МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

Как капать Диоксидин в ухо при отите у детей и взрослых pulmono.ru

Диоксидин – мощный препарат с антимикробными свойствами, позволяющий победить различные инфекции, снять местный отёк и воспаление. Данное лекарство нередко применяют в отоларингологии. Закапывать Диоксидин в ухо рекомендуется в тех случаях, когда другие медикаменты не показали своей эффективности.

О препарате

Диоксидин – антибактериальное средство, имеющее обширный спектр активности. Его действующее вещество, гидроксиметилхиноксилиндиоксид, оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие на следующие патогенные микроорганизмы:

• шигеллы;
• анаэробные бактерии;
• стрептококки;
• сальмонеллы;
• стафилококки и другие.

Производится медикамент в виде мази и раствора для наружного, внутриполостного и внутривенного применения.

Большинство врачей утверждает, что применять Диоксидин для лечения болезней органов слуха следует в крайних случаях. Огромное количество противопоказаний и побочных эффектов заставляет настороженно относиться к данному средству.

В форме мази лекарство назначается наружно, для лечения кожных патологий. Диоксидин в ампулах, выпускаемый в концентрации 0,5% и 1%, применяют при инфекционно-воспалительных заболеваниях в виде уколов, а также закапываний в нос и уши.

Его полные аналоги – Хиндиокс в растворе и Диксин обладают такими же свойствами, однако на аптечных прилавках они встречаются достаточно редко.

Диоксидин для ушей применяют на тех стадиях отита, когда более щадящие препараты оказались бессильными.

Показания к назначению

Согласно инструкции по применению, гидроксиметилхиноксилиндиоксид применяют при всевозможных инфекционных болезнях:

• воспаление брюшины;
• цистит;
• инфекции ЛОР-органов – тонзиллит, насморк, воспаление среднего уха;
• кожные поражения, ожоги, гнойные нарывы, язвы;
• воспалительные явления в молочной железе;
• язва желудка;
• менингит.

Среди основных показаний к использованию медикамента имеется гнойный отит.

Диоксидин при отите у взрослых и детей эффективно уничтожает вредоносные бактерии, ставшие причиной воспалительного процесса, а также за короткое время позволяет вылечить заболевание.

Обычно антисептик назначается в следующих случаях:

• если заболевание приняло затяжной характер и беспокоит в течение длительного времени;
• если испробовано множество препаратов, включая антибиотики;
• если выделения из уха приобрели зеленоватый оттенок, неприятно пахнут и содержат гной.

В детском возрасте раствор используют в особых случаях. Перед использованием ребёнку необходимо проверить функцию мочевыделительной системы и провести пробу на чувствительность к веществу.

Как воздействует при отите

Эффективность капель в уши Диоксидин доказана учёными давно. Средство обладает следующими положительными свойствами:

• бактерицидное – поражает практически все типы болезнетворных микробов;
• противовоспалительное – уменьшает воспаление в зоне локализации инфекции;
• обезболивающее – благодаря уменьшению отёчности и раздражения, облегчает болевые ощущения.

Лечебное действие активного компонента происходит очень быстро: гидроксиметилхиноксилиндиоксид разрушает ДНК патогенных микроорганизмов, не затрагивая здоровые клетки. Немедленная гибель бактерий позволяет избежать возникновения устойчивости против лекарства.

Однако медикамент достаточно токсичный, и при превышении назначенной дозировки может спровоцировать побочные реакции.

В некоторых случаях при лечении отита врачи рекомендуют закапывать раствор не только в органы слуха, но и в нос: так можно усилить эффективность терапии и уничтожить патогенных микроорганизмов через носоглотку, соединяющуюся со средним ухом.

Обычное воспаление среднего уха лечат разбавленным с физраствором препаратом. Гнойные формы отита требуют применения чистого гидроксиметилхиноксилиндиоксида. При этом из ушной полости предварительно удаляют гнойные выделения с помощью перекиси водорода.

Перед применением необходимо провести тест на переносимость вещества. Для этого несколько капель раствора капают на кожные покровы и выжидают несколько часов. При отсутствии каких-либо негативных реакций можно приступить к терапии.

Способ применения и дозы

Перед закапыванием раствора ушную полость необходимо предварительно подготовить. Из ушей вычищают излишки серы с помощью ватных палочек. При скоплении гнойной слизи её следует растворить пероксидом водорода.

Прежде всего, лекарство разводят с хлоридом натрия в соотношении 1 к 5.

Капать Диоксидин в ухо взрослому требуется по 3-4 капли за раз.

При хроническом насморке и гайморите разведённую жидкость применяют трижды в день, по 2 капли.

При гнойной форме отита медикамент вводят в органы слуха в чистом виде, по 3 капли.

Курс терапии не должен превышать 1 недели. Чаще всего хватает двух-трёх дней для облегчения симптомов.

Использование в детском возрасте

Несмотря на то, что в аннотации к лекарству отсутствует информация о лечении органов слуха, Диоксидин при отите у детей иногда назначается педиатрами. Продолжительность курса и нужная дозировка устанавливается лечащим врачом, после сдачи анализов.

В детском возрасте используется 0,5% раствор. Перед применением лекарство необходимо развести хлоридом натрия. Диоксидин в ухо ребёнку капают по 2 капли дважды в день.

При насморке и воспалении гайморовых пазух вещество применяют по 1 капле в каждую пазуху носа, 2 раза в сутки.

Разбавленное хлоридом натрия средство годно в течение суток. Не следует хранить раствор в холодильнике.

Необходимость использования Диоксидина в педиатрической практике достаточно спорная. Чаще всего средство назначают врачи «старой закалки», однако недостаточность данных о механизме его действия, а также риск передозировки вызывают большие опасения.

В настоящее время существуют более щадящие и мягкие бактерицидные лекарства, которыми можно с успехом заменить медикамент, не опасаясь его негативного воздействия.

Противопоказания и побочные эффекты

Гидроксиметилхиноксилиндиоксид – токсичное вещество, требующее осторожного отношения. Чаще всего лечение препаратом осуществляется в стационарных условиях, под руководствоммедицинского персонала. Домашнее применение допускается при тщательном выполнении инструкции и назначений специалиста.

Закапывать Диоксидин в уши необходимо только по рекомендации лечащего врача. Некоторые виды отита можно вылечить, не прибегая к данному средству.

С точки зрения лор-врачей данное лекарство является достаточно неоднозначным. Несмотря на его мощную антибактериальную активность, он имеет строгие противопоказания и серьёзные побочные эффекты.

Средство запрещено:

• в период беременности: оно способно спровоцировать мутацию генов у эмбриона;
• во время лактации;
• в детском возрасте до 7 лет;
• лицам с тяжёлыми почечными заболеваниями;
• при индивидуальной непереносимости действующего вещества.

Из побочных реакций от препарата можно отметить;

• кишечные нарушения;
• болевые симптомы в голове;
• спазмы мышц;
• аллергические проявления;
• возникновение пигментных пятен;
• увеличение температуры тела;
• судорожный синдром;
• нарушения сна;
• расстройство желудка – понос, рвота;
• краснота и зуд кожных покровов.

Наиболее часто негативные последствия зафиксированы при внутривенном введении.

В некоторых случаях препарат является крайне необходимым. Например, когда традиционная терапия гнойных заболеваний не принесла желаемого результата. В таких ситуациях необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению и неукоснительно соблюдать все рекомендации специалиста.

Диоксидин в ухо: инструкция, рекомендации, применение

Лечение инфекционных заболеваний органов слуха проводится при помощи противомикробных препаратов. Одним из таких средств является Диоксидин. Что собой представляет данный препарат и как правильно закапывать Диоксидин в ухо?

Характеристика препарата

Диоксидин — это мощное противомикробное средство. Как правило, его назначают в тех случаях, когда антибактериальные препараты не помогают. Диоксидин оказывает противобактериальное действие. Он нейтрализует:

• стафилококки;
• стрептококки;
• сальмонеллез;
• синегнойную и кишечную палочку.

Выпускается Диоксидин в ампулах для инъекций и в виде мази. Применяют лекарство наружно или внутривенно. В состав препарата входит гидроксиметилхиноксалиндиоксид и очищенная вода. В мази помимо этого содержатся вещества-эксцепиенты. Хранить лекарственное средство независимо от формы выпуска следует при комнатной температуре, в противном случае Диоксидин теряет свою эффективность.

Использование лекарства без рекомендаций врача запрещено. Диоксидин нельзя назвать абсолютно безопасным препаратом. Действующее вещество быстро проникает в ткани и внутренние органы. Выводится средство из организма почками. При повторном использовании активное вещество не скапливается в организме. Данная токсичность препарата может привести к негативным последствиям. Поэтому курс лечения и дозировку препарата должен назначать врач.

Область применения

Широко применяется Диоксидин при отите. Это связано с тем, что данное лекарство эффективно в отношении тех микробов, которые вызывают гнойный средний или внутренний отит. Как правило, эти возбудители быстро вырабатывают устойчивость к антибиотикам и в результате этого отит переходит в хроническую форму. Во избежание этого врачи назначают Диоксидин. Воспаление уха легкой степени тяжести лечить таким агрессивным препаратом врачи не рекомендуют.

Доказано, что лекарство оказывает на организм мутагенное действие. Оно повреждает гены клеток таким образом, что в результате это может сказаться на генотипе будущих поколений. В связи с этим капать Диоксидин в ухо без ведома врача запрещено.

При гнойном отите лекарство противопоказано использовать детям младше 18 лет, беременным и кормящим матерям. Также отит противопоказано лечить лицам, страдающим надпочечной или почечной недостаточностью или людям, имеющим индивидуальную непереносимость компонентов.

Если врач назначает Диоксидин, то следует придерживаться точной дозировки и не нарушать схему лечения, так как возможно развитие побочных эффектов. Если после закапывания в ухо появилось головокружение, озноб, тошнота, диарея, рвота, судорожное подергивание мышц или резко поднялась температура тела, то дальнейшее лечение необходимо прекратить и обратиться к врачу.

Лекарство также может вызывать аллергическую реакцию в виде проявления пигментных пятен на теле, кожного зуда и дерматита.

При нарушении дозировки или длительном применении возможна передозировка. У больного может развиться острая надпочечная недостаточность. В таком случае врач назначает соответствующую заместительную гормонотерапию. При повышенной чувствительности к препарату применять лекарство нужно в комплексе с антигистаминными средствами. Во время лечения не рекомендуется садиться за руль автотранспортных средств, выполнять работу, требующую высокую скорость реакций.

Аннотация к применению

Перед применением следует ознакомиться с его аннотацией. Можно ли капать Диоксидин в нос? Инструкция по применению гласит, что лекарство можно закапывать как в уши, так и в носовые пазухи. Это обусловлено тем, что данные органы тесно связаны друг с другом. Как правило, воспаление уха является осложнением простуды или гриппа.

Как закапывать Диоксидин в уши? Для закапывания в ушной проход ампулу с 0,5% концентрацией следует прогреть в руках 1-2 минуты. Если раствор будет слишком холодным, то после закапывания человек может испытывать болезненные ощущения. После того, как прогрели ампулу, нужно очистить ушную раковину и канал от гноя и серы ватной палочкой. Чтобы, ненароком, не травмировать барабанную перепонку, можно залить в ушной проход перекись водорода на 1-2 минуты.

После очистки ушей, наберите в пипетку раствор и закапайте его в пораженное ухо. Дозировка для взрослых: 3-4 капли. Курс лечения составляет 7 дней. Однако, положительный эффект наступает уже на 4 сутки. Лекарство должно стекать по стенке слухового канала, закапывать средство в центр уха запрещено, это может привести к появлению воздушной пробки.

Аналогичная схема соблюдается при закапывании средства в нос. Лекарство при этом нужно разбавить гипертоническим раствором таким образом, чтобы концентрация его снизилась до 0,2%. При закапывании в нос голову нужно запрокинуть слегка назад, чтобы жидкость беспрепятственно проникла в дыхательные пути. Дозировка не должна превышать 3-4 капли для взрослого и 1-2 капли для ребенка.

Длительность лечения 5-7 дней. Капли в нос также можно использовать при лечении ринита или гайморита.

Лечение детей

Диоксидин для лечения детей младше 18 лет не предназначен. Это обусловлено токсичностью препарата. Однако, в некоторых случаях его применение оправдано. Если ожидаемый результат превышает потенциальные риски, то врачи пренебрегают этим ограничением. Закапывать Диоксидин в ухо ребенку самостоятельно запрещено. Процедуру должен проводить врач в условиях стационара.

Перед закапыванием раствора врач очищает ушную раковину и проход от серы или гной. В слуховой канал раствор закапывается в разбавленном виде. Процедура повторяется дважды в день. Дозировка для детей: 1-2 капли. Для усиления эффективности лечения раствор также закапывают в нос. Препарат не воздействует на слуховой нерв.

Капать Диоксидин в ухо слишком часто нельзя, так как он способен вызывать интоксикацию организма. Гнойный отит у каждого протекает по-разному, поэтому лечение назначается индивидуально. Вставлять в ушной проход ватные тампоны, пропитанные в растворе или промывать им ушную раковину нельзя, так как даже при наружном использовании Диоксидин всасывается в кровоток.

Отофа или диоксидин

Помогите!! Острый нозофарингит (

Врач сказал просто наблюдать?

Мы капали отипакс и отофа.А почему отофа нигде нет?вроде продаются,мы покупали..Назначил нам 3 раза в день капать в ухо 5% диоксидин он в ампулах продается .

Сосудосуживающие капли, ксилометазолин типа, в ухо диоксидин и анауран

Какие ушные капли самые эффективные (противовоспалительные) ребенку 4 лет?

Это врач знает. Одному поможет, что то не очень сильное, а другому только убойный препарат.

Чтобы выбрать эффективный препарат для лечения воспалительных явлений в ухе необходимо учитывать фармакологические особенности и действие средства…

Мне отипакс помогал. У меня раньше болело ухо, повезли к врачу, оказалось воспаление (лечили уколами и т. д. ) так что везите к врачу (хорошему, помогают в основном только частные клиники.)

Отофа. нам ещё назначали в стационаре 3 капли на ночь суспензия гидрокортизона 5 дней в больное ухо. и в нос по 2 капли диоксидин.

Анауран лучше. И в нос спрей Изофра по 1 впрыску, только после этого нужно полежать минут 10.

Отипакс очень хорошие, про анауран не знаю, не пробовали.

Мне мама в детстве спасла от отита с помощью масла грецкого ореха, его следует капать тепленьким по капельки в больное ушко, три раза в день. Продается в супермаркетах, гипермаркетах в бутылочке или же спросить можно в аптеке. Я так же лечу своих деток им.

Назначение 1. В правое ухо Отофа 3р. в день 3-5 капель 2. В левое ухо Борный спирт 3% 4р. в день по 3-4Другой ЛОР назначил Диоксидин вместо Отофы и Аугментин вместо Флемоксина.

Подскажите народные способы лечения боли в ухе? ребенку 4 года!

Согревающий компресс на ухо. И в постель.

Отофа или Отипакс? 77027350. 01.10.12 16 16.Сама предпочитаю Ципромед – местный антибиотик, при перфорации можно, еще Диоксидин можно.

