Впч суммарная вирусная нагрузка: Human Papillomavirus высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы), ДНК количественно, скрининг с определением возможности интеграции вируса в геном [реал-тайм ПЦР]

ЦЕРВИКАЛЬНАЯ НЕОПЛАЗИЯ И ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА ВПЧ 16 ГЕНОТИПА | Чирский

1. Вязовая А.А., Ершов В.А., Банюк Н.В., Нарвская О.В. Выявление различных генотипов вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска у женщин Санкт-Петербурга // Папилломавирусная инфекция и злокачественные новообразования. Интегрированная система надзора и профилактики: материалы междунар. симп.; 4–5 июня 2009 г. — СПб.: НИИЭМ им. Пастера, 2009. — С. 26–27. Vyazovaya A.A., Ershov V.A., Banyuk N.V., Narvskaya O.V. Vyyavlenie razlichnykh genotipov virusa papillomy cheloveka vyskogo kantserogennogo riska u zhenshchin Sankt-Peterburga [Detection of high risk human papillomavirus types in women in St. Petersburg] Papillomavirusnaya infektsiya i zlokachestvennye novoobrazovaniya. Integrirovannaya sistema nadzora i profilaktiki: materialy mezhdunarodnogo simpoziuma; 4-5 iyunya 2009 g. [Human papillomavirus infection and cancer. Integrated surveillance system and prevention: book of abstracts]. St. Petersburg, 2009, pp. 26–27.

2. Вязовая А.А., Куевда Д.А., Трофимова О.Б., Шипулина О.Ю., Ершов В.А., Лялина Л.В., Нарвская О.В. Выявление вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска и оценка физического статуса вирусной ДНК методом ПЦР при поражении цервикального эпителия // Клиническая лабораторная диагностика. — 2013. — № 8 — С. 24–26. Vyazovaya A.A., Kuevda D.A., Trofimova O.B., Shipulina O.Yu., Ershov V.A., Lyalina L.V., Narvskaya O.V. Vyyavlenie virusov papillomy cheloveka vysokogo kantserogennogo riska i otsenka fizicheskogo statusa virusnoy DNK metodom PTSR pri porazhenii tservikal`nogo epiteliya [Detection of high risk human papillomaviruses and estimation of the physical status DNA HPV by PCR in cervical epithelium lesions]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika — Clinical Laboratory Diagnostics, 2013, no. 8, pp. 24–26.

3. Евстигнеева Л.А., Бахидзе Е.В., Семиглазов В.В. Роль генотипа вируса папилломы человека, множественности вируса, вирусной нагрузки и иммунного статуса в патогенезе рака шейки матки // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова. — 2008. — Т. 15, № 2. — С. 10–14. Evstigneeva L.A., Bakhidze E.V., Semiglazov V.V. Rol` genotipa virusa papillomy cheloveka, mnozhestvennosti virusa, virusnoy nagruzki i immunnogo statusa v patogeneze raka sheyki matki [The role of human papillomavirus genotype, viral load and the immune status in pathogenesis of cervical cancer]. Uchenye zapiski Sankt-Peterburgskogo gosudarstvennogo universiteta im. akad. I.P. Pavlova — Scientists of note of the St. Petersburg state university, 2008, vol. 15, no. 2, pp. 10–14.

4. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 г. / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России, 2011. — 188 с. Sostoyanie onkologicheskoy pomoshchi naseleniyu Rossii v 2010 godu (pod red. V.I. Chissova, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoy) [Condition of the oncological aid to the population of Russia in 2010 (Eds. V.I. Chissov, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova)]. Moscow, 2011. 188 p.

5. Трушина О.И., Новикова Е.Г., Шипулина О.Ю., Романюк Т.Н. Вирусная нагрузка ДНК ВПЧ как прогностический фактор злокачественной прогрессии ПВИ // Молекулярная диагностика-2014: cб. тр. VIII Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием / Под ред. В. И. Покровского. — М., 2014. — Т. 1. — С. 207. Trushina O.I., Novikova E.G., Shipulina O.Yu., Romanyuk T.N. Virusnaya nagruzka DNK VPCH kak prognosticheskiy faktor zlokachestvennoy progressii PVI [Viral load DNA HPV as prognostic factor of cancer progression in HPI] Molekulyarnaya diagnostika-2014: sbornik trudov VIII Vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem (pod red. V.I. Pokrovskogo) [Molecular diagnostics-2014: proceedings of the VIIIth All-Russia conference (ed. V.I. Pokrovsky)]. Moscow, 2014, vol. 1, p. 207.

6. Apgar B.S., Zoschnick L., Wright T.C.Jr. The 2001 Bethesda system terminology. Am. Fam. Physic., 2003, vol. 68, no. 15, pp. 1992–1998.

7. Artacho-Pérula E., Roldán-Villalobos R., Salas-Molina J., Vaamonde-Lemos R. Histomorphometry of normal and abnormal cervical samples. Anal. Quant. Cytol. Histol., 1993, vol. 15, no. 4, pp. 290–297.

8. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J. Clin. Virol., 2005, vol. 32 (suppl. 1), pp. 7–15.

9. Griesser H., Sander H., Hilfrich R.A. Correlation of immunochemical detection of HPV L1 capsid protein in Pap smears with regression of high risk positive mid/moderate dysplasia. AQCH, 2004, vol. 26, no. 5, pp. 241–245.

10. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. WHO classification of tumours. Eds. F.A. Tavassoli, P. Devilee. Lyon: IARC Press, 2003. 432 p.

11. Yoshida T., Sano T., Kanuma T., Owada N., Sakurai S., Fukuda T., Nakajima T. Quantitative real-time polymerase chain reaction analysis of the type distribution, viral load and physical status of human papillomavirus in liquid-based cytology samples from cervical lesions. Int. J. Ginecol. Cancer, 2008, vol. 18, no. 2, pp. 121–127.

12. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat. Rev. Cancer., 2002, vol. 2, no. 5, pp. 342–350.

Распространенность, вирусная нагрузка и типовое разнообразие ВПЧ высокого онкогенного риска среди больных с воспалительными и опухолевыми заболеваниями | Зыкова

Аннотация

Цель: анализ частоты распространения и типовой структуры ВПЧ высокого онкогенного риска в зависимости от пола, возраста, наличия онкологической патологии. Материал и методы: обследовано 424 пациента клинико-диагностического отделения ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ. Исследовали мазки из влагалища и цервикального канала у женщин, мазки из уретры и/или мочу у мужчин. Для определения ДНК ВПЧ применяли метод ПЦР в реальном времени. Результаты. Удельный вес ВПЧ-позитивных среди женщин составил 34,4%, среди мужчин – 39,9%. У женщин в старших возрастных группа доля ВПЧ-позитивных снижалась, у мужчин нарастала. В возрасте до 25 и после 45 лет ПВИ чаще регистрировалась у женщин, в возрасте 26-45 лет у мужчин. Сочетание нескольких типов ВПЧ чаще регистрировали у молодых. Наиболее распространенным был 16 тип ВПЧ у женщин и мужчин. Последующие ранговые места распределялись следующим образом: у женщин далее следовали 31, 52, 18, 56 тип, у мужчин 52, 56, 45,18 тип, 51 тип был выявлен только у женщин. ПВИ среди больных с опухолевыми процессами регистрировалась в 1,9 раза чаще, чем с воспалительными. При опухолевых процессах у женщин преобладала высокая вирусная нагрузка, при воспалительных заболеваниях нагрузка с разной степенью клинической значимости встречалась одинаково часто. Сочетание одновременного инфицирования ВПЧ и возбудителями ИППП у женщин с опухолевыми заболеваниями составило 70,6% от общего числа ИППП-позитивных, с воспалительными заболеваниями – 41,5%. У мужчин эти показатели составили 66,7% и 38,1% соответственно.  Заключение. Проведенные исследования позволили установить различия в частоте распространения ПВИ в зависимости от пола, возраста, наличия онкологической патологии.

Для цитирования:

Зыкова Т.А., Неродо Г.А., Богомолова О.А., Дурицкий М.Н., Сустретов В.А., Никитина В.П., Меньшенина А.П., Шевченко А.Н., Хомутенко И.А., Крузе П.А., Филатова Е.В. Распространенность, вирусная нагрузка и типовое разнообразие ВПЧ высокого онкогенного риска среди больных с воспалительными и опухолевыми заболеваниями. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):42-50.
https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-42-50

Анализ крови на ВПЧ и рак шейки матки, кольпоскопия цена- CMD


Вирус папилломы человека (ВПЧ) – ДНК-содержащий вирус семейства Papillomaviridae. В это семейство входят распространенные и генетически разнообразные вирусы, инфицирующие и поражающие клетки эпителия (кожа, слизистые аногенитальной области, ротовой полости).


Известно более 130 генотипов ВПЧ. По клинической классификации их делят на кожные и аногенитальные типы папилломавирусов. Именно аногенитальные типы ВПЧ вызывают поражения слизистых оболочек влагалища и шейки матки. Самые безобидные из этих заболеваний – доброкачественные остроконечные кондиломы половых органов, самое опасное – рак шейки матки.


Передаются вирусы папилломы человека при половых контактах. С началом половой жизни этим вирусом заражается подавляющее большинство женщин. Следует учитывать, что риск заражения ВПЧ зависит и от количества половых партнёров и от сексуального поведения единственного партнёра (распространенность ВПЧ у мужчин примерно равна распространенности среди женщин).


Сама по себе папилломавирусная инфекция – не заболевание. Через 6-18 месяцев у ~80% инфицированных женщин вирус уходит из организма самостоятельно, без какого-либо лечения, не вызывая болезней (спонтанная элиминация). И только у небольшого процента женщин с хронической (персистентной) инфекцией, обусловленной высокоонкогенными генотипами ВПЧ, через 10-20 лет может развиться рак шейки матки. Кажется, времени для успешной диагностики и лечения вполне достаточно, но расслабляться не стоит.


Папилломавирусная инфекция очень коварна, и связанные с нею предраковые изменения, как правило, не только не вызывают никакого беспокойства и дискомфорта, но часто и не обнаруживаются при обычном гинекологическом осмотре.


Поэтому для выявления папилломавирусной инфекции применяется ВПЧ-тест методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ВПЧ-тест – надежный помощник врача: обнаружение папилломавируса и определение его генотипа позволяет определить дальнейшую тактику ведения и лечения женщины.


При этом нужно учитывать, что выявление ВПЧ группы высокого канцерогенного риска у женщин не является основанием для постановки диагноза злокачественной опухоли, но служит поводом к дальнейшему обследованию, более интенсивному наблюдению и, при необходимости, лечению предраковых изменений слизистой шейки матки.


Исход ВПЧ-инфекции зависит от генотипа вируса. Все папилломавирусы подразделяются на группы по «вредности» или «онкогенности». ВПЧ-тесты методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволяют выявить все распространённые и клинически значимые генотипы ВПЧ.


К группе низкого канцерогенного риска относятся 6, 11 генотипы ВПЧ: они могут быть причиной остроконечных кондилом и дисплазий легкой степени. Анализ на ВПЧ 6 и 11 генотипов применяется для дифференциальной диагностики с заболеваниями не папилломавирусной этиологии и при обследовании беременных для оценки риска развития папилломатоза гортани у новорожденных.


К раку шейки матки чаще всех приводят 16 и 18 генотипы папилломавирусов. Они, вместе с 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 типами входят в группу высокого канцерогенного риска. При проведении анализов на вирус папилломы человека именно на эти генотипы нужно обращать особое внимание. Наиболее важен анализ ДНК ВПЧ 16 типа и 18 типа, особенно, если их концентрация («вирусная нагрузка») высока. А онкогенный потенциал 51 и 56 типов не так велик, поэтому они менее опасны, даже если в анализе на ВПЧ присутствуют в относительно большом количестве.

  • Вирус папилломы человека 16/18, качественное определение ДНК, ПЦР
  • Вирус папилломы человека 16/18, количественное определение ДНК, ПЦР
  • Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68), суммарное качественное определение ДНК, ПЦР
  • Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,56, 58, 59), качественное определение ДНК с указанием типа вируса
  • Вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68), суммарное количественное определение ДНК
  • ВПЧ-тест расширенный (с определением количества и типа вируса)


Сдать анализ на ВПЧ у женщин методом ПЦР (ВПЧ-тест) можно самостоятельно, без направления врача. Если ВПЧ-инфекция не выявлена (отрицательный результат ВПЧ-теста), то риск развития рака шейки матки низок. Но следует помнить – при продолжении активной половой жизни риск инфицирования ВПЧ сохраняется.


При положительном результате ВПЧ-теста, обнаружении ВПЧ высокого канцерогенного риска, необходимо сделать расширенное исследование для уточнения генотипа вируса (анализ ВПЧ – типирование) и «вирусной нагрузки» (вирус папилломы человека – количественный анализ). Затем необходимо обратиться к врачу-гинекологу для проведения кольпоскопии – осмотра шейки матки под увеличением с помощью специального прибора – кольпоскопа.


Все дополнительные анализы на вирус папилломы человека и другие исследования должны проводиться по назначению и под контролем врача.


Если поражение слизистой шейки матки выявлено на ранней стадии, предшествующей раку, то лечение более эффективно и практически не имеет побочных эффектов. Если не обнаружено никаких патологических изменений слизистой шейки матки, то и необходимости в лечении нет: вероятнее всего, организм справится с вирусом самостоятельно.


Однако через 1 год необходимо пройти повторное ВПЧ-тестирование и, если вирус все еще присутствует, снова обследоваться у врача-гинеколога.


Анализ на вирус папилломы человека (ВПЧ) методом ПЦР и цитологические исследования.


В России в систему обязательного медицинского страхования (ОМС) включено цитологическое исследование – «мазок на онкоцитологию». Нужны ли тогда ВПЧ-тесты?


Основой современных скрининговых программ раннего выявления онкологической патологии шейки матки является цитологическое исследование по Папаниколау (ПАП-тест, окраска по Папаниколау). К сожалению, далеко не во всех российских медицинских учреждениях используется эта методика, очень часто применяются другие, менее совершенные способы приготовления (окраски) цитологического мазка.


Кроме того важно знать, что цитологический метод – это не анализ на вирус папилломы человека. Цитология «не видит» сам вирус, а выявляет клетки эпителия, уже измененные под его воздействием, то есть клиническую и субклиническую формы ВПЧ-инфекции. У цитологического теста есть и весьма существенные недостатки – низкая чувствительность, субъективность трактовки и зависимость результата от качества взятия цитологического мазка.


Именно поэтому для традиционного цитологического скрининга характерно большое количество ложноотрицательных и неопределенных результатов, требующих повторных исследований.


Для уменьшения возможности ошибок цитологические тесты были усовершенствованы – внедрён метод жидкостной цитологии. Жидкостная цитология – новая технология приготовления образцов клеток из шейки матки для цитологического исследования. Преимущества данного метода – уменьшение количества неадекватных мазков, артефактов, возможность избежать загрязнения проб воспалительным экссудатом, эритроцитами, что обеспечивает высокое качество цитологических препаратов. Сегодня именно этот метод цитологического скрининга заболеваний шейки матки рекомендован ВОЗ (Всемирной Организацией Здравоохранения) в качестве «золотого стандарта» для исследований цервикальных мазков.


Согласно последним международным и отечественным рекомендациям совместное применение анализа на ВПЧ (ВПЧ-теста методом ПЦР) и цитологического исследования (ПАП-теста) является предпочтительным методом для раннего выявления онкологической патологии шейки матки у женщин старше 29 лет. Такой скрининг необходимо проходить регулярно – один раз в 3 года.

Вирус папилломы человека – причина бородавок, кондилом и папиллом

Вирус папилломы человека – это семейство вирусов, вызывающих у человека бородавки, папилломы, кондиломы дисплазию или рак шейки матки и половых органов.

Общее семейство: Papillomaviridae. Латинское название: Human Papillomavirus

Аббревиатура: ВПЧ или HPV (так пишется в анализах).  

1.    За 50 лет открыто более 100 типов вируса папилломы человека. Патогенные для человека – 80 типов.

2.    По данным ВОЗ, 70% населения Земли инфицировано ВПЧ.

3.    ВПЧ 16 и 18 типов чаще других типов приводят к раку шейки матки.

4.    ВПЧ в подавляющем большинстве является причиной рака половых органов у женщин и у мужчин.

5.    Самой эффективной профилактикой от рака шейки матки и половых органов во всем мире считается вакцина от 6, 11, 16 и 18 типов папилломавирусов.

 
Заражение.

Источник вируса клетки кожи или слизистой больного человека

Если у больного есть папиллома, даже небольшого по виду размера, именно она является непосредственным источником вируса!

При этом у больного при осмотре может еще не быть бородавки или кондиломы. Изменения могут быть еще микроскопическими, не видны глазом (субклиническая стадия заболевания). Но такой человек уже может передать вирус другому человеку.

Инфицирование обычно возникает еще в детском возрасте. Через микроповреждения кожных покровов ребенка (царапины, ссадины) папилломавирус проникает в кожу и вызывает появление бородавок.

У взрослых людей определенные типы вируса (будут рассмотрены ниже) вызывают развитие аногенитальных бородавок, или остроконечных кондилом на половых органах. Механизм передачи таких типов – преимущественно половой. 

Но теоретически возможен и контактно-бытовой путь передачи – через общие гигиенические принадлежности, ободок унитаза, прием ванны, посещение бани, бассейна и т.д. 

Через микротравмы половых органов вирус передается от одного полового партнера к другому. При этом у больного также может не быть никаких видимых глазом изменений. Но микроскопические изменения на слизистой половых органов могут быть. И эти измененные клетки являются источниками вируса.

 

Далее вирус проникает в кожу или в слизистую и его встречают различные клетки иммунной системы человека. В большинстве случаев иммунные клетки уничтожают вирус. Но если иммунная система ослаблена, вирус успевает проникнуть в клетки базального слоя эпителия кожи или слизистых оболочек, встраивается в хромосомы клеток и изменяет работу этих клеток. Клетки начинают чрезмерно делиться и разрастаются на ограниченном участке, внешне превращаясь в бородавки и папилломы.
Помните:

– типы ВПЧ, вызывающие бородавки, проникают в организм еще в детстве,

– типы ВПЧ, вызывающие остроконечные кондиломы, проникают в организм преимущественно при половом контакте.

В редких случаях развитие папилломавирусной инфекции в организме человека может привести к малигнизации (то есть перерождению в рак). Поэтому все типы папилломавирусов классифицируют по степени онкогенности (то есть по степени возможного развития рака).

 
Классификация типов ВПЧ по онкогенности

(по данным исследований McConcl D. J., 1991; LorinczA. T., 1992; Bosch E X. et al., 2002; Козлова В. И., ПухнерА. Ф., 2003; Syrjanen S., 2003; Шахова Н. М. и др., 2006;).

1) Типы папилломавирусов, никогда не вызывающие рак: 1, 2, 3, 4, 5, 10, 28, 49

2) Типы низкого онкогенного риска (очень редко вызывают рак): 6, 11, 13, 32, 34, 40, 41, 42, 43, 44, 51, 72.

3) Типы среднего онкогенного риска (процент ракового перерождения средний): 26, 30, 35, 52, 53, 56, 58, 65.  

4) Типы высокого онкогенного риска (из всех типов вируса именно эти типы чаще всего дают перерождение): 16, 18, 31, 33, 39, 45, 50, 59, 61, 62, 64, 68, 70, 73. Это особенно важно у женщин.

Кстати, иногда классификация изменяется. Например ВПЧ 58 типа у женщин уже не является высокоонкогенным. Его стали относить к типам со средней онкогенностью.

 
Встречаемость при заболеваниях:

•    В 73-90% случаях при раке шейки матки находят: 16, 18 и 45 тип ВПЧ

•    В 77-93% случаях при раке шейки матки находят: 16, 18, 45, 31 и 59 тип ВПЧ

•    В 80-94% случаях при раке шейки матки находят: 16, 18, 45, 31, 33 и 59 тип ВПЧ

•    Предраковые состояния в урологии и гинекологии сочетаются часто с 61, 62, 68, 70, 73 типами ВПЧ.

 
Наиболее часто в анализах встречаются:

•    human papillomavirus 16 (пишется HPV 16) – 50%

•    human papillomavirus 18 (HPV 18) – 10%

 

Симптомы и клиника

Симптомы и проявления ВПЧ-инфекции – это бородавки, папилломы и 

дисплазия шейки матки.

 

А) Бородавки. 

Их вызывают следующие типы ВПЧ – 1, 2, 3, 4, 5, 10, 28, 49.

•    юношеские (или плоские) бородавки – вызываются 3 и 5 типами вируса. Это мелкие плоские возвышения на коже, возникают преимущественно у детей.

•    шипицы (или подошвенные бородавки) – вызываются 1 и 2 типами вируса (более подробно про них можно прочитать.

•    вульгарные бородавки на пальцах рук – вызываются вирусами 2 типа.

 

Это плоские бородавки на лице

Это вульгарные бородавки на руке

Б) Остроконечные кондиломы. 

Локализация
: на половых органах, в области ануса, в полости рта и на губах (типы – 6, 11, 13, 16, 18, 31, 35).

Это остроконечные кондиломы​

Основной механизм передачи этого заболевания у взрослых людей – половой. Очень редко может встречаться контактный путь передачи – через общие предметы туалета, через грязный ободок унитаза, пользование общей ванной, в бане и т.д.

Если у матери, страдающей остроконечным кондиломатозом, рождается ребенок, он также инфицируется и впоследствии у него также могут появиться остроконечные кондиломы или папилломатоз гортани и дыхательных путей (рассмотрено выше). Однако частота таких симптомов у грудных детей крайне низкая. У детей достаточно высокий уровень иммунитета, который предохраняет их от подобных проявлений инфекции.
 

В) Папилломатоз гортани. 


На голосовых связках появляются множественные наросты-папилломы. Вызывается вирусом 11 типа. Иногда появляется у детей, рожденных женщинами, имеющих остроконечные кондиломы.

Это папилломатоз гортани

Запомните:

– эрозия шейки матки и ВПЧ – ДАЛЕКО не одно и то же. Подробная статья о том, что такое эрозия шейки матки и чем она отличается от дисплазии и ВПЧ – здесь.

 

Современная медицина со 100% уверенностью заявляет, что рак шейки матки вызван исключительно папилломавирусами типов 16, 18, 31, 33, 35, 39, 40, 42, 43, 55, 57, 59, 61, 62, 66, 67.
На схеме – развитие ВПЧ-инфекции с годами

Е) Рак кожи полового члена (болезнь Боуэна). 

Вызывается типами вируса – 16 и 18.

 
Ж) Сегодня некоторые зарубежные ученые считают, что вирус папилломы человека является причиной появления рака любой локализации. Поскольку рак – это злокачественная опухоль эпителия кожи или слизистой оболочки, следовательно, вирус ВПЧ, вызывающий диспластические явления как раз в эпителии, и вызывает появление рака. И с раком шейки матки это доказано на 100%.

Есть доказательства при раке молочной железы и раке гортани, правда еще не оформленные в общемировые рекомендации. И, как считают некоторые исследователи рака, не за горами тот день, когда рак другой локализации (например, кишечника) также признают результатом деятельности в организме человека вируса папилломы человека.

 
Помните: 

– любая вирусная инфекция, постоянно находящаяся в организме человека (а ВПЧ относится именно к таким), активизируется только при снижении иммунитета.

 
Диагностика
1) ПЦР-анализ.

Основной способ диагностики папилломавируса – реакция ПЦР. Наиболее распространенные виды анализа на ВПЧ – 16, 18 типы вируса, а также ряд других высокоонкогенных типов.

Материал для анализа берут со слизистой влагалища и шейки матки женщины. У мужчин – со слизистой полового члена.

Реакция ПЦР может дать и ложный результат, причем как ложноположительный, так и ложноотрицательный результат, особенно если нарушены условия ее проведения (даже толчок стола, на котором проводится исследование, может привести к такому ложному результату).

Так, по данным современных исследователей на Западе, до 20% всех результатов ПЦР к папилломавирусу были ложными. И этот факт не зависел от сложности оборудования и от качества реактивов.

 
2) Digene-тест. 

Новое исследование, набирающее популярность в медицинской среде. Этот тест используется для определения наличия клинически значимых концентраций вируса. Благодаря этому тесту, можно выявить – высокая степень онкогенности у вирусов, находящихся в организме больного, или низкая.

Digene-тест используется в комплексе с цитологическим исследованием шейки матки, и оцениваются они также комплексно.
3) Осмотр гинекологом и/или урологом.
4) Цитологическое исследование. 

Исследуется мазок, взятый при гинекологическом осмотре. Это исследование часто называют “жидкостная цитология”, или просто – “цитология”.

При этом врач-лаборант под микроскопом определяет наличие или отсутствие патологически измененных клеток, которых в норме быть не должно, а появляются они только при развитии заболевания. Наличие таких измененных клеток может свидетельствовать о наличии CIN (или дисплазии шейки матки) у женщины.
5) Гистологическое исследование.

Исследуется микроскопический кусочек ткани, взятый также при гинекологическом или урологическом обследовании. Другое название этого исследования – “биопсия”. Под микроскопом врач оценивает степень изменения ткани, взятой на исследование.

Как расшифровать анализ на ВПЧ?

 

Единицей измерения является количество геном-эквивалентов (если по-простому, то количество вирусов) на 100 000 клеток эпителия человека (то есть на 10 в 5 степени).

Сокращенно пишется: Lg
Градации:

1.    < 3 Lg, то есть количество вирусов менее 3 на 10 в 5 степени. Это хороший показатель, вирусная нагрузка небольшая, то есть концентрация вируса малозначимая, риск развития заболевания низкий.

2.    3 – 5 Lg. Это клинически значимый показатель. Риск развития заболевания средний. Необходимо пройти обследование у врача.

3.    > 5 Lg. Высокая вирусная нагрузка. Обязательно следует пройти полноценное обследование для исключения дисплазии шейки матки.

Что такое референсное значение

Это означает средние статистические показатели по данному исследованию у данной возрастной группы. То есть, по-простому, референсные значения – это норма.

По ВПЧ референсные значения – отрицательны. То есть в норме ВПЧ в анализах быть не должно.

 
Что такое КВМ?

КВМ – это контроль взятия материала. В норме врач должен взять соскоб таким образом, чтобы в образце материала было не менее 10 000 (или 10 в 4 степени, или 4Lg) клеток эпителия. 

Если значение КВМ меньше 4Lg, это значит – мало клеток для анализа. Проведение анализа не рекомендуется, так как он будет неинформативным, и врачу рекомендуется повторить забор материала.

 
Лечение

 

В лечении вируса папилломы человека надо знать: вирус может полностью не удалиться из организма. Главная цель лечения – поднять иммунитет, стабилизировать вирус, удалить проявления вируса и снизить его концентрацию в организме, чтобы иммунитет человека сам подавлял вирус.

 

Обязательны 3 направления в лечении (проводится профильным специалистом- инфекционистом, иммунологом, дерматологом или гинекологом) 

•    прием противовирусных средств

•    укрепление иммунитета 

•    удаление проявлений – бородавок, кондилом, дисплазии (эрозии) или рака шейки матки.

Все 3 направления эффективно проводятся современной медициной.

 Самолечение имеет низкую эффективность и может привести к прогрессированию. Особенно опасно самолечение при заболеваниях половой сферы.

 
1) Противовирусные препараты

•    Изопринозин (или гроприносин), Аллокин-альфа, 

•    5% крем Алдара. Действующее вещество – имиквимод.  
2) Препараты, повышающие иммунитет

Полиоксидоний, Реаферон, ронколейкин, иммунал  и другие. 

Основным препаратом при запущенных формах на настоящий момент является ронколейкин, который применяется по определенной схеме (назначается иммунологом или инфекционистом) 
3) Удаление папиллом, бородавок, кондилом может быть

-Скальпелем –классическая хирургия, электрокоагуляцией или электрокножом-петлей, радиоволновое удаление, жидким азотом. Это устаревшие методики, которые травматичны, не всегда эффективны и могут приводить к рецидивам и постожоговым рубцам в местах удаления.

-Лазером – на сегодня это лучший способ по эффективности, безопасности, эстетичности

Не рекомендуется использовать  местнонекротизирующие препараты (кислоты,   щелочи):Суперчистотел, Солкодерм, Дуофилм, Колломак, Веррукацид, ферезол, Кондилин – и ряд других, так как  их нанесение на кожу может способствовать распространению вируса на здоровые, непрошеные ранее участки кожи, а также приводит к ожогам кожи и последующим рубцовым изменениям

 Обязательно: здоровый образ жизни, повышающий иммунитет.

 Запомните: Сначала врач должен поставить верный диагноз, а это уже половина лечения!!! В том числе лечения вируса папилломы человека. 

Поэтому при наличии множественных бородавок, рецидивах рекомендуется сначала провести курс противовирусной и иммуномодулирующий терапии под контролем врача инфекциониста или иммунолога!

Профилактика ВПЧ

Предупреждение – лучшее лечение. Запомните эту фразу, особенно если дело касается половой сферы.

Природа придумала для человека замечательный механизм излечения и профилактики, который потом помогает ему опять не заболеть. Это иммунная система.

Если у человека уже один раз были бородавки или папилломы, то впоследствии у него образуется иммунитет к этому типу вируса. Поэтому у взрослых очень редко появляются юношеские бородавки, шипицы и вульгарные бородавки.

Именно поэтому ТАК ВАЖНО поддерживать свой иммунитет на высоком уровне. 
Перечислим основные направления профилактики папилломавирусной инфекции у человека:

•    Меры личной гигиены в общественных местах

•    Здоровый образ жизни, поддерживающий иммунитет на высоком уровне

•    Правильный режим труда и отдыха

•    Умеренная физическая культура

•    Прием витаминов, фруктов, соков

•    Только один половой партнер (в идеале)

•    Использование презерватива при половом контакте

Предлагаем Вашему вниманию 3 видео по удалению папиллом и бородавок в клинике Аврора!!!


 

 

Узнать подробнее об услуге и стоимости удаления новообразований

ВПЧ СКРИН-ТИТР – тест суммарного определения количества ДНК 14-высокоонкогенных типов ВПЧ с дифференцированным определением индивидуальных концентраций наиболее онкогенных 16,18 и 45 генотипов и определением возможной интеграции вируса.