Отипакс обычно, хорошо помогает.
Но надо капать В ОБА УХА.
Для ускорения процесса можно ушко защитить ваткой.
И не забываем, о связанных с ним органах, осматриваем носик и горло…

У меня знакомые очень хвалили капли отофа от отита, их ребенку быстро помогла, они очень долго до этого лечились безуспешно. А лучше на скорую позвоните и у них спросите, что делать.

Растирания надо делать. Корни девясила + водка.

Нам в стационаре (по острой боли приехали на приём) прописывали при отите ср. уха: в оба уха отипакс 3р/д, в нос по 3 капли диоксидин, на ночь в больное ухо суспензию гидрокортизона 3 капельки (я капала из шприца без иглы) , супрастин, в горло пшикать хлоргексидин (это аналог мирамистина) , полоскать ромашкой. да, если температура (но у нас не было), то добавляем антибиотик супракс (погуглите аналог подешеле), и если его принимать, то вместе с ним биовестинлакто.

Ваточку намочите борным спиртом и в ушко.

Диоксидин Софрадекс Окомистин Отофа. Если у вас в семье маленький ребенок или вы сами страдаете отитами, то желательно постоянно иметь в аптечке ушные капли.

Воспаление евстахиевой трубы

Эти гормоны радости помогают при болезнях

Как будет эффективней использовать препараты отофа или диоксидин капать в слуховой проход или вставлять турунды, и сколько по времени держать турунды ?

Хорошего лора ищите !

Как применять Отофа в ухо?

Чистить ничего не нужно, капай и не заморачивайся.

Если если есть перфорация и возраст менее 2 лет – на 10 дней.Диоксидин запрещен в педиатрической практике.При перфорации хорошо едет отофа 7 дней .Самое интересное…

Острый отит левого уха. как лечить?

Отизол – капли

Лучше капли Отофа или 1% раствор Диоксидина. Покажитесь ЛОР-врачу снова. Заложенность будет до тех пор, пока не закончится воспаление и закапывание в ухо.

Борный спирт по несколько капель 3 р в день!

К врачу пойди

Обратитесь к ЛОРу. Желательно к другому врачу.

У мужа постоянно отит, он использует капли КАНДИБИОТИК, хорошо помогают!

Борная кислота 3 раза в день налить на ватку и закладывать в ухо!

Врач небось старенький? раньше любили диоксидин в уши капать Диоксидин применяется при гнойных ранах, при среднем отите гноя еще нет, есть воспаление, боль.

Моему сыночку 1,5 месяца. Уже чуть больше недели болят ушки, педиатр назначила отипакс и нимулид жидкий.

Почему вы так уверены, что именно боль в ушах-причина плача???

Исходя из стадии, на которой был обнаружен отит, в полость уха вводят препараты гидрокортизона, антибиотики, диоксидин, трипсинантибиотики отофа, нормакс, ципромед.

А попробуйте ему давать сок чёрной редьки – это иммунитет повысит,
яблоки и клюкву
и одновременно капать 2 раза в день пипеткой люголь на гланды – иногда это спасает
система ухо=горло =нос попрежнему недостаточно изучена для помощи больным,
только для отъёма денег
иммунитет повышайте
купайте через день без мыла… в отварах = череде. крапиве и зверобое, тысячелистнике
поверхность кожи впитывает кремний

Диоксидин хорошо. но за 5 дней должно было быть улучшение и отсутствие боли.

В уши закапывать нельзя.

Как закапывать уши?

Так позвони в скорую и тебе ответят.

Диоксидин довольно токсичный препарат и к применению у детей он не разреш н.обострении через 30 минут после промывания закапать ушные капли Ципромед или Отофа.

Тетенька дайте попить, а то очень есть хочется и переночевать негде
нормакс или кандибиотик / лучше последний/ в помощь, а с рифампицином, – капли отофа, там уже все разведено

Лучше пишите “в уши” а то хочется ответить закапывать лопатой.
не стоит самостоятельно экспериментировать. Мы не знаем что вам врач назначают. Спросите у него.

С чем-то, в каких пропорциях..? капайте как хотите

Есть ли лекарство от коронавируса? Нет. Не пейте диоксид хлора.

В интернет-сообщениях утверждается, что раскрываются различные «лекарства» от нового коронавируса. Некоторые из них безвредны, как отварной чеснок, а другие потенциально опасны, например, употребление диоксида хлора, промышленного отбеливателя. Ни один из них не вылечит вирус.

Лечение, объявленное чудодейственным средством, появилось в Интернете с тех пор, как в конце декабря в Ухане, Китай, начал распространяться новый коронавирус, известный как новый коронавирус 2019 года или 2019-nCoV.

По слухам, от вируса можно вылечить отварной чеснок. Другой говорит, что употребление витамина С поможет. Еще один, по сути, заставил бы людей пить отбеливатель.

Ни одно из этих «лекарств» не лечит вирус, особенно диоксид хлора.

Наборы диоксида хлора продаются в Интернете под разными названиями – Miracle Mineral Solution, Miracle Mineral Supplement, Master Mineral Solution – но чаще всего их называют MMS.

Эти наборы обычно включают бутылку хлорита натрия и бутылку «активатора», такого как лимонная кислота.Когда эти два химиката смешиваются вместе, они образуют диоксид хлора, обычный промышленный отбеливатель, используемый при производстве бумажных изделий, по данным Федерального агентства по регистрации токсичных веществ и заболеваний.

Но продавцы MMS продают химический раствор как лекарство от рака, СПИДа, аутизма и, теперь, нового коронавируса.

Поддельные лекарства от коронавируса: Чеснок – не «лекарство»

Поддельные лекарства от коронавируса: Витамин С – не щит

Один популярный теоретик заговора, Джордан Сатер, написал в Твиттере: «НИКАКОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕТ. ДЛЯ КОРОНАВИРУСА », – говорят они.Ну, похоже, диоксид хлора может его стереть. Он направил своих 116 000 подписчиков на веб-сайт Keavy’s Corner, который разместил баннер в верхней части своего сайта, сообщающий клиентам: «У нас большой объем заказов, из-за которых мы задерживаем доставку на несколько дней».

Keavy’s Corner, базирующаяся во Флориде, не ответила на электронное письмо с просьбой о комментарии.

Автозапуск

Показать миниатюры

Показать подписи

Последний слайдСледующий слайд

Другой главный сторонник MMS, Керри Ривера, разместила на своем веб-сайте статью под заголовком: «Хорошие новости: коронавирус, уничтоженный диоксидом хлора.«Ривера в первую очередь выступает за использование MMS при лечении аутизма. В 2015 году ей фактически запретили продавать диоксид хлора для лечения аутизма в Иллинойсе. Но она по-прежнему активна в Интернете и сказала в своем недавнем посте: «Мы уже знаем, что компакт-диск безопасен для употребления людьми и используется для того, чтобы помочь организму излечиться от любого количества заболеваний, включая аутизм, малярию, герпес и СПИД».

Все это неправда. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и аналогичные агентства в США.К., Канада, Новая Зеландия, Южная Африка и Австралия предостерегли от использования MMS.

От слухов до 1000 смертей: Как развивалась вспышка коронавируса для американцев в эпицентре

Коронавирус: Airbnb приостанавливает бронирование в Пекине до конца апреля

В августе 2019 года FDA выпустило предупреждение:

FDA, 12 августа 2019 г .: Употребление любого из этих продуктов диоксида хлора может вызвать тошноту, рвоту, диарею и симптомы сильного обезвоживания.На некоторых этикетках продуктов указано, что после приема внутрь часто наблюдаются рвота и диарея. Они даже утверждают, что такая реакция свидетельствует о том, что продукт работает. Это утверждение ложно.

Более того, как правило, чем более концентрированный продукт, тем тяжелее реакции. FDA получило сообщения о потребителях, которые страдали от сильной рвоты, тяжелой диареи, опасного для жизни низкого кровяного давления, вызванного обезвоживанием и острой печеночной недостаточностью после употребления этих продуктов.Если у вас возникла отрицательная реакция на какой-либо из них, как можно скорее обратитесь к врачу.

Хотя MMS доступно на веб-сайтах, которые похожи на диспансеры лечебных трав, таких как Keavy’s Corner, организация, называющая себя Церковью Бытия II, также называет его «таинством».

Genesis II, кажется, был одним из первых основных сторонников MMS. Один из его основателей, Джим Хамбл, утверждает, что открыл решение в 1996 году, а участники Genesis II продвигают использование MMS в онлайн-видео и самостоятельно изданных книгах, некоторые из которых доступны на Amazon.Хамбл не ответил на электронное письмо с просьбой о комментарии.

Шейн Хокинс, который числится преподобным на веб-сайте Genesis II, был привлечен к суду со стороны штата Техас, и в 2017 году ему было запрещено продавать MMS. Штат подал в суд на Хокинса после того, как он потребовал 500 долларов за вход в серию «семинаров» по ​​использованию MMS в отелях Хьюстона.

Хокинс – не единственный, кто был привлечен к суду за продажу MMS. Луис Смит из Спокана, штат Вашингтон, был привлечен к уголовной ответственности в федеральном суде за продажу MMS на веб-сайте Project GreenLife.Он был осужден в 2015 году и приговорен к лишению свободы сроком более четырех лет.

А в 2018 году Стэнли Новак признал себя виновным в канадском суде в продаже MMS, запрещенного в соответствии с законодательством Канады препарата.

ЗАКРЫТЬ

Коронавирус распространился из Ухани, Китай, по странам по всему миру. Но как узнать, что он у вас есть? Вот некоторые признаки, на которые следует обратить внимание. США СЕГОДНЯ

Опрос: Более 6 из 10 американцев говорят, что они чувствуют себя лучше после первых трех лет правления Трампа

Несмотря на предупреждения государственных органов здравоохранения и юридические последствия для прямых продавцов, предложения о MMS продолжают привлекать внимание в рамках заговора. теория и кружки против прививок в Интернете.

Скорее всего, потому, что, как и во многих давно существующих теориях заговора и мошенничестве, в MMS есть доля правды. Двуокись хлора используется в качестве дезинфицирующего средства при очистке городской воды, поэтому люди могут проглотить следы химического вещества. Но Агентство по охране окружающей среды установило максимально допустимый уровень 0,8 миллиграмма на литр. Однако, по данным одного медицинского журнала, флаконы-капельницы, используемые для MMS, содержат от 3 до 8 миллиграммов на каплю. Хамбл рекомендует выпить шесть капель на полстакана воды, а затем выпить такое же количество через час для лечения коронавируса.Это примерно в 200–500 раз больше максимальной суммы, установленной EPA.

Эффект от употребления большего количества диоксида хлора из наборов MMS был задокументирован в медицинских журналах врачами, лечившими пациентов, которые его выпили. 75-летний мужчина из Нью-Йорка, который пытался вылечить рак простаты с помощью MMS, провел четыре дня в больнице и получил переливание крови. Двухлетний ребенок из Нэшвилла пил из бутылки MMS и дважды был госпитализирован, потребовалось два переливания крови.А 27-летняя женщина из Бирмингема, штат Алабама, случайно выпила две с половиной унции MMS вместо двух капель и провела два дня в больнице.

FDA предостерегало от использования MMS с 2010 года и повторило в заявлении для FactCheck.org, что «FDA рекомендует потребителям не употреблять эти продукты внутрь». В заявлении официального представителя Джереми Кана говорится: «Мы понимаем, что люди обеспокоены распространением нового коронавируса, и призываем людей обсудить варианты лечения со своим врачом.”

Примечание редактора: FactCheck.org – одна из нескольких организаций, работающих с Facebook над опровержением дезинформации, распространяемой в социальных сетях. Наши предыдущие истории можно найти здесь.

Автозапуск

Показать миниатюры

Показать подписи

Последний слайдСледующий слайд

Прочтите или поделитесь этой историей: https://www.usatoday.com/story/news/health/2020/02/14/there-cure-coronavirus -no-do-not-drink-chlorine-dioxide / 4751565002/

8 Влияние на репродуктивное здоровье потомков | Ветераны и агент Orange: обновление 11 (2018)

сомнительных факторов, таких как возраст матери, образование, наличие старших братьев и сестер, возраст ребенка, употребление алкоголя и курение во время беременности и национальность.Некоторые факторы также были связаны с истощением, что уменьшало систематическую ошибку отбора.

В статье, связанной с Nowack et al. (2015), описанное выше исследование, Neugebauer et al. (2015) исследовали показатели внимания и поведение, связанное с вниманием, у 117 детей школьного возраста, которые входили в когорту Дуйсбурга. Повышенные пренатальные концентрации ПХДД / Ф и ПХБ были достоверно (p <0,05) связаны с большим количеством ошибок пропуска в субтесте Разделенное внимание (47% и 42%; 95% ДИ 1.08–2.00 и 1.07–1.89 соответственно). Оренштейн и его коллеги (2014) оценили вербальную память, зрительную память и обучение у 393 детей, рожденных от матерей, проживающих в Нью-Бедфорде, штат Массачусетс, рядом с участком Суперфонда. Они рассчитали TEQ на основе измерений диоксиноподобных моно-орто-замещенных ПХБ 105, 118, 156, 167 и 189 в сыворотке пуповины. Вербальная память, зрительная память и индекс обучения из Широкодиапазонной оценки памяти и обучения в 8-летнем возрасте были оценены с поправками, сделанными с учетом широкого спектра факторов, в том числе экзаменатора, возраста ребенка на экзамене, пола, года рождения. , класс школы, уровень образования родителей, возраст матери при рождении, место рождения матери, доход домохозяйства, воздействие табачного дыма во время беременности, воздействие алкоголя в период беременности, воздействие омега-3 в пренатальном периоде и IQ матери.Никаких значимых ассоциаций не обнаружено.