ВПЧ — СКРИНИНГ-ТЕСТ— методом ПЦР Real-time определяется наличие 14-ти высокоонкогенных генотипов ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 типы) в пробе пациента. Тест позволяет выявлять и дифференцировать клинически значимую и малозначимую концентрацию вируса. Материал для исследования: соскоб из цервикального канала.

Папилломавирусная инфекция  относится к инфекциям, передаваемым половым путем. Вирус папилломы человека (ВПЧ) является эпителиотропным, он способен поражать клетки кожи, слизистых половых органов, ротовой полости. Инфицирование ВПЧ  широко распространено и является важной проблемой здравоохранения.

По степени злокачественности папилломавирусы подразделяют на 2 группы:

ВПЧ низкого онкогенного риска, к ним относятся 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 типы вируса, которые вызывают развитие  кондилом гениталий, респираторного папилломатоза.

ВПЧ высокого онкогенного риска, которые являются причиной  развития интраэпителиальной дисплазии и рака шейки матки. На сегодняшний день охарактеризовано 15 генотипов  ВПЧ высокого канцерогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 типы.

С  ВПЧ высокого онкогенного риска связано 95,3% случаев заболеваний рака шейки матки. Рак шейки матки, по данным ВОЗ, занимает второе место в мире по распространенности среди злокачественных заболеваний женщин.

У инфицированной женщины вирус может в течение многих лет находится в латентной форме, не вызывая изменений в клетках. У большинства женщин инфицирование может пройти транзиторно,  в течение 9-15 месяцев может произойти самоизлечение.

Длительное носительство ВПЧ приводит к дисплазии легкой степени, затем средней и тяжелой, которая заканчивается развитием инвазивного рака шейки матки. Вероятность развития интраэпителиальной дисплазии и рака шейки матки более чем в 300 раз выше у женщин с персистирующей инфекцией ВПЧ высокого онкогенного риска.

ВПЧ 16, 18, 45 КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ — методом ПЦР Real-time проводится дифференцированное выявление и количественное определение ДНК 16, 18 и 45 типов вируса папилломы человека, обладающих наибольшей онкогенностью. Материал для исследования: соскоб из цервикального канала.

Согласно недавним исследованиям, для прогноза течения ВПЧ — инфекции важное значение имеет концентрация вируса — вирусная нагрузка. Выявление вируса в количестве ниже порога клинической значимости – менее 3 lg ДНК ВПЧ на 105кл. эпителия, имеет малое клиническое значение, так как свидетельствует о большой вероятности спонтанного излечения и практически полном отсутствии риска прогрессирования, порог прогрессии составляет  5,0 Lg ДНК/105кл. эпителия. Исследование на ВПЧ стандартизировано, включает контроль взятия материала, учет результатов реакции автоматизирован.

Диагностика ВПЧ – цены на лабораторную диагностику ВПЧ у женщин в клинике в Москве

Вылечить папилломавирус раз и навсегда невозможно, по крайней мере, уровень развития современной медицины пока этого не позволяет. Но держать его под контролем вполне возможно. Существует множество методов лечения ВПЧ, направленных на устранение всех видимых проявлений инфекции и минимизации риска развития осложнений, включая онкологию.

ПЦР-диагностика ВПЧ

Для диагностики ВПЧ применяют специальные ВПЧ-тесты, и одним из самых точных является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Этот анализ дает возможность не только обнаружить папилломавирус, но и точно установить его тип. Основан такой метод исследования на избирательном многократном копировании определенного участка ДНК. Многие методы диагностики способны выявить белки-маркеры возбудителя, что позволяет говорить о наличии инфекции. Обнаружение участка ДНК вируса папилломы методом ПЦР прямо указывает на присутствие возбудителя.

За генетическую информацию любого живого организма отвечает ДНК, состоящая из последовательности четырех нуклеотидов – А (аденин), Т (тимин), Г (гуанин), Ц (цитозин). Главным правилом генетики является принцип комплиментарности, то есть нуклеотиды соединяются лишь в определенном порядке, а каждое живое создание, включая и ВПЧ, имеет собственный, уникальный набор ДНК.

Именно на обнаружение этого уникального набора генетической информации и направлен анализ ПЦР. Основным достоинством данного метода диагностики является его высокая чувствительность. ПЦР анализ способен обнаружить даже единичные клетки ВПЧ, что невозможно сделать никаким иным методом исследования.

Материалом для анализа ПЦР могут служить:

  • соскобы со слизистых влагалища, уретры, шейки матки;
  • кровь и ее компоненты;
  • любые биологические жидкости (отделяемое влагалища и т. д.).

Постановка реакции комплиментарности занимает всего несколько часов, что позволяет выявить возбудителя уже в день сдачи анализа, а не ожидать неделю, как при бактериологическом посеве. С помощью ПЦР определяется именно возбудитель, то есть непосредственно папилломавирус, а не реакция организма на его внедрение, что позволяет обнаружить инфекционного агента, даже если никаких клинических признаков его присутствия нет.

ВПЧ у женщин

Папилломавирус у женщин проявляется остроконечными и плоскими кондиломами, дисплазией и раком шейки матки. Однако в большинстве клинических случаев ВПЧ никак себя не проявляет и обнаруживается при комплексном обследовании женщины, обычно во время беременности или подготовки к ней.

Продолжительность инкубационного периода после заражения может составлять от пары недель до нескольких лет- все зависит от состояния иммунной системы женщины. Хотя многие проявления ВПЧ часто проходят сами (при условии хорошего иммунитета), для каждой женщины существует риск, что вирус даст толчок патологическим состояниям шейки матки, которые разовьются в инвазивный рак.

Причем на фоне ослабленного иммунитета для его развития достаточно всего 5-10 лет. Поэтому так важно регулярно проходить скрининговые исследования всем сексуально активным женщинам, даже при отсутствии симптомов заболевания.

Лечение ВПЧ

Тактика лечения ВПЧ подбирается индивидуально, с учетом иммунного статуса женщины, наличия сопутствующих патологий и урогенитальных инфекций и т. д. Комплексная терапия включает консервативное и оперативное лечение:

  • неспецифическая противовирусная терапия;
  • иммуностимуляторы;
  • витаминотерапия;
  • удаление папиллом, кондилом, генитальных бородавок.

Специалисты Клиники Современной Медицины обладают большим опытом в области диагностики типа и количественного показателя папилломавируса и его эффективного лечения. Схема терапевтических мероприятий для борьбы с ВПЧ подбирается после детального обследования пациентки и при установлении точного типа вируса и стадии заболевания.

Применение противовирусных препаратов нового поколения и передовых атравматичных оперативных техник позволяет гарантировать максимальный результат лечения и минимизировать возможный риск развития рецидива.

Наш медицинский центр оказывает самый широкий спектр услуг. Вы всегда можете обратится к нам по вопросам лечения гинекологических заболеваний. Мы готовы оказать вам услуги лечения эктропиона шейки матки и лечения эндоцервицита.

типы, расшифровка показателей, где сдать анализ на вирус папилломы человека

Бородавка, или папиллома, — это не только косметический недостаток. Эти новообразования могут быть смертельно опасны. Вызывает их особый вирус — вирус папилломы человека (ВПЧ). И передается он, увы, очень легко. Чтобы узнать наверняка, заражены ли вы, и принять меры, необходимо сдать анализы на ВПЧ.

Что такое ВПЧ и когда назначают анализы на его выявление

ВПЧ — это папилломавирус, который передается только от человека к человеку. Он укореняется в глубоких слоях кожи, а его размножение проходит в верхних слоях эпителия. Захватывая клетку, вирус «ломает» нормальный механизм ее деления. Так и возникают новообразования.

ВПЧ считается одним из самых распространенных вирусов, которые передаются половым путем. Заразиться им легко — врачи отмечают, что за последние десятилетия количество зараженных возросло практически в десять раз.

Цифры и факты
Некоторые врачи полагают, что 80% населения планеты инфицировано тем или иным типом вируса папилломы человека.

Известно более сотни разновидностей вируса. Из них примерно 40 вызывают новообразования (кондиломы) на слизистой оболочке половых органов. Некоторые виды не несут почти никакого вреда организму, однако определенные подтипы являются онкогенными и могут спровоцировать развитие рака.

Проявления деятельности этих вирусов различны. ВПЧ типа 1–4 вызывают бородавки на подошвенной части ступней, эти новообразования напоминают мозоли. ВПЧ типа 10, 28 и 49 виновны в появлении плоских бородавок. ВПЧ 27 вызывает рост обычных бородавок. ВПЧ 6, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35 провоцируют появление на половых органах остроконечных кондилом и папиллом. Самые опасные типы ВПЧ — 30, 39, 40, 42, 43, 52, 55, 57–59, 61, 62, 67–70. Они вызывают новообразования, которые классифицируются как предраковые.

Нужно ли вам сдавать анализ на ВПЧ? Скорее всего, да. Особенно если вы входите в группу риска. Вирус папилломы человека передается разными путями:

  • при незащищенном половом акте. Он может передаться и при поцелуе, если во рту или на губах есть ранки;
  • при родах — от матери к ребенку;
  • бытовым путем. Заразиться вирусом папилломы возможно при несоблюдении правил гигиены в сауне, бассейне, в туалете, при использовании чужой зубной щетки, бритвенного станка, посуды, полотенца, особенно если есть повреждения слизистых оболочек и кожных покровов. Вне тела этот вирус живет недолго, однако достаточно, чтобы заразить человека.

Генетической предрасположенности к этому вирусу нет. Риск заразиться возрастает при несоблюдении правил гигиены, игнорировании средств защиты при сексе, а также при пониженном иммунитете. Вредные привычки также ослабляют организм и делают его более уязвимым.

Какие анализы на выявление ВПЧ существуют и как они проводятся

Обычно направление на анализ на ВПЧ выдает гинеколог, уролог или дерматолог. Сегодня существует много точных способов выяснить не только сам факт наличия вируса папилломы человека в крови, но и определить, к какому типу он принадлежит — безвредному или опасному.

  • Кольпоскопия
    Это визуальное исследование шейки матки при помощи специального прибора — кольпоскопа. Он позволяет детально рассмотреть слизистые оболочки, увеличив картинку в несколько раз и заметить папилломы, если они есть.
  • Цитологический метод
    Исследование мазка при помощи микроскопа. Результаты 1–2 классов означают, что все в порядке, при результатах 3 класса назначают дополнительное обследование (как правило, гистологическое), а результаты 4–5 классов указывают на наличие злокачественных клеток. Критерием наличия папилломавирусной инфекции при цитологическом исследовании является наличие в мазках особых видоизмененных клеток — койлоцитов и дискератоцитов.
  • Гистологическое исследование биоптатов
    Для такого исследования врач берет очень маленький образец ткани и исследует его при помощи микроскопа на наличие видоизмененных клеток, пораженных вирусом.
  • Обнаружение антител к вирусу папилломы человека
    Метод ранней диагностики, так как антитела появляются намного раньше, чем собственно проявления деятельности вируса. Однако этот тест не показывает концентрацию и не позволяет со 100-процентной точностью определить тип вируса. Материалом для исследования служит кровь.
  • Digene-тест (амплификационный)
    Новый и очень точный метод анализа на ВПЧ, который показывает концентрацию вируса, его тип и онкогенность. В качестве материала используется соскоб со слизистой влагалища или уретры. Digene-тест часто назначают вместе с цитологическим исследованием для получения определенных результатов.
  • ПЦР (неамплификационный)
    Это широко распространенный анализ на ВПЧ онкогенных типов. Материал для анализа — мазок со слизистой, иногда — кровь, моча, околоплодные воды. Метод основывается на обнаружении ДНК вируса и позволяет с большой точностью определить, заражен пациент или нет. Проводить это исследование должен опытный и ответственный специалист, так как при несоблюдении технологии результат может быть ложноотрицательным или ложноположительным.

Важно!
При раке шейки матки практически во всех случаях обнаруживается ВПЧ высокоонкогенных типов, в основном — типов 16 и 18.

Для пациента практически все анализы на ВПЧ просты, безболезненны и нетравматичны. Если для анализа берется материал из влагалища или уретры, необходима минимальная подготовка. За 3 дня до сдачи биоматериала нужно отказаться от использования любых антибактериальных и противовирусных средств, а также от антибактериальных средств для интимной гигиены. В день сдачи анализа не рекомендуется проводить гигиенических процедур, желательно также не мочиться за 2 часа до забора материала (особенно это касается мужчин). У женщин анализ не берут во время менструации и в течение 2–3 дней после ее окончания. Использование противозачаточных влагалищных мазей, гелей и губок также может исказить результат, поэтому все эти средства нужно отменить за 3 дня до сдачи анализа.

Анализ крови рекомендуется сдавать натощак — это значит, в течение 10–12 часов перед визитом к доктору лучше ничего не есть и пить только воду. Хорошо бы также за 2–3 дня исключить алкоголь и вредную пищу. И мужчины, и женщины должны воздерживаться от половых контактов в течение двух дней перед забором материала.

Расшифровка результатов анализа на ВПЧ

Расшифровать результаты анализов на ВПЧ может только врач. Некоторое представление о форме результатов и правилах интерпретации стоит знать пациенту. Однако помните, что все найденное в Интернете, предназначено только для ознакомления, но никак не для самостоятельной постановки диагноза.

Больше всего вопросов вызывают результаты Digene-теста. Если на бланке написано «ДНК не обнаружено», это говорит об отсутствии вируса. Менее 3 Lg говорит о незначительной концентрации вируса, 3–5 Lg — о клинически значимой, более 5 Lg — об очень высокой.

Вирус папилломы человека особенно опасен для женщин, он может вызывать рак шейки матки и другие онкологические заболевания. И с возрастом этот риск становится только выше. До 30 лет более 70% заболеваний, вызванных вирусом папилломы, спонтанно подлежат обратному развитию. Однако в более старшем возрасте поражения регрессируют гораздо реже. Впрочем, вирус папилломы человека опасен и для мужчин. Разрастаясь в мочеиспускательном канале, папилломы могут полностью перекрыть его просвет и вызвать серьезные проблемы, вплоть до импотенции, бесплодия и онкологических заболеваний.

Анализы на выявление ВПЧ и его подтипа просты в исполнении, не требуют от пациента сложной подготовки и длительного ожидания результатов. Между тем важность ранней диагностики ВПЧ-поражений сложно переоценить. Правильно выбранная терапия позволит значительно снизить риск развития рака.

Анализ влияющих факторов вирусной нагрузки у пациентов с вирусом папилломы человека высокого риска | Virology Journal

Стойкая инфекция, вызванная вирусом папилломы человека высокого риска (HR-HPV), является основной причиной предраковых и раковых поражений шейки матки [4, 5]. Вирусная нагрузка отражает количество инфицированных клеток и вирусных копий в отдельных клетках. Высокая вирусная нагрузка была предложена как маркер нетранзиторной инфекции [5]. Следовательно, высокая вирусная нагрузка также может быть связана с прогрессированием поражения шейки матки.Однако связь между вирусной нагрузкой ВПЧ и степенью поражения шейки матки противоречива. Могут быть неопределенные смешанные факторы, такие как возраст, количество типов вирусов, площадь и расположение поражений шейки матки [5, 12, 13, 14]. В немногих исследованиях эти факторы были включены в анализ, поэтому нельзя исключить влияние искажающих факторов. В настоящем исследовании мы провели множественный линейный регрессионный анализ для оценки факторов, связанных с нагрузкой HR-HPV. Чтобы проанализировать влияние факторов отбора проб на вирусную нагрузку, были использованы два разных метода отбора проб для получения образцов из шейки матки для определения вирусной нагрузки.Целью этого исследования было изучить возможные факторы, влияющие на вирусную нагрузку.

В этом исследовании результаты показали, что возраст был независимым фактором для нагрузки HR-HPV и что значительно увеличивающийся возраст коррелировал с более высокой вирусной нагрузкой. Этот результат согласуется с предыдущими популяционными исследованиями [17, 18], которые показали, что нагрузка HR-HPV была выше в старшем возрасте. В отличие от предыдущих исследований, это исследование включало в анализ различные переменные для корректировки влияния смешивающих факторов и показало, что возраст был независимым фактором для нагрузки HR-HPV.Однако, вопреки нашему выводу, Flores R et al. сообщили, что нагрузка HR-HPV снижалась с возрастом и была значительно выше у более молодых женщин [19]. Они разделили женщин на три возрастные группы (15–24, 25–32, 32–79 лет) и обнаружили, что у более молодых женщин вирусная нагрузка выше. Это наблюдение понятно, и влияние возраста на вирусную нагрузку, вероятно, связано с балансом между новым приобретением инфекций HR-HPV и вирусным клиренсом. Молодые женщины (<25 лет) могут представлять нового контакта с ВПЧ из-за начала половой жизни, когда иммунный ответ на ВПЧ еще не установлен.Следовательно, частота новых случаев инфицирования HR-HPV превышает скорость выведения [20], что способствует быстрому накоплению инфекций, что может способствовать высокой вирусной нагрузке в раннем возрасте. Пожилые женщины (> 45 лет) чаще испытывают физиологические и иммунологические нарушения во время менопаузального перехода. Такая физиологическая и иммунологическая дисрегуляция может привести к неспособности установить иммунный ответ на ВПЧ, а высокий уровень инфекций ВПЧ не может достичь спонтанного выведения [13, 21].

В нескольких исследованиях сообщалось о связи высокой вирусной нагрузки с риском рака шейки матки и его предшественников. В большом количестве исследований использовался анализ Hybrid Capture II для измерения вирусной нагрузки, и хотя в одних была обнаружена положительная связь вирусной нагрузки с увеличением тяжести поражений шейки матки [6, 7], в других – нет [8]. В отличие от предыдущих исследований, в настоящем исследовании изучалась взаимосвязь между нагрузкой HR-HPV и тяжестью поражения шейки матки с учетом других кофакторов.В согласии с некоторыми исследователями [6, 7], это исследование показало положительную связь между тяжестью поражения шейки матки и вирусной нагрузкой. Однако эта связь потеряла значение, когда другие кофакторы, включая возраст, наличие множественных инфекций HR-HPV и площадь поражения шейки матки, были рассмотрены в многофакторном анализе. Этот факт можно объяснить смещением вирусной нагрузки Hybrid Capture II. Одна из основных ошибок заключается в том, что этот тест не позволяет оценить количество клеток, которое существенно различается в зависимости от области поражения шейки матки.Более того, высокая вирусная нагрузка, обнаруженная с помощью Hybrid Capture II, может представлять один или несколько типов HPV среди 13 типов высокого риска, обнаруженных набором, но этот тест не обеспечивает оценку количества типов HR-HPV. Следовательно, эти факторы (площадь и наличие множественных инфекций HR-HPV) могут затруднить связь между нагрузкой HR-HPV и тяжестью поражения шейки матки. Следовательно, нагрузка HR-HPV, определенная только с помощью Hybrid Capture II, не может использоваться в качестве молекулярного биомаркера риска развития (пред) раковых поражений шейки матки.

В нескольких крупных исследованиях [22, 23] сообщалось, что уровень распространенности одновременных инфекций с множественным генотипом ВПЧ составлял примерно 20-25%, что почти соответствовало нашему результату (26,7%). Роль множественных инфекций в канцерогенезе с синергическими или антагонистическими эффектами еще предстоит определить [24, 25], хотя некоторые исследования считают их фактором риска персистенции ВПЧ и преинвазивных и инвазивных поражений шейки матки [24]. В этом исследовании мы проанализировали корреляцию между инфекциями нескольких генотипов ВПЧ и нагрузкой ВПЧ-ВПЧ, которая была рассчитана двумя методами выборки, когда в анализ были включены возможные смешивающие факторы.Данные показали, что инфекции с множественным генотипом ВПЧ представляли значительно более высокие вирусные нагрузки, чем инфекции с одним генотипом ВПЧ, но не столь существенно при простом методе отбора образцов из шейки матки, вероятно, из-за влияния вариативности выборки на вирусную нагрузку и относительно небольшую популяцию. Это открытие указывает на то, что поражения шейки матки, вызванные инфекциями нескольких генотипов ВПЧ, с большей вероятностью связаны с увеличением вирусных копий.

Текущие данные показали, что отчетливая тенденция к росту вирусной нагрузки шла параллельно с увеличением площади шейных поражений как в одномерном, так и в многомерном анализах.Этот результат подтверждает предыдущие исследования, в которых сообщалось, что более серьезные поражения имеют тенденцию быть больше и содержат больше вирусных копий ВПЧ [26,27,28]. В отличие от предыдущих исследований, это исследование включало в анализ различные переменные для корректировки влияния смешивающих факторов и показало, что площадь поражения шейки матки является независимым фактором, определяющим вирусную нагрузку. Это открытие указывает на то, что на вирусную нагрузку сильно влияет количество инфицированных клеток, которое увеличивается параллельно с увеличением площади плоских интраэпителиальных поражений.Однако, чтобы изучить связь между вирусной нагрузкой ВПЧ и степенью поражения шейки матки, некоторые исследования нормализовали вирусную нагрузку, используя человеческие клетки для корректировки абсолютной вирусной нагрузки (например, выраженной в копиях / 10 000 клеток), чтобы уменьшить влияние вариации объема образца. [29]. Это может привести к игнорированию влияния количества инфицированных клеток на вирусную нагрузку.

На вирусную нагрузку ВПЧ, определенную по цервикальному соскобу, можно легко повлиять при взятии образцов [14]. Радиус цитощетки, такой как цервикальный пробоотборник Digene, который обычно используется в тестах на ВПЧ, равен 0.5 см. Он ограничивается сбором образцов в области наружного отверстия матки в радиусе 0,5 см. Когда поражения шейки матки распространяются на область наружного отверстия матки на радиус 0,5 см, щетка не может полностью добраться до них, что приводит к сбору недостаточного количества клеток, что недооценивает фактическую вирусную нагрузку. Поэтому, чтобы оценить влияние методов отбора проб на вирусную нагрузку, мы сравнили используемый в настоящее время простой метод эндоцервикального отбора проб с новым методом комбинации эндо- и эктоцервикального отбора проб.Мы обнаружили, что вирусная нагрузка при сочетании эндо- и эктоцервикального отбора образцов была значительно выше, чем при простом эндоцервикальном заборе образцов. Однако не было существенной разницы в вирусной нагрузке между поражениями, расположенными в области наружного отверстия матки в радиусе 0,5 см и выше. Это может быть объяснено возможным необъективным отбором участников в нашем исследовании, поскольку лишь небольшая часть включенных в исследование женщин с поражением шейки матки занимала площадь внешнего отверстия матки более 0.Радиус 5 см.

Насколько нам известно, наше исследование является первым, демонстрирующим, что возраст и площадь поражения шейки матки являются независимыми факторами, определяющими вирусную нагрузку, что может внести ценные данные для будущих дискуссий, связанных с потенциальным применением измерения вирусной нагрузки. Тем не менее, необходимо устранить некоторые ограничения. Во-первых, количество женщин с поражениями шейки матки, затрагивающими область наружного отверстия матки в радиусе 0,5 см, слишком ограничено, чтобы сделать окончательный вывод о влиянии расположения поражений шейки матки на вирусную нагрузку и методы сбора образцов.Кроме того, клинические данные, собранные в одном учреждении, ограничивают наши статистические возможности для окончательных выводов для населения во всем мире. Наконец, размер выборки в нашем исследовании мешает нашей способности оценить связь нагрузки HR-HPV с другими потенциальными факторами, влияющими на выборку, такими как выборка врачей и отдельные типы HPV. Следовательно, необходимы дальнейшие интенсивные клинические исследования и лабораторные исследования.

Вирусная нагрузка ВПЧ в образцах вагинальной жидкости, взятых самостоятельно, как прогностический фактор наличия цервикальной интраэпителиальной неоплазии | Журнал вирусологии

  • 1.

    de Sanjose S, Brotons M. Pavon MA. Передовая практика Res Clin Obstet Gynaecol: Естественная история инфекции вируса папилломы человека; 2017.

    Google Scholar

  • 2.

    Густавссон И., Саннер К., Линделл М., Стрэнд А, Оловссон М., Викстром И. и др. Типоспецифическое обнаружение вируса папилломы человека высокого риска (ВПЧ) в самоотобранных цервиковагинальных клетках, нанесенных на картридж для элюирования FTA. J Clin Virol. 2011; 51: 255–8.

    Артикул

    Google Scholar

  • 3.

    Густавссон I, Аарнио Р., Берггрунд М., Хедлунд-Линдберг Дж., Стрэнд А.С., Саннер К. и др. Рандомизированное исследование показывает, что повторный самостоятельный отбор образцов и тест на ВПЧ имеют более чем в два раза более высокий уровень выявления женщин с гистологией CIN2 +, чем цитология мазка Папаниколау. Br J Рак. 2018.

  • 4.

    Саслоу Д., Соломон Д., Лоусон Х.В., Киллаки М., Куласингам С.Л., Каин Дж. М. и др. Американское онкологическое общество, Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки и Американское общество клинической патологии руководящие принципы скрининга для профилактики и раннего выявления рака шейки матки.J Low Genit Tract Dis. 2012; 16: 175–204.

    Артикул

    Google Scholar

  • 5.

    Miralpeix E, Genoves J, Maria Sole-Sedeno J, Mancebo G, Lloveras B., Bellosillo B, et al. Полезность окрашивания p16 (INK4a) для лечения гистологических плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки высокой степени. Мод Pathol. 2017; 30: 304–10.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 6.

    Swan DC, Tucker RA, Tortolero-Luna G, Mitchell MF, Wideroff L, Unger ER, et al.Число копий ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) зависит от степени заболевания шейки матки и типа ВПЧ. J Clin Microbiol. 1999; 37: 1030–4.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 7.

    Эрнандес-Эрнандес Д.М., Орнелас-Берналь Л., Гвидо-Хименес М., Апреса-Гарсия Т., Альварадо-Кабреро I, Сальседо-Варгас М. и др. Связь между ДНК вируса папилломы человека высокого риска и предшественниками рака шейки матки у мексиканских женщин.Gynecol Oncol. 2003; 90: 310–7.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 8.

    Wu Z, Qin Y, Yu L, Lin C, Wang H, Cui J, et al. Связь между вирусом папилломы человека (HPV) 16, HPV18 и другой вирусной нагрузкой HR-HPV и гистологическая классификация поражений шейки матки: результаты крупномасштабного поперечного исследования. J Med Virol. 2017; 89: 535–41.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 9.

    Manawapat-Klopfer A, Wang L, Haedicke-Jarboui J, Stubenrauch F, Munk C, Thomsen LT, et al. Измерение вирусной нагрузки и физического состояния HPV16 в качестве потенциальной стратегии немедленной сортировки HR-HPV-инфицированных женщин: исследование с участием 644 женщин с отдельными инфекциями HPV16 Am J Cancer Res 2018; 8: 715–22.

  • 10.

    van der Weele P, van Logchem E, Wolffs P, van den Broek I, Feltkamp M, de Melker H, et al. Корреляция между вирусной нагрузкой, множественностью инфекции и устойчивостью инфекции HPV16 и HPV18 в когорте молодых женщин из Голландии.J Clin Virol. 2016; 83: 6–11.

    Артикул

    Google Scholar

  • 11.

    Depuydt CE, Jonckheere J, Berth M, Salembier GM, Vereecken AJ, Bogers JJ. Последовательное измерение нагрузки вируса папилломы человека (ВПЧ), специфичного к конкретному типу, позволяет различать регрессирующие поражения шейки матки и серийные преходящие инфекции, продуцирующие вирионы. Cancer Med. 2015; 4: 1294–302.

    Артикул

    Google Scholar

  • 12.

    Depuydt CE, Thys S, Beert J, Jonckheere J, Salembier G, Bogers JJ. Линейное увеличение вирусной нагрузки одного типа ВПЧ у женщин с множественными инфекциями ВПЧ предсказывает прогрессирование до рака шейки матки. Int J Cancer. 2016; 139: 2021–32.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 13.

    Verhelst S, Poppe WA, Bogers JJ, Depuydt CE. Последовательное измерение типоспецифической нагрузки вируса папилломы человека позволяет классифицировать поражения цервикальной интраэпителиальной неоплазии в соответствии с протекающим путем, индуцированным вирусом папилломы человека.Eur J Cancer Пред. 2017; 26: 156–64.

    Артикул

    Google Scholar

  • 14.

    Josefsson AM, Magnusson PK, Ylitalo N, Sorensen P, Qwarforth-Tubbin P, Andersen PK, et al. Вирусная нагрузка вируса папилломы человека 16 как детерминанта развития рака шейки матки in situ: вложенное исследование случай-контроль. Ланцет. 2000; 355: 2189–93.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 15.

    Илитало Н., Соренсен П., Йозефссон А.М., Магнуссон П.К., Андерсен П.К., Понтен Дж. И др. Постоянно высокая вирусная нагрузка вируса папилломы человека 16 и риск рака шейки матки in situ: вложенное исследование случай-контроль. Ланцет. 2000; 355: 2194–8.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 16.

    Моберг М., Густавссон И., Виландер Э, Гилленстен У. Высокие вирусные нагрузки вируса папилломы человека предсказывают риск инвазивной карциномы шейки матки. Br J Cancer 2005; 92: 891–4.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 17.

    Xi LF, Hughes JP, Castle PE, Edelstein ZR, Wang C, Galloway DA, et al. Вирусная нагрузка в естественной истории инфекции вируса папилломы человека 16 типа: вложенное исследование случай-контроль. J Infect Dis. 2011; 203: 1425–33.

    Артикул

    Google Scholar

  • 18.

    Каркопино X, Генри М., Манчини Дж., Джузиано С., Бубли Л., Олив Д. и др.Значимость количественной оценки вирусной нагрузки ВПЧ 16 и 18 у женщин, направленных на кольпоскопию. J Med Virol. 2012; 84: 306–13.

    Артикул

    Google Scholar

  • 19.

    Schmitt M, Depuydt C, Benoy I., Bogers J, Antoine J, Pawlita M, et al. Вирусная нагрузка вирусов папилломы человека высокого риска как надежный клинический предиктор наличия поражений шейки матки. Биомарк эпидемиологии рака Пред. 2013; 22: 406–14.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 20.