Когорта новорожденных, изученная Pham et al. (2015) была основана в Дананге, Вьетнам, в 2008–2009 годах на территории бывшей авиабазы ​​США, которая является районом высокого документально подтвержденного воздействия ТХДД и других ПХДД / Ф (Hatfield Consultants, 2009a, b). В исследование включены два района в 10 км от бывшей авиабазы. Измерения воздействия проводились в грудном молоке, собранном примерно через 1 месяц после родов, и измеренные химические вещества включали 17 ПХДД / Ф, включая 2,3,7,8-ТХДД.Шкала развития младенцев Бейли, 3-е издание (Бейли-III), вводилась в возрасте 12 месяцев экзаменатором под наблюдением детского психолога, имеющего опыт работы с шкалой Бейли-III. Были внесены поправки на пол, число детей, срок беременности, возраст (в днях) и массу тела при рождении младенцев; возраст, образование и привычки питья во время беременности и место жительства матерей; семейный доход и статус курящих членов семьи. Анализ показал, что TEQ для трех различных показателей воздействия (все ПХДД / Ф, ТХДД и суточное потребление диоксина) практически не связаны с общей познавательной оценкой; языковой композит, рецептивный язык и подшкалы выразительного языка; и подшкалы моторной композиции, мелкой моторики и крупной моторики.Единственным исключением было ежедневное потребление диоксина (в пг ТЭ / кг / день), которое было значительно связано с улучшением общих когнитивных показателей на каждом из трех верхних уровней воздействия – легком (102,8; p = 0,033), умеренном (102,1; p = 0,042) и высокой (102,4; p = 0,041) по сравнению с низкой экспозицией (97,7). Никакие навыки адаптивного поведения не показали какой-либо связи с исследованными воздействиями. Однако на основании отчета родителей (а не наблюдения) оценка по социально-эмоциональной шкале составляет

2,3,7,8-Тетрахлордибензо-п-диоксин замедляет прогрессирование экспериментального кожного лейшманиоза у чувствительных мышей BALB / c и SCID

Abstract

В модели экспериментального кожного лейшманиоза предварительное воздействие на Leishmania major мышей, резистентных к 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксину (TCDD), агонисту арилуглеводородных рецепторов, вызывает подавление защитного антипаразитарного ответа Т-хелпера 1 при одновременном, как это ни парадоксально, уменьшении количества паразитов у этих животных.В этом исследовании мы изучили, может ли воздействие TCDD также снизить количество паразитов у L. major -чувствительных мышей BALB / c. В группе с наивысшей дозой (160 мкг / кг) лечение TCDD вызывало значительное уменьшение количества паразитов в 10 раз через три недели, одновременно вызывая значительную лимфоидную атрофию, указывающую на подавление незащищающего ответа Т-хелпера 2. Также наблюдали дозозависимую задержку прогрессирования поражения стопы, так что размер поражения в группе с самой высокой дозой был меньше половины от контрольной группы после 35 дней инфицирования.Важно отметить, что хотя воздействие TCDD первоначально уменьшало тяжесть заболевания и продлевало течение заболевания в три раза у некоторых животных, этот эффект был временным, и TCDD не индуцировал резистентность к инфекции L. major . Поскольку воздействие TCDD снижает нагрузку на L. major как у устойчивых, так и у восприимчивых мышей, мы предположили, что TCDD снижает нагрузку на L. major у мышей с помощью механизма, который не включает адаптивный иммунитет. Чтобы проверить это, использовали мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID).У мышей, инфицированных умеренным количеством L. major (10 000), лечение TCDD вызывало зависящее от времени и дозы уменьшение количества паразитов почти в 100 раз через шесть недель в группе с максимальной дозой (200 мкг / кг). . У этих животных также наблюдалась значительная и дозозависимая задержка прогрессирования поражения стопы. Эти результаты показывают, что воздействие TCDD может снизить тяжесть лейшманиоза у мышей независимо от адаптивного иммунитета.

Образец цитирования: DeKrey GK, Teagarden RE, Lenberg JL, Titus RG (2013) 2,3,7,8-Тетрахлородибензо- p -диоксин замедляет прогрессирование экспериментального кожного лейшманиоза у восприимчивых мышей BALB / c и SCID.PLoS ONE 8 (10): e76259. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076259

Редактор: Макото Макисима, Медицинский факультет Университета Нихон, Япония

Поступила: 24 мая 2013 г .; Одобрена: 22 августа 2013 г .; Опубликован: 1 октября 2013 г.

Авторские права: © 2013 DeKrey et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: При поддержке Государственного университета Колорадо: http://www.colostate.edu; Университет Северного Колорадо: http://www.unco.edu; и грант 29955 Службы общественного здравоохранения от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний: http://www.niaid.nih.gov. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Лейшманиоз – это заболевание, вызываемое инфицированием простейшими паразитами рода Leishmania . Лейшманиоз человека чаще всего встречается в тропических и субтропических регионах мира, и ежегодно регистрируется около двух миллионов случаев [1]. Естественное заражение происходит во время кормления кровью инфицированной песчаной мухой флеботомина, которая доставляет промастигот Leishmania в кожу потенциального хозяина. Поглощение промастигот фагоцитарными клетками может обеспечить подходящую среду для трансформации промастигот в форму амастигот, которая наиболее хорошо адаптирована к внутриклеточной среде конечной клетки-хозяина, макрофага.В зависимости от вида Leishmania и реакции хозяина заболевание может проявляться в различных формах от изолированных кожных поражений до диссеминированной висцеральной патологии [2-5]. Экспериментальная подкожная инъекция Leishmania мышам может вызвать заболевание, которое имитирует многие аспекты естественной инфекции.

Использование мышей, инфицированных Leishmania (в частности, L. major ), сыграло важную роль в определении роли CD4 + Т-клеток в устойчивости к инфекции Leishmania .В отсутствие CD4 + Т-клеток (например, у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом [SCID]) инфекции L. major являются неконтролируемыми и приводят к обширному диссеминированному заболеванию [6,7]. Однако при интактной адаптивной иммунной системе у большинства линий мышей (например, C57Bl / 6, CBA, C3H) возникают поражения на участке инфекции L. major , которые в конечном итоге проходят без значительного распространения. Этот устойчивый ответ связан с поддерживаемым T-хелпером (Th) 1 уничтожением организмов L. major их макрофагами-хозяевами.Напротив, инфекции L. major и у мышей BALB / c не разрешаются из-за преобладающих ответов Th3, которые менее благоприятны для уничтожения L. major . Изучение кожного лейшманиоза у мышей, инфицированных L. major , было центральным для определения парадигмы Th2 / Th3 [8-13].

Арилуглеводородный рецептор (AhR) представляет собой активируемый лигандом фактор транскрипции из семейства белков Per-Arnt-Sim (PAS). Были идентифицированы многочисленные экзогенные и эндогенные агонисты AhR, включая такие молекулы, как 6-формилиндоло [3,2-b] карбазол (FICZ), липоксин A4 и 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксин ( TCDD).TCDD – самый мощный лиганд AhR [14]. Поскольку TCDD является липофильным и устойчивым к метаболической деградации, он имеет длительный биологический период полураспада (примерно 10 дней у мышей и 10 лет у людей), что приводит к пролонгированной активации AhR [15]. AhR экспрессируется повсеместно, но уровни экспрессии различаются. Внутри иммунной системы уровни экспрессии AhR зависят от типа клетки, местоположения и состояния развития. Frericks et al. [16] сообщили о самой высокой экспрессии AhR в незрелых В-клетках и дендритных клетках селезенки, от промежуточной до высокой экспрессии AhR в тимоцитах, Т-регуляторных (Treg) клетках поджелудочной железы и перитонеальных макрофагах, но о низкой экспрессии AhR в макрофагах костного мозга и некоторых линиях Т-клеток.Veldhoen et al. [17] сообщили, что среди CD4 + T-клеток, дифференцированных in vitro, экспрессия AhR была самой высокой в ​​клетках Th27. В клетках, которые экспрессируют AhR, связывание агониста позволяет AhR образовывать гетеродимер с ядерным транслокатором AhR (ARNT). Транслокация AhR / ARNT в ядро ​​сопровождается связыванием с элементами ответа на диоксин (DRE) в промоторных областях генов-мишеней и регуляцией транскрипции [18]. С момента открытия сигнального пути AhR / ARNT было обнаружено, что большое количество генов содержит DRE, включая ряд генов, связанных с иммунной функцией [19].Совсем недавно был описан AhR-зависимый сигнальный путь, который не включает ARNT или DREs, и он назван негеномным путем AhR [20]. Активация этого пути приводит к быстрому увеличению внутриклеточных концентраций Ca ²⁺ с последующей активацией цитозольной фосфолипазы A2, выработкой арахидоновой кислоты, активацией киназы Src и усилением экспрессии маркеров воспаления, таких как циклооксигеназа-2.

Подавление иммунной функции Т-клеток после воздействия TCDD наблюдалось почти на всех моделях животных, исследованных за последние четыре десятилетия [21-24].Потенциальный механизм для объяснения подавленных Т-клеточных ответов был предложен недавними исследованиями, показывающими, что воздействие TCDD увеличивает количество и функцию Treg-клеток после провокации антигеном [25,26]. Предыдущее исследование в этой лаборатории [27] продемонстрировало подавление адаптивного иммунитета у мышей, получавших TCDD, инфицированных L. major . Парадоксально, но это исследование также показало, что воздействие TCDD снижает количество паразитов в поражениях у мышей C57Bl / 6 (устойчивых), инфицированных L. major .Поскольку уменьшение количества паразитов у устойчивых мышей наиболее разумно было бы связано с усилением иммунитета против L. major , а не с его подавлением, мы предположили, что воздействие TCDD снижает нагрузку на L. major у мышей с помощью механизма, который не включает адаптивный иммунитет. В настоящем исследовании мы показываем, что нагрузка L. major была снижена за счет воздействия TCDD как у мышей BALB / c дикого типа, так и у мышей SCID. Эти данные свидетельствуют о том, что воздействие TCDD вредно для L.major выживаемость у мышей независимо от его влияния на адаптивный иммунитет.

Материалы и методы

Заявление об этике

Это исследование было проведено в строгом соответствии с рекомендациями Руководства по уходу и использованию лабораторных животных Национального института здоровья. Протокол был одобрен Комитетом по уходу и использованию животных Университета штата Колорадо (99-113A). Были приложены все усилия, чтобы минимизировать страдания.

Животные и общие процедуры с животными

Самки мышей BALB / c (BALB / cAnNCr или BALB / cByJ) и самки мышей SCID фона BALB / c (C.B-17 scid / scid, щедрый подарок от Р. Аккина) содержались в лаборатории ресурсов животных, Государственный университет Колорадо, в 12-часовых циклах свет / темнота. Мыши BALB / c экспрессируют аллель с высоким сродством AhR ( Ahb-2 ) и считаются чувствительными к TCDD [28]. В индивидуальных экспериментах использовались исключительно животные из одного источника. Использовали подстилку Cellu-Dry (Shepard Specialty Papers, Kalamazoo, MI), и животные получали автоклавированную водопроводную воду и корм (Harlan Sprague Dawley, Rodent Maintenance 8640) ad libitum.После заражения паразитами толщину повреждений стопы (определяемую как толщина инфицированной стопы минус толщина неинфицированной контралатеральной стопы) измеряли штангенциркулем. Бремя паразитов в поражениях стопы определяли анализом предельного разведения, как описано ранее [29]. Эвтаназию проводили с передозировкой CO ₂ .

2,3,7,8-тетрахлордибензо-

p -диоксин (TCDD) и лечение животных

Кристаллический ТХДД (чистота 99%) был получен от Cambridge Isotope Laboratories, Inc.(Андовер, Массачусетс), растворенный в ацетоне и смешанный с арахисовым маслом (Planters, Nabisco Brands Inc.). Ацетон удаляли из каждого раствора с помощью потока азота и при необходимости делали разбавления в арахисовом масле. Контрольные растворы арахисового масла готовили аналогичным образом, но без TCDD. Концентрацию TCDD в каждом растворе подтверждали газовой хроматографией с использованием модифицированного метода Laberton et al. [30]. Животных обрабатывали арахисовым маслом (носитель) или TCDD в различных дозах через желудочный зонд с использованием объемов 0.01 мл / г массы тела.

Паразиты и инфекции животных

Leishmania major , штамм LV39 (штамм RHO / SU / 59 / P, Neal или P), поддерживали путем пассажа два раза в неделю через устойчивых мышей с последующим повторным выделением из поражений стоп, как описано ранее [31,32]. Через день после обработки носителем или TCDD всех мышей анестезировали и вводили каждой из промастиготных паразитов стационарной фазы в одну подушечку задней лапы, как описано ранее [27].

Проточная цитометрия

Фенотипический анализ клеток лимфатических узлов, дренирующих очаги поражения (подколенных и паховых), был проведен с использованием проточного цитометра XL (Coulter Corp.), как описано ранее [33,34]. Моноклональные антитела, конъюгированные с флуорохромом, были приобретены у Pharmingen (BD Biosciences): FITC против мышиного CD45R (B220), FITC против мышиного CD8, CyChrome против мышиного CD4, PE против мышиного CD25 и соответствующие контроли, специфичные для изотипа.

Статистический анализ

Сравнение размера поражения и бремени паразитов было выполнено с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с последующим всесторонним сравнением Тьюки апостериорным тестом t . Все тесты проводились с использованием программного обеспечения SigmaPlot (Systat Software, Inc.). Различия считались достоверными при p <0,05.

Результаты

Размер поражения, количество паразитов и фенотип лимфатических узлов у мышей BALB / c дикого типа

После инфицирования L. major повреждения у мышей BALB / c, обработанных носителем (контроль), быстро развивались и увеличивались по толщине до максимума примерно 3,5 мм к 35-му дню (рис. 1А). Увеличение количества паразитов L. major внутри очага поражения наблюдалось с течением времени после заражения у контрольных мышей, как и ожидалось [35], до уровня приблизительно 10 миллионов через три недели (рис. 1B).После 35-го дня, поскольку у контрольных животных образовались изъязвления, их усыпили, чтобы предотвратить любые страдания, которые могут возникнуть в результате дальнейшего прогрессирования патологии поражения. Никаких существенных различий в размере поражения или патологии не наблюдалось в любое время между контрольными мышами и мышами, получавшими TCDD в самой низкой дозе 10 мкг / кг (рис. 1A). Напротив, поражения мышей в группах со средней (40 мкг / кг) и максимальной (160 мкг / кг) дозами прогрессировали в размере медленнее, чем у контрольных животных со значительным ( p <0.05) и дозозависимое уменьшение размера поражения до толщины 2,3 мм и 1,5 мм (66% и 44% от контроля) соответственно к 35 дню после инфицирования. Прогрессирование патологии поражения снижалось таким образом, что изъязвление поражения не наблюдалось в группах с дозой 40 мкг / кг и 160 мкг / кг до семи и четырнадцати дней позже, чем наблюдалось у контрольных мышей, соответственно. В одном эксперименте поражения у двух из пяти мышей в группе с наибольшей дозой (данные показаны после 35 дня на Фигуре 1A) не изъязвились в течение 102 дней наблюдения.Было обнаружено, что количество жизнеспособных организмов L. major в поражениях мышей, получавших TCDD в дозе 160 мкг / кг, было ниже, чем в контроле, в зависимости от времени с уменьшением на 56% на 14 день (незначительно ) и значительное ( p <0,02) 10-кратное снижение на 21 день после инфицирования (рис. 1B). В этой группе с самой высокой дозой у двух животных с наиболее отсроченным прогрессированием поражения в конечном итоге действительно развилась патология (изъязвление), достаточная для того, чтобы потребовать эвтаназии. На 118 день после заражения количество паразитов у этих мышей оказалось равным 1.1 x 10 ⁷ на ногу, число, эквивалентное тому, которое наблюдалось у контрольных мышей на 21 день после заражения. Подавление прогрессирования заболевания в группе, получавшей дозу 160 мкг / кг, сопровождалось потерей массы тела на 26 день после инфицирования, которая значительно отличалась от нормального прироста массы тела, наблюдаемого у контрольных животных (таблица 1). Кроме того, по сравнению с контрольными животными, мыши в группе с наибольшей дозой продемонстрировали ряд значительных отличительных признаков токсичности TCDD: к 26 дню после инфицирования масса тимуса (нормализованная по массе тела) снизилась на 57%, количество дренированных очагов поражения уменьшилось. Количество клеток лимфатических узлов уменьшилось на 95%, процент клеток CD4 + в лимфатических узлах, дренирующих очаги поражения, снизился на 44%, а процент этих клеток CD4 +, экспрессирующих CD25, увеличился почти в два раза (таблица 1).