    Луо Х, Белинсон Дж. Л., Ду Х, Лю З., Чжан Л., Ван С. и др. Оценка вирусной нагрузки как стратегия сортировки при первичном скрининге рака шейки матки на вирус папилломы человека высокого риска. J Low Genit Tract Dis. 2017; 21: 12–6.

    Артикул

    Google Scholar

  • 21.

    Донг Л., Ван М.З., Чжао XL, Фэн Р.М., Ху SY, Чжан Ц. и др. Вирусная нагрузка вируса папилломы человека как полезный инструмент сортировки для женщин, не инфицированных вирусом папилломы человека 16/18 высокого риска: проспективное когортное исследование.Gynecol Oncol. 2018; 148: 103–10.

    Артикул

    Google Scholar

  • 22.

    Constandinou-Williams C., Collins SI, Roberts S, Young LS, Woodman CBJ, Murray PG, Является ли вирусная нагрузка вируса папилломы человека клинически полезным прогностическим маркером. Продольное исследование. Эпидемиологические биомаркеры рака Пред. Март. 2010. 19 (3): 832–7. https://doi.org/10.1158/1055-9965.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 23.

    Густавссон I, Аарнио Р., Берггрунд М., Хедлунд-Линдберг Дж., Саннер К., Викстром И. и др. Рандомизированное исследование распространенности ВПЧ и выявления CIN2 + в вагинальном самостоятельном отборе образцов по сравнению с образцами из шейки матки, собранными медицинским персоналом. Int J Cancer. 2019; 144: 89–97.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 24.

    Густавссон И., Линделл М., Виландер Э, Странд А, Гилленстен У. Использование карты FTA для сбора, транспортировки и хранения образцов цервикальных клеток для выявления ВПЧ высокого риска.J Clin Virol. 2009. 46: 112–6.

    Артикул

    Google Scholar

  • 25.

    Моберг М., Густавссон И., Гилленстен У. Система на основе ПЦР в реальном времени для одновременного количественного определения типов вируса папилломы человека, связанных с высоким риском рака шейки матки. J Clin Microbiol, 2003. 41: 3221–8.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 26.

    Густавссон И., Аарнио Р., Мирнас М., Хедлунд-Линдберг Дж., Таку О., Мейринг Т. и др.Клиническая валидация теста HPVIR высокого риска HPV на образцах шейки матки в соответствии с международными руководящими принципами для требований к тесту ДНК вируса папилломы человека для скрининга рака шейки матки. Вирол Дж. 2019; (1) (16): 107.

    Артикул

    Google Scholar

  • 27.

    Core R. Team. R: язык и среда для статистических вычислений .: R Foundation for Statistical. Вычислительная техника. 2014.

  • 28.

    Aragon TJ. epitools: Инструменты эпидемиологии.2017.

  • 29.

    Кун М. Построение прогнозных моделей в R с использованием пакета Caret. J Статистическое программное обеспечение, Статьи. 2008; 28: 1–26.

    Google Scholar

  • 30.

    Ксавье Р., Наташа Т., Александр Н., Наталия Т., Фредерик Л., Жан-Шарль С. и др. pROC: пакет с открытым исходным кодом для R и S + для анализа и сравнения кривых ROC. BMC Bioinformatics. 2011; 12: 77.

    Артикул

    Google Scholar

  • 31.

    Preisler S, Rebolj M, Ejegod DM, Lynge E, Rygaard C., Bonde J. Профили перекрестной реактивности тестов на вирус папилломы человека с гибридным захватом II, cobas и APTIMA: исследование с разделенными образцами. BMC Рак. 2016; 16: 510.

    Артикул

    Google Scholar

  • 32.

    de Thurah L, Bonde J, Lam JUH, Rebolj M. Соответствующие результаты тестирования различных анализов на вирус папилломы человека при первичном скрининге рака шейки матки: систематический обзор. Clin Microbiol Infect.2018; 24: 29–36.

    Артикул

    Google Scholar

  • 33.

    Донг Б., Сунь П, Жуан Г, Хуанг В., Мао Х, Кан И и др. Типоспецифическая вирусная нагрузка вируса папилломы человека высокого риска как жизнеспособный индикатор сортировки плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени: вложенное исследование случай-контроль. Cancer Manag Res 2018; 10: 4839–51.

  • Высокая вирусная нагрузка вируса папилломы человека предсказывает риск инвазивной карциномы шейки матки

  • Badaracco G, Venuti A, Sedati A, Marcante ML (2002) HPV16 и HPV18 в генитальных опухолях: значительно различаются уровни интеграции вируса и корреляция с инвазивностью опухоли . J Med Virol 67 : 574–582

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Boshart M, Gissmann L, Ikenberg H, Kleinheinz A, Scheurlen W., zur Hausen H (1984) Новый тип ДНК вируса папилломы, его присутствие в биоптатах генитального рака и в клеточных линиях, полученных из рака шейки матки. EMBO J 3 : 1151–1157

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Каллен А.П., Рид Р., Кэмпион М., Лоринц А.Т. (1991) Анализ физического состояния различных ДНК вируса папилломы человека в интраэпителиальном и инвазивном новообразовании шейки матки. J Virol 65 : 606–612

    PubMed
    PubMed Central
    CAS

    Google Scholar

  • Dalstein V, Riethmuller D, Pretet JL, Le Bail Carval K, Sautiere JL, Carbillet JP, Kantelip B, Schaal JP, Mougin C. степень поражения шейки матки: продольное французское когортное исследование. Int J Cancer 106 : 396–403

    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • Даниэль Б., Рангараджан А., Мукерджи Г., Валликад Э., Кришна С. (1997) Связь между интеграцией и экспрессией геномов вируса папилломы человека типа 16 и клеточными изменениями в эволюции цервикальных интраэпителиальных неопластических поражений. J Gen Virol 78 (Часть 5): 1095–1101

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Gravitt PE, Burk RD, Lorincz A, Herrero R, Hildesheim A, Sherman ME, Bratti MC, Rodriguez AC, Helzlsouer KJ, Schiffman M (2003) Сравнение полимеразной цепной реакции в реальном времени и гибридного захвата 2 для количественный анализ ДНК вируса папилломы человека. Биомаркеры эпидемиологии рака Назад 12 : 477–484

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD (1998) Естественная история цервиковагинальной папилломавирусной инфекции у молодых женщин. N Engl J Med 338 : 423–428

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Hudelist G, Manavi M, Pischinger KI, Watkins-Riedel T, Singer CF, Kubista E, Czerwenka KF (2004) Физическое состояние и экспрессия ДНК ВПЧ в доброкачественной и диспластической ткани шейки матки: различные уровни вирусной интеграции взаимосвязаны со степенью поражения. Gynecol Oncol 92 : 873–880

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Jacobs MV, Walboomers JM, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Verheijen RH, Fransen-Daalmeijer N, Meijer CJ (2000) Распределение 37 мукозотропных типов ВПЧ у женщин с цитологически нормальными мазками из шейки матки: возрастные закономерности для высоких -рисковые и низкорисковые типы. Int J Cancer 87 : 221–227

    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • Josefsson A, Livak K, Gyllensten U (1999) Обнаружение и количественное определение вируса папилломы человека с использованием анализа флуоресцентной 5′-экзонуклеазы. J Clin Microbiol 37 : 490–496

    PubMed
    PubMed Central
    CAS

    Google Scholar

  • Josefsson AM, Magnusson PK, Ylitalo N, Sorensen P, Qwarforth-Tubbin P, Andersen PK, Melbye M, Adami HO, Gyllensten UB (2000) Вирусная нагрузка вируса папилломы человека 16 как детерминанта развития рака шейки матки in situ : вложенное исследование случай – контроль. Ланцет 355 : 2189–2193

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Lorincz AT, Castle PE, Sherman ME, Scott DR, Glass AG, Wacholder S, Rush BB, Gravitt PE, Schussler JE, Schiffman M (2002) Вирусная нагрузка вируса папилломы человека и риск CIN3 или рака шейки матки. Ланцет 360 : 228–229

    Артикул

    Google Scholar

  • Moberg M, Gustavsson I., Gyllensten U (2003) Система на основе ПЦР в реальном времени для одновременной количественной оценки типов вируса папилломы человека, связанных с высоким риском рака шейки матки. J Clin Microbiol 41 : 3221–3228

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Moberg M, Gustavsson I, Gyllensten U (2004) Типовые ассоциации нагрузки вирусом папилломы человека с риском развития рака шейки матки in situ . Int J Cancer 112 : 854–859

    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • Peitsaro P, Johansson B, Syrjanen S (2002) Интегрированный вирус папилломы человека типа 16 часто обнаруживается в предшественниках рака шейки матки, что продемонстрировано новым методом количественной ПЦР в реальном времени. J Clin Microbiol 40 : 886–891

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Pirami L, Giache V, Becciolini A (1997) Анализ ДНК HPV16, 18, 31 и 35 при преинвазивных и инвазивных поражениях шейки матки. J Clin Pathol 50 : 600–604

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E, Costa MC, Sobrinho JP, Prado JC, Ferenczy A, Rohan TE, Villa LL, Franco EL (2003) Инфекция вируса папилломы человека и время до прогрессирования и регресса цервикального интраэпителиального новообразования. J Natl Cancer Inst 95 : 1336–1343

    Статья

    Google Scholar

  • Sherman ME, Schiffman M, Cox JT (2002) Влияние возраста и вирусной нагрузки папилломы человека на сортировку при кольпоскопии: данные рандомизированного исследования атипичных плоских клеток неопределенного значения / Исследование плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени злокачественности (ALTS). J Natl Cancer Inst 94 : 102–107

    Статья

    Google Scholar

  • Sherman ME, Wang SS, Wheeler CM, Rich L, Gravitt PE, Tarone R, Schiffman M (2003) Детерминанты вирусной нагрузки папилломы человека среди женщин с гистологической цервикальной интраэпителиальной неоплазией 3: доминирующее влияние окружающих низкоуровневых поражений. Биомаркеры эпидемиологии рака Назад 12 : 1038–1044

    PubMed

    Google Scholar

  • Sun CA, Liu JF, Wu DM, Nieh S, Yu CP, Chu TY (2002) Вирусная нагрузка вируса папилломы человека высокого риска при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки. Int J Gynaecol Obstet 76 : 41–47

    Артикул
    CAS

    Google Scholar

  • van Duin M, Snijders PJ, Schrijnemakers HF, Voorhorst FJ, Rozendaal L, Nobbenhuis MA, van den Brule AJ, Verheijen RH, Helmerhorst TJ, Meijer CJ (2002) Вирус папилломы человека 16 при нормальной и аномальной цервикальной нагрузке показатель CIN II / III и вирусный клиренс. Int J Cancer 98 : 590–595

    Статья
    CAS

    Google Scholar

  • Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M, Sorensen P, Frisch M, Andersen PK, Sparen P, Gustafsson M, Magnusson P, Ponten J, Gyllensten U, Adami HO (2000) Проспективное исследование, показывающее длительную инфекцию с вирусом папилломы человека 16 до развития рака шейки матки in situ . Cancer Res 60 : 6027–6032

    PubMed
    CAS

    Google Scholar

  • Вирусная нагрузка вируса папилломы человека типа 16 и 18 как прогностические факторы, связанные с аномальной цитологией шейки матки среди женщин в Саудовской Аравии

    Abstract

    Выявление вирусной ДНК ВПЧ регулярно проводится с помощью скрининга шейки матки.Однако использование молекулярного маркера, такого как вирусная нагрузка, может служить предиктором, связанным с выявлением и прогрессированием заболевания. Настоящее исследование было направлено на скрининг и определение генотипа ВПЧ среди женщин в Саудовской Аравии, разработку и валидацию чувствительных количественных анализов полимеразной цепной реакции (кПЦР) для определения вирусной нагрузки для двух наиболее распространенных типов ВПЧ, а именно 16 и 18, и оценки наличия вируса ВПЧ. Нагрузка может использоваться в качестве маркера аномалии шейки матки и прогрессирования заболевания. В этом исследовании было изучено 733 образца (как образцы, залитые парафином, фиксированные формалином, так и образцы мазков из ПАП) от женщин, прошедших скрининг шейки матки.Образцы и образцы были обработаны для выделения ДНК, а затем протестированы на ДНК ВПЧ с помощью вложенной ПЦР. Примерно 165 образцов (18%) оказались положительными на ВПЧ. Эти образцы были генотипированы с использованием анализа гибридизации блоттингом с обратной линией. Результаты показали, что наиболее частыми обнаруженными типами ВПЧ были единичные инфекции ВПЧ 16 (51%) или ВПЧ 18 (28%), за которыми следовали инфекции несколькими типами ВПЧ (~ 7%). Для определения вирусной нагрузки генотипов ВПЧ 16 (n = 80) и 18 (n = 45) использовался тест qPCR TaqMan, разработанный и утвержденный собственными силами.Вирусные нагрузки для обоих типов ВПЧ были достоверно связаны со степенью цитологии шейки матки ( P <0,05). Отношение шансов (OR) для вирусной нагрузки HPV 16 было высоким для образцов с раком шейки матки (OR, 18,8; 95% ДИ, 4,3–82,9) или для образцов с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями высокой степени (OR, 14,7; 95% Cl , 2.43–88.49). Для вирусной нагрузки HPV 18 OR был значимым только для образцов с раком шейки матки (OR, 11,1; 95% Cl, 2,2–54,9). Модели логистической регрессии для уровней вирусной нагрузки HPV 16 и HPV 18 были значительными, при этом более высокая вирусная нагрузка была связана с аномалиями шейки матки.Эти результаты показывают, что вирусная нагрузка является прогностическим фактором, в значительной степени связанным с аномалиями цитологии у женщин, положительных на ВПЧ высокого риска, и предполагают, что включение теста на вирусную нагрузку в текущую практику клинического скрининга ВПЧ-положительных женщин оправдано в Саудовской Аравии.

    Ключевые слова

    Биологические науки

    Клеточная биология

    Иммунология

    Микробиология

    Молекулярная биология

    Инфекционные заболевания

    Клинические исследования

    ВПЧ

    0003

    0002 Вирус шейки матки

    Скрининг цервикального рака

    0)

    © 2020 Авторы.Опубликовано Elsevier Ltd.

    Рекомендуемые статьи

    Цитирующие статьи

    Роль генотипа ВПЧ, множественных инфекций и вирусной нагрузки в риске тяжелой неоплазии шейки матки

    Реферат

    Справочная информация: Тестирование вируса папилломы человека (ВПЧ) обеспечивает гораздо более чувствительный метод обнаружения поражений высокой степени, чем цитология, но специфичность невысока. Здесь мы исследуем степень, в которой полное генотипирование ВПЧ, вирусная нагрузка и множественность типов могут быть использованы для повышения специфичности.

    Методы: Популяционная выборка из 47 120 женщин, проходящих скрининг шейки матки, была протестирована на 13 генотипов ВПЧ высокого риска. Положительные прогностические значения (PPV) для цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 2 степени или хуже (CIN2 +; N = 3449) и CIN3 или хуже (CIN3 +; N = 1475) в течение 3 лет наблюдения были оценены для HPV. генотип и вирусная нагрузка. Модели взвешенной многомерной логистической регрессии использовались для оценки вероятности CIN2 + или CIN3 + в зависимости от генотипа, множественности типов и вирусной нагрузки.

    Результаты: ВПЧ высокого риска выявлен у 15,4% женщин. Иерархия генотипов HPV, основанная на последовательном максимальном увеличении PPV для CIN3 +, показала, что HPV16> 33> 31 является наиболее предсказуемым, за ним последовательно идут HPV18> 35> 58> 45> 52> 59> 51> 39> 56> 68. После корректировки генотипов с более высоким рейтингом включение нескольких инфекций ВПЧ мало что помогло в прогнозировании риска. Высокие вирусные нагрузки для HPV18, 35, 52 и 58 несут больший риск, чем низкие вирусные нагрузки для HPV16, 31 и 33.Высокая вирусная нагрузка для HPV16 была значительно больше связана с CIN3 +, чем низкая вирусная нагрузка.

    Выводы: Генотип ВПЧ и вирусная нагрузка, но не множественность ВПЧ-инфекций, являются важными предикторами CIN2 + и CIN3 +.

    Воздействие: Возможность выявления женщин с повышенным риском CIN2 + и CIN3 + на основе генотипа ВПЧ и вирусной нагрузки может иметь важное значение для индивидуализации планов сортировки, особенно в связи с тем, что ВПЧ становится первичным скрининговым тестом.

    Введение

    Рак шейки матки вызывается инфекцией от 1 или более из по меньшей мере 13 генотипов вируса папилломы человека высокого риска (hrHPV) (1, 2).Тестирование на ВПЧ обеспечивает более чувствительный метод выявления поражений высокой степени злокачественности, чем цитология (3, 4). Различные генотипы ВПЧ имеют разную естественную историю, и становится все более важным определить, какие генотипы являются наиболее показательными для повышенного риска развития поражений шейки матки высокой степени. Достижения в области тестирования на основе ВПЧ позволили регулярно определять инфекции с отдельными генотипами ВПЧ, но в настоящее время широко регистрируются только типы 16 и 18, которые используются в качестве руководства для клинического ведения (5, 6).Предыдущие отчеты указывали на разные риски, связанные с разными генотипами (7–9). Другие факторы, связанные с ВПЧ, связанные с тяжелым заболеванием, включают вирусную нагрузку (10–13), множественность типов (14–16) и статус метилирования (17–20), а также цитологию и p16 Ink4a , которые требуют сохранения целостности. клеточные препараты.

    Было показано, что высокая вирусная нагрузка важна для ВПЧ16 (11, 12, 21–24), но недавно Xi и его коллеги (25) сообщили о связи между цервикальной интраэпителиальной неоплазией 2 и 3 степени (CIN2 / 3) и высокие вирусные нагрузки для других видов ВПЧ альфа-9.Также было обнаружено, что женщины с высокой вирусной нагрузкой имеют более стойкие инфекции с более длительным периодом выведения (26, 27). Однако Шерман и его коллеги (28) показали, что, хотя вирусная нагрузка была выше у женщин с диагнозом ЦИН, чем у женщин с отрицательной гистологией, не было тенденции, коррелирующей между вирусной нагрузкой и тяжестью степени ЦИН. Текущие данные о влиянии множественных инфекций ВПЧ противоречивы; одни исследования показали, что коинфекции повышают риск предрака и рака шейки матки у женщин (29), тогда как другие не оказывают никакого воздействия (14, 30).Кроме того, было показано, что ВПЧ-положительные женщины с повышенным уровнем метилирования как человеческих, так и вирусных генов имеют повышенный риск предраковых поражений и рака (17, 19, 31, 32), но это, а также цитология и p16, которые требуют клеточного приготовления, не будут рассматриваться в исследовании, о котором мы сообщаем здесь.

    Мы изучили риск CIN2 + и CIN3 +, связанный с различными генотипами HPV, и оценили, существует ли дополнительный риск, связанный с высокой вирусной нагрузкой, специфичной для генотипа, и множественными инфекциями HPV.

    Материалы и методы

    Популяция исследования

    В данном исследовании использовалась стратифицированная популяционная выборка всех женщин, прошедших скрининг шейки матки в штате Нью-Мексико в период с декабря 2007 года по апрель 2009 года. Данные были получены из Пап-реестра ВПЧ Нью-Мексико (NMHPVPR). NMHPVPR – это программа наблюдения за общественным здоровьем в масштабе штата, созданная в 2006 году для оценки всех аспектов профилактики рака шейки матки. Он включает в себя записи всех цитологических исследований шейки матки и тестов на ВПЧ, а также всех патологий шейки матки, влагалища и вульвы.Лаборатории, выполняющие цитологию шейки матки, патологию и тесты на ВПЧ у лиц, проживающих в Нью-Мексико, обязаны сообщать обо всех результатах в NMHPVPR в соответствии с NMAC 7.4.3 (http://164.64.110.134/parts/title07/07.004.0003. Html). Образцы были собраны из выбранных лабораторий в соответствии с протоколами исследований, утвержденными Комитетом по обзору исследований на людях Университета Нью-Мексико.

    Был собран остаточный материал из образцов жидкостной цитологии (LBC) в 7 лабораториях штата, стратифицированных по возрасту (≤30 лет vs.> 30 лет) и результаты цитологического исследования (отрицательные или ненормальные). План отбора проб был нацелен на все образцы с аномальной цитологией, а также на 45% образцов от женщин в возрасте ≤ 30 лет с отрицательной цитологией и 8% образцов с отрицательной цитологией от женщин старше 30 лет. Всего для генотипирования было включено 59 644 образца. Образец был дополнительно ограничен «скрининговым цитологическим исследованием», определяемым как образцы LBC от женщин, не имевших предшествующего цитологического исследования в течение последних 300 дней, и женщины моложе 15 лет или старше 75 лет были исключены.В результате была получена выборка из 47 120 женщин (дополнительный рисунок S1). Хотя образцы были отобраны на основе пропорций имеющихся образцов, веса выборки, которые использовались в этом отчете, были основаны на первом скрининговом образце для каждой женщины (дополнительная таблица S1). Полная информация об этой когорте была описана ранее (33–35). Последующее наблюдение продолжалось в течение 3 лет после сбора их образцов для скрининга, и в качестве конечной точки использовался наихудший гистопатологический диагноз, установленный в этот период.

    Лабораторные методы

    Генотипирование ВПЧ широкого спектра проводилось с использованием теста Roche LINEAR ARRAY (LA) HPV GENOTYPING (Roche Diagnostics) на остаточных образцах LBC. Тест генотипирования Roche LA, который был подробно описан ранее (34), идентифицирует 37 генотипов, из которых 13 являются типами hrHPV (HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68), а остальные 24 относятся к типам с низким уровнем риска (lr).

    Вирусная нагрузка была визуально определена как низкая, средняя или высокая двумя независимыми рецензентами для каждого обнаруженного генотипа на основе интенсивности окрашивания тест-полосок.Перед тем, как приступить к этой задаче, читатели откалибровали свою полуколичественную интерпретацию вирусной нагрузки на выборке показаний по значениям денситометрии и эталонным стандартам. Любые противоречивые результаты между двумя считывающими устройствами для генотипа ВПЧ или вирусной нагрузки анализировались третьим независимым считывающим устройством, и определение третьего считывателя было окончательным.

    Статистический анализ

    Распространенность и положительная прогностическая ценность (PPV) были рассчитаны для типов hrHPV как в целом, так и для каждого генотипа при одиночной и множественной инфекции.Все анализы были взвешены, чтобы отразить количество первых скрининговых выборок среди населения штата (дополнительная таблица S1). Иерархическое ранжирование генотипов HPV для CIN2 + и CIN3 + было сформировано на основе последовательного максимизации PPV для нового генотипа, когда инфекции, которые также содержали типы HPV выше по иерархии, были исключены. Иерархии были созданы как в целом, так и внутри двух возрастных слоев (≤30 и> 30 лет). Кумулятивная чувствительность и специфичность для возрастающего числа генотипов, упорядоченных по иерархии, были построены в виде кривой ROC.PPV также рассчитывались для каждого из 13 типов hrHPV, стратифицированных по вирусной нагрузке (низкая, средняя, ​​высокая). Вирусная нагрузка определялась отдельно для каждого генотипа, когда присутствовало более одного типа, и иерархии создавались с использованием только генотипа, а также с использованием генотипа и вирусной нагрузки. Модели взвешенной множественной логистической регрессии также подходили для оценки OR CIN2 + и CIN3 + для совместных эффектов генотипа HPV и вирусной нагрузки.

    Все анализы проводились в STATA 13.1.

    Результаты

    Данные скрининга шейки матки и остаточные образцы LBC были использованы для 47 120 женщин и, по оценкам, представляют 328 427 женщин в Нью-Мексико, которые прошли скрининговый тест в период с декабря 2007 по апрель 2009 года. Средний возраст взвешенной популяции составлял 40,3 года. . Обратите внимание, что 1893 (0,6%) женщины имели цитологию высокой степени [плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL), атипичные плоскоклеточные клетки – не могут исключить HSIL, аденокарциному in situ или рак], и еще 19 946 (6.1%) имели цитологические аномалии низкой степени (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени или атипичные плоскоклеточные клетки неопределенного значения). По нашим оценкам, у 27,4% женщин была хотя бы одна инфекция hr- или lrHPV, а у 15,4% – хотя бы одна инфекция hrHPV. Из тех, у кого была хотя бы одна инфекция hrHPV, 25,1% имели множественные инфекции hrHPV. У женщин в возрасте ≤ 30 лет распространенность инфекций ВЧПЧ составила 28,1% по сравнению с 9,2% у женщин в возрасте> 30 лет ( P <0,001). Распространенность HPV16 была 3.5% в целом и 1,4% (39,6% всех инфекций HPV16) были единичными инфекциями (Таблица 1). ВПЧ16 присутствовал в 22,7% всех случаев инфицирования ВПЧ. В популяции у 1,1% женщин был диагностирован CIN2 +, а у 0,5% - CIN3 +. Чувствительность к CIN2 + и CIN3 + через 3 года после положительного результата на любой тип hrHPV составила 79,6% и 88,1% соответственно. Специфичность для

    Таблица 1.

    Распространенность 13 генотипов hrHPV, взвешенная по всей популяции женщин в штате, для всех, одиночных и множественных генотипов hrHPV

    Иерархия типов HPV

    Генотипы HPV были выбраны последовательно, чтобы максимизировать PPV для конечных точек CIN3 + и по отдельности для конечных точек CIN2 + среди женщин, у которых не было инфекций ВПЧ от типов повышенного риска.Это привело к схожей иерархии для обеих конечных точек. В результате общий порядок рангов был следующим: ВПЧ16> 33> 31> 18> 35> 58> 45> 52> 59> 51> 39> 56> 68 для CIN3 + и ВПЧ16> 33> 31> 35> 18> 58> 51> 45> 39> 52> 59> 56> 68 для CIN2 + (таблица 2 и дополнительная таблица S2). Генотипы 16, 33 и 31 имели самые высокие значения PPV для CIN3 + и обеспечивали совокупную чувствительность 66,5% и специфичность 94,8%. Совокупная чувствительность и специфичность для CIN2 + и CIN3 + при последовательном увеличении количества типов ВПЧ, включенных в иерархию, показаны на рис.1. Типы 56 и 68 имеют самые низкие значения PPV (<0,2% для CIN3 +) и, вероятно, не должны считаться типами с «высоким риском», а должны либо опускаться, либо называться типами «со средним риском». Положительность на ВПЧ была выше у женщин в возрасте ≤30 лет по сравнению с женщинами в возрасте> 30 лет, а PPV для CIN3 + также был выше у более молодых женщин (2,9% против 2,1%, P <0,001). Иерархия CIN3 + для женщин в возрасте ≤30 лет была аналогична общему порядку ранжирования, за исключением того, что HPV18 занял более низкое место (8-е место по сравнению с 4-м; дополнительные таблицы S3A и S3B).Для женщин в возрасте> 30 лет HPV18 занял третье место, а HPV35 опустился вниз по иерархии, хотя значительных различий в значениях PPV не было. PPV для CIN2 + для всех комбинированных типов hrHPV также был выше у женщин в возрасте ≤ 30 лет по сравнению с женщинами в возрасте> 30 лет (6,6% против 3,7%, P <0,001).

    Таблица 2. PPV, специфичная для генотипа

    hrHPV и иерархическое ранжирование по PPV для CIN3 +, обнаруженных в течение 3 лет после цитологического исследования набора, взвешенное по населению штата

    Рисунок 1.

    ROC-кривая кумулятивной чувствительности и специфичности для CIN2 + и CIN3 + в соответствии с иерархическим порядком генотипов hrHPV. Кривая ROC, показывающая кумулятивную диагностическую способность 13 типов hrHPV, показана отдельно для исходов CIN2 + и CIN3 +. Чувствительность и специфичность для типов ВПЧ в порядке, определяемом последовательным максимизацией значений PPV для обоих исходов, и нанесенных на график относительно друг друга. Каждый тип hrHPV отмечен на графике (точные значения в таблице 2 и дополнительной таблице S2).

    PPV для CIN3 + был самым большим для HPV16, составляя 7,0% [95% доверительный интервал (ДИ), 6,5–7,5]. PPV для HPV33 был немного ниже и составил 4,9% (95% ДИ, 3,9–6,0), а когда были исключены множественные инфекции HPV16, он составил 3,3% (95% ДИ, 2,4–4,4; Таблица 2). Аналогичные результаты были получены для CIN2 + (дополнительная таблица S2).

    Используя тип ВПЧ наивысшего ранга в иерархии для каждой женщины при наличии множественных инфекций, были подобраны модели взвешенной логистической регрессии.После исключения лиц с множественными инфекциями с типами, находящимися выше в иерархии, шансы иметь CIN3 + были статистически значимыми для всех типов hrHPV, кроме HPV56 и 68 (OR 2,5; 95% CI, 0,6–10,8 и OR 1,7; 95% CI, 0,2–2). 12.9 соответственно; таблица 3).

    Таблица 3.