Рис. 1. TCDD снижает количество паразитов и замедляет прогрессирование кожного лейшманиоза у мышей BALB / c.

Самок мышей BALB / c лечили арахисовым маслом (носитель) или TCDD в различных дозах (per os) за день до инфицирования одним миллионом промастигот L. major в стационарной фазе на одной подушечке задней лапы. Данные показаны для 3-5 мышей на группу лечения на 2-35 дни и являются репрезентативными для трех независимых экспериментов. Данные для двух мышей из одного эксперимента показаны после 35 дня. (A) Размер поражения показан как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Символы с внутренними знаками плюс (+) указывают на статистически значимое отличие от мышей, которым вводили носитель в этот день (p <0,05). (B) Показано количество паразитов в инфицированных ногах (среднее ± SEM) для мышей, умерщвленных в указанные дни: по три мыши на группу до 35 дня; после 35-го дня две мыши были объединены (n = 1). * Указывает на статистически значимое отличие от мышей, получавших носитель в этот день (p <0,02).

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0076259.g001

Всего Клетки лимфатических узлов (x 10 ^-6 ) 0,02

	TCDD Лечение
	Транспортное средство		160 мкг / кг		изменение веса (г)	2,23 ± 0,64	-0,23 ± 0,32	0,03
Тимус / масса тела (мг / г)	2,11 ± 0,36	0,91 ± 0,07	0,03
108.6 ± 21,4	5,3 ± 0,8	0,001
Процент CD4 +	28,3 ± 2,3	18,7 ± 3,8
Процент CD4 + CD25 +	12,3 ± 0,9
Процент CD8 +	13,0 ± 1,0	9,7 ± 1,9
Процент CD45R +	54,7 ± 2,3	58,0 ± 3,5

Масса тела тела уменьшилась масса тела. числа через 26 дней после л.мажорная инфекция .

Размер поражения и количество паразитов у мышей SCID

После инфицирования 1 x 10 ⁶ L. major , повреждения у мышей SCID, обработанных носителем (контроль), развивались быстро и увеличивались до толщины более 4 мм на 28 день (рис. 2А). Число жизнеспособных паразитов в инфицированных лапах контрольных мышей SCID было больше 5 x 10 ⁸ через четыре недели, и, в то же время, распространение паразитов от места заражения указывалось по присутствию паразитов в селезенки этих мышей (рис. 2В).Толщина поражения у мышей SCID, получавших TCDD (160 мкг / кг), увеличивалась параллельно с таковой у контрольных мышей SCID без каких-либо различий в течение 19-го дня. После этого наблюдался значительно меньший размер поражения ( p <0,05) до 28-го дня, когда То есть размер поражений у мышей SCID, получавших TCDD, составлял 70% от размера поражений в контроле (рис. 2A). Лечение мышей SCID с помощью TCDD привело к снижению на 53% (незначительно) количества паразитов на инфицированную ногу через четыре недели, а количество паразитов в селезенке мышей SCID, получавших TCDD, было значительно снижено ( p < 0.05) на 88% (Рисунок 2B). Из-за большого количества паразитов, обнаруженных в поражениях стопы мышей SCID после инъекции 1 x 10 ⁶ организмов Leishmania , а также из-за того, что все мыши SCID потеряли примерно 15% массы тела к 28 дню заражения без значительного При разнице между контрольными животными и животными, получавшими TCDD (данные не показаны), количество промастигот L. major в стационарной фазе, инъецированных на одну ногу, было уменьшено в 100 раз до 1 × 10 ⁴ в последующих экспериментах с мышами SCID.Как показано на рисунке 3, введение меньшего количества паразитов привело к более медленному прогрессированию заболевания, но без потери веса. У мышей SCID, получавших носитель (контрольные), размер поражений стопы достиг 1,5 мм к шестой неделе после инфицирования, и было обнаружено, что количество жизнеспособных паразитов в это время составляло 53 x 10 ⁶ на ногу (рис. 3Б). Лечение мышей SCID TCDD приводило к значительной задержке ( p <0,05) развития поражения, которая зависела от дозы, так что через шесть недель после заражения мыши, получавшие TCDD в дозах 50 мкг / кг и 200 мкг / кг, имели поражения, которые были на 36% и 91% меньше, чем у контрольных мышей, соответственно (рис. 3А).Бремя паразитов у мышей, получавших TCDD, также снижалось в зависимости от времени и дозы, так что через шесть недель заражения количество жизнеспособных паразитов у мышей, получавших TCDD в дозах 50 мкг / кг и 200 мкг / кг, составляло 27 % и 2% от того, что обнаружено у контрольных мышей (рис. 3B). Масса тела контрольных мышей увеличилась примерно на 14% на 37 день после инфицирования (рис. 3С). Лечение TCDD не оказало статистически значимого эффекта на изменение массы тела в течение наблюдаемого периода времени, хотя предполагалось приблизительно 50% -ное снижение увеличения массы тела на 37 день в группе с самой высокой дозой.

Рисунок 2. TCDD снижает количество паразитов и замедляет прогрессирование кожного лейшманиоза у мышей SCID.

Самок мышей SCID лечили арахисовым маслом (носитель) или TCDD (160 мкг / кг веса тела) перорально за один день до инфицирования одним миллионом промастиготов L. major в стационарной фазе на одной подушечке задней лапы. (A) Размер поражения показан как среднее значение ± стандартная ошибка среднего для пяти мышей в группе. * Указывает на статистически значимое отличие от мышей, получавших носитель в этот день (p <0.05). Результаты представляют четыре отдельных эксперимента. (B) Бремя паразитов в отдельных инфицированных ногах анализировали через четыре недели после заражения (шесть мышей на группу обработки; данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего). Бремя паразитов в отдельных селезенках было проанализировано через четыре недели после заражения (три мыши на группу лечения; данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего). * Указывает на статистически значимое отличие от мышей, получавших носитель в этот день (p <0,05). Результаты являются репрезентативными для 2-3 отдельных экспериментов.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076259.g002

Рис. 3. Эффекты TCDD у мышей SCID после заражения низкими дозами.

Самок мышей SCID лечили арахисовым маслом (носитель) или TCDD в различных дозах (перорально) за день до инфицирования десятью тысячами промастиготов в стационарной фазе L. major в подушечке одной задней лапы. ( A ) Размер поражения показан как среднее значение ± стандартная ошибка среднего для 3-5 мышей на момент времени. Символы с внутренними знаками плюс (+) указывают на статистически значимое отличие от мышей-носителей в тот день ( p <0.05). Все животные в группе лечения были умерщвлены после последнего указанного измерения. ( B ) Мышей умерщвляли в указанные дни, и инфицированные лапы 2-3 мышей на группу анализировали как пул (n = 1) на наличие паразитов. ( C ) Процентное изменение массы тела показано как среднее значение ± SEM для 5 мышей на момент времени. Данные, представленные на 35-й день, отражают изменение массы тела животных, измеренное на 35-й или 37-й день.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076259.g003

Обсуждение

В этом исследовании воздействие TCDD за день до заражения L. major привело к двум основным результатам как у мышей BALB / c дикого типа, так и у мышей SCID: 1) дозозависимое уменьшение размера поражения, приводящее к замедление прогрессирования заболевания и 2) уменьшение количества паразитов, которое появилось через три недели или более после заражения. Окончательный механизм, объясняющий эти открытия, еще не определен. Важно отметить, что, в отличие от инфекции Streptococcus pneumoniae [36,37], воздействие TCDD, по-видимому, не повлияло на конечный результат для L.мажорная инфекция . Хотя возможно, что TCDD-опосредованные изменения в прогрессировании заболевания, представленные здесь, являются результатом прямой токсичности самого L. major , такая возможность считается маловероятной. Одна из причин заключается в том, что исследования в этой лаборатории не обнаружили изменений в пролиферации промастиготных паразитов или инфекционности при воздействии TCDD в концентрациях до 0,5 x 10 ^-7 M in vitro (данные не показаны). Более того, филогенетические исследования идентифицировали ортологи белков AhR позвоночных у многих видов беспозвоночных; но, в отличие от своих собратьев позвоночных, эти белки беспозвоночных, по-видимому, не связывают молекулы, распознаваемые как агонисты AhR [38].

У мышей BALB / c дикого типа одним объяснением опосредованного TCDD уменьшения размера поражения могло быть лежащее в основе подавление Т-клеточного ответа против L. major . Ответ Th2, который поддерживает уничтожение L. major инфицированными макрофагами, является ключом к устойчивости, но TCDD подавляет этот ответ (Таблица 1) [27]. Подавление Т-клеточных ответов с использованием моноклональных антител против CD4 было показано Liew et al. [39], чтобы также уменьшить размер поражения у мышей BALB / c, инфицированных L. major .Уменьшение воспалительной патологии после воздействия TCDD в кумулятивных дозах, аналогичных тем, которые использовались в настоящем исследовании, было зарегистрировано на других моделях заболевания с использованием мышей C57Bl / 6, таких как инфекция вируса герпеса [40] и экспериментальный колит [41], и это уменьшение воспаления коррелировало с повышенным соотношением эффекторных клеток Treg / T. Значительное увеличение процента CD25 + клеток среди CD4 + популяции дренирующих поражение клеток лимфатических узлов наблюдалось у мышей L. major , инфицированных TCDD (таблица 1), но специфическое влияние на Treg-клетки не исследовалось.Это оставляет открытой возможность Treg-клеток, играющих роль в уменьшении размера поражения в этой модели, по крайней мере, у мышей BALB / c дикого типа. Однако измененное соотношение Treg / T эффекторных клеток не могло объяснить наблюдаемое уменьшение размера лейшманиальных поражений у мышей SCID, обработанных TCDD, которые испытывают дефицит T-клеток (Фигуры 2 и 3). Поскольку параллельное снижение количества паразитов наблюдалось как у мышей дикого типа, так и у мышей SCID, мы пришли к выводу, что уменьшение количества паразитов и замедленное прогрессирование заболевания являются эффектами воздействия TCDD, которые, по крайней мере частично, не зависят от его воздействия на адаптивный иммунитет.

После инфицирования мышей L. major наблюдались значительные различия в клеточных инфильтратах в очагах поражения между устойчивыми и чувствительными штаммами, особенно в отношении клеток, экспрессирующих MRP14 [42]. MRP14 (S100A9) является членом семейства кальций-связывающих белков S100 и является маркером типа воспалительных макрофагов [43]. Было показано, что макрофаги MRP14 + поглощают L. major , но они менее активны в уничтожении внутриклеточных Leishmania , чем макрофаги F4 / 80 +, которые преобладают в поражениях резистентных мышей, и они менее чувствительны, чем F4 / 80. + макрофаги для стимулированной интерфероном-γ активации и уничтожения Leishmania [44].Было высказано предположение, что макрофаги MRP14 + являются преобладающей клеткой-хозяином, ведущей к выживанию L. major in vivo [45]. Sunderkotter et al. [42] показали, что количество MRP14 + -клеток, инфильтрирующих очаги поражения у восприимчивых мышей, инфицированных L. major , увеличивалось через одну неделю по сравнению с устойчивыми мышами, и что это, вероятно, было связано с присутствием Т-клеток, поскольку резистентные / чувствительные различия в штаммах наблюдались при использовании бестимусных мышей. Таким образом, увеличение тяжести заболевания у мышей BALB / c коррелировало с увеличением количества клеток MRP14 + в лейшманиальных поражениях.Из-за сильного подавления Т-клеток, наблюдаемого у мышей BALB / c, обработанных TCDD, в настоящем исследовании, маловероятно, что опосредованное Т-клетками увеличение пораженных MRP14 + клеток происходило. Таким образом, одним из объяснений уменьшения размера поражения и бремени паразитов, наблюдаемых у мышей BALB / c, получавших лечение TCDD, может быть неспособность опосредованного Т-клетками увеличения инфильтратов макрофагов MRP14 +. Однако это не может быть единственным объяснением этого явления, поскольку снижение тяжести заболевания также наблюдалось у мышей SCID, получавших TCDD.Vogel et al. [46] обнаружили, что лечение только TCDD вызывает повышенную экспрессию мРНК хемокинов KC и MCP-1, а также F4 / 80 в различных тканях. Они интерпретировали последнее наблюдение как отражение повышенной инфильтрации клеток F4 / 80 ⁺ в эти ткани. Увеличение количества клеток F4 / 80 ⁺ , инфильтрирующих лейшманиальные поражения мышей, получавших TCDD, может способствовать снижению количества паразитов как у мышей дикого типа, так и у мышей SCID. Любопытно, что Temchura et al. [47] обнаружили, что экспрессия MRP14 повышается за счет воздействия TCDD in vivo в некоторых тимоцитах, это открытие коррелирует с повышенным выходом из тимуса.Не изучалось, увеличивает ли TCDD экспрессию MRP14 в моноцитах или макрофагах.

В предыдущем исследовании этой лаборатории Bowers et al. [27] обнаружили, что воздействие TCDD в дозах менее 40 мкг / кг не оказало значительного влияния на течение заболевания у мышей C57Bl / 6, инфицированных L. major . Учитывая критическую роль Т-клеточного ответа в регулировании исхода лейшманиоза [8-13], и учитывая большое количество исследований, демонстрирующих измененные Т-клеточные ответы у мышей, подвергшихся воздействию TCDD в дозах ниже 40 мкг / кг [21-24 ], это открытие можно было считать неожиданным.Однако более раннее исследование DeKrey и Kervkliet [48] показало, что TCDD в дозе 40 мкг / кг был пороговой дозой для мышей C57Bl / 6 для значительного повышения уровня кортикостерона в сыворотке, тогда как значительное подавление реакции отторжения аллотрансплантата у тех же мышей было очевидно при таких низких дозах TCDD, как 5 мкг / кг. Кортикостерон – это основной глюкокортикоид, продуцируемый у мышей. Важно отметить, что лечение глюкокортикоидами снижает нагрузку на L. major у мышей. Steinbrink et al. [44] обнаружили, что однократной дозы дексаметазона (10 мг / кг) за день до заражения было достаточно, чтобы значительно снизить количество L.major в поражениях стоп, лимфатических узлах и селезенках мышей BALB / c, начиная с 21 дня инфицирования, наблюдения, которые коррелировали со значительным снижением инфильтрации MRP14 + клеток в поражения стоп. Более того, они обнаружили, что дексаметазон замедляет прогрессирование заболевания, так что язвы поражения у обработанных мышей возникали на две недели позже, чем у контрольных мышей. Эти результаты очень похожи на результаты, представленные здесь для мышей, получавших TCDD, и они предполагают, что снижение нагрузки L. major у мышей BALB / c и SCID, получавших лечение TCDD, может быть косвенно вызвано повышением уровня кортикостерона.Эта возможность будет изучена в будущих исследованиях.