    Иерархические OR для CIN3 + среди 13 генотипов hrHPV, как отдельно, так и с поправкой на несколько типов hrHPV, занимающих более низкий ранг в иерархии, взвешенные по всей популяции женщин в штате

    Вирусная нагрузка

    Вирусная нагрузка была оценена как высокая, средний или низкий, как указано в разделе «Материалы и методы».В целом 36,7% инфекций ВЧПЧ имели высокий балл, 26,5% – средний балл и 36,8% – низкий. При рассмотрении типа ВПЧ с наивысшим рейтингом у женщин шансы CIN3 + были в 4,9 (95% ДИ, 3,4–7,3) раза выше для высокого уровня по сравнению с низким уровнем. PPV для CIN3 + был выше 5% для инфекций высокого уровня HPV16 и инфекций среднего уровня для HPV33, и PPV был <2% для инфекций низкого уровня всех генотипов, кроме HPV16 (Таблица 4). При рассмотрении только генотипа с наивысшим рангом в иерархии, если было обнаружено несколько типов ВПЧ, наблюдалась значительная гетерогенность уровня вирусной нагрузки для всех типов ВПЧ ( P <0.001; Таблица 5). Для HPV16 53,9% инфекций HPV были оценены как высокая вирусная нагрузка, тогда как только 41,5%, 15,2% и 14,9% были высокими для HPV33, 31 и 35 соответственно. Для ВПЧ16 вероятность того, что у женщины будет CIN3 +, была в 5,5 (95% ДИ, 2,6–11,7) раз выше при высокой и низкой вирусной нагрузке (таблица 5). После исключения инфекций более низкого уровня в иерархии, когда было несколько типов, вероятность того, что у женщины будет CIN3 +, была больше для высокой, чем низкой вирусной нагрузки для HPV16 и 33. Для CIN2 + шансы были значительными для первых шести типов HPV (HPV16 , 33, 31, 35, 18 и 58; HPV58 OR 5.5; 95% ДИ 1,8-17,4; Дополнительная таблица S4). Однако для большинства генотипов вероятность наличия CIN3 + или CIN2 + была все еще значительно выше для инфекций низкого уровня по сравнению с женщинами, которые были отрицательными (таблица 5 и дополнительная таблица S4). Если учесть взаимосвязь интенсивности с возрастом, в целом не было статистических доказательств разницы в риске по уровню вирусной нагрузки между женщинами в возрасте ≤ 30 лет по сравнению с женщинами> 30 лет. Однако были доказательства того, что высокая вирусная нагрузка ВПЧ16 значительно увеличивает риск для женщин> 30 лет (CIN3 + OR 30.7 по сравнению с 86,7, P <10 −5 ). Кроме того, было высказано предположение, что высокая вирусная нагрузка HPV18 и 58 также значительно увеличивает риск у пожилых женщин [иерархическое увеличение CIN3 + на 5,5 для HPV18 ( P = 0,001) и 5,1 для HPV58 ( P = 0,004). ], но никакие другие типы не показали четкой взаимосвязи возраста с интенсивностью. Иерархически на HPV16, 18 и 45 приходилось более 50% инфекций HPV, классифицируемых как высокая вирусная нагрузка. Не было различий между низкой и средней вирусной нагрузкой по возрасту в целом или для любого отдельного типа ВПЧ.

    Таблица 4.

    Иерархические PPV для 13 генотипов hrHPV, стратифицированные по группам вирусной нагрузки [высокая, средняя и низкая] для CIN2 + и CIN3 +, взвешенные по всей популяции женщин по всему штату

    Таблица 5.

    Иерархические OR для CIN3 + для генотипов hrHPV и для различные группы вирусной нагрузки [высокая, средняя (Inter) и низкая], упорядоченные по иерархии генотипов и взвешенные по всей популяции женщин по всему штату

    PPV, основанные на двумерной модели для отдельных генотипов HPV и вирусной нагрузки, показаны в таблице 4.Как и ожидалось в результате анализа логистической регрессии, наблюдалась тенденция к увеличению PPV с вирусной нагрузкой для большинства типов HPV, но особенно для HPV16 (CIN2 + PPV увеличились с 3,9% до 6,6% до 17,6% для низкой, средней и высокой вирусной нагрузки, соответственно; тренд χ 2 = 401,7, P <10 −72 ). Тенденция изменения PPV для CIN2 + с увеличением уровня вирусной нагрузки была значимой для всех типов hrHPV, кроме HPV39 и 68. Инфекции с высокой вирусной нагрузкой, вызванные HPV16, 33, 31 и 35, представляли наибольший риск для CIN2 +.Однако высокие вирусные нагрузки HPV18 и 58 представляют тот же риск, что и промежуточные вирусные нагрузки HPV16, 33, 31 и 35.

    Аналогичным образом, для обнаружения CIN3 + PPV увеличиваются с 2,1% до 3,6% до 10,6% для низких, промежуточная и высокая вирусная нагрузка HPV16, соответственно (тренд χ 2 = 247,5, P <10 −56 ). Для CIN3 + увеличение было значительным для первых шести типов ВПЧ в иерархии (ВПЧ16, 33, 31, 18, 35 и 58), но количество случаев было слишком ограничено в дальнейшем по иерархии, чтобы делать надежные выводы.

    Множественные типы ВПЧ

    Включение множественных инфекций с типами ВПЧ ниже в иерархии мало что добавило к прогнозированию риска для CIN2 + или CIN3 + в целом или при ограничении только типами hrHPV. При добавлении любых других типов ВПЧ с более низким риском к ВПЧ35 наблюдался пограничный значительный повышенный риск CIN3 + для женщин (OR 2,7; 95% ДИ, 0,9–8,0; P = 0,07), но ни один другой конкретный тип не показал значительного увеличения (Таблица 3).

    Обсуждение

    Возможность идентифицировать женщин с повышенным риском CIN2 + и CIN3 + на основании генотипа ВПЧ и вирусной нагрузки будет важна для индивидуализации планов сортировки, особенно когда ВПЧ является первичным скрининговым тестом.NMHPVPR предоставляет уникальную возможность исследовать влияние генотипирования ВПЧ, множественных инфекций ВПЧ и вирусной нагрузки на риск ЦИН высокой степени злокачественности и рака в большой популяционной когорте скрининга. Использование теста генотипирования ВПЧ LA компании Roche позволило провести анализ различных генотипов как при индивидуальных, так и при множественных инфекциях ВПЧ – области, в которой текущие исследования дали противоречивые результаты. В соответствии с предыдущими исследованиями мы обнаружили, что ВПЧ16 является наиболее распространенным типом ВПЧ. В целом 11.4% женщин имели множественные инфекции ВПЧ, что согласуется с данными Монсонего и его коллег (36), которые показали, что распространенность множественных инфекций ВПЧ в скрининговых группах США после использования иерархического ранжирования составила 13,4%.

    Ранжирование типов ВПЧ по PPV обеспечило аналогичную иерархию для CIN2 + и CIN3 +, при этом ВПЧ 16, 33 и 31 представляют наибольший риск предракового заболевания. Примечательно, что HPV33 и 31 были ранжированы выше HPV18. Недавние исследования подчеркнули важность генотипов ВПЧ, которые филогенетически сходны с ВПЧ16 (37).Генотипы 13 hrHPV могут быть сгруппированы по видам с более похожими последовательностями ДНК. Примечательно, что вид альфа-9, который включает ВПЧ16, 31, 33, 35, 52 и 58, в наибольшей степени связан с высоким риском заболевания, и все три основных типа ВПЧ, которые мы наблюдали, относились к видам альфа-9. Хотя HPV35 не был распространен в этой популяции, поскольку в Нью-Мексико мало афроамериканцев (2,5%), есть группы с высоким уровнем африканского происхождения, поэтому его видное положение в иерархии указывает на его важность в более широком смысле.Если рассматривать только три основных типа HPV (HPV16, 33 и 31), их совокупная чувствительность составила 66,5% для CIN3 +, что указывает на то, что они недостаточно чувствительны, чтобы быть единственным скрининговым тестом. Однако их комбинированное PPV составляло 5,5% против 0,2% для остальных типов высокого риска, поэтому они могут быть полезны для принятия решения о необходимости немедленной кольпоскопии по сравнению с повторным тестированием с интервалом в 6 или 12 месяцев.

    Наши предыдущие исследования, в которых использовались методы иерархического ранжирования, также обнаружили аналогичные порядки ранжирования; Cuzick и его коллеги (7) сообщили о рейтинге, основанном на PPV для CIN3 + в направленной популяции с HPV16 и 33, имеющей наивысшие ранги.В следующей выборке ВПЧ-положительных женщин в возрасте ≥30 лет Шиффман и его коллеги (38) обнаружили типы ВПЧ с наибольшим трехлетним риском CIN2 +: ВПЧ 16, 52 и 31. Однако их исследование основывалось на распространенности заболевания. и не вносили поправку на распространенность генотипа и поэтому использовали другую меру, чем PPV, используемую здесь. PPV особенно важен для HPV33. Этот тип имеет низкую распространенность, но высокий PPV, и при его наличии следует лечить так же, как и HPV16. Несколько тестов на ВПЧ предлагают индивидуальное генотипирование (7, 38–40), а иерархия ВПЧ помогает идентифицировать конкретные генотипы, которые представляют наибольший риск ЦИН высокой степени, и, таким образом, может помочь в улучшении процесса сортировки для клинического ведения ВПЧ-положительных женщины.В настоящее время тесты на ВПЧ, одобренные FDA, предлагают только индивидуальное генотипирование для ВПЧ 16, 18 или 45, но результаты наших данных показывают важность ВПЧ 31 и 33 как генотипов высокого риска, а также ценность понижения оценки типов ВПЧ 39, 51 и 59 к типам «среднего риска», хотя HPV51 был значительно выше в иерархии CIN2 +. Это подчеркивает необходимость более полных анализов генотипирования hrHPV, если должен применяться принцип равного управления для равного риска. Следует отметить, что HPV52 не представляет здесь значительного риска, но, как было замечено, он проявляет его в других популяциях (41).При использовании теста LA HPV Genotyping, HPV52 выявляется только в том случае, если не обнаруживаются коинфекции с HPV33, 35 или 58, поэтому в нашем исследовании он будет недооценен. Этот эффект будет небольшим, и если предположить, что распространенность этих типов не зависит от них, распространенность ВПЧ 52 увеличится только с 1,92% до приблизительно 1,96% (Таблица 1). Мы не дополняли генотипирование ВПЧ в этой большой популяционной оценке с использованием ПЦР для конкретного типа ВПЧ52, хотя это может быть областью будущих исследований, как было предложено другими (42, 43).

    В нашем исследовании коинфекции с типами ВПЧ, находящимися ниже в иерархии, не привели к значительному увеличению риска CIN2 + или CIN3 +, превышающего таковой для обнаруженного типа с наивысшим риском. Ранее сообщалось о подобных результатах. Schmitt и коллеги (15) обнаружили, что возникновение множественных инфекций ВПЧ не влияет на риск поражения высокой или низкой степени злокачественности, а Венценсен и его коллеги (16) не обнаружили связи между статусом заболевания и количеством генотипов, обнаруженных в женщина. В предыдущих исследованиях, показывающих повышенный риск ЦИН при множественных инфекциях ВПЧ, было мало случаев ЦИН2 +, и они были ограничены молодыми женщинами (44), подгруппой, которая, как известно, имеет большее количество инфекций ВПЧ (14).

    HPV16 – это генотип с наивысшим значением PPV для предшественников тяжелых поражений, особенно при высокой вирусной нагрузке. Его PPV, составляющая в целом 17,6%, значительно превышает 10% -ный порог для CIN2 + (PPV 10,6% для CIN3 +), предлагаемый для определения немедленного направления на кольпоскопию (5, 45, 46). Однако большая часть этого предыдущего исследования не обнаружила связи между вирусной нагрузкой и CIN2 + для других генотипов, возможно, из-за небольшого размера выборки. В нашем исследовании после поправки на множественные инфекции с типами, находящимися выше в иерархии, мы обнаружили, что риск CIN2 + был выше 10% только для инфекций с высокой вирусной нагрузкой для типов ВПЧ 16, 33, 31 или 35 и выше 5% только для высоких – или инфекции среднего уровня с этими типами, или инфекции высокого уровня с HPV18 или 58 (Таблица 4).Наш вывод о том, что вирусная нагрузка имела отношение к ВПЧ18, не согласуется с предыдущими исследованиями, которые показали, что количественная оценка ВПЧ18 имеет небольшую прогностическую силу, и, таким образом, клиническая полезность этого открытия требует подтверждения (41, 47). Примечательно, что даже при высокой вирусной нагрузке HPV18 показатель CIN2 + PPV составлял всего 7,9% (PPV 2,5% для CIN3 +), что все еще ниже обычного 10% порога для немедленной кольпоскопии.

    Примечательно, что типы ВПЧ с наибольшим риском ЦИН представляют собой семь типов высокого риска в неавалентной вакцине (ВПЧ16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58) и ВПЧ35.Однако ключевой вывод из этой статьи заключается в том, что риск может быть существенно изменен за счет вирусной нагрузки, и, следовательно, политика стратификации полного риска должна включать как генотип ВПЧ, так и вирусную нагрузку. Высокие уровни типов ВПЧ ниже по иерархии (например, ВПЧ 18 и 58) представляют риск заболевания, аналогичный промежуточным уровням типов ВПЧ с более высоким риском (ВПЧ 16, 33, 31 и 35). Важность вирусной нагрузки по сравнению с генотипом ВПЧ не получила широкого признания, но ее совместное рассмотрение может улучшить оценку риска поражения ЦИН высокой степени.

    Стратегия полной сортировки потребует рассмотрения других мер, выходящих за рамки данного исследования, включая цитологию и, возможно, статус p16 и метилирование ВПЧ, в дополнение к информации о генотипе ВПЧ и вирусной нагрузке для руководства лечением. Следует также отметить HPV18 и 45, которые не являются сильными предикторами CIN2 + или CIN3 +, но чаще встречаются при раке. Они связаны с эндоцервикальным раком, и их предшественники не так легко увидеть при кольпоскопии. Если инфекции ВПЧ 18 и 45 остаются стойкими, может потребоваться более тщательное исследование эндоцервикального канала новыми методами, особенно у пожилых женщин (> 30 лет), у которых ВПЧ 18 представляет больший риск.Хотя эти результаты не использовались для клинического ведения, если возрастные категории были изменены для включения 30-летних в старшую возрастную группу в соответствии с текущими рекомендациями по скринингу, выводы этого исследования останутся неизменными.

    Необходима дальнейшая работа с вирусной нагрузкой, прежде чем ее можно будет использовать в повседневной практике, особенно для стандартизации измерений вирусной нагрузки. Хотя полуколичественные оценки вирусной нагрузки были важны в нашем анализе, биология вирусной нагрузки сложна. Поражения низкой степени злокачественности с койлоцитами могут иметь тысячи копий ВПЧ на клетку, и одна клетка может вносить больше ДНК, чем сотня клеток CIN3 с 10 копиями на клетку.Таким образом, вирусная нагрузка является сложным коррелятом взаимосвязи степени, размера поражения, отбора образцов поражений и т. Д. Кроме того, ни одна из платформ, в настоящее время одобренных FDA, не позволяет регулярно сообщать о вирусной нагрузке.

    Небольшие различия наблюдались в иерархии для разных генотипов, когда PPV основывались как на генотипе, так и на вирусной нагрузке (дополнительная таблица S5) по сравнению с использованием только генотипа (таблица 2). В частности, типы ВПЧ высшего ранга (ВПЧ 16, 33 и 31) не изменились. Однако важна вирусная нагрузка, т.е.g., низкие вирусные нагрузки HPV16, 31 и 33 были ниже в рейтинге, чем высокие уровни HPV18, 35, 52 и 58. Это подчеркивает преимущества управления, которые могут быть получены при использовании генотипирования HPV и вирусной нагрузки.