Эффекты TCDD у млекопитающих почти повсеместно приписываются его действию как агониста AhR, и в этом исследовании нет доказательств обратного. Недавнее исследование Elizondo et al. [49] исследовали влияние дефицита AhR на инфекцию L. major у мышей C57Bl / 6 и обнаружили значительное снижение количества паразитов у мышей с нокаутом AhR по сравнению с мышами AhR ^{+ / +} через восемь недель после заражения.Размер лейшманиальных поражений у этих мышей с дефицитом AhR был значительно увеличен в течение первых трех недель после заражения, но значительно уменьшился через четыре недели. Эти данные интересны тем, что либо воздействие AhR-активирующего лиганда (TCDD, показано здесь), либо отсутствие функционального AhR [49] имело аналогичные эффекты, уменьшая нагрузку на L. major и, в конечном итоге, уменьшая размер поражения. Сообщалось об аналогичных явлениях с использованием различных экспериментальных моделей. Latchney et al.[50] обнаружили снижение нейрогенеза и функции гиппокампа как у мышей, получавших TCDD, так и у мышей с дефицитом AhR, по сравнению с необработанными мышами дикого типа. Veldhoen et al. [17] обнаружили, что как дефицит AhR (с использованием AhR-нулевых мышей), так и активация AhR (с использованием FICZ) приводили к уменьшению клинической патологии по сравнению с контрольными мышами дикого типа в модели экспериментального аутоиммунного энцефалита. Shi et al. [51] показали, что экспрессия AhR у мышей необходима для оптимальной устойчивости к Listeria monocytogenes , тогда как другие исследования показали, что активация AhR (с использованием TCDD) снижает устойчивость к этой бактерии [52-54].Эти данные подчеркивают тонкую сложность регулирующей роли AhR в клеточной физиологии. Elizondo et al. [49] объяснили повышенную резистентность L. major AhR-нулевых мышей, по крайней мере частично, к повышенным уровням фактора некроза опухоли плазмы (TNF) -α, наблюдаемым у этих мышей. В самом деле, усиленная продукция TNF-α может быть общим механизмом, приводящим к снижению количества паразитов как у мышей с AhR-нулевым, так и у мышей дикого типа, получавших TCDD. У мышей дикого типа и в клетках человека (включая макрофаги) повышенная продукция TNF-α и других провоспалительных факторов наблюдалась после воздействия TCDD с другими стимулами или без них [55-60].Фагоцитоз Leishmania макрофагами может усиливать продукцию TNF-α этими клетками [61], и было ясно показано, что TNF-α повышает устойчивость к Leishmania у мышей за счет усиления выработки оксида азота инфицированными макрофагами [62-64] . Механизм, лежащий в основе повышенных уровней TNF-α, не был определен в исследовании Elizondo et al. [17]. Одним из возможных источников могут быть макрофаги. С другой стороны, из-за пониженного количества Foxp3 + CD25 + CD4 + Treg-клеток, наблюдаемого у AhR-нулевых мышей в этом исследовании, можно ожидать увеличения количества эффекторных Т-клеток в качестве источника дополнительного TNF-α.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, существует ли общий механизм снижения нагрузки L. major для AhR-нулевых и AhR-активированных мышей.

В настоящем исследовании обработка TCDD (160 мкг / кг) и инфекция L. major привели к значительной потере массы тела у мышей BALB / c дикого типа при измерении через 26 дней (таблица 1), но смертности не наблюдалось. . Мыши BALB / c не теряют массу тела в течение 40 дней исключительно из-за заражения L. major , хотя они не набирают вес по сравнению с неинфицированными мышами [65,66].Сообщалось о потере массы тела и / или сниженном приросте массы тела после воздействия высоких доз TCDD (без заражения патогенами) у нескольких видов. Среди инбредных мышей, которые экспрессируют высокоаффинный арилуглеводородный рецептор (AhR ^{b / b} ), чувствительность к потере веса варьируется в зависимости от линии и между исследованиями. Например, исследование Национальной токсикологической программы показало, что самцы и самки мышей B6C3F1 не показали потери массы тела или смертности после однократного перорального введения TCDD в дозе 200 мкг / кг по сравнению с контрольными мышами, получавшими носитель [67].Напротив, Vos et al. обнаружили, что самцы мышей C57Bl / 6 страдали значительной потерей массы тела в течение трех недель после однократного перорального приема TCDD в дозе 150 мкг / кг, а также имели уровень смертности 93% со средним временем смерти 22,6 дня [68]. Очевидно, самки мышей BALB / c дикого типа в настоящем исследовании страдали нелетальной токсичностью от воздействия TCDD. Следует отметить, что самки мышей BALB / c менее чувствительны к некоторым аспектам токсичности TCDD (например, печеночной порфирии), чем самцы мышей BALB / c [69].Как инфекция L. major повлияла на влияние TCDD на массу тела, неясно и не рассматривалось специально в этом исследовании. Однако возможно, что потеря массы тела, наблюдаемая у мышей BALB / c дикого типа, получавших TCDD, могла быть под влиянием адаптивного иммунного ответа против Leishmania больше, чем сама инфекция Leishmania . Об этом свидетельствует тот факт, что мыши SCID набирали вес, а не теряли вес после заражения L. major и лечения TCDD в дозах до 200 мкг / кг (рис. 3).Хотя возможно, что уменьшение количества паразитов у мышей, получавших TCDD, вызвано явной токсичностью TCDD для мышей, отсутствие значительной потери массы тела у мышей SCID, получавших TCDD, является аргументом против этого.

В заключение мы показываем здесь, что воздействие TCDD вызывает задержку прогрессирования заболевания у мышей дикого типа и SCID, инфицированных L. major . Эти результаты предполагают, что эффекты TCDD опосредуются механизмом, который, по крайней мере частично, не включает адаптивный иммунитет.Возможные механизмы для объяснения этих наблюдений включают снижение инфильтрации подходящих макрофагов хозяина в месте инфекции и / или усиление продукции воспалительных цитокинов с сопутствующим повышенным уничтожением паразитов.

Благодарности

Авторы выражают признательность Р. Аккиной за щедрый подарок мышей SCID C.B-17. С сожалением констатируем смерть Р. Титуса в январе 2013 года.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: GKD.Проведены эксперименты: ГКД. Проанализированы данные: GKD RET JLL. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: RGT. Написал рукопись: ГКД.

Ссылки

1. 1. Gramiccia M, Gradoni L (2005) Текущее состояние зоонозных лейшманиозов и подходы к борьбе с болезнями. Int J Parasitol 35: 1169-1180. DOI: https: //doi.org/10.1016/j.ijpara.2005.07.001. PubMed: 16162348.
2. 2. Okwor I, Mou Z, Liu D, Uzonna J (2012) Защитный иммунитет и вакцинация против кожного лейшманиоза.Фронт Иммунол 3: 128. PubMed: 22661975.
3. 3. Myler PJ, Fasel N (2008) Leishmania : после генома. Wymondham: Caister Academic. 306 с.
4. 4. Antoine JC, Prina E, Lang T, Courret N (1998) Биогенез и свойства паразитофорных вакуолей, которые содержат Leishmania в мышиных макрофагах. Trends Microbiol 6: 392-401. DOI: https: //doi.org/10.1016/S0966-842X (98) 01324-9. PubMed: 9807783.
5. 5. Muller RL, Baker JR (1990) Медицинская паразитология.Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт.
6. 6. Гай Р.А., Белозевич М. (1995) Ответ мышей scid на установление инфекции Leishmania major . Clin Exp Immunol 100: 440-445. PubMed: 7774053.
7. 7. Varkila K, Chatelain R, Leal LM, Coffman RL (1993) Восстановление мышей scid C.B-17 Т-клетками BALB / c инициирует ответ Т-хелперов типа 1 и делает их способными лечить инфекцию Leishmania major . Eur J Immunol 23: 262-268.DOI: https: //doi.org/10.1002/eji.1830230141. PubMed: 8419179.
8. 8. Reiner SL, Locksley RM (1995) Регулирование иммунитета к Leishmania major . Анну Рев Иммунол 13: 151-177. DOI: https: //doi.org/10.1146/annurev.iy.13.040195.001055. PubMed: 7612219.
9. 9. Богдан С., Гесснер А., Сольбах В., Рёллингхофф М. (1996) Вторжение, контроль и сохранение паразитов Leishmania . Curr Opin Immunol 8: 517-525. doi: https: // doi.орг / 10.1016 / S0952-7915 (96) 80040-9. PubMed: 8794010.
10. 10. Lohoff M, Gessner A, Bogdan C, Röllinghoff M (1998) Парадигма Th2 / Th3 и экспериментальный лейшманиоз мышей. Int Arch Allergy Immunol 115: 191-202. DOI: https: //doi.org/10.1159/000023900. PubMed: 9531160.
11. 11. Launois P, Tacchini-Cottier F, Parra-Lopez C, Louis JA (1998) Цитокины при паразитарных заболеваниях: пример кожного лейшманиоза. Int Rev Immunol 17: 157-180. doi: https: //doi.org/10.3109/0883018980

    91. PubMed: 9914947.

12. 12. Solbach W, Laskay T (2000) Ответ хозяина на инфекцию Leishmania . Adv Immunol 74: 275-317. PubMed: 10605608.
13. 13. Александр Дж., Брайсон К. (2005) T helper (h) 1 / Th3 и Leishmania : скорее парадокс, чем парадигма. Immunol Lett 99: 17-23. DOI: https: //doi.org/10.1016/j.imlet.2005.01.009. PubMed: 15894106.
14. 14. Стейскалова Л., Дворжак З., Павек П. (2011) Эндогенные и экзогенные лиганды арилуглеводородного рецептора: современное состояние.Curr Drug Metab 12: 198-212. DOI: https://doi.org/10.2174/138920011795016818. PubMed: 21395538.
15. 15. Ван ден Берг М., Де Джонг Дж., Пойгер Х., Олсон Дж. Р. (1994) Токсикокинетика и метаболизм полихлорированных дибензо- p -диоксинов (ПХДД) и дибензофуранов (ПХДФ) и их значение для токсичности. Crit Rev Toxicol 24: 1-74. DOI: https: //doi.org/10.3109/104084494019. PubMed: 8172651.
16. 16. Frericks M, Meissner M, Esser C (2007) Анализ микроматрицы системы AHR: тканеспецифическая гибкость сигнальных и целевых генов.Toxicol Appl Pharmacol 220: 320-332. DOI: https: //doi.org/10.1016/j.taap.2007.01.014. PubMed: 17350064.
17. 17. Veldhoen M, Hirota K, Westendorf AM, Buer J, Dumoutier L et al. (2008) Арилуглеводородный рецептор связывает опосредованный клетками Th27 аутоиммунитет с токсинами окружающей среды. Природа 453: 106-109. DOI: https: //doi.org/10.1038/nature06881. PubMed: 18362914.
18. 18. Денисон М.С., Надь С.Р. (2003) Активация рецептора арилуглеводородов структурно разнообразными экзогенными и эндогенными химическими веществами.Анну Рев Фармакол Токсикол 43: 309-334. DOI: https: //doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.43.100901.135828. PubMed: 12540743.
19. 19. Sun YV, Boverhof DR, Burgoon LD, Fielden MR, Zacharewski TR (2004) Сравнительный анализ элементов диоксинового ответа в геномных последовательностях человека, мыши и крысы. Nucleic Acids Res 32: 4512-4523. DOI: https: //doi.org/10.1093/nar/gkh782. PubMed: 15328365.
,
20. , 20. Dong B, Matsumura F (2008) Роль цитозольной фосфолипазы A2 и Src-киназы в раннем действии 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксина через негеномный путь в клетках MCF10A.Mol Pharmacol 74: 255-263. DOI: https: //doi.org/10.1124/mol.107.044669. PubMed: 18388244.
21. 21. Holsapple MP, Morris DL, Wood SC, Snyder NK (1991) 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксин-индуцированные изменения иммунокомпетентности: возможные механизмы. Annu Rev Pharmacol Toxicol 31: 73-100. DOI: https: //doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.31.1.73. PubMed: 2064388.
22. 22. Бирнбаум Л.С., Туомисто Дж. (2000) Неканцерогенные эффекты TCDD у животных. Пищевая добавка Contam 17: 275-288.DOI: https: //doi.org/10.1080/026520300283351. PubMed: 102.
23. 23. Kerkvliet NI (2002) Последние достижения в понимании механизмов иммунотоксичности TCDD. Int Immunopharmacol 2: 277-291. DOI: https: //doi.org/10.1016/S1567-5769 (01) 00179-5. PubMed: 11811931.
,
24. , 24. Корсини Э., Оукка М., Питерс Р., Керквлит Н.И., Понсе Р. и др. (2011) Изменения в регуляторных Т-клетках: заново открытые пути в иммунотоксикологии. J Immunotoxicol 8: 251-257. doi: https: // doi.org / 10.3109 / 1547691X.2011.598885. PubMed: 21848365.
,
25. , 25. Funatake CJ, Marshall NB, Steppan LB, Mourich DV, Kerkvliet NI (2005) Передний край: активация арилуглеводородного рецептора 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксином генерирует популяцию CD4 + CD25 + клеток с характеристики регуляторных Т-клеток. J Immunol 175: 4184-4188. PubMed: 16177056.
26. 26. Кинтана Ф.Дж., Бассо А.С., Иглесиас А.Х., Корн Т., Фарез М.Ф. и др. (2008) Контроль дифференцировки T (reg) и T (H) 17 клеток с помощью арилуглеводородного рецептора.Природа 453: 65-71. DOI: https: //doi.org/10.1038/nature06880. PubMed: 18362915.
27. 27. Bowers OJ, Sommersted KB, Sowell RT, Boling GE, Hanneman WH et al. (2006) 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксин (TCDD) снижает основное бремя Leishmania у мышей C57BL / 6. Am J Trop Med Hyg 75: 749-752. PubMed: 17038706.
28. 28. Poland A, Palen D, Glover E (1994) Анализ четырех аллелей мышиного арилуглеводородного рецептора.Mol Pharmacol 46: 915-921. PubMed: 7969080.
,
29. , 29. Lima HC, Bleyenberg JA, Titus RG (1997) Простой метод количественного определения Leishmania в тканях инфицированных животных. Паразитол Сегодня 13: 80-83. DOI: https: //doi.org/10.1016/S0169-4758 (96) 40010-2. PubMed: 15275128.
30. 30. Лабертон Дж., Гриффин Д., Арбогаст Б., Инман Р., Дейнзер М. (1979) Определение полихлородибензо- p -диоксинов в пентахлорфеноле и растворах для обработки древесины.Am Ind Hyg Assoc J 40: 816-822. DOI: https: //doi.org/10.1080/152986679
    343. PubMed: 117693.
31. 31. Бродскин В.И., Декрей Г.К., Титус Р.Г. (2001) Влияние костимулирующих молекул на иммунный ответ на Leishmania major человеческими клетками in vitro. Заражение иммунной 69: 665-672. DOI: https: //doi.org/10.1128/IAI.69.2.665-672.2001. PubMed: 11159953.
32. 32. Луи Дж., Мёддер Э., Бехин Р., Энгерс Х. (1979) Распознавание антигенов простейших паразитов мышиными Т-лимфоцитами.I. Индукция специфического Т-лимфоцит-зависимого пролиферативного ответа на Leishmania tropica . Eur J Immunol 9: 841-847. DOI: https: //doi.org/10.1002/eji.18300
33. . PubMed: 93546.
,
34. , 33. DeKrey GK, Titus RG (1999) Метод выделения и анализа лейкоцитарных клеток из лейшманиальных поражений уха у мышей. J Immunol Methods 228: 1-11. DOI: https: //doi.org/10.1016/S0022-1759 (99) 00085-X. PubMed: 10556537.
35. 34. Mbow ML, DeKrey GK, Titus RG (2001) Leishmania major индуцирует дифференциальную экспрессию костимулирующих молекул на эпидермальных клетках мыши.Eur J Immunol 31: 1400-1409. DOI: https: //doi.org/10.1002/1521-4141 (200105) 31: 5. PubMed: 11466703.
36. 35. Titus RG, DeKrey GK, Morris RV, Soares MB (2001) Дефицит интерлейкина-6 влияет на экспрессию цитокинов у восприимчивых мышей BALB, инфицированных Leishmania major , но не влияет на исход заболевания. Infect Immun 69: 5189-5192. DOI: https: //doi.org/10.1128/IAI.69.8.5189-5192.2001. PubMed: 11447205.
,
37. , 36. Vorderstrasse BA, Lawrence BP (2006) Защита от летального заражения Streptococcus pneumoniae обеспечивается активацией арилуглеводородного рецептора, но не связана с усилением воспалительной реакции.Infect Immun 74: 5679-5686. DOI: https: //doi.org/10.1128/IAI.00837-06. PubMed: 16988243.
38. 37. Wang T, Wyrick KL, Pecka MR, Wills TB, Vorderstrasse BA (2012) Механическое исследование AhR-опосредованной защиты хозяина от инфекции Streptococcus pneumoniae. Int Immunopharmacol 13: 490-498. DOI: https: //doi.org/10.1016/j.intimp.2012.05.008. PubMed: 22634480.
,
39. , 38. Nguyen LP, Bradfield CA (2008) Поиск эндогенных активаторов рецептора арилуглеводородов.Chem Res Toxicol 21: 102-116. DOI: https: //doi.org/10.1021/tx7001965. PubMed: 18076143.
40. 39. Liew FY, Millott S, Lelchuk R, Cobbold S, Waldmann H (1989) Эффект моноклонального антитела CD4 in vivo на развитие поражения, гиперчувствительность замедленного типа и выработку интерлейкина 3 при экспериментальном кожном лейшманиозе мышей. Clin Exp Immunol 75: 438-443. PubMed: 2784747.
,
41. , 40. Veiga-Parga T, Suryawanshi A, Rouse BT (2011) Контроль вирусных иммуно-воспалительных поражений путем модуляции передачи сигналов рецептора арилуглеводородов.PLOS Pathog 7: e1002427. PubMed: 22174686.
42. 41. Benson JM, Shepherd DM (2010) Активация рецептора арилуглеводородов с помощью TCDD снижает воспаление, связанное с болезнью Крона. Toxicol Sci 120: 68-78. PubMed: 21131560.
,
43. , 42. Sunderkötter C, Kunz M, Steinbrink K, Meinardus-Hager G, Goebeler M et al. (1993) Устойчивость мышей к экспериментальному лейшманиозу связана с более быстрым появлением зрелых макрофагов in vitro и in vivo. J Immunol 151: 4891-4901.PubMed: 8409447.
44. 43. Roth J, Vogl T, Sorg C, Sunderkötter C (2003) Фагоцит-специфические белки S100: новая группа провоспалительных молекул. Trends Immunol 24: 155-158. DOI: https: //doi.org/10.1016/S1471-4906 (03) 00062-0. PubMed: 12697438.
45. 44. Steinbrink K, Schönlau F, Rescher U, Henseleit U, Vogel T et al. (2000) Неэффективное устранение Leishmania major воспалительным (MRP14-положительным) подтипом моноцитарных клеток.Иммунобиология 202: 442-459. DOI: https: //doi.org/10.1016/S0171-2985 (00) 80103-5. PubMed: 11205374.
46. 45. Гото Ю., Санджоба С., Аракаки Н., Окамото М., Саеки К. и др. (2007) Накопление макрофагов, экспрессирующих MRP8 и MRP14, в поражениях кожи во время инфекции Leishmania major у мышей с нокаутом BALB / c и RAG-2. Паразитол Инт 56: 231-234. DOI: https: //doi.org/10.1016/j.parint.2007.02.007. PubMed: 17409015.
47. 46. Vogel CFA, Nishimura N, Sciullo E, Wong P, Li W et al.(2007) Модуляция хемокинов KC и MCP-1 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксином (TCDD) у мышей. Arch Biochem Biophys 461: 169–175. DOI: https: //doi.org/10.1016/j.abb.2007.01.015. PubMed: 17320037.
,
48. , 47. Темчура В.В., Фрерикс М., Накен В., Эссер С. (2005) Роль арилуглеводородного рецептора в эмиграции тимоцитов in vivo. Eur J Immunol 35: 2738-2747. DOI: https: //doi.org/10.1002/eji.200425641. PubMed: 16114106.
49. 48. De Krey GK, Kerkvliet NI (1995) Подавление активности цитотоксических Т-лимфоцитов 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксином происходит in vivo, но не in vitro, и не зависит от повышения уровня кортикостерона.Токсикология 97: 105-112. DOI: https: //doi.org/10.1016/0300-483X (94) 02929-O. PubMed: 7716775.
50. 49. Elizondo G, Rodríguez-Sosa M, Estrada-Muñiz E, Gonzalez FJ, Vega L (2011) Делеция арилуглеводородного рецептора усиливает воспалительный ответ на инфекцию Leishmania major . Int J Biol Sci 7: 1220-1229. PubMed: 22110376.
51. 50. Latchney SE, Hein AM, O’Banion MK, Dicicco-Bloom E, Opanashuk LA (2012) Делеция или активация арилуглеводородного рецептора изменяет нейрогенез гиппокампа взрослых и контекстуальную память о страхе.J Neurochem.
52. 51. Ши Л.З., Вера Н.Г., Накаяма Ю., Суреш М., Стейнберг Х. и др. (2007) Арилуглеводородный рецептор необходим для оптимальной устойчивости к инфекции Listeria monocytogenes у мышей. J Immunol 179: 6952-6962. PubMed: 17982086.
,
53. , 52. Hinsdill RD, Couch DL, Speirs RS (1980) Иммуносупрессия у мышей, индуцированная диоксином (TCDD) в корме. J. Environ Pathol Toxicol 4: 401-425. PubMed: 7007561.
54. 53. Блеск М.И., Бурман Г.А., Дин Дж. Х., Харрис М. В., Любке Р. В. и др.(1980) Исследование костного мозга, иммунологических параметров и восприимчивости хозяина после пре- и постнатального воздействия 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксина (TCDD). Int J Immunopharmacol 2: 301-310. PubMed: 7203748.
,
55. , 54. Sugita-Konishi Y, Kobayashi K, Naito H, Miura K, Suzuki Y (2003) Влияние лактационного воздействия 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксином на восприимчивость к инфекции Listeria . Biosci Biotechnol Biochem 67: 89-93.PubMed: 12619678.
56. 55. Moos AB, Baecher-Steppan L, Kerkvliet NI (1994) Острый воспалительный ответ на эритроциты барана у мышей, получавших 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксин: роль провоспалительных цитокинов, IL-1 и TNF. Toxicol Appl Pharmacol 127: 331-335. PubMed: 8048078.
,
57. , 56. Moos AB, Oughton JA, Kerkvliet NI (1997) Эффекты 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксина (TCDD) на продукцию фактора некроза опухоли (TNF) клетками брюшины.Toxicol Lett 90: 145-153. PubMed: 82.
58. 57. Тейлор М.Дж., Люсьер Г.В., Малер Дж.Ф., Томпсон М., Локхарт А.С. и др. (1992) Ингибирование острой токсичности TCDD путем лечения антителом против фактора некроза опухоли или дексаметазоном. Toxicol Appl Pharmacol, 117: 126-132. PubMed: 1440607.
59. 58. Clark GC, Taylor MJ (1994) Вовлечение фактора некроза опухоли в токсичность TCDD: роль эндотоксина в ответной реакции. Exp Clin Immunogenet 11: 136-141. PubMed: 7826662.
60. 59. Haarmann-Stemmann T, Bothe H, Abel J (2009) Факторы роста, цитокины и их рецепторы как нижестоящие мишени сигнальных путей арилгидроуглеродного рецептора (AhR). Biochem Pharmacol 77: 508-520. PubMed: 18848820.
,
61. , 60. Vogel CF, Sciullo E, Matsumura F (2004) Активация медиаторов воспаления и потенциальная роль лигандов ah-рецепторов в образовании пенистых клеток. Cardiovasc Toxicol 4: 363–373. PubMed: 15531779.
62. 61. Green SJ, Crawford RM, Hockmeyer JT, Meltzer MS, Nacy CA (1990) Leishmania основные амастиготы инициируют L-аргинин-зависимый механизм уничтожения в макрофагах, стимулированных IFN-γ, путем индукции фактора некроза опухоли-α.J Immunol 145: 4290-4297. PubMed: 2124240.
,
63. 62. Corradin SB, Mauël J (1991) Фагоцитоз Leishmania усиливает активацию макрофагов IFN-гамма и липополисахаридом. J Immunol 146: 279-285. PubMed: 1898602.
64. 63. Titus RG, Sherry B, Cerami A (1989) Фактор некроза опухоли играет защитную роль в экспериментальном кожном лейшманиозе мышей. J Exp Med 170: 2097-2104. PubMed: 2584936.
,
65. , 64. Liew FY, Li Y, Millott S (1990) Фактор некроза опухоли (TNF-альфа) при лейшманиозе.II. ФНО-альфа-индуцированная лейшманицидная активность макрофагов опосредуется оксидом азота из L-аргинина. Иммунология 71: 556-559. PubMed: 2279740.
66. 65. Evans TG, Thai L, Granger DL, Hibbs JB Jr (1993) Эффект ингибирования производства оксида азота in vivo при лейшманиозе мышей. J Immunol 151: 907-915. PubMed: 8335918.
,
67. 66. Hezarjaribi HZ, Ghaffarifar F, Dalimi A, Sharifi Z, Jorjani O (2013) Влияние IL-22 на ДНК-вакцину, кодирующую ген LACK Leishmania major у мышей BALB / c.Exp Parasitol 134: 341–348. PubMed: 23541883.
,
68. , 67. Национальная программа токсикологии (1982) Биологический анализ канцерогенеза 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-п-диоксина (CAS № 1746-01-6) у крыс Осборна-Менделя и мышей B6C3F1 (исследование через желудочный зонд). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 209: 1-195. PubMed: 12778226.
69. 68. Vos JG, Moore JA, Zinkl JG (1974) Токсичность 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксина (TCDD) у мышей C57Bl / 6. Toxicol Appl Pharmacol 29: 229-241. PubMed: 4283688.
70. 69. Greig JB, Francis JE, Kay SJE, Lovell DP, Smith AG (1984) Неполная корреляция гепатотоксичности 2,3,7,8-тетрахлордибензо- p -диоксина с фенотипом Ah у мышей. Toxicol Appl Pharmacol 74: 17-25. PubMed: 6729820.

Воздействие диоксиноподобных соединений грудного молока на младенцев по JSTOR

Abstract

Мы использовали однокамерную фармакокинетическую модель первого порядка для прогнозирования содержания диоксиноподобных соединений в организме младенца в результате грудного вскармливания.Валидационное тестирование модели показало хорошее соответствие между прогнозами и измерениями токсичных эквивалентов диоксина (TEQ) у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и это упражнение подчеркнуло важность допущения о скорости рассеивания TEQ у младенцев. Мы оценили пять сценариев ухода за больными: без ухода (т. Е. Только с молочной смесью) и кормление в течение 6 недель, 6 месяцев, 1 года и 2 года. Мы предположили, что младенец весит 3,3 кг при рождении и подвергается в общей сложности 800 пг ТЭ / день при потреблении грудного молока, что привело к расчетной дозе, основанной на массе тела, в 242 пг ТЭ / кг-день, которая снижается до 18. пг ТЭ / кг-сутки через 1 год.Это снижение связано со снижением концентрации диоксина в материнском молоке и увеличением массы тела младенца. Этот диапазон значительно выше, на основе массы тела, чем воздействие ТЭ на взрослых, которое, по оценкам, в среднем составляет около 1 пг ТЭ / кг в день. Для сценариев кормления грудью ≥ 6 месяцев мы прогнозируем, что нагрузка на организм (выраженная в виде концентрации липидов в организме) достигает пика примерно через 9 недель при уровне липидов 44 ppt TEQ. Мы прогнозируем, что нагрузка на организм детей, находящихся на искусственном вскармливании, будет оставаться ниже 10 ppt TEQ липидов в течение первого года.Эти результаты сравниваются с текущим средним содержанием липидов в организме взрослого человека 25 ppt TEQ. Мы также обнаружили, что у младенца, которого кормили грудью в течение 1 года, накопленная доза была в 6 раз выше, чем у годовалого ребенка, которого не кормили грудью. За 70 лет жизни у людей, которых кормили грудью, накопленная доза была на 3-18% выше, чем у людей, которые не кормили грудью.

Journal Information

\ Environmental Health Perspectives (EHP) – это ежемесячный рецензируемый журнал исследований и новостей, публикуемый при поддержке Национального института гигиены окружающей среды Национального института здравоохранения США.S. Департамент здравоохранения и социальных служб. Миссия EHP – служить форумом для обсуждения взаимосвязи между окружающей средой и здоровьем человека путем публикации высококачественных исследований и новостей в этой области. С импакт-фактором 7,03 EHP занимает третье место в рейтинге Public, Environmental and Occupational Health, четвертое место в области токсикологии и пятое место в области экологических наук. Текущие выпуски перспектив гигиены окружающей среды находятся в свободном доступе для всех пользователей на веб-сайте журнала.

Информация об издателе

Миссия NIEHS – снизить бремя болезней и недееспособности человека за счет понимания того, как окружающая среда влияет на развитие и прогрессирование болезней человека. Чтобы оказать наибольшее влияние на профилактику заболеваний и улучшение здоровья человека, NIEHS фокусируется на фундаментальной науке, исследованиях, ориентированных на болезни, здоровье окружающей среды в мире и междисциплинарном обучении. для исследователей.

убийств шпионов: 5 самых смертельных ядов | Наука | Углубленный отчет о науке и технологиях | DW

Число пациентов, прошедших лечение от воздействия неизвестного нервно-паралитического агента в британском городе Солсбери, возросло до 21, но официальные лица еще не подтвердили, какое именно вещество они нашли.Вот пять основных веществ, которые политические режимы использовали в прошлом – или могли бы использовать – для устранения противников или предателей.

Следователи работают после того, как российские агенты отравили перебежчика Литвиненко в Лондоне

Полоний 210 ​​

Российские агенты использовали радиоактивный элемент, чтобы отравить бывшего агента ФСБ Александра Литвиненко в Лондоне в 2006 году, говорят британские следователи. Сообщается, что бывшие коллеги из российской разведки подлили ему это вещество в чай.Между днем ​​его госпитализации и смертью прошло 23 дня.

Полоний-210 нельзя купить на рынке, и его практически невозможно обнаружить, если расследование начнется слишком поздно. Его период полураспада составляет 138 дней. В природе он появляется только в незначительных количествах как продукт радиоактивного распада.

Ядерные державы мира – единственные страны, способные производить полоний в количествах, которые можно использовать для убийства. Чтобы произвести смертельную дозу в 100 нанограмм, потребуется несколько сотен килограммов сырой урановой руды.В ядерном реакторе можно получить полоний, бомбардируя висмут нейтронами.

Подробнее:

Десять самых опасных вирусов в мире

Насколько же опасна ртуть?

Нервно-паралитические вещества Новичок – опасный «новый» яд для России

Обращение с полонием, однако, не очень опасно. Элемент является сильным ионизирующим альфа-излучателем. В запечатанном виде в любой упаковке он на самом деле довольно безопасен. Радиоактивность не проникает даже через лист бумаги.Однако при вдыхании или проглатывании он повреждает слизистую оболочку желудка, разрушает лейкоциты в крови и приводит к анемии. Он также разрушает стволовые клетки и препятствует их размножению. Жертвы умирают в течение нескольких дней или недель.

Рицин

Рицин – один из самых опасных ядов в мире. Всего нескольких миллиграммов природного углеводсвязывающего белка достаточно, чтобы кого-то убить при инъекции, проглатывании или вдыхании. Его можно извлечь из семян клещевины Ricinus communis .

Попадая в организм, рицин препятствует выработке основных белков. В результате выйдет из строя центральная нервная система, почки, печень и другие органы. Смерть от полиорганной недостаточности или сердечно-сосудистого шока наступит в течение нескольких дней.

Марков публиковал неприятные подробности о коммунистических лидерах, когда он был отравлен рицином.

Рицин прославился в деле об убийстве Георгия Маркова. Агент болгарских коммунистов выпустил крошечную пулю с веществом в ногу перебежчика в 1978 году в Лондоне; Марков умер через три дня.

Следователи в то время предположили, что яд мог быть предоставлен советским агентством КГБ.

Утверждается, что болгарский диктатор Тодор Живков заказал убийство писателя, поскольку Марков опубликовал резкие подробности о высших кругах коммунистического режима. Его саркастические передачи в западных СМИ, включая BBC, RFE и DW, пользовались популярностью у слушателей в Болгарии.

VX

Совсем недавно, 13 февраля 2017 года, две женщины распылили нервно-паралитическое вещество VX в лицо Ким Чен Нама, убив сводного брата диктатора Северной Кореи Ким Чен Ына.Убийство произошло в международном аэропорту Куала-Лумпура. Ким Чен Нам скончался по дороге из клиники аэропорта в другую больницу вскоре после нападения.

Ким Чен Нам

Эти две женщины были из Вьетнама и Индонезии и утверждают, что не знали, что спрей содержал нервно-паралитический агент, и что их заставили поверить в то, что они были частью розыгрыша откровенной камеры. Следователи считают, что убийство заказал Ким Чен Ын.

VX является наиболее опасным из известных химических нервно-паралитических агентов.Всего 0,4 миллиграмма вещества достаточно, чтобы убить взрослого человека.

Химик Ранаджит Гош обнаружил это вещество в 1950-х годах, проводя исследования пестицидов в лабораториях British Imperial Chemical Industries.

Родственное вещество под названием VG использовалось в качестве пестицида под названием Amiton, но только в течение короткого периода времени. Во время холодной войны Соединенные Штаты начали массовое производство VX. Советский Союз произвел родственное нервно-паралитическое вещество, известное как «Русский VX».

Это нервно-паралитическое вещество запрещено Конвенцией 1997 года о химическом оружии.Северная Корея не подписала.

Другие исторические инциденты, в которых использовался VX, включают массовое убийство в 1988 году примерно 5000 курдских мирных жителей силами иракского диктатора Саддама Хусейна в городе Халабджа. А в начале 1990-х лидер японской секты Шако Асахара синтезировал VX и убил с помощью этого вещества одну жертву. Позже он совершил теракт в метро в 1995 году с помощью другого нервно-паралитического агента, зарина, в результате чего 13 человек погибли и более 1000 получили ранения.

Ботокс

Яд, производимый Clostridium Botulinum, в основном известен своим косметическим применением.Однако токсин ботулизма – это тот же токсин, который вызывает пищевое отравление. Бактерии распространены повсеместно, но могут развиваться и размножаться только в среде без кислорода. Вот почему это происходит в испорченной салями. Ботокс похож на токсин, действующий при столбнячной инфекции.

Это нейротоксический белок, блокирующий передачу сигналов нервными клетками. Это приводит к параличу вегетативной нервной системы и мышечной слабости. Всего 0,3 мкг ботокса может быть смертельным.

Ботокс считается потенциальным биологическим оружием.Основная проблема заключается в том, что это может быть использовано в биотерроризме. В Ираке при Саддаме Хусейне была программа по производству ботокса в качестве оружия войны.

Согласно книге главы кубинской секретной службы Фабиана Эскаланте «Действия руководителей», ЦРУ или кубинские эмигранты в какой-то момент разработали план убийства Фиделя Кастро с помощью сигары, зараженной ботоксом. Существование предполагаемого плана не может быть подтверждено независимо.

Ядовитые лягушки-дротики производят токсин только в естественной среде обитания.

BTX

Батрахотиксин – еще один чрезвычайно мощный нейротоксин.Это стероидный алкалоид, вырабатываемый ядовитыми лягушками-дротиками, исчезающим видом, обитающим в Латинской Америке. Всего 0,2 грамма достаточно, чтобы убить человека. Токсин вызывает аритмию и фибрилляцию желудочков в сердечных мышцах, что приводит к остановке сердечно-сосудистой системы.

Однако невозможно содержать ядовитых лягушек-дротиков в неволе и затем производить токсин. Только в своей естественной среде обитания в тропических лесах Центральной и Южной Америки животные способны вырабатывать токсин. Считается, что лягушки могут вырабатывать яд только в результате переваривания определенных жуков и насекомых.

Потребуются тысячи лягушек, чтобы произвести достаточно BTX, чтобы убить человека. Однако о случаях отравления человека БТК не известно.

• История политических отравлений

  Алексей Навальный

  Лидер российской оппозиции Алексей Навальный был доставлен в больницу в Сибири после того, как заболел во время полета в Москву. Его помощники утверждают, что он был отравлен в отместку за свои кампании против коррупции. 44-летний бывший адвокат, по всей видимости, пил только черный чай перед вылетом из аэропорта Омска, который, по мнению его команды, содержал токсин, который ввел его в кому.

• История политических отравлений

  Петр Верзилов

  В 2018 году российско-канадский активист Петр Верзилов, как сообщалось, находится в критическом состоянии после того, как якобы был отравлен в Москве. Это произошло вскоре после того, как он дал телеинтервью, в котором критиковал правовую систему России. Верзилов, неофициальный представитель рок-группы Pussy Riot, был переведен в больницу в Берлине, где врачи заявили, что «весьма вероятно», что он был отравлен.

• История политических отравлений

  Сергей Скрипаль

  Сергей Скрипаль, 66-летний бывший российский шпион, был найден без сознания на скамейке возле торгового центра в британском городе Солсбери после того, как подвергся воздействию чего Позже выяснилось, что это нервно-паралитический агент Новичок. Пресс-секретарь президента России Владимира Путина Дмитрий Песков назвал ситуацию «трагической», но сказал: «У нас нет информации о том, что может быть причиной» инцидента.

• История политических отравлений

  Ким Чен Нам

  Сводный брат Ким Чен Ына был убит 13 февраля 2018 года в аэропорту Куала-Лумпура после того, как две женщины якобы нанесли ему на лицо химическое нервно-паралитическое вещество VX. В феврале суд Малайзии услышал, что Ким Чен Нам в момент отравления нес в своем рюкзаке дюжину флаконов с противоядием от смертельного нервно-паралитического агента VX.

• История политических отравлений

  Александр Литвиненко

  Бывший российский шпион Литвиненко работал в Федеральной службе безопасности (ФСБ) до того, как сбежал в Великобританию, где он стал журналистом и написал две книги с обвинениями против ФСБ и Путин.Он заболел после встречи с двумя бывшими офицерами КГБ и скончался 23 ноября 2006 года. В ходе правительственного расследования выяснилось, что он был убит радиоактивным полонием-210, который, как утверждается, мужчины подлили ему в чай.

• История политических отравлений

  Виктор Калашников

  В ноябре 2010 года врачи берлинской больницы Шарите обнаружили высокий уровень ртути у российской диссидентской пары, работающей в Берлине. У Калашникова, независимого журналиста и бывшего полковника КГБ, их было трое.7 мкг ртути на литр крови, тогда как у его жены 56 мкг. Безопасный уровень – 1-3 мкг. Как сообщается, Виктор сказал немецкому журналу Focus, что «Москва нас отравила».

• История политических отравлений

  Виктор Ющенко

  Лидер украинской оппозиции Ющенко заболел в сентябре 2004 года, у него диагностировали острый панкреат, вызванный вирусной инфекцией и химическими веществами. Болезнь привела к обезображиванию лица с оспинами, вздутием живота и желтухой.Врачи сказали, что изменения на его лице были вызваны хлоракне, который возник в результате отравления диоксином. Ющенко заявил, что его отравили правительственные агенты.

• История политических отравлений

  Халед Машаль

  25 сентября 1997 года разведка Израиля попыталась убить лидера Хамаса Машаля по приказу премьер-министра Биньямина Нетаньяху. Два агента распыляли ядовитое вещество в ухо Машаля, когда он вошел в офис ХАМАС в Аммане, Иордания.Попытка убийства не увенчалась успехом, и вскоре после этого два израильских агента были схвачены.

• История политических отравлений

  Георгий Марков

  В 1978 году болгарский диссидент Марков ждал на автобусной остановке после смены на BBC, когда почувствовал резкий удар в бедро. Он повернулся и увидел человека, поднимающего зонтик. Там, где он почувствовал укол, появилась небольшая шишка, и через четыре дня он умер. Вскрытие показало, что он был убит небольшой гранулой, содержащей 0.2-миллиграммовая доза рицина. Многие считают, что отравленный дротик был выпущен из зонтика.

• История политических отравлений

  Григорий Распутин

  30 декабря 1916 года мистический и духовный целитель Распутин прибыл в Юсуповский дворец в Санкт-Петербурге по приглашению князя Феликса Юсупова. Там князь Юсупов угощал Распутина лепешками с цианистым калием, но продолжал их есть. Юсупов дал ему вино в залитых цианидом фужеров, но Распутин продолжал пить.Когда яд подействовал, Распутин был застрелен.

  Автор: Луиза Райт, Ник Мартин

Chemmart Доксициклин в таблетках – NPS MedicineWise

Информация в этом информационном листке

Внимательно прочтите этот информационный листок, прежде чем принимать лекарство.

В этой брошюре даны ответы на некоторые общие вопросы о доксициклине. Он не содержит всей доступной информации. Это не заменяет разговора с врачом или фармацевтом.

Информация в этом буклете последний раз обновлялась в дату, указанную на последней странице. Может быть доступна более свежая информация об этом лекарстве.

Спросите своего врача или фармацевта:

• , если что-то вам непонятно в этой брошюре,
• , если вы беспокоитесь о приеме лекарства, или
• , чтобы получить самую свежую информацию

Вы также можете загрузить самую последнюю версию буклета с www.apotex.com.au.

Все лекарства имеют преимущества и риски. Ваш врач сопоставил риски, связанные с использованием этого лекарства, с ожидаемыми его преимуществами.

Фармацевтические компании не могут дать вам медицинский совет или поставить индивидуальный диагноз.

Храните эту брошюру вместе с лекарством. Возможно, вы захотите прочитать это еще раз.

Для чего используется это лекарство

Ваше лекарство называется Chemmart Doxycycline. Он содержит активный ингредиент доксициклин (в виде моногидрата).

Это антибиотик, относящийся к группе тетрациклинов.

Используется для:

• лечения определенных типов инфекций
• борьбы с угрями
• предотвращения некоторых форм малярии.

Спросите своего врача, есть ли у вас какие-либо вопросы о том, почему вам прописали это лекарство. Ваш врач мог прописать это лекарство по другой причине.

Это лекарство отпускается только по рецепту врача.

Как это работает

Он работает, убивая или останавливая рост бактерий, вызывающих инфекции или усугубляющих акне. Он также действует против паразитов, вызывающих малярию.

Не работает против инфекций, вызванных вирусами, таких как простуда или грипп.

Нет никаких доказательств того, что это лекарство вызывает привыкание.

Применение у детей

Это лекарство нельзя давать детям в возрасте 8 лет или младше при инфекциях, а также детям в возрасте 10 лет или младше для профилактики малярии.

Доксициклин, как и другие тетрациклины, может вызывать потерю эмали и окрашивание развивающихся зубов или увеличивать нагрузку на мозг вашего ребенка.

Прежде чем принимать это лекарство

Когда нельзя его принимать

Не принимайте это лекарство, если:

• Вы принимаете пероральные ретиноидные лекарства, такие как препараты, содержащие витамин А, изотретиноин или этретинат.
• Вы гиперчувствительны или имеете аллергическую реакцию на доксициклин, другие тетрациклины или любой из ингредиентов, перечисленных в конце этой брошюры.
  Симптомы аллергической реакции могут включать: кашель, одышку, хрипы или затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка, горла или других частей тела; сыпь, зуд или крапивница на коже; обморок; или симптомы сенной лихорадки.
  Если вы подозреваете, что у вас аллергическая реакция, больше не принимайте лекарство и немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в отделение неотложной помощи ближайшей больницы.
• Срок годности (EXP), указанный на упаковке, истек.
• Упаковка порвана, на ней видны следы вскрытия или она выглядит некорректно.

Перед тем, как начать прием

Перед тем, как начать принимать это лекарство, сообщите своему врачу, если:

1. У вас аллергия на:

• любые другие лекарства
• любые другие вещества, такие как продукты питания, консерванты или красители.

2. У вас есть или были какие-либо заболевания, особенно следующие:

• заболевание печени
• системная красная волчанка (заболевание, поражающее кожу, суставы и почки).

3. Вы работаете на открытом воздухе или подвергаетесь воздействию прямых солнечных лучей или ультрафиолетового света.
   Доксициклин может сделать вашу кожу более чувствительной к ультрафиолету или солнечному свету, что приведет к сильному солнечному ожогу.
4. В настоящее время вы беременны или планируете забеременеть, или в настоящее время кормите грудью, или планируете кормить грудью.
   Это лекарство нельзя принимать во второй половине беременности.
   Доксициклин, как и другие тетрациклины, может вызывать потерю эмали и окрашивание развивающихся зубов или увеличивать нагрузку на мозг вашего ребенка.
   Высокие дозы тетрациклинов также могут вызывать проблемы с печенью у беременных.
5. Вы планируете операцию или наркоз.
6. В настоящее время вы получаете или планируете получить стоматологическое лечение.
7. Вы принимаете или планируете принимать какие-либо другие лекарства. Сюда входят витамины и добавки, которые можно приобрести в аптеке, супермаркете или магазине здорового питания.

Некоторые лекарства могут взаимодействовать с доксициклином. К ним относятся:

• пероральные ретиноидные лекарственные средства, такие как препараты, содержащие витамин А, изотретиноин или этретинат.
  Вы не должны принимать доксициклин с этими лекарствами.
• варфарин и другие лекарственные средства, используемые для предотвращения образования тромбов
• другая группа антибиотиков, называемых пенициллинами
• барбитураты, такие как фенобарбитон
• противосудорожные лекарства, которые используются для лечения судорог, такие как фенитоин и карбамазепин, анестетик
• , анестетик
• ацетазоламид и этоксоламид, лекарства, которые помогают организму избавиться от соли и воды
• динатрий гидрокарбонат эдетат
• бикарбонат натрия, содержащийся в средствах от расстройства желудка, а также вводимый путем инъекций
• лактат натрия
• противозачаточные таблетки (противозачаточные таблетки).Доксициклин может снизить эффективность некоторых противозачаточных таблеток.
  Ваш врач может посоветовать вам использовать дополнительный метод контрацепции во время приема доксициклина.

Если вы принимаете какие-либо из этих препаратов, вам может потребоваться другая доза или другие лекарства.

Некоторые лекарства могут препятствовать абсорбции доксициклина в организме. Не принимайте какие-либо из следующих лекарств во время приема доксициклина:

• соли кальция, магния или алюминия, содержащиеся в антацидах, лекарства от несварения желудка
• соли висмута, содержащиеся в некоторых лекарствах, используемых для лечения язвы желудка или расстройства желудка
• препаратов, содержащих железо, включая витаминные препараты
• прочие препараты, содержащие кальций, магний или алюминий.

Кроме того, алкоголь может снизить уровень доксициклина в крови, и его следует избегать.

Другие лекарства, не перечисленные выше, могут также взаимодействовать с доксициклином.

Как принимать это лекарство

Внимательно следуйте всем указаниям врача. Их инструкции могут отличаться от информации в этом буклете.

Сколько принимать

Ваш врач скажет вам, сколько этого лекарства вам следует принять.Это будет зависеть от вашего состояния, возраста, массы тела и от того, принимаете ли вы какие-либо другие лекарства.

Для лечения инфекций обычная доза доксициклина составляет 100 мг два раза в день в течение первого дня, а затем по 100 мг один раз в день.

Для борьбы с угрями обычная доза составляет 50 мг (принимается как одна таблетка на 50 мг или половина таблетки на 100 мг) один раз в день.

Для профилактики малярии обычная доза составляет 100 мг один раз в день, начиная с двух дней до входа в малярийную зону, во время посещения и в течение четырех недель после выхода из этой зоны.

Рекомендации по медицине для путешествий могут время от времени меняться, и лучше всего спросить у своего врача или фармацевта самую свежую информацию о том, какие противомалярийные лекарства подходят для определенных областей и в течение какого времени вам нужно принимать. лекарство после выхода из малярийной области.

Убедитесь, что вы принимаете лекарство с неизменной регулярностью все время, пока находитесь там, и после выхода из малярийной области, поскольку паразиты могут выходить из печени в течение четырех недель после последнего возможного контакта с инфекцией.

Не прекращайте прием лекарства и не изменяйте дозировку без предварительной консультации с врачом.

Как принимать

Проглотите таблетки целиком, запивая полным стаканом воды или молока, сидя или стоя в вертикальном положении.

Не раздавливайте и не разжевывайте таблетки.

Не ложитесь сразу после проглатывания доксициклина.

Важно оставаться в вертикальном положении, например, сидеть, стоять или ходить в течение как минимум получаса после проглатывания планшета.Это поможет избежать раздражения пищевода, который также называется пищеводом.

Когда принимать

Принимайте лекарство во время или сразу после еды, примерно в одно и то же время каждый день (желательно утром).

Если принимать натощак, это может вызвать расстройство желудка.

Избегайте приема доксициклина перед сном.

Как долго принимать это лекарство

Продолжайте принимать это лекарство столько, сколько вам сказал врач, даже если вы почувствуете себя лучше через несколько дней.

Если вы не завершите полный курс, прописанный врачом, инфекция может не исчезнуть полностью или симптомы могут вернуться.

Для лечения инфекций доксициклин обычно принимают в течение одной-двух недель.

Для борьбы с угрями доксициклин 50 мг в день обычно принимают в течение двенадцати недель, эффективность после этого периода не установлена.

Для профилактики малярии доксициклин по 100 мг в день обычно принимают в течение восьми недель, безопасность после этого периода не установлена.

Ваш врач может назначить доксициклин в течение более длительного периода.

Убедитесь, что у вас достаточно денег на выходные и праздничные дни.

Если вы забыли принять его

Если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время. В противном случае примите его, как только вспомните, а затем вернитесь к обычному приему лекарства.

Не принимайте двойную дозу для компенсации пропущенного приема.

Это может увеличить вероятность возникновения побочных эффектов.

Если у вас возникли проблемы с запоминанием приема лекарства, спросите совета у фармацевта.

Если вы приняли слишком много (передозировка)

Если вы считаете, что вы или кто-либо другой, возможно, приняли слишком много этого лекарства, немедленно позвоните своему врачу или в Информационный центр по ядам (тел .: 13 11 26 в Австралии) для консультации . Вы также можете обратиться в отделение неотложной помощи ближайшей больницы.

Делайте это, даже если нет признаков дискомфорта или отравления. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь.

Если вы примете слишком много доксициклина, вы можете почувствовать себя больным или заболеть.

Пока вы принимаете это лекарство

Что вы должны делать

Если вы принимаете доксициклин от инфекции, и ваши симптомы не улучшаются в течение нескольких дней или ухудшаются, сообщите об этом своему врачу.

Если у вас возникла тяжелая диарея, немедленно сообщите об этом своему врачу.Сделайте это, даже если это произойдет через несколько недель после прекращения приема этого лекарства.

Диарея может означать, что у вас серьезное заболевание кишечника. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь.

Не принимайте лекарства от диареи без предварительной консультации с врачом.

Сообщите своему врачу, что вы принимаете это лекарство, если:

• вы собираетесь начать прием любого нового лекарства
• вы планируете сделать какие-либо прививки или прививки
• вы беременны или планируете забеременеть
• вы кормите грудью или планируете кормить грудью
• вы собираетесь сдавать анализы крови
• вам предстоит операция.

Ваш врач может иногда проводить анализы, чтобы убедиться, что лекарство работает и предотвратить побочные эффекты. Регулярно посещайте врача для проверки.

Сообщите другим лечащим вам врачам, стоматологам и фармацевтам, что вы принимаете это лекарство.

То, что вы не должны делать

Не делайте:

• Давайте это лекарство кому-нибудь еще, даже если его симптомы похожи на ваши.
• Принимайте лекарство для лечения любого другого заболевания, если только ваш врач не говорит вам об этом.
• Прекратите принимать лекарство или измените дозировку без предварительной консультации с врачом.
  Если вы не завершите полный курс, все бактерии, вызывающие вашу инфекцию, могут не погибнуть. Эти бактерии могут продолжать расти и размножаться, так что ваша инфекция может не исчезнуть полностью или может вернуться.

На что следует обратить внимание

Защитите свою кожу, когда вы находитесь на солнце, особенно между 10:00 и 15:00. Не используйте солнечные лампы во время приема доксициклина.

Доксициклин может сделать вашу кожу более чувствительной к солнечному свету, чем обычно. Воздействие солнечного света может вызвать кожную сыпь, зуд, покраснение или сильный солнечный ожог.

На открытом воздухе надевайте защитную одежду и используйте солнцезащитный крем 30+.

Если ваша кожа действительно горит, как можно скорее сообщите об этом врачу.

Будьте осторожны при вождении или работе с механизмами, пока не узнаете, как доксициклин влияет на вас.

Возможные побочные эффекты

Сообщите своему врачу как можно скорее, если вы чувствуете себя плохо во время приема доксициклина, или если у вас есть какие-либо вопросы или опасения.

Не пугайтесь следующих списков побочных эффектов. Вы можете не испытать ни одного из них. Все лекарства могут иметь побочные эффекты. Иногда они серьезны, но в большинстве случаев это не так.

Сообщите своему врачу, если вы заметите что-либо из следующего:

• молочница во рту – белый, пушистый, болезненный язык и рот
• молочница влагалища – болезненность и зуд влагалища и / или выделения
• изменения ногтей (т.е.е. изменение цвета или расшатывание ногтевого ложа)
• расстройства желудка, такие как боль, несварение или плохое самочувствие
• потеря аппетита или вкусовых ощущений
• боль во рту или языке
• легкое раздражение пищевода (пищевода)
• затруднение или боль при глотании
• изменение цвета зуба, изменения зубной эмали.

Если вы испытываете что-либо из следующего, прекратите принимать лекарство и немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в отделение неотложной помощи ближайшей больницы.

Это очень серьезные побочные эффекты. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь или госпитализация.

• повышенное давление в головном мозге (головная боль, помутнение зрения, рвота)
• сильная диарея, спазмы желудка
• сильный солнечный ожог
• шелушение кожи
• более частые синяки, чем обычно
• мочеиспускание меньше обычного
• пожелтение кожи или глаз и / или бледный стул, темная моча (желтуха)
• редкая, потенциально опасная для жизни реакция чувствительности, вызванная лекарственными средствами, которая включает кожную сыпь, изменения крови, лихорадку и дисфункцию внутренних органов (например,грамм. печень, почки, легкие).

Немедленно сообщите своему врачу, если вы заметили какие-либо из следующих побочных эффектов, особенно если они возникают через несколько недель после прекращения приема доксициклина:

• сильные спазмы желудка
• водянистая и сильная диарея, которая может быть кровавой
• лихорадка в сочетании с одним или обоими из вышеперечисленных.

Это серьезные побочные эффекты. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь. Доксициклин может вызывать размножение некоторых бактерий, которые обычно безвредны и присутствуют в кишечнике, и вызывать вышеуказанные симптомы.

Не принимайте лекарства от диареи без предварительной консультации с врачом.

У некоторых пациентов могут наблюдаться другие побочные эффекты, не перечисленные выше.

Аллергические реакции

Если вы считаете, что у вас аллергическая реакция на доксициклин, больше не принимайте это лекарство и немедленно сообщите об этом своему врачу или обратитесь в отделение неотложной помощи ближайшей больницы.

Симптомы аллергической реакции могут включать некоторые или все из следующих:

• кашель, одышка, хрипы или затрудненное дыхание
• отек лица, губ, языка, горла или других частей тела
• сыпь, зуд или крапивница на коже
• обморок
• симптомы сенной лихорадки.

Хранение и утилизация

Хранение

Храните лекарство в оригинальной упаковке, пока не придет время его принимать. Если вы вытащите лекарство из оригинальной упаковки, оно может плохо храниться.

Храните лекарство в прохладном сухом месте при температуре ниже 25 ° C. Беречь от света.

Не храните лекарство или любое другое лекарство в ванной или рядом с раковиной. Не оставляйте его на подоконнике или в машине.Жара и сырость могут разрушить некоторые лекарства.

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Запертый шкаф на высоте не менее полутора метров над землей – хорошее место для хранения лекарств.

Утилизация

Если ваш врач говорит вам прекратить прием этого лекарства или срок его годности истек, ваш фармацевт может безопасно утилизировать оставшееся лекарство.

Описание продукта

Как выглядит доксициклин Chemmart

Chemmart Doxycycline 50 мг Таблетки:
Тускло-желтые, круглые двояковыпуклые таблетки.

Блистерные упаковки по 25.

Chemmart Доксициклин 100 мг Таблетки:
Тускло-желтые, круглые, бипланные таблетки с односторонней насечкой.

Блистерные упаковки по 7 и 21.

* Могут быть доступны не все плотности и / или размеры упаковки.

Ингредиенты

Каждая таблетка содержит 50 или 100 мг доксициклина (в виде моногидрата) в качестве активного ингредиента.

Он также содержит следующие неактивные ингредиенты:

• микрокристаллическая целлюлоза
• натрийгликолят крахмала
• гидрогенизированное касторовое масло
• повидон
• коллоидный диоксид кремния
• стеарат магния.

Это лекарство не содержит глютена, лактозы, сахарозы, тартразина и других азокрасителей.

Австралийские регистрационные номера

• Блистерная упаковка Chemmart Doxycycline 50 мг: AUST R 78601
• Блистерная упаковка Chemmart Doxycycline 100 мг: AUST R 78602

Спонсор

Apotex Pty Ltd
Park 905 WG948 Этот буклет последний раз обновлялся в декабре 2015 года.

% PDF-1.3 % 4 0 obj> поток конечный поток эндобдж 19 0 obj> / ProcSet 18 0 R >> endobj 3 0 obj> endobj 21 0 obj> / ProcSet 35 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 36 0 руб. >> endobj 37 0 obj> / ProcSet 51 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 52 0 руб. >> endobj 53 0 obj> / ProcSet 67 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 68 0 руб. >> endobj 69 0 obj> / ProcSet 83 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431.04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 84 0 руб. >> endobj 85 0 obj> / ProcSet 99 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 100 0 руб. >> endobj 101 0 obj> / ProcSet 115 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 116 0 руб. >> endobj 117 0 obj> / ProcSet 131 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 132 0 руб. >> endobj 133 0 объект> / ProcSet 147 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 148 0 руб. >> endobj 149 0 объектов> / ProcSet 163 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 164 0 руб. >> endobj 2 0 obj> endobj 167 0 объект> / ProcSet 181 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 182 0 руб. >> endobj 183 0 объект> / ProcSet 197 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 198 0 руб. >> endobj 199 0 объект> / ProcSet 213 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 214 0 руб. >> endobj 215 0 объект> / ProcSet 229 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 230 0 руб. >> endobj 231 0 объект> / ProcSet 245 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 246 0 руб. >> endobj 247 0 объект> / ProcSet 261 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 262 0 руб. >> endobj 263 0 объект> / ProcSet 277 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 278 0 руб. >> endobj 279 0 объект> / ProcSet 293 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 294 0 руб. >> endobj 295 0 объект> / ProcSet 309 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 310 0 руб. >> endobj 311 0 объект> / ProcSet 325 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 326 0 руб. >> endobj 166 0 объект> endobj 328 0 obj> / ProcSet 342 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 343 0 руб. >> endobj 344 0 объект> / ProcSet 358 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 359 0 руб. >> endobj 360 0 obj> / ProcSet 374 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 375 0 руб. >> endobj 376 0 obj> / ProcSet 390 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652.8] / Тип / Страница / Содержание 391 0 руб. >> endobj 392 0 объект> / ProcSet 406 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 407 0 руб. >> endobj 408 0 obj> / ProcSet 422 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 423 0 руб. >> endobj 424 0 obj> / ProcSet 438 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 439 0 руб. >> endobj 440 0 obj> / ProcSet 454 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 455 0 руб. >> endobj 456 0 obj> / ProcSet 470 0 R >> / MediaBox [0 3.84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 471 0 руб. >> endobj 472 0 объект> / ProcSet 486 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 487 0 руб. >> endobj 327 0 объект> endobj 489 0 obj> / ProcSet 503 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 504 0 руб. >> endobj 505 0 объект> / ProcSet 519 0 R >> / MediaBox [0 3,84 431,04 652,8] / Тип / Страница / Содержание 520 0 руб.

No related posts.