    Одной из сильных сторон этого исследования был доступ к большой популяционной стратифицированной выборке для скрининга. Однако у исследования были некоторые ограничения; гистологические результаты были доступны только для женщин, которые были направлены на кольпоскопию из-за цитологических аномалий. Таким образом, поражения CIN2 +, возникающие в результате инфекций, не вызывающих обнаруживаемых цитологических аномалий, были бы упущены.Определение CIN основывалось на рутинной клинической практике, и, хотя были включены все случаи, диагностированные в течение 3 лет, завершающий визит через 3 года, как это обычно бывает при клинических испытаниях, приведет к более высокому уровню выявления заболеваний. Анализ вирусной нагрузки был основан на визуальном трехуровневом критерии отсечения – высокий, средний и низкий – и необходима дальнейшая работа, чтобы определить, выиграет ли его оценка от более точного количественного определения. Кроме того, разные тесты на ВПЧ по-разному оценивают вирусную нагрузку, например.g., многие методы на основе ПЦР используют пороговые значения цикла, Hybrid Capture 2 использует уровни люминесценции с усилением сигнала (относительные световые единицы) для установления значений отсечки, а наш метод, основанный на генотипировании LA, использует визуальную оценку на основе колориметрического преципитата, наблюдаемого в виде линий или «Полосы» на твердофазной матрице. Однако полуколичество с помощью теста генотипирования LA подтверждено его корреляцией с золотым стандартом количественной ПЦР (48). Как отмечалось выше, важность вирусной нагрузки, по-видимому, зависит от генотипа, поэтому общий комбинированный результат для любого типа hrHPV может быть менее информативным, чем вирусная нагрузка для конкретного типа, как показано здесь.

    В заключение, в большой выборке стратифицированного скрининга на популяционной основе женщин мы обнаружили, что риск ЦИН высокой степени зависит как от генотипа ВПЧ, так и от вирусной нагрузки, без дополнительного риска, связанного с коинфекциями от других типов ВПЧ ниже в иерархия. Алгоритмы, основанные на сочетании генотипа ВПЧ и вирусной нагрузки, обещают усовершенствовать клиническое ведение ВЧПЧ-положительных женщин и сократить количество женщин, которым в настоящее время рекомендуется немедленная кольпоскопия.

    Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов

    Дж. Кузик сообщает о получении исследовательских грантов от Qiagen, Becton Dickinson, Genera Biosystems, Hologic, Gene First и Trovagene и является членом консультативного совета Qiagen, Becton Dickinson и Genera Biosystems . Дж. Кузик и К. Уилер получала средства от грантов, соглашений о сотрудничестве или субподрядов, связанных с цервикальным скринингом и сортировкой через свои учреждения. СМ. Уиллер сообщает о получении реагентов и оборудования от Roche для этой работы.Помимо описанных здесь работ, C.M. Уилер сообщает о контракте с Genera Biosystems через ее учреждение и личных гонорарах от Бектона Дикинсона.

    Вклад авторов

    Концепция и дизайн: J. Cuzick, C.M. Wheeler

    Разработка методологии: J. Cuzick, C.M. Wheeler

    Сбор данных (предоставленные животные, приобретенные и обслуживаемые пациенты, предоставленные помещения и т. Д.): W.C. Hunt

    Анализ и интерпретация данных (e.g., статистический анализ, биостатистика, вычислительный анализ): R. Adcock, J. Cuzick, C.M. Wheeler

    Написание, рецензирование и / или исправление рукописи: R. Adcock, J. Cuzick, W.C. Хант, К. Wheeler

    Административная, техническая или материальная поддержка (т. Е. Отчетность или систематизация данных, построение баз данных): R.M. McDonald

    Руководитель исследования: C.M. Wheeler

    Благодарности

    Авторы благодарят Джорджа Монтойя, Аманду Пирс и Эрику Ингерсолл, которые выполнили генотипирование ВПЧ для этого исследования с помощью анализа линейного массива Рош, а также Майкла Робертсона и Кэти Шерман, которые создали исходные информационные системы, позволяющие общие оценки исследований Пап-реестра ВПЧ Нью-Мексико (NMHPVPR).

    Работа финансировалась соглашением о сотрудничестве, заключенным NIH с C.M. Уиллер (U19AI113187). Компания Roche Molecular Systems предоставила реагенты и оборудование для генотипирования ВПЧ.

    Спонсоры не играли никакой роли в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; или утверждение статьи. Р. Адкок, Дж. Кузик, W.C. Хант, Р. Макдональд и К. Уилер имел полный доступ ко всем данным исследования. Все авторы рассмотрели и одобрили окончательную статью и несли окончательную ответственность за решение о ее публикации.

    Члены Руководящего комитета NMHPVPR рассмотрели и внесли свой вклад в рукопись и поддержали концепцию и направления NMHPVPR, включая оценки, представленные в этой рукописи. Никакой компенсации не было получено за вклад в эту статью ни названными авторами, ни членами Руководящего комитета NMHPVPR. В этой работе принимают участие следующие члены Руководящего комитета NMHPVPR: Нэнси Э. Хосте, доктор медицинских наук, Центр медицинских наук Университета Нью-Мексико и справочные лаборатории Tricore; Уолтер Кинни, доктор медицины, пенсионер, Kaiser Permanente, Северная Калифорния; Козетт М.Уилер, доктор философии, Центр медицинских наук Университета Нью-Мексико; Уильям С. Хант, доктор медицинских наук, Центр медицинских наук Университета Нью-Мексико; Рут М. Макдональд, MS, Центр медицинских наук Университета Нью-Мексико; Майкл Робертсон, бакалавр наук, Центр медицинских наук Университета Нью-Мексико; Алан Ваксман, доктор медицины, магистр здравоохранения, Центр медицинских наук Университета Нью-Мексико; Стивен Дженисон, доктор медицины, член сообщества; Джулия С. Гейдж, доктор философии, магистр здравоохранения, Национальный институт рака США; Филип Э. Кастл, доктор философии, магистр здравоохранения, Медицинская школа Альберта Эйнштейна; Вики Бенард, доктор философии, U.S. Центры по контролю и профилактике заболеваний; Дебби Саслоу, доктор философии, Американское онкологическое общество; Джейн Дж. Ким, доктор философии, Гарвардская школа общественного здравоохранения Т.Х. Чана; Марк Х. Столер, доктор медицины, Университет Вирджинии; Джек Кузик, доктор философии, Институт профилактической медицины Вольфсона; Джованна Росси Прессли, магистр, Стратегии коллективных действий; и Кевин Инглиш, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, Юго-западный племенной эпидемиологический центр Альбукерке (AASTEC).

    Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы.Таким образом, данная статья должна быть помечена как реклама в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

    Сноски

    • Примечание: Дополнительные данные для этой статьи доступны на веб-сайте «Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика» (http://cebp.aacrjournals.org/).

    • Члены Руководящего комитета реестра папилломавируса папилломы человека штата Нью-Мексико перечислены в разделе «Благодарности».

    • Биомаркеры эпидемиологии рака до 2019 г .; 28: 1816–24

    • Поступила 13 марта 2019 г.
    • Редакция получена 8 июня 2019 г.
    • Принята 28 августа 2019 г.
    • Опубликована впервые 5 сентября 2019 г.
    • © Американская ассоциация исследований рака, 2019 г.

    «Ассоциация ВИЧ-инфекции с распространением и вирусной нагрузкой ВПЧ t» Стэнли М.Ф. Лухтерс, Дэви Ванден Брок и др.

    Отдел

    Акушерство и гинекология (Восточная Африка)

    Аннотация

    Справочная информация: Вирус папилломы человека (ВПЧ) и ВИЧ, каждый, являются причиной значительного бремени болезней.Взаимодействие между этими инфекциями создает серьезные проблемы для общественного здравоохранения, особенно там, где распространенность ВИЧ высока, а охват вакцинацией против ВПЧ низкий.

    Методы: В период с июля 2005 г. по январь 2006 г. в Момбасе, Кения, в рамках перекрестного опроса на уровне сообществ были охвачены женщины, работающие в секс-индустрии, с использованием выборки «снежный ком». После собеседования и гинекологического осмотра были взяты образцы крови и цитологии шейки матки. Количественная ПЦР в реальном времени выявила типы ВПЧ и показатели вирусной нагрузки.Распространенность ВПЧ высокого риска сравнивалась между ВИЧ-инфицированными и неинфицированными женщинами, а также у женщин с аномальной цитологией шейки матки, измеренная с помощью обычных мазков Папаниколау.

    Результаты: Средний возраст 820 участников составлял 28 лет (межквартильный интервал [IQR] = 24–36 лет). Одна треть женщин была ВИЧ-инфицирована (283/803; 35,2%), и у этих женщин была более высокая вероятность аномального цитологического исследования шейки матки, чем у ВИЧ-отрицательных женщин (27%, 73/269, против 8%, 42/503; P

    Выводы: ВИЧ-инфицированные секс-работники имели почти в четыре раза больше распространенности ВПЧ высокого риска, повышенной вирусной нагрузки и большего числа предраковых поражений.ВПЧ 16 и 18, которые можно предотвратить с помощью существующих вакцин, были связаны с заболеванием шейки матки, хотя другие типы высокого риска были более распространенными. ВИЧ-инфицированные секс-работники, вероятно, непропорционально способствуют динамике передачи ВПЧ среди населения в целом. Текущие усилия по профилактике ВИЧ и ВПЧ недостаточны. Требуются новые вмешательства и улучшенная реализация существующих стратегий.

    Рекомендуемое цитирование

    Лухтерс, С. М.,

    Брок, Д. В.,

    Черсич, М. Ф.,

    Нель, А.,

    Дельва, В.,

    Мандалия, К.,

    Депюйдт, К. Э.,

    Клейс, П.,

    Богерс, Дж.,

    Теммерман, М.

    (2010). Связь ВИЧ-инфекции с распространением и вирусной нагрузкой типов ВПЧ в Кении: опрос с участием 820 секс-работников женского пола. BMC Infectious Diseases, 10 (18).
    Доступен по:
    https://ecommons.aku.edu/eastafrica_fhs_mc_obstet_gynaecol/96

    (PDF) Определение вирусной нагрузки ВПЧ 16 и ВПЧ 18 с помощью ПЦР в реальном времени у женщин с дисплазией шейки матки

    Рамона Габриэла Урсу и др. – Определение вирусных нагрузок ВПЧ 16 и ВПЧ 18 с помощью ПЦР в реальном времени у женщин с дисплазией шейки матки

    ССЫЛКИ

    Andersson S, Safari H, Mints M, Lewensohn-Fuchs I, Gyllensten U, Johansson B.(2005): Типовое распределение, вирусная нагрузка

    и статус интеграции вирусов папилломы человека высокого риска на пре-стадиях рака шейки матки (CIN), Br J Cancer;

    92 (12): 2195-200.

    Cricca M, Morselli-Labate AM, Venturoli S, Ambretti S, Gentilomi GA, Gallinella G, Costa S, Musiani M, Zerbini

    M. (2007): вирусная нагрузка ДНК, физическое состояние и соотношение E2 / E6 в качестве маркеров для оценки HPV16-положительных женщин на предмет

    поражений шейки матки высокой степени, Gynecol Oncol.; 106 (3): 549-57.

    Cuzick J, Clavel C, Petry KU, Meijer CJ, Hoyer H, Ratnam S, Szarewski A, Birembaut P, ​​Kulasingam S, Sasieni

    P, Iftner T. (2006) Обзор европейских и североамериканских исследований HPV тестирование на первичный рак шейки матки

    скрининг, Int J Cancer.; 119 (5): 1095-101.

    De Marco L, Gillio-Tos A, Bonello L, Ghisetti V, Ronco G, Merletti F. (2007): Обнаружение вируса папилломы человека

    Интеграция

    типа 16 в предопухолевые поражения шейки матки и подтверждение с помощью DIPS-PCR и секвенирования , J Clin Virol.;

    38 (1): 7-13.

    Fontaine J, Hankins C, Mayrand MH, Lefevre J, Money D, Gagnon S, Rachlis A, Pourreaux K, Ferenczy

    A, Coutlée F (2005): Высокие уровни ДНК ВПЧ-16 связаны с высоким уровнем поражения шейки матки у женщин группы риска

    или

    инфицированных ВИЧ, СПИДом; 19 (8): 785-94.

    Флорес Р., Папенфус М, Климеки В.Т., Джулиано АР. (2006), Поперечный анализ онкогенной вирусной нагрузки ВПЧ и

    цервикальной интраэпителиальной неоплазии.Int J Cancer .; 118 (5): 1187-93.

    Герберт А. (2009), Профилактика рака шейки матки: скрининг, 25-я Международная конференция по папилломавирусам, Мальмё.

    Marks M, Gravitt PE, Utaipat U, Gupta SB, Liaw K, Kim E, Tadesse A, Phongnarisorn C, Wootipoom

    V, Yuenyao P, Vipupinyo C, Rugpao S, Sriplienchan S, Celentano DD. (2011): Кинетика нагрузки ДНК позволяет прогнозировать клиренс вируса HPV 16

    , J Clin Virol .; 51 (1): 44-9.

    Meyer CJLM (2009): Тестирование на ВПЧ: требования к клиническому тестированию, 25-я Международная конференция по папилломавирусам,

    Мальмё.

    Peitsaro P, Johansson B, Syrjänen S. (2002): Интегрированный вирус папилломы человека типа 16 часто обнаруживается в предшественниках рака шейки матки

    , что продемонстрировано новым методом количественной ПЦР в реальном времени, J Clin Microbiol.; 40 (3) : 886-91.

    Snijders PJ, Hogewoning CJ, Hesselink AT, Berkhof J, Voorhorst FJ, Bleeker MC, Meijer CJ. (2006):

    Определение пороговых значений вирусной нагрузки в цервикальном соскобе для исключения CIN 3 у HPV 16, 18, 31 и 33-положительных женщин

    с нормальной цитологией, Int J Cancer., 119 (5): 1102-7.

    van Duin M, Snijders PJ, Schrijnemakers HF, Voorhorst FJ, Rozendaal L, Nobbenhuis MA, van den Brule

    AJ, Verheijen RH, Helmerhorst TJ, Meijer CJ. (2002): Нагрузка вируса папилломы человека 16 в нормальных и аномальных

    цервикальных цервикальных царапинах

    : индикатор CIN II / III и вирусный клиренс. Int J Cancer .; 98 (4): 590-5.

    Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer

    CJ, Muñoz N. (1999): Вирус папилломы человека является необходимой причиной инвазивного рака шейки матки во всем мире.J Pathol .;

    189 (1): 12-9.

    ВОЗ и МАИР (2007), Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для людей, Человек

    Папилломавирусы, том 90, Лион, Франция.

    Вудман С.Б., Коллинз С.И., Янг Л.С. (2007): Естественная история инфекции шейки матки HPV: нерешенные вопросы, Том

    7, Nature Reviews, Cancer

    Xi LF, Koutsky LA, Castle PE, Edelstein ZR, Meyers C, Ho J, Schiffman M., (2009) ) Связь между сигаретой

    курение и нагрузка ДНК вируса папилломы человека 16 и 18 типов, биомаркеры эпидемиологии рака Пред.; 18 (12): 3490-6.

    БЛАГОДАРНОСТИ:

    «Это исследование было поддержано CNCSIS –UEFISCSU, номер проекта PNII – код IDEI ID_1642 / 2008».

    Место работы авторов:

    1 – Университет медицины и фармации «Гр. T. Popa »Яссы, кафедра микробиологии

    2 – Университет медицины и фармации« Гр. T. Popa »Яссы, отделение гинекологии

    3 – Университет медицины и фармации« Гр.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *