Назальная противовирусная мазь: Оксолин 0,25% 10г мазь назальная

Барьерные средства для профилактики коронавируса

Согласно опросу, проведенному РОССТАТОМ «Комплексное наблюдение условий жизни населения 2018», инфекционные заболевания – это третья причина самостоятельного применения лекарственных препаратов в рамках самолечения и самопрофилактики [1]. В такой ситуации фармацевтический работник – фактически единственный квалифицированный собеседник покупателя, стоящего перед выбором.  Поэтому сегодня грамотное фармацевтическое консультирование приобретает все больший вес.

Слизистая носовой полости – типичные «входные ворота» для респираторных вирусов, поэтому во временных методических рекомендациях Минздрава России по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-2019) от 27.03.2020 г. указано, что для неспецифической профилактики коронавирусной инфекции рекомендуется использовать лекарственные средства для местного применения, обладающих барьерными функциями. Такие лекарственные препараты и медицинские изделия формируют физический барьер на слизистой оболочке носовой полости, препятствующий адгезии вируса. Соединения, образующие барьер, постепенно выводятся благодаря работе мукоцилиарного аппарата. Теоретически, защитный слой будет способствовать замедлению развития заболевания, поскольку количество клеток, доступных для атаки вирусов будет меньше. 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Барьерную функцию в лекарственных препаратах выполняют вещества, составляющие их мазевую или гелевую основу . Кроме того, в интраназальных лекарственных препаратах, содержатся и действующие вещества: диоксотетрагидрокситетрагидронафталин («Оксолин», мазь назальная 0,25 %), интерферон альфа-2b («Виферон», мазь и гель для наружного и местного применения; «Инфагель», гель для наружного и местного применения). Однако эффективность их применения как заявленных противовирусных средств  не имеет достаточной научной основы.

Торговое наименование

Вспомогательные вещества

Действующие вещества

С осторожностью   / Противопоказания

Оксолин, мазь назальная 0,25 %

Парафин жидкий (вазелиновое масло), вазелин

Диоксотетрагидрокситетрагидронафталин

С осторожностью в период беременности, грудного вскармливания, противопоказание – детский возраст до 2 лет

Виферон, гель для наружного и местного применения

Альфа-токоферола ацетат, метионин, бензойная кислота, лимонной кислоты моногидрат, натрия тетрабората декагидрат, натрия хлорид, альбумин человека, глицерин дистиллированный (глицерол), кармеллоза натрия, этанол 95%, вода очищенная

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный

Беременность и период грудного вскармливания не являются противопоказанием для применения в силу очень низкой абсорбции компонентов, возможно применение  у новорожденных

Виферон, мазь для наружного и местного применения

Альфа-токоферола ацетат, ланолин безводный, вазелин медицинский, масло персиковое, кальция пантотенат, натрия бензоат, альбумин человека, натрия ацетата тригидрат, натрия хлорид, динатрия эдетата дигидрат, вода очищенная

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный

Возможно применение в период беременности и грудного вскармливания в силу очень низкой абсорбции компонентов, противопоказание – детский возраст до 1 года

Инфагель, гель для наружного и местного применения

Гидроксид алюминия, поливиниловый спирт, вода очищенная

Интерферон альфа-2b рекомбинантный

Противопоказан лицам, страдающим аллергическими заболеваниями в стадии обострения


МЕДИЦИНСКИЕ ИЗДЕЛИЯ

«

Назаваль ПЛЮС»

«Назаваль ПЛЮС» представляет собой мелкодисперсный порошок целлюлозы, который при попадании в полость носа связывается со слизью и формирует на слизистой оболочке гелеобразный слой, препятствующий проникновению вирусов в организм.

За счет экстракта дикого чеснока (аллицин и аджоены) подавляется рост бактерий и вирусов, а также происходит их нейтрализация [2]. 

Медицинское изделие «Назаваль ПЛЮС»  может применяться у детей и взрослых, а также женщин в период беременности и кормления грудью. 

Экстренная защита

Сезонная защита

Перед контактом с заболевшим, в местах массового скопления людей, в общественном транспорте

Для ежедневной защиты от респираторных вирусов в течение всего дня

По 1 впрыску в каждый носовой ход на вдохе однократно (за 10-15 мин до контакта, посещения общественного места, поездки)

По 1 впрыску в каждый носовой ход на вдохе 3-4 раза в день (через каждый 5-6 часов)


Экстракт натуральной перечной мяты, входящий в состав «Назаваль ПЛЮС» служит индикатором правильного применения. Появление легкого запаха мяты после впрыска свидетельствует о том, что порошок из флакона попал в полость носа.

Методика применения:

Шаг 1.   Перед применением, если необходимо, проведите гигиеническую очистку полости носа или высморкайтесь. 

Шаг 2.   Аккуратно встряхните флакон. При первом использовании рекомендуется сделать 2 пробных впрыска в воздух. 

Шаг 3. Зажмите пальцем один носовой ход, сделайте впрыск порошка на вдохе в противоположный носовой ход, ИНТЕНСИВНО нажав на стенки флакона. Такую же процедуру повторите с другой стороны.  

Рекомендуется использовать повторно после каждого очищения носовой полости для возобновления защитного слоя.

При необходимости совместного применения с другими назальными лекарственными средствами «Назаваль ПЛЮС» следует использовать не ранее, чем через 30 минут после их применения, предварительно очистив носовые ходы. Не рекомендуется использовать «Назаваль ПЛЮС» после применения назальных мазей и назальных капель на масляной основе.

Также среди покупателей значительно вырос спрос на медицинские изделия, применяемые для защиты слизистой оболочки полости носа от аэроаллергенов, поскольку принцип действия одинаков.  

«

Назаваль»

Имеющееся на фармацевтическом рынке медицинское изделие «Назаваль» также, как и «Назаваль ПЛЮС» содержит мелкодисперсный порошок целлюлозы, но без экстракта дикого чеснока. Рекомендован  для защиты слизистой носа от аллергенов и поллютантов, а также других агрессивных факторов внешней среды, вдыхаемых с воздухом. «Назаваль» может применяться у детей и взрослых, а также женщин в период беременности и кормления грудью. 

«

Аллергоспас»

Медицинское изделие «Аллергоспас» имеет в составе экстракт мальвы лесной с высоким содержанием полисахаридов. За счет этого при контакте со слизистой носа содержащийся в спрее раствор превращается в гель, образуя тонкую защитную пленку. Рекомендуется использовать при первых контактах с аллергенами (пыльца растений, пылевые клещи, плесень и т.д.), до появления аллергической реакции.

«Аллергоспас» противопоказан детям до 12 лет, а также беременным и кормящим женщинам. 

На этом список средств из ассортимента аптек, обладающих барьерной функцией, исчерпан. Если в вашей аптеке, еще остались эти наименования, вы можете предлагать их посетителям, с узким запросом: «Можно ли что-то для носа, чтобы защитить себя от коронавируса» или с более широким: «Порекомендуйте средства защиты от коронавируса».

Список литературы:

  1. Практика самолечения в городах России: результаты многоцентрового описательного исследования «ФарСаР» / Л.П. Жаркова, И.В. Андреева , Е.С. Пасечник , С.Н. Козлов // КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ, 2016, 25 (2)
  2. Ненашева, Н.М. Возможности немедикаментозной защиты против респираторных инфекций / Поликлиника. – 2013. – № 2. – с. 70-73 

Фармконсультирование во время пандемии COVID-19 на нашем информационном портале:

Жаропонижающие

Гипотензивные

Самодельные маски

Гигиена рук

Отвечаем на вопросы о системе НМиФО в прямых эфирах Вконтакте: https://vk. com/pharmznanie 

Обсудить последние новости со всеми коллегами России вы можете в чатах:

 

Заинтересовала статья? Узнать еще больше Вы можете в разделе Коронавирус

Поделиться в соц. сетях

Оксолин мазь (Oxolin): описание, рецепт, инструкция

Oxolin

Аналоги (дженерики, синонимы)

Действующее вещество

Диоксотетрагидрокситетрагидронафталин (Dioxotetrahydrooxytetrahydronaphthalinum)

Фармакологическая группа

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

Рецепт

Международный:

Rp: Ung. Oxolini 0,25% – 30.0
D.S. смазывание 0.25% мазью слизистой оболочки носа 2-3 раза/сут.

Россия:

Отпускается без рецепта

Фармакологическое действие

Обладает противовирусной активностью, блокируя места связывания вируса гриппа (преимущественно типа А2) с поверхностью клеточной мембраны, защищает клетки от проникновения в них вируса.

Способ применения

Для взрослых:

Назально.
Профилактика гриппа и лечение вирусного ринита: смазывание 0.25% мазью слизистой оболочки носа 2-3 раза/сут.
Наружно.
Наносят на пораженные участки кожи 2-3 раза/сут.
Для удаления бородавок наносят 3% мазь 2-3 раза/сут в течение 2 недель – 2 мес. После нанесения мази сверху накладывают вощаную бумагу.

Для детей:

Данные отсутствуют.

Показания

— профилактика гриппа;
— вирусные заболевания кожи;
— вирусные риниты.

Противопоказания

— индивидуальная непереносимость препарата и его компонентов.

Побочные действия

– возникновение кратковременного чувства жжения
– дерматит
– окрашивание слизистой оболочки носа
– ринорея.

Форма выпуска

Мазь для наружного применения 3% 1 г
оксолин 30 мг
10 г – тубы алюминиевые (1) – пачки картонные.
30 г – тубы алюминиевые (1) – пачки картонные.

Мазь назальная 0.25% 1 г – оксолин 2.5 мг.
10 г – тубы алюминиевые (1) – пачки картонные.
30 г – тубы алюминиевые (1) – пачки картонные.

В Омске из-за ошибки взрослых чуть не умер двухмесячный малыш

Вместо 0,25%, маме малыша продали 3% мазь

Прошлым летом Наиля купила в аптеке оксолиновую мазь, чтобы оградить двухмесячного ребенка от вирусов. Дома молодая мама намазала малышу носик. Для профилактики позаботилась о себе и отце.

Спустя несколько минут у взрослых появилась чернота под носом. А вот реакция малыша для матери стала шоком. Сначала мальчик начал плакать… а потом задыхаться.

Перепуганные родители тут же вызвали «скорую». И благо, что врачи быстро добрались. Задержись они на пару минут, у ребенка был бы отек легких и мальчик бы умер. Подоспевшие вовремя медики сделали Амиру два укола, ему стало лучше.

– Знакомые, у которых есть маленькие дети, тоже пользовались этой мазью и посоветовали ее мне, – рассказывает мама маленького Амира. – Я попросила в аптеке назальную оксолиновую мазь 0,25%-ную. Рассчитавшись, спокойно пошла домой.

А получилось, что на упаковке мази 3%-ной концентрации был приклеен штрих-код от оксолина 0,25%-ного. По инструкции 3%-ную используют для выведения бородавок, а 0,25%-ную – как раз для профилактики вирусов! Превышение концентрации и вызвало такую реакцию у ребенка.

Наиля не знала, что это средство бывает двух видов. Поэтому и не обратила внимания, что обозначения на штрих-коде и упаковке отличаются.

После этого страшного дня молодая мама обратилась с иском в Куйбышевский районный суд, чтобы аптека возместила все расходы и моральный ущерб. Но женщине не удалось доказать, что мазь она купила именно в этой аптеке: чек не сохранила. Поэтому суд иск отклонил, объяснив, что нужно инструкцию читать и все сверять.

Решение в законную силу еще не вступило. Женщина сдаваться не собирается и уже подала кассационную жалобу.

Но теперь мама сделала для себя важный вывод: всегда перечитывать инструкцию, ведь лучше потратить лишнюю минутку и перепроверить все, чем подвергать себя и своего малыша смертельному риску!

Оксолин инструкция, цена в аптеках на Оксолин

На сайте нет в наличии товаров с торговым названием «Оксолин»

Состав и форма выпуска

Состав:

Активное вещество: тетраксолин — 0,25г, 3,0г.

Вспомогательные вещества (вазелиновое масло, вазелин) — до 100 г.

Форма выпуска:

Мазь 0,25% и 3% по 10 г и 30 г в тубах. Каждую тубу вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку.

Фармдействие

Обладает противовирусной активностью, блокируя места связывания вируса гриппа (преимущественно типа А2) с поверхностью клеточной мембраны, защищает клетки от проникновения в них вируса.

Показания

Профилактика гриппа. Вирусные заболевания кожи, вирусные риниты.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата и его компонентов.

Дозировка

Назально.

Профилактика гриппа и лечение вирусного ренита: смазывание 0,25% мазью слизистой оболочки носа 2-3 раза в сутки.

Наружно.

Наносят на пораженные участки кожи 2-3 раза в день. Для удаления бородавок наносят 3% мазь 2-3 раза в день в течение 2 недель – 2 месяцев. После нанесения мази сверху накладывают вощаную бумагу.

Побочныее действия

При применении мази оксолина в некоторых случаях наблюдается быстропроходящее чувство жжения слизистой оболочки носа, ринорея. При нанесении мази на паталогически измененную кожу может также появляться чувство жжения.

Условия хранения

При температуре от 5°C до 15°C в недоступном для детей месте.

Срок годности -2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Обратите внимание!

Описание препарата Оксолин на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).

Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Виферон, 40000 МЕ/г, мазь для местного и наружного применения, 12 г, 1 шт.

Мазь, наружно и местно. При герпетической инфекции мазь наносят тонким слоем на очаги поражения 3–4 раза в сутки и осторожно втирают. Продолжительность лечения — 5–7 дней. Рекомендуется начинать лечение сразу при появлении первых признаков поражений кожи и слизистых оболочек (зуд, жжение, покраснение). При лечении рецидивирующего герпеса желательно начинать лечение в продромальном периоде или в самом начале появления признаков рецидива.

Для лечения гриппа и других ОРВИ мазь наносят тонким слоем на слизистую оболочку носовых ходов 3–4 раза в сутки весь период заболевания.

Детям от 1 года до 2 лет — 2500 МЕ (1 горошина диаметром 0,5 см) 3 раза в сутки; от 2 до 12 лет — 2500 МЕ (1 горошина диаметром 0,5 см) 4 раза в сутки; от 12 до 18 лет — 5000 МЕ (1 горошина диаметром 1 см) 4 раза в сутки. Длительность лечения составляет 5 дней.

Гель, наружно и местно.

В комплексной терапии ОРВИ, включая грипп, длительных и частых ОРВИ, в т.ч. осложненных бактериальной инфекцией: полоску геля длиной не более 0,5 см наносят на предварительно подсушенную поверхность слизистой оболочки носа и/или на поверхность небных миндалин 3–5 раз в день при помощи шпателя или ватного тампона/ватной палочки (см. Примечание). Курс лечения составляет 5 дней, при необходимости курс может быть продлен.

Профилактика ОРВИ, включая грипп: в период подъема заболеваемости полоску геля длиной не более 0,5 см наносят на предварительно подсушенную поверхность слизистой оболочки носа и/или на поверхность небных миндалин 2 раза в день в течение 2–4 нед.

В комплексной терапии рецидивирующего стенозирующего ларинготрахеобронхита: полоску геля длиной не более 0,5 см наносят на поверхность небных миндалин при помощи шпателя или ватного тампона/ватной палочки в остром периоде заболевания 5 раз в день, в течение 5–7 дней, затем 3 раза в день в течение последующих 3 нед.

Профилактика рецидивирующего стенозирующего ларинготрахеобронхита: полоску геля длиной не более 0,5 см наносят на поверхность небных миндалин при помощи шпателя или ватного тампона/ватной палочки 2 раза в день в течение 3–4 нед, курсы повторяют 2 раза в год.

В комплексной терапии острой и хронической рецидивирующей герпетической инфекции (при появлении первых признаков заболевания или в период предвестников): полоску геля длиной не более 0,5 см наносят при помощи шпателя или ватного тампона/ватной палочки на предварительно подсушенную пораженную поверхность 3–5 раз в день в течение 5–6 дней, при необходимости продолжительность курса увеличивают до исчезновения клинических проявлений.

В комплексной терапии герпетического цервицита: 1 мл геля наносят ватным тампоном на предварительно очищенную от слизи поверхность шейки матки 2 раза в день в течение 7 дней, при необходимости продолжительность курса может быть увеличена до 14 дней.

Примечание. На слизистую оболочку носовой полости гель наносят после очищения носовых проходов, на поверхность небных миндалин — через 30 мин после принятия пищи. При нанесении геля на небные миндалины не прикасаться к миндалинам ватным тампоном, а лишь гелем, гель при этом самостоятельно стекает вниз по поверхности миндалины. При нанесении геля на шейку матки следует предварительно удалить ватным или марлевым тампоном слизь и выделения со сводов влагалища и шейки матки.

При нанесении геля на пораженные участки кожи и слизистых оболочек через 30–40 мин образуется тонкая пленка, на которую вновь наносят препарат. При желании, пленку можно отслоить или смыть водой перед повторным нанесением препарата.

Суппозитории, ректально.

1 суппозиторий содержит в качестве активного вещества интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный в указанных дозировках (150000 МЕ, 500000 МЕ, 1000000 МЕ, 3000000 МЕ).

Острые респираторные вирусные инфекции, включая грипп, в т.ч. осложненные бактериальной инфекцией, пневмония (бактериальная, вирусная, хламидийная) у детей и взрослых в составе комплексной терапии. Рекомендуемая доза для взрослых, включая беременных и детей старше 7 лет ВИФЕРОН® 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 сут. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

Детям до 7 лет, в т.ч. новорожденным и недоношенным с гестационным возрастом более 34 нед рекомендовано применение препарата ВИФЕРОН® 150000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 сут. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена. Перерыв между курсами составляет 5 сут.

Недоношенным новорожденным детям с гестационным возрастом менее 34 нед рекомендовано применение препарата ВИФЕРОН® 150000 МЕ по 1 суппозиторию 3 раза в сутки через 8 ч ежедневно в течение 5 сут. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена. Перерыв между курсами составляет 5 сут.

Инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных детей, в т.ч. недоношенных: менингит (бактериальный, вирусный), сепсис, внутриутробная инфекция (хламидиоз, герпес, ЦМВ-инфекция, энтеровирусная инфекция, кандидоз, в т.ч. висцеральный, микоплазмоз) в составе комплексной терапии. Рекомендуемая доза для новорожденных детей, в т. ч. недоношенных с гестационным возрастом более 34 нед ВИФЕРОН® 150000 МЕ ежедневно по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч. Курс лечения — 5 сут.

Недоношенным новорожденным детям с гестационным возрастом менее 34 нед рекомендовано применение препарата ВИФЕРОН® 150000 МЕ ежедневно по 1 суппозиторию 3 раза в сутки через 8 ч. Курс лечения — 5 сут.

Рекомендуемое количество курсов при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях: сепсис — 2–3 курса, менингит — 1–2 курса, герпетическая инфекция — 2 курса, энтеровирусная инфекция — 1–2 курса, ЦМВ-инфекция — 2–3 курса, микоплазмоз, кандидоз, в тч висцеральный — 2–3 курса. Перерыв между курсами составляет 5 сут. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

Хронические вирусные гепатиты В, С, D у детей и взрослых в составе комплексной терапии, в т.ч. в сочетании с применением плазмафереза и гемосорбции при хронических вирусных гепатитах выраженной активности, осложненных циррозом печени. Рекомендуемая доза для взрослых ВИФЕРОН® 3000000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 10 сут, далее 3 раза в неделю через сутки в течение 6–12 мес. Продолжительность лечения определяется клинической эффективностью и лабораторными показателями.

Детям в возрасте до 6 мес рекомендовано 300000–500000 МЕ в сутки; в возрасте от 6 до 12 мес — 500000 МЕ в сутки.

Детям в возрасте от 1 года до 7 лет рекомендовано 3000000 МЕ на 1 м2 площади поверхности тела в сутки.

Детям старше 7 лет рекомендовано 5000000 МЕ на 1 м2 площади поверхности тела в сутки.

Препарат применяют 2 раза в сутки через 12 ч первые 10 суток ежедневно, далее 3 раза в неделю через день в течение 6–12 мес. Длительность лечения определяется клинической эффективностью и лабораторными показателями.

Расчет суточной дозы препарата для каждого пациента производят путем умножения рекомендуемой для данного возраста дозы на площадь поверхности тела, рассчитанную по номограмме для вычисления площади поверхности тела по высоте и массе по Гарфорду, Терри и Рурку. Расчет разовой дозы проводят путем деления вычисленной суточной дозы на 2 введения, полученное значение округляют до дозировки суппозитория в большую сторону.

При хроническом вирусном гепатите выраженной активности и циррозе печени перед проведением плазмафереза и/или гемосорбции рекомендовано применение детям в возрасте до 7 лет ВИФЕРОН® 150000 МЕ, детям в возрасте старше 7 лет ВИФЕРОН® 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 14 сут.

Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта (хламидиоз, ЦМВ-инфекция, уреаплазмоз, трихомониаз, гарднереллез, папилломавирусная инфекция, бактериальный вагиноз, рецидивирующий влагалищный кандидоз, микоплазмоз) у взрослых, включая беременных в составе комплексной терапии. Рекомендуемая доза для взрослых ВИФЕРОН® 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5–10 сут. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

Беременным со II триместра беременности (начиная с 14 нед гестации) рекомендовано ВИФЕРОН® 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 10 сут, затем в течение 9 дней 3 раза с интервалом в 3 дня (на 4-й день) по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч. Далее каждые 4 нед до родоразрешения ВИФЕРОН® 150000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 сут. При необходимости показано перед родоразрешением (с 38 нед гестации) ВИФЕРОН® 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 10 сут.

Первичная или рецидивирующая герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек, локализованная форма, легкое и среднетяжелое течение, в т.ч. урогенитальная форма у взрослых, включая беременных. Рекомендуемая доза для взрослых ВИФЕРОН® 1000000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 10 сут и более при рецидивирующей инфекции. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена. Рекомендуется начинать лечение сразу при появлении первых признаков поражений кожи и слизистых оболочек (зуд, жжение, покраснение). При лечении рецидивирующего герпеса желательно начинать лечение в продромальном периоде или в самом начале проявления признаков рецидива.

Беременным со II триместра беременности (начиная с 14 нед гестации) рекомендовано ВИФЕРОН® 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 10 сут, затем в течение 9 дней 3 раза с интервалом в 3 дня (на 4-й день) по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч. Далее каждые 4 нед до родоразрешения ВИФЕРОН® 150000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 сут. При необходимости показано перед родоразрешением (с 38 нед гестации) ВИФЕРОН® 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 10 сут.

назальная с эвкалиптом от сухости и болячек, бальзам для восстановления слизистой от вирусов и соплей для детей

Мазь для носа противовирусная для детей : что разрешено и что поможет?

У детей проблема простудных заболеваний стоит еще более остро, чем для взрослых. Поэтому все родители озабочены тем, как не дать малышу захворать или как помочь ему поскорее справиться с болезнью (если профилактика не сработала).

Все знают, что деткам не подходят многие препараты, которые применяют взрослые

В отношении противовирусных мазей тоже следует проявлять осторожность. Самолечение (даже и на местном уровне) может быть опасно для ребенка

Вот список мазей, которые разрешены для маленьких пациентов:

  • Оксолиновая. Почти не имеет противопоказаний. Единственное ограничение — индивидуальная непереносимость. В составе мази всего 2 компонента — диоксотетрагидрокситетрагидронафталин и вазелин. Данное средство обладает только профилактическими способностями, если болезнь началась, то оно ничем помочь уже не сможет;
  • Виферон. Можно использовать даже для грудничков.

Оксолиновая мазь – показания к применению

Оксолиновая мазь – это противовирусное средство российского производства для местного применения способное уменьшать действие вируса, попавшего на слизистую носа, снижая его активность и защищая клетки от проникновения в них вируса. Препарат выпускается в виде мази назальной, для наружного и местного применения в двух дозировках в зависимости от процентного содержания оксолина — 0,25% или 3%.

Действие оксолина направлено на борьбу с вирусом, при этом вирус становится менее активным, что как раз и требуется при использовании подобных мазей.

Мазь назальная содержащая 0,25% оксолина
применяется как для профилактики гриппа и ОРВИ, так и для лечения вирусных ринитов. При нанесении на слизистую носа всасывается до 20% препарата, но в организме беременной не накапливается и выводится почками в течение суток.

В период подъема и максимального развития вспышки гриппа и ОРВИ (на протяжении 25 дней) или при тесном контакте с больным в качестве профилактики
во время беременности ежедневно 2-3 раза в день необходимо смазывать оболочку носа.

При лечении вирусного ринита
слизистую носа смазывают 2-3 раза в день в течение 3-4 дней.

Оксолиновая мазь

Мазь для местного применения содержащая 0,25% оксолина используется в качестве профилактики гриппа, при лечении вирусного ринита и вирусных заболеваний глаз. В последнем случае полоску лекарства от 2 до 3 мм закладывают за нижнее веко 3-4 раза в день.

Мазь для наружного применения содержащая 3% оксолина
используется для лечения бородавок (обыкновенных, плоских, остроконечных кондилом), герпеса, лишая и других кожных заболеваний. Для лечения бородавок лекарством смазывают их поверхность 2-3 раза в течение от 2 недель до 2 месяцев. При нанесении на кожу всасывается около 5% препарата. Побочным действием является ощущение жжения и дерматит.

Обзор мазей от насморка: Оксолиновая, Флеминга, Эваменол и другие

Многих интересует вопрос о том, как побороть ринит. Среди всех лекарств мазь от насморка выступает не слишком эффективной. Это связано с формой препарата и методом нанесения на воспаленную слизистую. Но все же некоторые предпочитают лечить ринит именно при помощи этого вида. На этой почве возникает вопрос о том, какие мази в нос являются максимально результативными.

Мазь от насморка

У любого типа ринита есть свой возбудитель. В зависимости от этого раздражителя средства бывают:

  •          антисептическими;
  •          противовирусными.

Они характеризуются гомеопатическим и комбинированным составом. Поэтому в каждом случае отдельно подбирается своя мазь для носа. Ниже представлен список самых популярных мазей от насморка в нос.

Противовирусные мази

Этот тип медикаментов местного использования применяется не как лекарственное средство против вирусных организмов, а как профилактический медикамент, который понижает риск инфицирования организма.

Оксолиновая мазь 0,25%

Это противовирусный медикамент от насморка, мазь главным ингредиентом которой выступает оксолин. Она характеризуется мощной действенностью против вирусов спектра гриппа и герпеса. Для излечения ринита покупается только 25% состав. Ее необходимо мазать на слизистую носовых проходов. Действия совершать трижды в день до момента полного выздоровления.

Гомеопатические препараты

Все большую востребованность среди пациентов обретают гомеопатические мази от насморка. Такие препараты характеризуются обеззараживающим, противоотечным, противовирусным и иммуностимулирующим эффектом.

Туя

Это комбинированный гомеопатический крем, которая в своем составе имеет:

  •          экстракты туи;
  •          экстракты льна;
  •          прополис;
  •          ромашку;
  •          глицерин;
  •          спиртовую вытяжку;
  •          пальмовую олифу.

Высокоэффективна при длительном рините не аллергического характера и недугов синуситового ряда. Применять это лекарство можно только наружно. Мазать не больше трех раз в день.

Мазать неплотным слоем на зону пазух и корневой части носа.Этот препарат запрещается использовать ребенку младше 3 лет и при сверхчувствительности к ингредиентам в составе.

В качестве сторонних реакций могут появиться зуд и раздражение.

Вьетнамский бальзам Звездочка

Бальзам Звездочка – это лекарство от большинства заболеваний. Успешно применяется от соплей в ингаляциях, при точечном массаже и в аромолампах. Результативное воздействие этого лекарства обеспечивается уникальным составом. Она с легкостью проникает в эпидермис. Каждый компонент обладает высокой активностью.Средство имеет в своем составе эфирные олифы:

  •          гвоздики;
  •          эвкалипта;
  •          камфарного лавра;
  •          перечной мяты;
  •          китайского коричника.

Медикамент можно мазать только на эпидермис. Запрещается мазать на слизистую оболочку, так как возникнет ожог. Препарат оказывает мощное раздражающее воздействие. Лучше всего средство помогает при простудном насморке.

Комбинированные средства

Эта группа назальных средств борется с соплями благодаря своей антибактериальной активности ингредиентов. Наиболее результативными лекарствами при рините разной природы выступают Эваменол и Пинисол.

Синтомициновая мазь

Синтомициновая мазь имеет отношение к антибиотикам. Употреблять ее для лечения ринита не рекомендуется. Она содействует повышению количества стойких к тетрациклину микробов. Прием этого лекарства при рините провоцирует прогрессирование недуга.

Это связано с тем, что болезнетворная флора имеет дополнительные условия для прогрессирования. О целесообразности употребления этого медикамента при рините необходимо получить рекомендации своего врача.То же самое касается и салициловой мази.

При ее пребывании на слизистой обязательно необходимо промыть место большим количеством воды.

Гель от насморка

Также с соплями эффективно борются такие гели, как Виферон, Виброцил, Милистан. Гели всасываются гораздо оперативнее, нежели мази. Они мажутся наружно на слизистую оболочку носовых проходов.Перед применением гелей проходы обязательно необходимо промыть от выделений. Благодаря этим процедурам можно обеспечить лучшие условия для попадания медикамента.

Абсолютно любые лекарственные препараты перед их использованием необходимо перепроверить на личную восприимчивость. В противном случае можно навредить своему здоровью. Назначать то или иное средство должен только врач после осмотра больного и согласно проявляющейся симптоматике. В случае лечения детей запрещается заниматься самолечением.

Виды мазей для носа

Средств для лечения слизистой носоглотки очень много. Это может быть мазь в нос от вирусов, бальзам для лечения бактериального насморка или же противовирусный препарат для устранения симптомов гриппа или простуды. По принципу действия такие медикаменты можно разделить на несколько групп:

  • Для лечения симптомов гриппа, ОРВИ, простуды. Используются для профилактики сезонных респираторно-вирусных заболеваний, особенно популярны при лечении детей.
  • Средства против аллергического ринита. Помогают предотвратить попадание аллергена, снимают неприятные симптомы аллергии.
  • Препараты, которые оказывают антисептическое действие. Используются при лечении бактериальных инфекций.
  • Средства со сложным составом. Применяются в комплексной терапии.

Для профилактики простуды

Эта группа препаратов обладает противомикробными, противовоспалительным и антисептическим эффектами. Такие средства создают невидимый глазу барьер, который препятствует попаданию вирусов и бактерий из воздуха. Мазь в нос для профилактики простуды следует наносить перед выходом на улицу. Самыми популярными средствами для профилактики считаются: Оксолиновая мазь, Инфагель, Туя, Доктор Мом, бальзам Звездочка, Антивир.

От насморка

Средства от насморка выбирают, исходя из причины его возникновения, сопутствующих симптомов и принципа приготовления мази. К примеру:

  • При бактериальном рините эффективными будут препараты с антибиотиками: Бактробан, Тетрациклиновая, Левомеколь.
  • Прогреть носовые пазухи при вирусном рините помогут средства на основе компонентов растительного происхождения: Пиносол, Флеминга, Туя.
  • Средства химического происхождения помогут быстро устранить симптомы простуды, снимут воспаление. Это препарат Винилин, Мирамистин, Ихтиоловая мазь.
  • При хроническом насморке, подозрениях или точно установленном гайморите назначают мазь Вишневского. Препарат используют в виде компресса, нанося только в качестве компрессов, помещая ватные тампоны с бальзамом на крылья носа и пазухи.

От аллергии

При насморке аллергической природы тоже используют мази. Как правило, подобные средства готовят прямо в аптеке по рецепту от врача. В состав противоаллергических препаратов включают следующие компоненты: ментол, димедрол, вазелин, новокаин, оксид цинка. Противоаллергический бальзам от насморка помогает мгновенно снять отек слизистой, способствует лучшему отхождению слизи. Острый приступ аллергии поможет снять гидрокортизоновая мазь, но использовать ее можно только после консультации с врачом.

Компоненты в составе препарата

Эваменол включается в терапевтические схемы пациентов, у которых диагностированы заболевания верхних дыхательных путей.

Если использовать их дольше 7 дней, то возникает болезненное привыкание. Человек не может свободно дышать, пока не закапает средства с ксилометазолином или нафазолином. Поэтому мазь Эваменол часто становится препаратом первого выбора и для детей, и для взрослых. У этого средства от насморка есть и другие преимущества:

  • активные ингредиенты не проникают в кровеносное русло, не провоцируют развитие системных побочных реакций;
  • болезненные ощущения и зуд исчезают сразу после нанесения препарата на слизистые носовых ходов;
  • в отличие от капель и спреев мазь не сушит слизистые, а увлажняет их, препятствуя испарению влаги;
  • гелеобразное средство растворяет сухие корочки, формирующиеся в полости носа;
  • с помощью Эваменола можно предупредить распространение патогенных микроорганизмов в нижние дыхательные пути.

Несмотря на антисептические свойства средства, отоларингологи не рекомендуют использовать его в профилактических целях. Во-первых, оно сужает кровеносные сосуды, расположенные в носу. При нормальном состоянии здоровья такой эффект может стать причиной дискомфортных ощущений. Во-вторых, мази склеивают реснички эпителия, которые не дают инфекционным агентам проникать в дыхательные пути. Эваменол применяется только для лечения ринита, независимо от его этиологии.

«Звездочка», кроме этих компонентов, содержит еще 4 активных вещества. Но из-за большого содержания раздражителей ее рекомендуется втирать не на слизистые носовых ходов, а в кожу под носом. Благодаря ментолу провоцирует открытие дыхания и защищает полость носа от попадания вирусов и бактерий.

Викс Актив Бальзам наносится не только для втирания под носом, но и для растирания грудной клетки при простуде, кашле и насморке.

Бороментоловая мазь не содержит масла эвкалипта, но ментол присутствует в составе. Вместо масла, используется борная кислота. Применяется нанесением на слизистую носа.

В состав мази входит вытяжка из мятного эфирного масла, глицерин, масло из листьев эвкалиптового дерева.

Препарат влияет на проницаемость сосудистой стенки. Также расширяет просвет кровеносных сосудов, способствует оттоку жидкости за счёт разогрева патологических участков мягких тканей.

Глицерин – вязкая, прозрачная, бесцветная жидкость. Это нетоксичное вещество, которое при нанесении увлажняет слизистую, сохраняет влагу и выполняет защитную функцию при негативном влиянии факторов окружающей среды. Глицерин является растворителем для других компонентов препарата, поддерживает нужную вязкость, предохраняет мазь от высыхания.

Народные рецепты мазей от насморка и общие рекомендации

Кроме общих рекомендаций народной медицины и опыта врачебной практики, выделяются:

  • соблюдение постельного режима. Особенно при условии сопровождения ринита другими простудными симптомами, вроде повышенной температуры тела, кашля и т.п.;
  • активное потребление жидкости. Необязательно пить воду, можно практиковать прием горячего чая с медом, отвары трав;
  • ограничения на посещение людных мест и охлаждение, а также прочих мероприятий, подрывающих эффективность работы иммунной системы.

Народные рецепты предлагают разнообразные варианты домашних мазей. Например, проводится лечение:

  • хозяйственным мылом. Им мажут носовые ходы до трех раз в день;
  • горчицей. Обычные горчичники разводят с водой (2 горчичника на литр воды), получившимся составом смазывают нос снаружи;
  • в качестве «закладки» в нос можно использовать и ткань или бумагу, в которую завернут резаный лук. Такое закладывание повторяют до 3 раз в день в течение 5 дней;
  • можно попробовать и чесночное масло. Им потребуется по 2 раза в день утром и вечером мазать нос снаружи. Согласно опыту народных целителей, средство поможет защититься от заражения и обладает превосходным профилактическим действием;
  • можно использовать масло на основе зверобоя. Состав наносят на внешнюю часть носовых ходов 3 раза в день. Длительность лечения – не более 4 дней.

Перед тем как начать лечение, рекомендуется обратиться к врачу. Вылечить насморк нетрудно, однако выбор подходящего лекарства может быть затруднительным. Только доктор с опытом способен четко поставить диагноз. Исходя из полученных в результате обследования данных, он назначит подходящее пациенту лечение. Также сможет проконсультировать пациента и подсказать, стоит ли лечиться народными средствами.

Если потребуется, врач сможет подобрать эффективный комплекс лечения насморка, что будет сочетать домашние и медикаментозные методы. Также он дополнит комплекс препаратами, в том числе мазями, которые при условии правильного применения проявят устойчивый терапевтический эффект. А именно: подавят активность вирусов, бактерий и других вредоносных микроскопических организмов и микробов, вызывающих насморк, избавят от любой формы заболевания или увлажнят слизистые носа. Лечите насморк правильно, а мы желаем вам крепкого здоровья, уважаемые читатели!

Какую мазь от насморка можно применять для детей?

Во время простудных заболеваний в последнее время многие родители стали использовать скипидарную мазь для лечения своих малышей. Очень часто сами врачи назначают ее для растирания больного малыша.

Средство стоит наносить на ступни и на кожу груди в области бронхов, при этом избегая область сердца. На ножки следует сразу надеть шерстяные носки. Мазь скипидарная оказывает согревающее действие, в результате чего кашель успокаивается. Ее хорошо применять на первых стадиях заболевания, чтобы предотвратить ее дальнейшее развитие.

Не рекомендуют средство применять детям младше 2 лет. Также к противопоказаниям относится печеночная и почечная недостаточность, аллергические реакции и заболевания кожи.

Мази для носа с ментолом и эвкалиптом

Снизить количество слизистых выделений из носа помогут гомеопатические средства, разработанные на основе ментола и эвкалипта. Они оказывают противовоспалительное и отвлекающее действие, хорошо прогревают, снимают отечность. Единственный и главный недостаток таких средств – они часто вызывают аллергические реакции, не подходят для людей с повышенной чувствительностью.

Пиносол

Это самая популярная мазь от заложенности носа. Состав Пиносола полностью натурален, в него входят: масло сосны, эвкалипта, экстракт мяты. Назначается бальзам для устранения симптомов острого ринита, при образовании корок, от сухости слизистой оболочки, для купирования различных состояний после операций в полости носа. Наносить Пиносол, согласно инструкции, лучше при помощи ватных палочек, тонким слоем от двух до трех раз в сутки 7-14 дней. Среди противопоказаний врачи отмечают:

  • детский возраст до 2-х лет;
  • аллергический ринит;
  • повышенную чувствительность к составу.

Эваменол

Ментол и эвкалипт, входящие в состав этого лекарства, оказывают местнораздражающее, противовоспалительное действие. Эваменол назначается при острых и хронических ринитах курсом от 5 до 10 дней, в течение которых средством необходимо обрабатывать носовые ходы 2 раза в сутки. Огромный плюс медикамента в том, что он полностью безопасен для беременных. Однако средство не назначают при лечении детей до двух лет, при аллергическом рините.

Бороментоловая

Основные ингредиенты данного медикамента – ментол, вазелин и борная кислота. Препарат назначают для устранения воспаления, при разных заболеваниях верхних дыхательных путей, для обезболивания при гайморите. Лекарство не рекомендовано использовать для терапии у детей до пяти лет и людям с повышенной чувствительностью к ментолу. Перед началом необходимо прочистить носовые проходы с помощью морской воды или других растворов для носа.

Оксолиновая мазь при насморке: состав препарата, действие и показания к применению

Среди разнообразнейших средств для лечения и предотвращения насморка одной из наиболее популярных является оксолиновая мазь.

Оксолиновая мазь при насморке — проверенное и эффективное средство. Действующий компонент, входящий в состав мази, синтетическое вещество оксолин, эффективно устраняет различные типы вирусов.

Показания и способ применения

Показания к применению данного препарата меняется в зависимости от концентрации.

Для лечения вирусного насморка используется исключительно 0,25% оксолиновая мазь.

Для профилактики данного заболевания содержимое тубы с помощью ватной палочки 2-3 раза в день наносят на слизистую оболочку носа.

Данное средство можно использовать на протяжении месяца. Для того чтобы был достигнут необходимый профилактический эффект, следует несколько раз в сутки промывать нос, например, соленой водой или физраствором, удаляя накопившиеся в носовых ходах вредоносные микроорганизмы.

Стоит отметить

Мнения по поводу способа применения данной мази сильно расходятся. Согласно одному из мнений, для достижения необходимого эффекта оксолиновая мазь при насморке должна закладываться в носовую полость. Другие специалисты утверждают, что достаточно всего лишь смазать препаратом пространство вокруг носа.

При лечении у детей насморка, носящего вирусный характер, оксолиновую мазь от насморка следует наносить 2-3 раза в сутки, при этом продолжительность использования данного лекарственного средства должна составлять около 5 дней. Тем не менее необходимо помнить, что если человек уже заболел, это средство будет действовать не столь эффективно. К тому же стоит понимать, что использовать данный препарат необходимо исключительно в соответствии с рекомендациями лечащего врача. Нельзя заниматься самолечением.

Оксолин мазь следует наносить очень тонким слоем. Зачастую при нанесении данного лекарственного средства толстым слоем отмечается ротовое дыхание, что негативно влияет на процесс лечения оксолиновой мазью, так как вредоносные микроорганизмы беспрепятственно попадают в организм человека через ротовую полость.

Противопоказания и применение при беременности

Существуют некоторые противопоказания для применения оксолиновой мази при насморке. В частности, не рекомендуется применение данного лекарственного средства лицам, страдающим от различных аллергических реакций, а также от излишней чувствительности кожи.

Кроме того, существует возможность возникновения побочных эффектов, связанных с индивидуальной непереносимостью отдельных компонентов препарата. Также к побочным эффектам можно отнести быстро проходящее чувство жжения в области применения данного лекарственного средства.

С осторожностью к применению препарата следует относиться беременным женщинам. Несмотря на то, что опасность оксолиновой мази для беременных не доказана, не стоит принимать данное лекарственное средство без назначения лечащего врача. https://www.youtube.com/embed/9YEdSqMocX8

gajmorit.com>

Оксолиновая

Показания к применению. Данный препарат предназначен для лечения вирусного насморка, а также используется в качестве профилактического средства. В состав мази входит синтетическое вещество оксолин, которое не дает вирусам группы А размножаться, а также не дает инфекции попасть внутрь организма.

Способ применения. В профилактических и лечебных целях мазь наноситься на слизистую оболочку 3 раза в день. Курс лечения должен длиться 3-4 дня. Стоит отметить, что эта мазь продается в разных концентрациях. При вирусном рините используется 0,25% мазь. Единственным побочным эффектом мази может жжение в области нанесения средства.

Противопоказания к применению. Средство не следует применять при индивидуальной непереносимости компонентов, входящих в состав препарата.

Гомеопатическая мазь Флеминга

Показания к применению. Это гомеопатическое средство используется для лечения вазомоторного ринита, а также для лечения дерматита аллергического характера. Флеминга обладает противовирусным, обезболивающим и бактерицидным действием. Средство улучшает микроциркуляцию в тканях и тем самым улучшает дыхание.

Способ применения. Наноситься мазь нужно с помощью ватного тампона на кожу внутри ноздри 1-2 раза в день. Лечение длиться 5-6 дней. При желании курс лечение можно повторить, но только после консультации с лечащим врачом.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость препарата.

Эваменол

Показания к применению. Препарат предназначен для лечений заболеваний верхних дыхательных путей, а именно тонзиллита, фарингита и ринита. В том числе он применяется для лечения острого и хронического ринита. Главными действующими компонентами мази являются масла ментола и эвкалипта. Лекарство оказывает сосудосуживающее действие, благодаря чему уменьшается отечность и улучшается дыхание.

Способ применения. Содержимое тюбика в небольшом количестве наносят на внутреннюю часть ноздри 2-3 раза в день. Курс лечения – одна неделя. Препарат подходит для лечения, как и взрослых, так и детей. Единственным противопоказанием могут быть аллергические реакции, поэтому перед началом лечение стоит внимательно прочесть инструкцию, чтобы исключить возможную аллергическую реакцию на компоненты препарата.

Доктор Мом

Показания к применению. Мазь предназначена для лечения острых респираторных заболеваний, а также для снятия головной боли и болей в спине. Препарат обладает противовоспалительное, антисептическое и раздражающее действие.

Способ применения. Для лечения насморка мазь наносят на кожу крыльев носа 2-3 раза в сутки. Содержимое тюбика наносят в небольшом количестве и не втирают в кожу. При головных болях средство в области висков.

Противопоказания препарата следующие: индивидуальная непереносимость, лица до трех лет, склонность к судорогам, дерматит, ожоги, экзема.

Звездочка

«Золотая звезда» или как его просто принято называть в народе «Звездочка» применяется для облегчения дыхания при тяжелом насморке. В состав этого средства входят растительные компоненты, такие как масло цветков гвоздики, масло камфорного лавра, листьев мяты перечной и китайского коричника. Помимо раздражающего действия Звездочка оказывает и антисептическое. Ее также можно применять для лечения укусов насекомых, головных болей и головокружений.

Противопоказания. Препарат не стоит применять при индивидуальной чувствительности к компонентам, содержащим в составе мази. Применение Звездочка также не рекомендуется лицам до двухлетнего возраста. Обязательно нужно придерживаться правил нанесения.

Способ применения. Для лечения насморка средство наносят на спинку носика и массажными движениями втирают в кожу. Период втирания мази должен длиться в среднем 2 минуты. Процедуру повторяют от 5 до 6 раз в день.

В качестве профилактического средства от гриппа содержимое втирают надбровье и в область вокруг носа. Если вы почувствовали недомогание, смажьте Звездочкой кожу под пальцами ног и саму пятку, сверху наденьте теплые носочки, лучше шерстяные. Это поможет справиться с гриппом еще на первых стадиях его проявления. Не забывайте о нужном количестве жидкости!

Мазь Эваменол. Для чего применяется?

Эваменол – назальный, комбинированный, комплексный препарат местно-раздражающего действия с противовоспалительным эффектом, снижающий проявления простуды, в частности, насморк.

Средство выпускается в алюминиевых тубах объемом 15 мг и 30 мг или в небольших баночках темного стекла объемом 20 гр в виде густой мази бледно-желтого цвета. Состав имеет характерный приятный аромат эвкалипта и ментола.

Состав и фармакологические свойства Эваменола

Основные действующие вещества мази – левоментол и масло эвкалипта, вспомогательное – вазелин. Данные биологически активные вещества и обуславливают лечебный эффект препарата.

Ментол имеет анестезирующие, антибактериальные, разжижающие слизь и раздражающие свойства, а масло эвкалипта действенно стимулирует процессы, происходящие в слизистой оболочке носа, и рецепторы слизистой, оказывая противовоспалительное, дезинфицирующее, противомикробное и антисептическое действие.

Благодаря густой консистенции и присутствию жирного вазелина, при нанесении не происходит пересушивания слизистых оболочек и появления болезненности дыхания, что характерно для многих лекарственных форм, в частности, капель против настморка.

Также Эваменол используют в комплексной терапии следующих патологических состояний – трахеит, фарингит, тонзиллит, гайморит, фронтит, ларингит, болезни верхних дыхательных путей и кашель.

Применение мази существенно облегчает носовое дыхание, благодаря сужению кровеносных сосудов слизистой, разжижению назальных выделений и очищению от бактерий.

Заложенность носа или насморк возникает вследствие воспалительных процессов, протекающих в слизистой оболочке. Далее появляются назальные выделения различной интенсивности и консистенции. Насморк затрудняет дыхание и мешает полноценной жизнедеятельности.

Для избавления от ринита применяются различные аптечные препараты в виде капель, спреев, таблетированных форм и мазей. Мазь Эвенол считается действенным средством облегчения носового дыхания и устранения симптомов простуды. К тому же, в отличие от большинства лекарств от насморка, его разрешено наносить детям, начиная с 2 лет.

Применение мази Эваменол от ринита

Согласно инструкции и рекомендациям терапевтов и лор-врачей, курс лечения с помощью Эваменола длится от 5 до 7 суток. Мазь наносят интраназально в оба носовых прохода с помощью ватной палочки тонким слоем дважды в сутки.

Противопоказания

Биоактивные компоненты Эваменола могут вызывать аллергические реакции

С осторожностью пользоваться средством при гиперчувствительности на растительные компоненты

Запрещено использовать состав для лечения детей младше двухлетнего возраста.

Нежелательно применять мазь при беременности и в период кормления грудью. Хранить Эваменол следует в прохладном сухом месте, по истечению срока годности препарат следует заменить на свежий.

Настоятельно рекомендовано перед использованием получить консультацию наблюдающего вас специалиста.

Эваменол или Оксолиновая мазь?

По отзывам докторов, Эваменолом целесообразно проводить лечение острого и хронического ринита. Ментол и эвкалиптовое масло обладают лечебным воздействием и помогают исцелиться от насморка в достаточно короткие сроки. Эффективность Эваменола подтверждена многочисленными клиническими исследованиями.

Оксолиновую мазь, существующую на фармакологическом рынке уже более 40 лет, назначают в качестве профилактического противовирусного средства в период эпидемии ОРВИ, в том числе и гриппа.

Активное действующее вещество оксолин защищает слизистые оболочки и эпителии носа от проникновения опасных вирусов – гриппа, аденовируса и герпеса. Оксолин не эффективен в тех случаях, когда заражение уже произошло. Результативность оксолиновой мази против насморка не доказана.

Для предотвращения заражения гриппом при выходе на улицу рекомендуется смазывать тонким слоем внутренние поверхности обоих носовых проходов. Процедуру желательно проводить раз в два часа.

Эффективность защиты от вирусов можно повысить с помощью эфирных масел с противовирусным эффектом: чайное дерево, эвкалипт, кипарис, кедр, розмарин, сосна, ель, можжевельник, пихта, ромашка. Достаточно носить на шее аромакулон, во внутреннюю полость которого вводят 1-2 капли выбранного эфира.

Будьте здоровы!

Оксолиновая мазь при беременности: как применять

Оксолиновая мазь – показания к применению

Оксолиновая мазь – это противовирусное средство российского производства для местного применения способное уменьшать действие вируса, попавшего на слизистую носа, снижая его активность и защищая клетки от проникновения в них вируса. Препарат выпускается в виде мази назальной, для наружного и местного применения в двух дозировках в зависимости от процентного содержания оксолина – 0,25% или 3%.

Действие оксолина направлено на борьбу с вирусом, при этом вирус становится менее активным, что как раз и требуется при использовании подобных мазей.

Мазь назальная содержащая 0,25% оксолина применяется как для профилактики гриппа и ОРВИ, так и для лечения вирусных ринитов. При нанесении на слизистую носа всасывается до 20% препарата, но в организме беременной не накапливается и выводится почками в течение суток.

В период подъема и максимального развития вспышки гриппа и ОРВИ (на протяжении 25 дней) или при тесном контакте с больным в качестве профилактики во время беременности ежедневно 2-3 раза в день необходимо смазывать оболочку носа.

При лечении вирусного ринита слизистую носа смазывают 2-3 раза в день в течение 3-4 дней.


Оксолиновая мазь

Мазь для местного применения содержащая 0,25% оксолина используется в качестве профилактики гриппа, при лечении вирусного ринита и вирусных заболеваний глаз. В последнем случае полоску лекарства от 2 до 3 мм закладывают за нижнее веко 3-4 раза в день.

Мазь для наружного применения содержащая 3% оксолина используется для лечения бородавок (обыкновенных, плоских, остроконечных кондилом), герпеса, лишая и других кожных заболеваний. Для лечения бородавок лекарством смазывают их поверхность 2-3 раза в течение от 2 недель до 2 месяцев. При нанесении на кожу всасывается около 5% препарата. Побочным действием является ощущение жжения и дерматит.

Противопоказания

Единственным противопоказанием является индивидуальная непереносимость препарата и его компонентов (парафина жидкого и вазелина).

Можно ли пользоваться оксолиновой мазью при беременности?

Согласно инструкции к применению оксолиновую мазь при беременности, кормлении грудью следует использовать с осторожностью. Противопоказанием является только повышенная чувствительность к препарату.

С точки зрения доказательной медицины эффективность назальных аппликаций с оксолином не подтверждена. Поэтому некоторые врачи среди специфических мер профилактики при гриппе особое значение придают вакцинации и советуют беременным общие меры профилактики, включающие максимальное ограничение общения с посторонними незнакомыми людьми в период повышенной заболеваемости, приём витаминов и промывание носа солевыми растворами, которые вымывают вирусы со слизистой. В многолюдных местах – общественном транспорте, поликлиниках, магазинах или при тесном общении с заболевшим человеком надевать марлевую повязку.

Другие же врачи рекомендуют беременной обезопасить себя и своего ребенка от проникновения вирусов через слизистые носа, в связи с чем разрешают использование оксолиновой мази перед выходом на улицу, особенно при посещении мест большого скопления людей.

Кроме того оксолиновая мазь при беременности возможно использовать не только назально, но и с целью лечения глазных вирусных заболеваний, закладывая мазь за веко.

В профилактических целей во время беременности рекомендуется применять оксолиновую мазь не более 2-3 недель.

Побочные действия применения оксолиновой мази

При нанесении назальной мази у беременной возможно быстропроходящее чувство жжения слизистой оболочки носа и ринорея (обильные выделения слизистой оболочкой полости носа). В редких случаях возможно синее окрашивание слизистой оболочки носа.

Оксолиновая мазь – аналоги

Оксолиновой мазью беременные женщины пользовались еще в советские времена. Данный препарат с аналогичным названием выпускался в 1970 году, но сейчас его торговое наименование звучит так: «Оксолин» мазь назальная 0,25% (или для местного применения 0.25% или для наружного применения 3%). Другие аналоги оксолиновой мази с аналогичным действующим веществом, в том числе «Тетраксолин» или «Оксонафтилин» в госреестре лекарственных средств РФ на сегодняшний день НЕ зарегистрированы.

Но существуют и другие препараты для местного использования, также обладающие противовирусным эффектом, как и оксолиновая мазь, но абсолютно безопасны при беременности и кормлении грудью, например гель Виферон или спрей Гриппферон.

© Copyright: kukuzya.ru

Роль местного крема с 5% ацикловиром и 1% гидрокортизоном (Xerese ™) в лечении рецидива простого лабиального герпеса

Рецидивирующий простой лабиальный герпес (HSL), также известный как орофациальный герпес или герпес, является частым клиническим проявлением инфекции вируса простого герпеса (HSV). Это может проявляться в виде везикул на губах, носу и носовой перегородке, вызывающих болезненные ощущения, вызывающие беспокойство и косметические неприятные ощущения. Хотя пероральное или местное лечение противовирусными агентами может снизить репликацию HSV-1, основные преимущества противовирусной терапии рецидивирующего HSL ограничиваются умеренным сокращением времени заживления; они не смягчают сопутствующий иммуноопосредованный ответ хозяина на вирус.Было высказано предположение, что добавление местного кортикостероида к противовирусному крему улучшит клинический исход HSL за счет уменьшения иммуноопосредованной воспалительной кожной реакции, связанной с HSV. Недавно разработанный крем для местного применения, содержащий 5% ацикловира и 1% гидрокортизона (AHC) в новом кремовом носителе, оказался безопасным и эффективным для раннего лечения рецидивирующего HSL у иммунокомпетентных взрослых и подростков. В хорошо контролируемом клиническом исследовании крем AHC значительно снизил частоту как язвенных, так и неязвенных рецидивов (то есть предотвращение везикулярных поражений HSL).Лечение хорошо переносилось, и не было доказательств появления вирусной устойчивости к ацикловиру при добавлении гидрокортизона. Крем AHC значительно уменьшил количество рецидивов язвенных и неязвенных поражений HSL и сократил время заживления при раннем лечении по сравнению с 5% кремом ацикловира и кремом-носителем (плацебо). Простой лабиальный герпес обычно не считается серьезным заболеванием; однако не следует упускать из виду важность лечения HSL, учитывая постоянное увеличение вирусного пула в общей популяции и потенциальные психологические и социальные последствия состояния при отсутствии лечения.

Обзорный обзор потенциальных химиопрофилактических агентов

Реферат

Предпосылки

В настоящее время не существует ни предконтактных, ни постконтактных химиопрофилактических агентов для предотвращения COVID-19. С другой стороны, высокие нагрузки SARS-CoV-2 выделяются из полости носа до и после появления симптомов.

Цель

Провести обзор имеющихся данных о переносимых дезинфицирующих средствах для носа с обнадеживающими результатами для здоровья в отношении SARS-CoV-2, i.е. агенты, эффективные как минимум против двух разных вирусов, помимо SARS-CoV-2.

Методы

Был проведен поиск в онлайн-базах данных для выявления статей, опубликованных в период 2010–2020 годов. Публикации отбирались, если они имели отношение к обзорному обзору. Обзор был повествовательным, описывая для каждого лечения механизм (ы) действия, переносимость, доказательства in vitro и in vivo воздействия против SARS-CoV-2, а также был ли продукт на рынке.

Результаты

Были изучены восемь обработок: гипотиоцианит, лактоферрин, N-хлоротаурин, интерферон-альфа, повидон-йод, соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе и гидроксихлорохин. Вирицидный эффект in vitro против SARS-CoV-2 отмечен для этанола, дезинфицирующих средств для рук на спиртовой основе и повидон-йода. Ингибирование других коронавирусов было описано для лактоферрина, этанола, гидроксихлорохина и четвертичного аммониевого соединения. До сих пор в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях не было протестировано никакого лечения против SARS-CoV-2. Тем не менее, интерферон-альфа, лактоферрин и гидроксихлорохин были протестированы в рамках открытого неконтролируемого клинического исследования в одной группе. Окислительная активность (гипотиоцианит, N-хлоротаурин и повидон-йод), повышение эндоцитарного и лизосомального pH (соединения четвертичного аммония и гидроксихлорохин) и разрушение вирусного капсида (соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе) были основными механизмами действия. .Лактоферрин и интерферон-альфа обладают тонкими биологическими механизмами. За исключением N-хлоротаурина, все другие продукты, доступные на рынке.

Выводы

Эффективных и безопасных химиопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 еще не существует, но наиболее подходящие кандидаты уже представлены на рынке. В то время как полость носа человека является портом входа для SARS-CoV-2, рот задействован как место выхода из-за выброса дыхательных капель. Хорошо известный цикл заражения «от носа к руке» требует соответствующих дополнительных стратегий борьбы с инфекцией.Чтобы сузить последующие лабораторные и клинические исследования, можно использовать подход «случай-контроль» для сравнения использования лекарств-кандидатов среди людей, у которых положительные и отрицательные результаты тестов на COVID-19.

Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, Дезинфекция носа, гипотиоцианит, лактопероксидаза, лактоферрин

1. Общие сведения

1.1. Обоснование

Текущее коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19), вызванное новым бета-коронавирусом SARS-CoV-2, было объявлено пандемией, поразившей 213 стран по состоянию на 26 августа 2020 г. ( Worldometer, 2020 ).

В отличие от SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, по-видимому, эффективно реплицируется в верхних дыхательных путях во время инкубационного периода, который, по оценкам, длится до 14 дней ( Heymann and Shindo, 2020 ; World Health Организация, 2020a ). Во время этой продромальной стадии бессимптомные и предсимптомные люди выделяют большое количество вирусов из инфицированных клеток ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a, ). В результате передача вируса более эффективна с SARS-CoV-2, чем с SARS-CoV-1, который, наоборот, был заразным только во время активной / критической фазы заболевания ( World Health Organization, 2020a, ).Кроме того, известно, что человеческие коронавирусы, которые могут вызывать простуду, вызывают респираторные повторные инфекции независимо от ранее существовавшего гуморального иммунитета ( Gorse et al., 2020 ; Cegolon et al., 2020 ). Таким образом, с COVID-19 есть две проблемы: высокая передаваемость вируса и изменчивый клинический характер заболевания, который может варьироваться от предсимптоматического / бессимптомного состояния до угрожающей жизни пневмонии с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) и состояние гиперкоагуляции ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a , Cegolon et al, 2020 ).

С высоким риском заражения SARS-CoV-2 пока борются с помощью мер профилактики и контроля инфекций (IPC), таких как самоизоляция, социальное дистанцирование, карантин контактов, использование средств индивидуальной защиты (СИЗ), поездки ограничения и другие ограничения свободы передвижения людей. Однако эффект каждого вмешательства в сдерживании распространения SARS-CoV-2 еще не оценивался ( Kucharski and Eggo, 2020, ).

В настоящее время рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний рекомендуют тестирование только лиц с симптомами и лиц, близких к подтвержденному случаю COVID-19 ( Европейский центр профилактики и контроля заболеваний, 2020 г. ; World Health Организация, 2020b ).В то время как на начальном этапе эпидемии стратегия скрининга на основе симптомов была полезной с целью лечения и изоляции инфицированных случаев, вспышки COVID-19 в домах престарелых и больницах предполагают, что текущие меры ПИИК неадекватны и потерпели неудачу в нескольких странах ( Gandhi et al., 2020 ; Arons et al., 2020 ). Кроме того, вышеуказанные меры ПИИК не являются устойчивыми в долгосрочной перспективе, поскольку они серьезно разрушат экономики стран, сильно пострадавших от COVID-19.Явная необходимость ослабить / избежать строгих мер, введенных во многих странах, побуждает к пересмотренному подходу к снижению передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц до фармакологического вмешательства (в идеале вакцины или химиопрофилактики) мы надеемся стать доступными ( Gandhi et al., 2020 ). Как объяснялось выше, проблема с COVID-19 заключается в передаче от бессимптомных / предсимптомных людей, что особенно важно в домах престарелых и больницах, где более чем у половины жителей с положительным результатом теста могут не развиться симптомы ( Heymann and Shindo, 2020 ; Ганди и др., 2020 ). В Лос-Анджелесе Департамент общественного здравоохранения посоветовал семьям забрать своих родственников из домов престарелых, чтобы снизить риск для здоровья вспышек COVID-19 в сообществе ( Dolan and Hamilton, 2020 ).

Массовое тестирование рассматривалось в различных странах как возможная стратегия снижения передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц ( Gandhi et al., 2020 ). Тем не менее массовое тестирование определенных и локализованных кластеров вспышек (как это делается в Южной Корее) может быть разумным, хотя и не в текущем глобальном сценарии с продолжающейся пандемией ( Balilla, 2020 ).Не говоря уже о том, что массовое тестирование, вероятно, выходит за рамки возможностей микробиологических лабораторий даже в странах с высоким уровнем доходов. Однако ограничение массового тестирования местами скопления людей повышенного риска, такими как дома престарелых, больницы, психиатрические учреждения, тюрьмы и школы, может быть целесообразным ( Gandhi et al., 2020 ). Во время вспышки, зарегистрированной в доме престарелых в штате Вашингтон, где проживали в общей сложности 76 человек, 27 из 48 жителей, у которых был положительный результат на COVID-19 при ПЦР в реальном времени, не протекали бессимптомно в течение 14 дней, предшествующих тесту ( Arons et al., 2020 ).

Высокие нагрузки SARS-CoV-2 распространяются из полости носа в окружающую среду еще до появления симптомов ( Heymann and Shindo, 2020 ; Gandhi et al., 2020 ) и передачи SARS-CoV- 2 от бессимптомных лиц ( Rothe et al., 2020 ; Yu et al., 2020 ; Bai et al., 2020 ). Таким образом, незамеченные бессимптомные случаи COVID-19 могут представлять собой важный источник заражения, что подтверждается недавними данными Национальной комиссии здравоохранения Китая, согласно которым подавляющее большинство инфекций (четыре из пяти) протекали полностью бессимптомно.В частности, 130 из 166 новых инфекций, выявленных в Китае 1 апреля 2020 г., не имели никаких симптомов (день , день 2020 г.).

Хотя бессимптомных лиц с положительным результатом на SARS-CoV-2 принудительно помещают в карантин на 14 дней, массовое тестирование все же не устраняет эндемическое присутствие вируса среди населения в целом, что создает риск повторных вспышек, особенно с холодными погодными условиями ( Cegolon et al, 2020 ; Cegolon and Mastrangelo, 2020 ).Фактически есть доказательства того, что передаваемость и жизнеспособность SARS-CoV-2 значительно снижается с жарким и влажным климатом ( Cegolon et al., 2020 ; Matson et al., 2020 ; Wang et al. ., 2020 ), что подтверждается уменьшением распространения нового коронавируса при увеличении относительной влажности с 23,33% до 82,67% (значение p = 0,002) и повышении погодной температуры с -13,17 ° C до 19 ° C (p- value = 0,003), наблюдаемых в городах Китая в период с января по март 2020 г. ( Yao et al., 2020 ).

Защитный эффект гуморального иммунитета против коронавирусов человека все еще обсуждается, и некоторые данные даже указывают на потенциальное антитело-зависимое усиление (ADE), вызванное вторичными инфекциями с тяжелыми / критическими формами COVID-19, как и с другими вирусными заболеваниями, такими как как денге, SARS-CoV-1, MERS-CoV и вирус Западного Нила. ( Cegolon et al.2020 ). Учитывая возможность обратных и неблагоприятных последствий после ослабления вышеуказанных мер ПИИК, особенно в холодные месяцы, и в отсутствие конкретного зарегистрированного лечения или вакцины против SARS-CoV-2, существует явная и срочная необходимость в поиске альтернативных решений. предотвращать и контролировать репликацию вируса и распространение COVID-19 среди людей ( Yu et al., 2020 ).

COVID-19 – быстро развивающаяся пандемия. Бессимптомные люди, получившие положительный результат на SARS-CoV-2 и вынужденные самоизолироваться в домашних условиях, составляли в Италии около 40% всех положительных людей в начале эпидемии, а после окончания полной изоляции их количество составляло> 80% ( GEDI visual , 2020 ). сообщает о соответствующих изменениях в процентах или вероятностях; последний обнаруживает улучшение показателя индекса лучше, чем первый, потому что он способен преодолеть эффект потолка.

Ежедневная тенденция бессимптомных лиц с положительным результатом теста на SARS-Cov-2, которые были принуждены к домашней самоизоляции в Италии, с 1 марта по 30 июня 2020 г. Распространенность выражена в процентах (оранжевая линия и левая вертикальная ось) или шансы (серая линия и правая вертикальная ось). (Для интерпретации ссылок на цвет в легенде этого рисунка читателю отсылается к веб-версии этой статьи.)

Таким образом, помимо эффективного лечения симптоматических пациентов, существует острая необходимость в сокращении распространения инфекции. SARS-CoV-2 в носовой полости человека у бессимптомных / предсимптомных лиц, чтобы сдержать передачу нового коронавируса внутри сообщества.

1.2. Цели

Найти переносимые дезинфицирующие средства для носа местного действия, обладающие повышенной эффективностью против SARS-CoV-2, например препараты, эффективные как минимум против двух различных вирусов, помимо SARS-CoV-2, с аналогичной вирусной / молекулярной структурой.

2. Методы

PubMed был исследован с использованием «Антиинфекционных агентов, местных» и «Противоинфекционных агентов, назальных» в качестве ключевых слов и с применением фильтров «Возраст: 19+ лет», «Люди» и «Английский язык». определить статьи, опубликованные в период 2010–2020 гг.255 публикаций, возвращенных системой, были тщательно изучены путем проверки названия и аннотации. Большинство работ посвящено препаратам против метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (обычно мупироцин в носу, связанный с гелем для душа с хлоргексидином или гексахлорофеном). Фармакологическими агентами, имеющими отношение к настоящему аналитическому обзору, были: раствор повидон-йода (сообщается в 7 статьях), носовые антисептики на спиртовой основе (2 статьи), соединения четвертичного аммония (1 статья) и N-хлоротаурин (1 статья).Кроме того, термин «дезинфекция носа» использовался в качестве поискового запроса в трех онлайн-хранилищах предварительных отчетов, не прошедших экспертную оценку. Были найдены методы лечения: раствор повидон-йода и интерферон-альфа (2 статьи из MedRxiv), гипотиоцианит (2 статьи, из которых 1 из SSRN) и носовые антисептики на спиртовой основе (1 статья из arXiv).

Каждое процитированное обращение использовалось как ключевой термин для поиска дополнительной информации из различных электронных баз данных. Выдержки из исходных статей были исследованы по следующим параметрам: механизм (ы) действия, переносимость и любые доказательства токсических эффектов или отбора устойчивых штаммов, было ли лечение протестировано in vitro (в частности, против SARS-CoV-2) , или достигли стадии клинических испытаний, или в настоящее время продаются / продвигаются / продаются.

3. Результаты

Было тщательно изучено 8 обработок: гипотиоцианит (OSCN ), лактоферрин (LF), N-хлоротаурин (NCT), интерферон-альфа (IFN-α), поливинилпирролидон-йод (PVP – I), гидроксихлорохин (HCQ), соединения четвертичного аммония и носовые антисептики на спиртовой основе.

3.1. Гипотиоцианит

Лактопероксидаза (ПОЛ) представляет собой гемпероксидазу, присутствующую в нескольких экзокринных секрециях, включая поверхность раздела эпителия дыхательных путей человека, которая продуцирует различные противоинфекционные агенты в присутствии перекиси водорода (H 2 O 2 ), главным образом из галогенидов (иодид-анион I ) и псевдогалогенидов (тиоцианат, также известный как анион SCN ) субстратов ( Bafort et al., 2014 ). И SCN , и I действуют как одноэлектронные доноры, H 2 O 2 работает как относительно специфический акцептор электронов, тогда как LPO является катализирующим ферментом. Пройдя два окисления, природный LPO отдает два электрона H 2 O 2 , который восстанавливается до воды. В этот момент LPO возвращается в исходное состояние. Независимо от того, удовлетворяются ли требуемые биохимические условия / условия окружающей среды, LPO производит активные противомикробные молекулы OSCN (гипотиоцианит) или OI (гипойодит) в присутствии SCN или I соответственно ( Bafort et al., 2014 ).

В , R – SH представляет собой пептид или белок с тиоловой составляющей, необходимой для активности многих ферментов и белков. Окисление сульфгидрила R – SH с помощью OSCN или OI приводит к образованию сульфенилтиоцианата (R-S-SCN) или сульфенилйодида (R-S-I), определяющих ингибирование бактериального гликолиза, дыхания и транспорта глюкозы. Ингибирование пентозофосфатного пути также наблюдалось только для OI с сульфеновой кислотой (R-S-OH), а также SCN или I , образовавшихся в конце цикла.Либо SCN , либо I реагируют с собственным LPO, и цикл перезапускается. Известно, что антимикробная активность всей системы (фермент плюс субстраты) более эффективна, чем только гипотиоцианит или гипойодит, и объясняется производством короткоживущих высокореактивных промежуточных продуктов ( Bafort et al., 2014 ) . Кроме того, активность пероксидазной системы I более эффективна против E. coli , чем система SCN , поскольку необходимы более низкие концентрации I ( Bafort et al, 2014 ).. Система пероксидазы I заслуживает тестирования in vitro против нового коронавируса.

Цикл лактопероксидазы [из Bafort et al., 2014 , модифицированный]: SCN , тиоцианат; I , йодид; h3O2, перекись водорода; ПОЛ, лактопероксидаза; OSCN , гипотиоцианит; OI – гипойодит ; R – SH, пептид или белок с тиоловой составляющей; R-S-SCN или R-S-I, сульфенилтиоцианат или сульфенилиодид; и R – SOH, сульфеновая кислота.

Кроме того, OSCN , по-видимому, способен изменять поверхностные белки различных респираторных вирусов, вероятно, путем окисления свободных тиоловых радикалов и создания дисульфидных связей ( Alaxia, 2020 ), тем самым контрастируя связывание вирусов со слизистой оболочкой дыхательных путей человека.OSCN также, возможно, может препятствовать синтезу и сборке вирусных белков и нуклеиновых кислот, тем самым препятствуя высвобождению вирусов из инфицированных клеток ( Day, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Цеголон, 2020 ).

Продукты внеклеточного окислительного комплекса ПОЛ являются частью естественной защитной системы центральных дыхательных путей человека от угроз патогенов ( Day, 2020 ; Alaxia, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Из-за необходимости максимального газообмена альвеолярные эпителиальные клетки не могут содержать сильные защитные структуры. Последние клетки являются хрупкими и уязвимыми для инфекционных агентов, о чем свидетельствует диффузное альвеолярное повреждение, обнаруженное у двух пациентов, перенесших хирургические резекции по поводу аденокарциномы легкого, которые, как позже было обнаружено, также поражены пневмонией COVID-19 ( Tian et al., 2020 ) . В том же исследовании бронхи не были такими уязвимыми, как альвеолы ​​( Tian et al., 2020 ).

Отсутствие системы LPO / h3O2 / SCN в носовых и глазных выделениях человека может объяснить выживание и распространение бактерий и респираторных вирусов в слизистых оболочках конъюнктивы и носа и их последующее выделение в окружающую среду ( Tenovuo et al. al., 1986 ; Marcozzi et al., 2003 ; Mastrangelo et al., 2005 , 2009 ; Schaffer et al., 1976 ; Couch, 1995 ).При микромолярной концентрации реактивная смесь LPO / H 2 O 2 / OSCN доказала цидную активность против ряда бактерий (грамположительных и отрицательных), грибов (Candida albicans и Candida krusei) и вирусов, таких как ВИЧ, вирус простого герпеса (HSV-1), аденовирус, эховирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус гриппа ( Moskwa et al., 2007 ; Conner et al., 2007 ; Carlsson et al. ., 1984 ; Thomas and Aune, 1978 ; Ihalin et al., 1998 ; Reiter et al., 1976, ; Patel et al., 2018 ; Ленандер-Лумикари, 1992 ; Mikola et al., 1995 ; Pourtois et al., 1990 ; Gingerich et al., 2016 ).

В недавнем эксперименте in vitro, OSCN , продуцируемый системой оксидаза / LPO / H 2 O 2 / тиоцианат, быстро и эффективно инактивировал A / swine / Illinois / 02860/09 (swh2N2) грипп A вирионы, успешно предотвращая инфицирование как первичных людей, так и самцов крыс Sprague-Dawley, трахейно-бронхиальных эпителиальных клеток ( Gingerich et al., 2016 ).

В более позднем бесклеточном эксперименте in vitro все 12 различных штаммов вирусов гриппа A и B (основные циркулирующие серотипы и виды, вызывающие эпидемии) были эффективно инактивированы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) система ( Patel et al., 2018 ). Принимая во внимание штамм-независимый эффект, авторы последнего исследования рекомендовали фармацевтическое применение системы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) in vivo, чтобы способствовать удалению вирус гриппа ( Patel et al., 2018 ).

В другом лабораторном эксперименте был проверен не содержащий фермент OSCN против вируса пандемического гриппа A / h2N1 2009 in-vitro, продемонстрировав очевидную дозозависимую вирулицидную активность без клеточной токсичности ( Cegolon et al., 2014 ). Учитывая продемонстрированный цидный эффект широкого спектра ( Cegolon and Mastrangelo, 2020, ; , Patel et al., 2018, ), не нацеленный на конкретные белки, можно разумно утверждать, что OSCN может быть эффективным также против SARS- CoV-2 и поэтому заслуживает тестирования in vitro ( Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Поскольку он уже естественным образом присутствует в секрете дыхательных путей человека и учитывая его широкий спектр действия, низкий уровень устойчивости из-за вирусных мутаций и ограниченных побочных реакций можно предсказать с помощью OSCN ( Cegolon and Mastrangelo, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Если он эффективен in vitro против SARS-CoV-2, испытания аэрозоля in vivo с не содержащим ферментов OSCN могут быть впоследствии проведены с целью обеспечения краткосрочной профилактики передачи SARS-CoV-2 путем очистки любого человека COVID-19 положительный при ПЦР в реальном времени.

OSCN , отдельно или в комбинации с лактоферрином (LF), уже проходит клинические испытания фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом и бронхоэктазами ( Alaxia, 2020 ).

Система LPO / H 2 O 2 / SCN

8 также является коммерчески доступным безрецептурным продуктом (Zendium), используемым в качестве зубной пасты и жидкости для полоскания рта.

3.2. Лактоферрин

Лактоферрин (LF) – это природный многофункциональный белок, принадлежащий к семейству трансферринов.Он присутствует в материнском молоке и может быть обнаружен во внешних выделениях, таких как слюна, слезы, молоко, носовые и бронхиальные выделения, желудочно-кишечные жидкости и выделения слизистой оболочки мочи. LF является важным компонентом нейтрофильных гранул лейкоцитов ( Farnaud and Evans, 2003, ).

Благодаря сходству с трансферрином, LF обладает способностью связывать железо; его железо не выделяется даже при pH 3,5. Это свойство обеспечивает связывание железа в инфицированных тканях, где pH обычно кислый, предотвращая использование железа патогенными бактериями ( Kell et al., 2020 ).

LF является составной частью врожденного иммунного ответа человека, и во время вирусных инфекций было обнаружено, что экспрессия генов, кодирующих LF, повышается примерно в 150 раз у пациентов с SARS-CoV-1 по сравнению со здоровым контролем ( Reghunathan et al., 2005 ). LF обладает сильной противовирусной активностью в отношении широкого спектра РНК и ДНК-вирусов, таких как ВИЧ, вирус Зика, чикунгунья, вирус гепатита С, цитомегаловирус, ротавирус и другие ( Martorell et al., 2016 ; Серрано и др., 2020 ; Carvalho et al., 2016 ; Berlutti et al., 2011 ; Wakabayashi et al., 2004 ; Wang et al., 2018 ; Wrapp et al., 2020 ; Hofmann and Pohlmann, 2004 ).

Противовирусная активность LF проявляется, в частности, когда вирус атакует клетку-хозяин, поскольку LF не позволяет вирусу закрепиться и затем проникнуть в клетку-хозяин ( Lang et al., 2011 ). Сообщалось, что LF связывается с гепарансульфатными протеогликанами (HSPG), которые представляют собой макромолекулы клеточной поверхности и внеклеточного матрикса, которые состоят из основного белка, украшенного ковалентно связанными цепями гликозаминогликанов ( Kell et al., 2020 ). HSPG могут служить предварительными сайтами стыковки на мембране клетки-хозяина и играть важную роль в процессе проникновения SARS-CoV-1 в клетку ( Lang et al., 2011, ). Как показано в , LF блокирует заражение SARS-CoV-1, конкурируя с вирусом за HSPG ( Lang et al., 2011 ). Этот механизм действия может предотвратить концентрацию вируса на поверхности клетки, а также на специфических рецепторах входа (ACE2). Однако до сих пор не известно, связывается ли LF с ACE2 ( Lang et al., 2011, ). LF, вероятно, может подавлять инвазию SARS-CoV-2 при микромолярных концентрациях и дозозависимым образом, как и SARS-CoV-1 ( Lang et al., 2011, ). Однако в настоящее время нет подтвержденных доказательств того, что SARS-CoV-2 связывается с HSPG, и вопрос о том, проникает ли SARS-CoV-2 также в клетки-хозяева через HPSG так же, как SARS-CoV-1, явно требует дальнейшего исследования.

Защитная роль лактоферрина (LF) при инфекции SARS-CoV. (A) LF блокирует заражение SARS-CoV путем связывания с протеогликанами гепарансульфата (HSPG) клеточной поверхности. (B) В отсутствие LF сайты якорения, предоставляемые HSPG, обеспечивают начальный контакт между SARS-CoV и клетками-хозяевами. SARS-CoV сканирует специфические рецепторы входа, что приводит к последующему проникновению в клетки. [Из Lang et al., 2011 ), с изменениями].

LF доступен в виде пероральной добавки и широко используется в качестве пищевой добавки для младенцев в дозах от 100 до 4 мг.5 г в день по различным показаниям без явной токсичности ( Peroni, 2020 ). Есть список из 24 коммерческих продуктов, содержащих LF и доступных американской корпорацией Amazon.

Рандомизированное открытое клиническое исследование в параллельных группах было проведено для изучения эффективности сосательных таблеток, содержащих LF и LPO (LF + LPO), в облегчении симптомов простуды и / или инфекции гриппа. Группы лечения и без лечения (всего 407 субъектов) были дополнительно разделены на подгруппы, которые обычно носили лицевую маску, мыли руки или полоскали горло ( Shin et al., 2018 ). Частота и продолжительность простуды, гриппа и желудочно-кишечных симптомов статистически не различались между группами, получавшими лечение, и группами, не получавшими лечения. Таблетки (LF + LPO) были умеренно эффективны в значительном сокращении продолжительности лихорадки выше 38 ° C в подгруппе, которая не носила защитную маску для лица ( Shin et al., 2018 ).

LF в свободной форме разлагается в желудке под действием соляной кислоты и гидролитических ферментов.Были исследованы новые рецептуры LF, включая инкапсуляцию и липосомализацию. Еще одно интересное наблюдение заключается в том, что насыщенный цинком лактоферрин, по-видимому, может оказывать более сильное противовирусное действие. Это особенно актуально при COVID-19, поскольку добавление цинка было предложено в качестве возможного терапевтического вмешательства при этом заболевании ( Zhang and Liu, 2020, ). Пероральная добавка, сочетающая сироп липосомального бычьего лактоферрина (LLF) (32 мг LF / 10 мл плюс 12 мг аскорбиновой кислоты) и раствор цинка 10 мг / 10 мл 2–3 раза в день и 4–6 раз в день. вводили в течение 10 дней 75 пациентам с симптомами COVID-19, которые дали положительный результат на экспресс-тест IgM / IgG и самостоятельно изолировались дома.Контрольную группу лечили только LLF. У всех пациентов, которые находились под наблюдением в течение одного месяца, симптомы исчезли в течение 4-5 дней с момента начала лечения, а половина дозы LLF на 256 домашних контактах оказалась эффективной для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 ( Serrano et al., 2020 ). И последнее, но не менее важное: из семи авторов шесть работали в Sesderma Laboratories, производящей все методы лечения, использованные в исследовании ( Serrano et al., 2020 ).

Как упоминалось выше, LF отдельно или в комбинации с OSCN уже тестируется в клинических испытаниях фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом ( Alaxia, 2020 ; Cegolon, 2020 ).

3.3. N-хлоротаурин

N-хлоротаурин (NCT) является естественным окислителем защитной системы человека, который вырабатывается в организме (HOCl + таурин → NCT + H 2 O) сильнотоксичной хлорноватистой кислотой и амино- кислотный таурин ( Gottardi and Nagl, 2010 ). Недавно NCT был получен путем синтеза, и большие количества были доступны. Это соединение обнаружило оптимальный компромисс между достаточной дезинфицирующей способностью и хорошей переносимостью тканей. NCT может храниться длительное время при низких температурах и обладает убивающей активностью в отношении бактерий, грибов, паразитов и вирусов (вирус простого герпеса типа 1; вирус простого герпеса типа 2; аденовирус; вирус гриппа А и ВИЧ-1).NCT можно наносить на чувствительные участки тела в качестве эндогенного антисептика. Переносимость была очень хорошей для глаз, кожи, слизистых оболочек и придаточных пазух носа. Частота биений ресничек эпителиальных клеток слизистой оболочки носа, очень чувствительный параметр для токсичности, снижалась лишь умеренно и обратимо на 1% NCT ( Nagl et al., 2018 ). Особая сфера применения NCT – ингаляции для лечения различных инфекций. Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование фазы I с тестовой группой (ингаляция 1% NCT) и параллельной контрольной группой (0.9% NaCl в качестве плацебо) проводился в двух австрийских центрах. Среди получавших лечение субъектов объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) не был снижен, и анализы крови не показали отклонений по сравнению с исходными значениями и с контрольной группой ( Nagl et al., 2018 ). В целом, нет данных об эффективности NCT для очистки носоглотки от SARS-CoV-2.

3.4. Интерферон-альфа

Интерферон, открытый вирусологами в 1957 году, является частью врожденной противовирусной защиты человека и играет решающую роль в противовирусном иммунитете, препятствуя репликации и распространению вируса с помощью различных механизмов, включая ингибирование вируса. клеточный метаболизм и подавление секреции цитокинов, стимулирующих адаптивный иммунитет ( Jakimovski et al., 2018 ). Исследование in vitro подтвердило эффективность IFN-α против SARS-подобных коронавирусных инфекций ( Zorzitto et al., 2006, ). Испытания на животных подтвердили, что назальный спрей IFN-α может эффективно блокировать или уменьшать повреждения обезьян, связанные с инфекцией SARS-CoV-1 ( Enserink, 2004, ; Gao et al., 2005, ).

SARS-CoV-2 может ингибировать эндогенную секрецию IFN клетками-хозяевами, что, в свою очередь, снижает их способность подавлять вирусные инфекции ( Cegolon et al, 2020 ).Следовательно, использование экзогенного IFN имеет решающее значение при тяжелой форме COVID-19 ( Zhou et al., 2020 ). Недавнее открытое проспективное исследование проверило назальные капли рекомбинантного человеческого интерферона альфа (rhIFN-α) у 2944 медицинских работников в Китае во время эпидемии SARS-CoV-2 следующим образом ( Meng et al., 2020 ):

  • • 2415 пациентам (997 врачей и 1418 медсестер со средним возрастом 37,38 и 33,56 лет соответственно), включенных в «группу низкого риска», вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α 4 раза / день в течение 28 дней. .
  • • 529 пациентов (122 врача и 407 медсестер со средним возрастом 35,24 и 32,16 лет соответственно) были включены в «группу высокого риска», и им вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α, 4 раза / день. в течение 28 дней, дополнительно к тимозину-α 11,6 мг подкожно 1 раз в неделю.

На 28-й день ни один из участников исследования не был положительным на COVID-19, и ни у кого не развились респираторные симптомы ( Meng et al., 2020 ). Однако последнее исследование не было кластеризованным рандомизированным исследованием.Используемая контрольная группа состояла из медицинского персонала, пораженного пневмонией COVID-19 и набранного из зоны эпидемии в тот же период, о котором сообщается в литературе, а не из строго параллельной плацебо-контролируемой группы. Кроме того, документ в его нынешнем виде является предварительным отчетом, не прошедшим экспертную оценку.

Хотя IFN, по-видимому, эффективен для дезинфекции верхних дыхательных путей от COVID-19, его использование может быть более подходящим для непосредственных лиц, таких как медицинский персонал, особенно с учетом его вероятной высокой стоимости.Поскольку протокол предусматривает также инъекцию 11,6 мг тимозина-α один раз в неделю, ИФН, по-видимому, не имеет практического применения для населения в целом.

3.5. Поливинилпирролидон-йод

Поливинилпирролидоновый полимер с йодом (ПВП-I), также известный как повидон-йод, был открыт и продавался как дезинфицирующее средство с 1955 года. были недавно подвергнуты in vitro воздействию 0.5% раствор ПВП-I (Nasodine® по лицензии Firebrick Pharma) ( Ramezanpour et al., 2020 ). Не наблюдалось клеточной токсичности в отношении парацеллюлярной проницаемости или частоты биений ресничек. Трансэпителиальное электрическое сопротивление культивируемых клеток значительно снизилось только после 30-минутного воздействия Nasodine® ( Meng et al., 2020 ). Следовательно, PVP-I можно рассматривать как безопасную терапию при использовании в качестве жидкости для полоскания рта, при назальном приеме или во время офтальмологических операций.

Недавно сообщалось о вирулицидной активности in vitro местных и пероральных PVP-I продуктов против SARS-CoV-2 ( Bidra et al., 2020 ). Все четыре продукта (антисептический раствор, PVP-I, 10%; очищающее средство, PVP-I, 7,5%; полоскание и жидкость для полоскания рта, PVP-I, 1%; и спрей для горла, PVP-I, 0,45%) достигли уровня ≥ 99,99. % вирулицидной активности против SARS-CoV-2 в течение 30 секунд после контакта с вирусом ( Bidra et al., 2020 ). Медицинским работникам и их пациентам было предложено использовать 0,5% ПВП-I для минимизации риска распространения COVID-19 в дополнение к рекомендуемым мерам ПИИК и СИЗ. Ополаскиватель для рта или назальный спрей, содержащий PVP-I, может быть эффективной стратегией как для борьбы с вирусом в точке его проникновения, так и для снижения передачи SARS-CoV-2 за счет его капельного выброса изо рта

Клиническое испытание фазы III (ACTRN126164134) В настоящее время проводится оценка безопасности и эффективности назального спрея с повидон-йодом (Nasodine®) при лечении пациентов, страдающих простудой, потенциально вызванной коронавирусами человека ( Firebrick Pharma Pty Ltd., 1261 ). PVP-I ожидает данных клинических испытаний, подтверждающих эффективную активность препарата против SARS-CoV-2.

Хотя PVP-I является эффективным антисептиком, он не может быть оптимальным для беременных женщин и детей. Фактически, при применении повидон-йодных антисептиков у новорожденных сообщалось о гипотиреозе. Кроме того, сообщалось о передаче SARS-COV-2 грудным младенцам при тесном контакте с бессимптомной матерью ( Jafari et al., 2020, ). Преходящая гипертиротропинемия может возникать у новорожденных, матери которых подвергались воздействию повидон-йода в качестве дезинфицирующего средства для кожи во время и после родов ( Casteels et al., 2000 ).

3.6. Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин (HCQ), менее токсичное производное хлорохина (CQ), в микромолярной концентрации доказало противовирусную активность против SARS-CoV-2 in vitro ( Liu et al., 2020 ) и механизм его действия влечет за собой увеличение pH внутриклеточных органелл, таких как эндосомы / лизосомы, которые необходимы для слияния мембран ( Ashfaq et al., 2011, ). Кроме того, CQ может ингибировать проникновение SARS-CoV-1 за счет изменения гликозилирования рецептора ACE2 и белка-шипа ( Savarino et al., 2006 ). Наряду с производным HCQ, CQ даже прошел несколько клинических испытаний. Доказательства эффективности HCQ для очистки носоглотки от SARS-CoV-2 относительно невелики и основаны только на одном небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании, которое не подтвердило клинического улучшения у пациентов с COVID-19 ( Gautret et al., 2020 ). Кроме того, HCQ характеризуется риском побочных эффектов с точки зрения удлинения интервала QT и гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( Tilangi et al., 2020 ). В связи с этим клиника Мэйо рекомендовала исходный мониторинг электрокардиограммы перед началом лечения пациентов с COVID-19 с HCQ ( Giudicessi et al., 2020 ). Эффективность HCQ, также в сочетании с азитромицином, также подвергалась сомнению, поскольку не было обнаружено, что он связан со значительным снижением смертности среди 1428 случайно выбранных пациентов с COVID-9, госпитализированных в 25 больниц столичного региона Нью-Йорка ( Розенберг и др., 2020 ).

Наконец, назальные противомикробные препараты, такие как HCQ, обычно не используются на регулярной основе для уменьшения субклинической колонизации микроорганизмов у людей, поскольку эта стратегия может привести к увеличению развития устойчивых штаммов бактерий / вирусов.

3,7. Назальные антисептики на спиртовой основе

SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 и MERS-CoV – это вирусы с липофильной оболочкой, которые относительно легко инактивировать воздействием спиртов. Этанол 62–71% входит в число реагентов, уже доказавших свою эффективность для дезинфекции фомитов от SARS-CoV-1 и MERS-CoV в течение 1 минуты ( Kampf et al., 2020 ). Дезинфицирующие средства с содержанием этанола не менее 60% рекомендованы Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) для гигиены рук медицинского персонала против SARS-CoV-2 и (если пена / вода недоступны) для широкой общественности ( CDC, 2020 ). В недавнем исследовании этанол в концентрации> 30% эффективно инактивировал SARS-CoV-2 в суспензии за 30 секунд ( Kratzel et al, 2020, ). Дальнейшее исследование подтвердило, что два коммерческих дезинфицирующих средства для рук на спиртовой основе (гель и пена с 70% концентрацией этанола), продаваемые в США, позволили снизить уровень SARS-CoV-2 в суспензии ниже определяемых пороговых значений (> 3 log 10 сокращение) ( Leslie et al, 2020 ).Орошение носа солевым раствором и полоскание полости рта этанолом были предложены в качестве потенциальных местных мер профилактики и контроля COVID-19 ( Casale et al., 2020 ).

Два исследования проверяли эффективность спиртосодержащих антисептиков в снижении носительства бактерий в носу у медицинских работников в городских больницах ( Steed et al., 2014 ) или среди колонизированных пациентов ( Kanwar et al., 2019 ) , хотя и дает противоречивые результаты. В обоих последних исследованиях в качестве тестируемого агента использовался коммерчески доступный безрецептурный продукт, антисептик Nozin Nasal Sanitizer.Проверенная на безопасность рецептура состояла из этанольного активного вещества в сочетании со смесью натуральных масляных смягчающих веществ и консерванта бензалкония хлорида. Стерильный фосфатно-солевой буфер с 0,017% маслом мяты перечной в качестве маскирующего агента использовали в качестве контроля лечения плацебо. В то время как 3 назальных применения последнего антисептика на спиртовой основе в течение 8 часов значительно снизили носительство S. aureus у медицинского персонала ( Steed et al., 2014, ), соответствующее снижение среди колонизированных пациентов было временным, становясь незначительно через 8 часов ( Kanwar et al., 2019 ). Синтаке недавно предложил контролируемое вдыхание паров этанола, полученных из легкодоступных алкогольных напитков (виски или японское саке), для дезинфекции дыхательных путей человека от SARS-CoV-2 ( Shintake, 2020 ). Рекомендуются клинические исследования для изучения потенциального эффекта назальных антисептиков на спиртовой основе против SARS-CoV-2, а также оценки их переносимости, особенно среди уязвимых групп, таких как беременные женщины и дети.

3.8. Соединения четвертичного аммония

Соединения четвертичного аммония (ЧАС) являются активными ингредиентами более 200 дезинфицирующих средств, которые в настоящее время рекомендованы Агентством по охране окружающей среды США (EPA) для инактивации SARS-CoV-2.Количество QAC, используемых в домашних условиях (включая моющие средства для личной гигиены, мыло и жидкие средства для мытья рук), на рабочем месте и в промышленных условиях, вероятно, значительно увеличилось, и их использование будет продолжать расти, учитывая тенденцию пандемии COVID-19 ( Hora et al., 2020 ).

Инактивация SARS-CoV-2 с помощью сформулированных детергентов, как полагают, происходит в результате разрушения модифицированной вирусом фосфолипидной двухслойной гликопротеиновой оболочки, полученной из клеток-хозяев, и связанных с ней спайковых гликопротеинов, взаимодействующих с рецептором ACE2 при инфекции. клеток-хозяев.Другой механизм действия заключается в повышении рН эндоцитов и лизосом ( Hora et al., 2020, ).

Используя метод интеллектуального анализа текста, Бейкер ( Baker et al., 2020 ) идентифицировал следующие три класса ЧАС, обладающих возможной противовирусной активностью против коронавирусов.

  • • Хлорид аммония. Различное применение, включая метаболический ацидоз. Вирусная активность против мышиного коронавируса и гепатита C.
  • • Цетилпиридиния хлорид. Используется как антисептик, жидкость для полоскания рта, средства личной гигиены, чистящие средства и т. Д.Этот продукт, который также используется в качестве противомикробного агента для мяса и продуктов из птицы, был протестирован в клинических испытаниях в качестве средства для лечения респираторных инфекций ( Mukherjee et al., 2017 ). Цетилпиридиния хлорид обладает противовирусной активностью против гриппа, гепатита В, полиовируса 1.
  • • Мирамистин. Антисептик с противовирусной активностью против ВИЧ, гриппа, вируса простого герпеса и SARS-CoV-1.

ЧАС, такие как цетилпиридиния хлорид и мирамистин, еще не тестировались против SARS-CoV-2 in vitro или в клинических испытаниях.

Хотя явная и серьезная угроза, которую представляет COVID-19, побуждает к массовому использованию ЧАС в качестве разумной стратегии для смягчения и сдерживания распространения инфекции, потенциальное воздействие ЧАС на окружающую среду, которое может включать нарушение работы установки очистки сточных вод, Следует также учитывать распространение устойчивости к антибиотикам, образование побочных продуктов дезинфекции нитрозамином и негативное воздействие на биоту поверхностных вод. Изучение потенциальных технологий для минимизации выбросов ЧАС в окружающую среду является весьма оправданным ( Hora et al., 2020 ).

Предварительный обзор потенциальных химиопрофилактических агентов

Реферат

Предпосылки

В настоящее время не существует ни предэкспозиционных, ни постконтактных химиопрофилактических агентов для предотвращения COVID-19. С другой стороны, высокие нагрузки SARS-CoV-2 выделяются из полости носа до и после появления симптомов.

Цель

Провести обзор имеющихся данных о переносимых дезинфицирующих средствах для носа с обнадеживающими результатами для здоровья в отношении SARS-CoV-2, i.е. агенты, эффективные как минимум против двух разных вирусов, помимо SARS-CoV-2.

Методы

Был проведен поиск в онлайн-базах данных для выявления статей, опубликованных в период 2010–2020 годов. Публикации отбирались, если они имели отношение к обзорному обзору. Обзор был повествовательным, описывая для каждого лечения механизм (ы) действия, переносимость, доказательства in vitro и in vivo воздействия против SARS-CoV-2, а также был ли продукт на рынке.

Результаты

Были изучены восемь обработок: гипотиоцианит, лактоферрин, N-хлоротаурин, интерферон-альфа, повидон-йод, соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе и гидроксихлорохин.Вирицидный эффект in vitro против SARS-CoV-2 отмечен для этанола, дезинфицирующих средств для рук на спиртовой основе и повидон-йода. Ингибирование других коронавирусов было описано для лактоферрина, этанола, гидроксихлорохина и четвертичного аммониевого соединения. До сих пор в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях не было протестировано никакого лечения против SARS-CoV-2. Тем не менее, интерферон-альфа, лактоферрин и гидроксихлорохин были протестированы в рамках открытого неконтролируемого клинического исследования в одной группе. Окислительная активность (гипотиоцианит, N-хлоротаурин и повидон-йод), повышение эндоцитарного и лизосомального pH (соединения четвертичного аммония и гидроксихлорохин) и разрушение вирусного капсида (соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе) были основными механизмами действия. .Лактоферрин и интерферон-альфа обладают тонкими биологическими механизмами. За исключением N-хлоротаурина, все другие продукты, доступные на рынке.

Выводы

Эффективных и безопасных химиопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 еще не существует, но наиболее подходящие кандидаты уже представлены на рынке. В то время как полость носа человека является портом входа для SARS-CoV-2, рот задействован как место выхода из-за выброса дыхательных капель. Хорошо известный цикл заражения «от носа к руке» требует соответствующих дополнительных стратегий борьбы с инфекцией.Чтобы сузить последующие лабораторные и клинические исследования, можно использовать подход «случай-контроль» для сравнения использования лекарств-кандидатов среди людей, у которых положительные и отрицательные результаты тестов на COVID-19.

Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, Дезинфекция носа, гипотиоцианит, лактопероксидаза, лактоферрин

1. Общие сведения

1.1. Обоснование

Текущее коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19), вызванное новым бета-коронавирусом SARS-CoV-2, было объявлено пандемией, поразившей 213 стран по состоянию на 26 августа 2020 г. ( Worldometer, 2020 ).

В отличие от SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, по-видимому, эффективно реплицируется в верхних дыхательных путях во время инкубационного периода, который, по оценкам, длится до 14 дней ( Heymann and Shindo, 2020 ; World Health Организация, 2020a ). Во время этой продромальной стадии бессимптомные и предсимптомные люди выделяют большое количество вирусов из инфицированных клеток ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a, ). В результате передача вируса более эффективна с SARS-CoV-2, чем с SARS-CoV-1, который, наоборот, был заразным только во время активной / критической фазы заболевания ( World Health Organization, 2020a, ).Кроме того, известно, что человеческие коронавирусы, которые могут вызывать простуду, вызывают респираторные повторные инфекции независимо от ранее существовавшего гуморального иммунитета ( Gorse et al., 2020 ; Cegolon et al., 2020 ). Таким образом, с COVID-19 есть две проблемы: высокая передаваемость вируса и изменчивый клинический характер заболевания, который может варьироваться от предсимптоматического / бессимптомного состояния до угрожающей жизни пневмонии с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) и состояние гиперкоагуляции ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a , Cegolon et al, 2020 ).

С высоким риском заражения SARS-CoV-2 пока борются с помощью мер профилактики и контроля инфекций (IPC), таких как самоизоляция, социальное дистанцирование, карантин контактов, использование средств индивидуальной защиты (СИЗ), поездки ограничения и другие ограничения свободы передвижения людей. Однако эффект каждого вмешательства в сдерживании распространения SARS-CoV-2 еще не оценивался ( Kucharski and Eggo, 2020, ).

В настоящее время рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний рекомендуют тестирование только лиц с симптомами и лиц, близких к подтвержденному случаю COVID-19 ( Европейский центр профилактики и контроля заболеваний, 2020 г. ; World Health Организация, 2020b ).В то время как на начальном этапе эпидемии стратегия скрининга на основе симптомов была полезной с целью лечения и изоляции инфицированных случаев, вспышки COVID-19 в домах престарелых и больницах предполагают, что текущие меры ПИИК неадекватны и потерпели неудачу в нескольких странах ( Gandhi et al., 2020 ; Arons et al., 2020 ). Кроме того, вышеуказанные меры ПИИК не являются устойчивыми в долгосрочной перспективе, поскольку они серьезно разрушат экономики стран, сильно пострадавших от COVID-19.Явная необходимость ослабить / избежать строгих мер, введенных во многих странах, побуждает к пересмотренному подходу к снижению передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц до фармакологического вмешательства (в идеале вакцины или химиопрофилактики) мы надеемся стать доступными ( Gandhi et al., 2020 ). Как объяснялось выше, проблема с COVID-19 заключается в передаче от бессимптомных / предсимптомных людей, что особенно важно в домах престарелых и больницах, где более чем у половины жителей с положительным результатом теста могут не развиться симптомы ( Heymann and Shindo, 2020 ; Ганди и др., 2020 ). В Лос-Анджелесе Департамент общественного здравоохранения посоветовал семьям забрать своих родственников из домов престарелых, чтобы снизить риск для здоровья вспышек COVID-19 в сообществе ( Dolan and Hamilton, 2020 ).

Массовое тестирование рассматривалось в различных странах как возможная стратегия снижения передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц ( Gandhi et al., 2020 ). Тем не менее массовое тестирование определенных и локализованных кластеров вспышек (как это делается в Южной Корее) может быть разумным, хотя и не в текущем глобальном сценарии с продолжающейся пандемией ( Balilla, 2020 ).Не говоря уже о том, что массовое тестирование, вероятно, выходит за рамки возможностей микробиологических лабораторий даже в странах с высоким уровнем доходов. Однако ограничение массового тестирования местами скопления людей повышенного риска, такими как дома престарелых, больницы, психиатрические учреждения, тюрьмы и школы, может быть целесообразным ( Gandhi et al., 2020 ). Во время вспышки, зарегистрированной в доме престарелых в штате Вашингтон, где проживали в общей сложности 76 человек, 27 из 48 жителей, у которых был положительный результат на COVID-19 при ПЦР в реальном времени, не протекали бессимптомно в течение 14 дней, предшествующих тесту ( Arons et al., 2020 ).

Высокие нагрузки SARS-CoV-2 распространяются из полости носа в окружающую среду еще до появления симптомов ( Heymann and Shindo, 2020 ; Gandhi et al., 2020 ) и передачи SARS-CoV- 2 от бессимптомных лиц ( Rothe et al., 2020 ; Yu et al., 2020 ; Bai et al., 2020 ). Таким образом, незамеченные бессимптомные случаи COVID-19 могут представлять собой важный источник заражения, что подтверждается недавними данными Национальной комиссии здравоохранения Китая, согласно которым подавляющее большинство инфекций (четыре из пяти) протекали полностью бессимптомно.В частности, 130 из 166 новых инфекций, выявленных в Китае 1 апреля 2020 г., не имели никаких симптомов (день , день 2020 г.).

Хотя бессимптомных лиц с положительным результатом на SARS-CoV-2 принудительно помещают в карантин на 14 дней, массовое тестирование все же не устраняет эндемическое присутствие вируса среди населения в целом, что создает риск повторных вспышек, особенно с холодными погодными условиями ( Cegolon et al, 2020 ; Cegolon and Mastrangelo, 2020 ).Фактически есть доказательства того, что передаваемость и жизнеспособность SARS-CoV-2 значительно снижается с жарким и влажным климатом ( Cegolon et al., 2020 ; Matson et al., 2020 ; Wang et al. ., 2020 ), что подтверждается уменьшением распространения нового коронавируса при увеличении относительной влажности с 23,33% до 82,67% (значение p = 0,002) и повышении погодной температуры с -13,17 ° C до 19 ° C (p- value = 0,003), наблюдаемых в городах Китая в период с января по март 2020 г. ( Yao et al., 2020 ).

Защитный эффект гуморального иммунитета против коронавирусов человека все еще обсуждается, и некоторые данные даже указывают на потенциальное антитело-зависимое усиление (ADE), вызванное вторичными инфекциями с тяжелыми / критическими формами COVID-19, как и с другими вирусными заболеваниями, такими как как денге, SARS-CoV-1, MERS-CoV и вирус Западного Нила. ( Cegolon et al.2020 ). Учитывая возможность обратных и неблагоприятных последствий после ослабления вышеуказанных мер ПИИК, особенно в холодные месяцы, и в отсутствие конкретного зарегистрированного лечения или вакцины против SARS-CoV-2, существует явная и срочная необходимость в поиске альтернативных решений. предотвращать и контролировать репликацию вируса и распространение COVID-19 среди людей ( Yu et al., 2020 ).

COVID-19 – быстро развивающаяся пандемия. Бессимптомные люди, получившие положительный результат на SARS-CoV-2 и вынужденные самоизолироваться в домашних условиях, составляли в Италии около 40% всех положительных людей в начале эпидемии, а после окончания полной изоляции их количество составляло> 80% ( GEDI visual , 2020 ). сообщает о соответствующих изменениях в процентах или вероятностях; последний обнаруживает улучшение показателя индекса лучше, чем первый, потому что он способен преодолеть эффект потолка.

Ежедневная тенденция бессимптомных лиц с положительным результатом теста на SARS-Cov-2, которые были принуждены к домашней самоизоляции в Италии, с 1 марта по 30 июня 2020 г. Распространенность выражена в процентах (оранжевая линия и левая вертикальная ось) или шансы (серая линия и правая вертикальная ось). (Для интерпретации ссылок на цвет в легенде этого рисунка читателю отсылается к веб-версии этой статьи.)

Таким образом, помимо эффективного лечения симптоматических пациентов, существует острая необходимость в сокращении распространения инфекции. SARS-CoV-2 в носовой полости человека у бессимптомных / предсимптомных лиц, чтобы сдержать передачу нового коронавируса внутри сообщества.

1.2. Цели

Найти переносимые дезинфицирующие средства для носа местного действия, обладающие повышенной эффективностью против SARS-CoV-2, например препараты, эффективные как минимум против двух различных вирусов, помимо SARS-CoV-2, с аналогичной вирусной / молекулярной структурой.

2. Методы

PubMed был исследован с использованием «Антиинфекционных агентов, местных» и «Противоинфекционных агентов, назальных» в качестве ключевых слов и с применением фильтров «Возраст: 19+ лет», «Люди» и «Английский язык». определить статьи, опубликованные в период 2010–2020 гг.255 публикаций, возвращенных системой, были тщательно изучены путем проверки названия и аннотации. Большинство работ посвящено препаратам против метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (обычно мупироцин в носу, связанный с гелем для душа с хлоргексидином или гексахлорофеном). Фармакологическими агентами, имеющими отношение к настоящему аналитическому обзору, были: раствор повидон-йода (сообщается в 7 статьях), носовые антисептики на спиртовой основе (2 статьи), соединения четвертичного аммония (1 статья) и N-хлоротаурин (1 статья).Кроме того, термин «дезинфекция носа» использовался в качестве поискового запроса в трех онлайн-хранилищах предварительных отчетов, не прошедших экспертную оценку. Были найдены методы лечения: раствор повидон-йода и интерферон-альфа (2 статьи из MedRxiv), гипотиоцианит (2 статьи, из которых 1 из SSRN) и носовые антисептики на спиртовой основе (1 статья из arXiv).

Каждое процитированное обращение использовалось как ключевой термин для поиска дополнительной информации из различных электронных баз данных. Выдержки из исходных статей были исследованы по следующим параметрам: механизм (ы) действия, переносимость и любые доказательства токсических эффектов или отбора устойчивых штаммов, было ли лечение протестировано in vitro (в частности, против SARS-CoV-2) , или достигли стадии клинических испытаний, или в настоящее время продаются / продвигаются / продаются.

3. Результаты

Было тщательно изучено 8 обработок: гипотиоцианит (OSCN ), лактоферрин (LF), N-хлоротаурин (NCT), интерферон-альфа (IFN-α), поливинилпирролидон-йод (PVP – I), гидроксихлорохин (HCQ), соединения четвертичного аммония и носовые антисептики на спиртовой основе.

3.1. Гипотиоцианит

Лактопероксидаза (ПОЛ) представляет собой гемпероксидазу, присутствующую в нескольких экзокринных секрециях, включая поверхность раздела эпителия дыхательных путей человека, которая продуцирует различные противоинфекционные агенты в присутствии перекиси водорода (H 2 O 2 ), главным образом из галогенидов (иодид-анион I ) и псевдогалогенидов (тиоцианат, также известный как анион SCN ) субстратов ( Bafort et al., 2014 ). И SCN , и I действуют как одноэлектронные доноры, H 2 O 2 работает как относительно специфический акцептор электронов, тогда как LPO является катализирующим ферментом. Пройдя два окисления, природный LPO отдает два электрона H 2 O 2 , который восстанавливается до воды. В этот момент LPO возвращается в исходное состояние. Независимо от того, удовлетворяются ли требуемые биохимические условия / условия окружающей среды, LPO производит активные противомикробные молекулы OSCN (гипотиоцианит) или OI (гипойодит) в присутствии SCN или I соответственно ( Bafort et al., 2014 ).

В , R – SH представляет собой пептид или белок с тиоловой составляющей, необходимой для активности многих ферментов и белков. Окисление сульфгидрила R – SH с помощью OSCN или OI приводит к образованию сульфенилтиоцианата (R-S-SCN) или сульфенилйодида (R-S-I), определяющих ингибирование бактериального гликолиза, дыхания и транспорта глюкозы. Ингибирование пентозофосфатного пути также наблюдалось только для OI с сульфеновой кислотой (R-S-OH), а также SCN или I , образовавшихся в конце цикла.Либо SCN , либо I реагируют с собственным LPO, и цикл перезапускается. Известно, что антимикробная активность всей системы (фермент плюс субстраты) более эффективна, чем только гипотиоцианит или гипойодит, и объясняется производством короткоживущих высокореактивных промежуточных продуктов ( Bafort et al., 2014 ) . Кроме того, активность пероксидазной системы I более эффективна против E. coli , чем система SCN , поскольку необходимы более низкие концентрации I ( Bafort et al, 2014 ).. Система пероксидазы I заслуживает тестирования in vitro против нового коронавируса.

Цикл лактопероксидазы [из Bafort et al., 2014 , модифицированный]: SCN , тиоцианат; I , йодид; h3O2, перекись водорода; ПОЛ, лактопероксидаза; OSCN , гипотиоцианит; OI – гипойодит ; R – SH, пептид или белок с тиоловой составляющей; R-S-SCN или R-S-I, сульфенилтиоцианат или сульфенилиодид; и R – SOH, сульфеновая кислота.

Кроме того, OSCN , по-видимому, способен изменять поверхностные белки различных респираторных вирусов, вероятно, путем окисления свободных тиоловых радикалов и создания дисульфидных связей ( Alaxia, 2020 ), тем самым контрастируя связывание вирусов со слизистой оболочкой дыхательных путей человека.OSCN также, возможно, может препятствовать синтезу и сборке вирусных белков и нуклеиновых кислот, тем самым препятствуя высвобождению вирусов из инфицированных клеток ( Day, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Цеголон, 2020 ).

Продукты внеклеточного окислительного комплекса ПОЛ являются частью естественной защитной системы центральных дыхательных путей человека от угроз патогенов ( Day, 2020 ; Alaxia, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Из-за необходимости максимального газообмена альвеолярные эпителиальные клетки не могут содержать сильные защитные структуры. Последние клетки являются хрупкими и уязвимыми для инфекционных агентов, о чем свидетельствует диффузное альвеолярное повреждение, обнаруженное у двух пациентов, перенесших хирургические резекции по поводу аденокарциномы легкого, которые, как позже было обнаружено, также поражены пневмонией COVID-19 ( Tian et al., 2020 ) . В том же исследовании бронхи не были такими уязвимыми, как альвеолы ​​( Tian et al., 2020 ).

Отсутствие системы LPO / h3O2 / SCN в носовых и глазных выделениях человека может объяснить выживание и распространение бактерий и респираторных вирусов в слизистых оболочках конъюнктивы и носа и их последующее выделение в окружающую среду ( Tenovuo et al. al., 1986 ; Marcozzi et al., 2003 ; Mastrangelo et al., 2005 , 2009 ; Schaffer et al., 1976 ; Couch, 1995 ).При микромолярной концентрации реактивная смесь LPO / H 2 O 2 / OSCN доказала цидную активность против ряда бактерий (грамположительных и отрицательных), грибов (Candida albicans и Candida krusei) и вирусов, таких как ВИЧ, вирус простого герпеса (HSV-1), аденовирус, эховирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус гриппа ( Moskwa et al., 2007 ; Conner et al., 2007 ; Carlsson et al. ., 1984 ; Thomas and Aune, 1978 ; Ihalin et al., 1998 ; Reiter et al., 1976, ; Patel et al., 2018 ; Ленандер-Лумикари, 1992 ; Mikola et al., 1995 ; Pourtois et al., 1990 ; Gingerich et al., 2016 ).

В недавнем эксперименте in vitro, OSCN , продуцируемый системой оксидаза / LPO / H 2 O 2 / тиоцианат, быстро и эффективно инактивировал A / swine / Illinois / 02860/09 (swh2N2) грипп A вирионы, успешно предотвращая инфицирование как первичных людей, так и самцов крыс Sprague-Dawley, трахейно-бронхиальных эпителиальных клеток ( Gingerich et al., 2016 ).

В более позднем бесклеточном эксперименте in vitro все 12 различных штаммов вирусов гриппа A и B (основные циркулирующие серотипы и виды, вызывающие эпидемии) были эффективно инактивированы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) система ( Patel et al., 2018 ). Принимая во внимание штамм-независимый эффект, авторы последнего исследования рекомендовали фармацевтическое применение системы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) in vivo, чтобы способствовать удалению вирус гриппа ( Patel et al., 2018 ).

В другом лабораторном эксперименте был проверен не содержащий фермент OSCN против вируса пандемического гриппа A / h2N1 2009 in-vitro, продемонстрировав очевидную дозозависимую вирулицидную активность без клеточной токсичности ( Cegolon et al., 2014 ). Учитывая продемонстрированный цидный эффект широкого спектра ( Cegolon and Mastrangelo, 2020, ; , Patel et al., 2018, ), не нацеленный на конкретные белки, можно разумно утверждать, что OSCN может быть эффективным также против SARS- CoV-2 и поэтому заслуживает тестирования in vitro ( Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Поскольку он уже естественным образом присутствует в секрете дыхательных путей человека и учитывая его широкий спектр действия, низкий уровень устойчивости из-за вирусных мутаций и ограниченных побочных реакций можно предсказать с помощью OSCN ( Cegolon and Mastrangelo, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Если он эффективен in vitro против SARS-CoV-2, испытания аэрозоля in vivo с не содержащим ферментов OSCN могут быть впоследствии проведены с целью обеспечения краткосрочной профилактики передачи SARS-CoV-2 путем очистки любого человека COVID-19 положительный при ПЦР в реальном времени.

OSCN , отдельно или в комбинации с лактоферрином (LF), уже проходит клинические испытания фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом и бронхоэктазами ( Alaxia, 2020 ).

Система LPO / H 2 O 2 / SCN

8 также является коммерчески доступным безрецептурным продуктом (Zendium), используемым в качестве зубной пасты и жидкости для полоскания рта.

3.2. Лактоферрин

Лактоферрин (LF) – это природный многофункциональный белок, принадлежащий к семейству трансферринов.Он присутствует в материнском молоке и может быть обнаружен во внешних выделениях, таких как слюна, слезы, молоко, носовые и бронхиальные выделения, желудочно-кишечные жидкости и выделения слизистой оболочки мочи. LF является важным компонентом нейтрофильных гранул лейкоцитов ( Farnaud and Evans, 2003, ).

Благодаря сходству с трансферрином, LF обладает способностью связывать железо; его железо не выделяется даже при pH 3,5. Это свойство обеспечивает связывание железа в инфицированных тканях, где pH обычно кислый, предотвращая использование железа патогенными бактериями ( Kell et al., 2020 ).

LF является составной частью врожденного иммунного ответа человека, и во время вирусных инфекций было обнаружено, что экспрессия генов, кодирующих LF, повышается примерно в 150 раз у пациентов с SARS-CoV-1 по сравнению со здоровым контролем ( Reghunathan et al., 2005 ). LF обладает сильной противовирусной активностью в отношении широкого спектра РНК и ДНК-вирусов, таких как ВИЧ, вирус Зика, чикунгунья, вирус гепатита С, цитомегаловирус, ротавирус и другие ( Martorell et al., 2016 ; Серрано и др., 2020 ; Carvalho et al., 2016 ; Berlutti et al., 2011 ; Wakabayashi et al., 2004 ; Wang et al., 2018 ; Wrapp et al., 2020 ; Hofmann and Pohlmann, 2004 ).

Противовирусная активность LF проявляется, в частности, когда вирус атакует клетку-хозяин, поскольку LF не позволяет вирусу закрепиться и затем проникнуть в клетку-хозяин ( Lang et al., 2011 ). Сообщалось, что LF связывается с гепарансульфатными протеогликанами (HSPG), которые представляют собой макромолекулы клеточной поверхности и внеклеточного матрикса, которые состоят из основного белка, украшенного ковалентно связанными цепями гликозаминогликанов ( Kell et al., 2020 ). HSPG могут служить предварительными сайтами стыковки на мембране клетки-хозяина и играть важную роль в процессе проникновения SARS-CoV-1 в клетку ( Lang et al., 2011, ). Как показано в , LF блокирует заражение SARS-CoV-1, конкурируя с вирусом за HSPG ( Lang et al., 2011 ). Этот механизм действия может предотвратить концентрацию вируса на поверхности клетки, а также на специфических рецепторах входа (ACE2). Однако до сих пор не известно, связывается ли LF с ACE2 ( Lang et al., 2011, ). LF, вероятно, может подавлять инвазию SARS-CoV-2 при микромолярных концентрациях и дозозависимым образом, как и SARS-CoV-1 ( Lang et al., 2011, ). Однако в настоящее время нет подтвержденных доказательств того, что SARS-CoV-2 связывается с HSPG, и вопрос о том, проникает ли SARS-CoV-2 также в клетки-хозяева через HPSG так же, как SARS-CoV-1, явно требует дальнейшего исследования.

Защитная роль лактоферрина (LF) при инфекции SARS-CoV. (A) LF блокирует заражение SARS-CoV путем связывания с протеогликанами гепарансульфата (HSPG) клеточной поверхности. (B) В отсутствие LF сайты якорения, предоставляемые HSPG, обеспечивают начальный контакт между SARS-CoV и клетками-хозяевами. SARS-CoV сканирует специфические рецепторы входа, что приводит к последующему проникновению в клетки. [Из Lang et al., 2011 ), с изменениями].

LF доступен в виде пероральной добавки и широко используется в качестве пищевой добавки для младенцев в дозах от 100 до 4 мг.5 г в день по различным показаниям без явной токсичности ( Peroni, 2020 ). Есть список из 24 коммерческих продуктов, содержащих LF и доступных американской корпорацией Amazon.

Рандомизированное открытое клиническое исследование в параллельных группах было проведено для изучения эффективности сосательных таблеток, содержащих LF и LPO (LF + LPO), в облегчении симптомов простуды и / или инфекции гриппа. Группы лечения и без лечения (всего 407 субъектов) были дополнительно разделены на подгруппы, которые обычно носили лицевую маску, мыли руки или полоскали горло ( Shin et al., 2018 ). Частота и продолжительность простуды, гриппа и желудочно-кишечных симптомов статистически не различались между группами, получавшими лечение, и группами, не получавшими лечения. Таблетки (LF + LPO) были умеренно эффективны в значительном сокращении продолжительности лихорадки выше 38 ° C в подгруппе, которая не носила защитную маску для лица ( Shin et al., 2018 ).

LF в свободной форме разлагается в желудке под действием соляной кислоты и гидролитических ферментов.Были исследованы новые рецептуры LF, включая инкапсуляцию и липосомализацию. Еще одно интересное наблюдение заключается в том, что насыщенный цинком лактоферрин, по-видимому, может оказывать более сильное противовирусное действие. Это особенно актуально при COVID-19, поскольку добавление цинка было предложено в качестве возможного терапевтического вмешательства при этом заболевании ( Zhang and Liu, 2020, ). Пероральная добавка, сочетающая сироп липосомального бычьего лактоферрина (LLF) (32 мг LF / 10 мл плюс 12 мг аскорбиновой кислоты) и раствор цинка 10 мг / 10 мл 2–3 раза в день и 4–6 раз в день. вводили в течение 10 дней 75 пациентам с симптомами COVID-19, которые дали положительный результат на экспресс-тест IgM / IgG и самостоятельно изолировались дома.Контрольную группу лечили только LLF. У всех пациентов, которые находились под наблюдением в течение одного месяца, симптомы исчезли в течение 4-5 дней с момента начала лечения, а половина дозы LLF на 256 домашних контактах оказалась эффективной для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 ( Serrano et al., 2020 ). И последнее, но не менее важное: из семи авторов шесть работали в Sesderma Laboratories, производящей все методы лечения, использованные в исследовании ( Serrano et al., 2020 ).

Как упоминалось выше, LF отдельно или в комбинации с OSCN уже тестируется в клинических испытаниях фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом ( Alaxia, 2020 ; Cegolon, 2020 ).

3.3. N-хлоротаурин

N-хлоротаурин (NCT) является естественным окислителем защитной системы человека, который вырабатывается в организме (HOCl + таурин → NCT + H 2 O) сильнотоксичной хлорноватистой кислотой и амино- кислотный таурин ( Gottardi and Nagl, 2010 ). Недавно NCT был получен путем синтеза, и большие количества были доступны. Это соединение обнаружило оптимальный компромисс между достаточной дезинфицирующей способностью и хорошей переносимостью тканей. NCT может храниться длительное время при низких температурах и обладает убивающей активностью в отношении бактерий, грибов, паразитов и вирусов (вирус простого герпеса типа 1; вирус простого герпеса типа 2; аденовирус; вирус гриппа А и ВИЧ-1).NCT можно наносить на чувствительные участки тела в качестве эндогенного антисептика. Переносимость была очень хорошей для глаз, кожи, слизистых оболочек и придаточных пазух носа. Частота биений ресничек эпителиальных клеток слизистой оболочки носа, очень чувствительный параметр для токсичности, снижалась лишь умеренно и обратимо на 1% NCT ( Nagl et al., 2018 ). Особая сфера применения NCT – ингаляции для лечения различных инфекций. Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование фазы I с тестовой группой (ингаляция 1% NCT) и параллельной контрольной группой (0.9% NaCl в качестве плацебо) проводился в двух австрийских центрах. Среди получавших лечение субъектов объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) не был снижен, и анализы крови не показали отклонений по сравнению с исходными значениями и с контрольной группой ( Nagl et al., 2018 ). В целом, нет данных об эффективности NCT для очистки носоглотки от SARS-CoV-2.

3.4. Интерферон-альфа

Интерферон, открытый вирусологами в 1957 году, является частью врожденной противовирусной защиты человека и играет решающую роль в противовирусном иммунитете, препятствуя репликации и распространению вируса с помощью различных механизмов, включая ингибирование вируса. клеточный метаболизм и подавление секреции цитокинов, стимулирующих адаптивный иммунитет ( Jakimovski et al., 2018 ). Исследование in vitro подтвердило эффективность IFN-α против SARS-подобных коронавирусных инфекций ( Zorzitto et al., 2006, ). Испытания на животных подтвердили, что назальный спрей IFN-α может эффективно блокировать или уменьшать повреждения обезьян, связанные с инфекцией SARS-CoV-1 ( Enserink, 2004, ; Gao et al., 2005, ).

SARS-CoV-2 может ингибировать эндогенную секрецию IFN клетками-хозяевами, что, в свою очередь, снижает их способность подавлять вирусные инфекции ( Cegolon et al, 2020 ).Следовательно, использование экзогенного IFN имеет решающее значение при тяжелой форме COVID-19 ( Zhou et al., 2020 ). Недавнее открытое проспективное исследование проверило назальные капли рекомбинантного человеческого интерферона альфа (rhIFN-α) у 2944 медицинских работников в Китае во время эпидемии SARS-CoV-2 следующим образом ( Meng et al., 2020 ):

  • • 2415 пациентам (997 врачей и 1418 медсестер со средним возрастом 37,38 и 33,56 лет соответственно), включенных в «группу низкого риска», вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α 4 раза / день в течение 28 дней. .
  • • 529 пациентов (122 врача и 407 медсестер со средним возрастом 35,24 и 32,16 лет соответственно) были включены в «группу высокого риска», и им вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α, 4 раза / день. в течение 28 дней, дополнительно к тимозину-α 11,6 мг подкожно 1 раз в неделю.

На 28-й день ни один из участников исследования не был положительным на COVID-19, и ни у кого не развились респираторные симптомы ( Meng et al., 2020 ). Однако последнее исследование не было кластеризованным рандомизированным исследованием.Используемая контрольная группа состояла из медицинского персонала, пораженного пневмонией COVID-19 и набранного из зоны эпидемии в тот же период, о котором сообщается в литературе, а не из строго параллельной плацебо-контролируемой группы. Кроме того, документ в его нынешнем виде является предварительным отчетом, не прошедшим экспертную оценку.

Хотя IFN, по-видимому, эффективен для дезинфекции верхних дыхательных путей от COVID-19, его использование может быть более подходящим для непосредственных лиц, таких как медицинский персонал, особенно с учетом его вероятной высокой стоимости.Поскольку протокол предусматривает также инъекцию 11,6 мг тимозина-α один раз в неделю, ИФН, по-видимому, не имеет практического применения для населения в целом.

3.5. Поливинилпирролидон-йод

Поливинилпирролидоновый полимер с йодом (ПВП-I), также известный как повидон-йод, был открыт и продавался как дезинфицирующее средство с 1955 года. были недавно подвергнуты in vitro воздействию 0.5% раствор ПВП-I (Nasodine® по лицензии Firebrick Pharma) ( Ramezanpour et al., 2020 ). Не наблюдалось клеточной токсичности в отношении парацеллюлярной проницаемости или частоты биений ресничек. Трансэпителиальное электрическое сопротивление культивируемых клеток значительно снизилось только после 30-минутного воздействия Nasodine® ( Meng et al., 2020 ). Следовательно, PVP-I можно рассматривать как безопасную терапию при использовании в качестве жидкости для полоскания рта, при назальном приеме или во время офтальмологических операций.

Недавно сообщалось о вирулицидной активности in vitro местных и пероральных PVP-I продуктов против SARS-CoV-2 ( Bidra et al., 2020 ). Все четыре продукта (антисептический раствор, PVP-I, 10%; очищающее средство, PVP-I, 7,5%; полоскание и жидкость для полоскания рта, PVP-I, 1%; и спрей для горла, PVP-I, 0,45%) достигли уровня ≥ 99,99. % вирулицидной активности против SARS-CoV-2 в течение 30 секунд после контакта с вирусом ( Bidra et al., 2020 ). Медицинским работникам и их пациентам было предложено использовать 0,5% ПВП-I для минимизации риска распространения COVID-19 в дополнение к рекомендуемым мерам ПИИК и СИЗ. Ополаскиватель для рта или назальный спрей, содержащий PVP-I, может быть эффективной стратегией как для борьбы с вирусом в точке его проникновения, так и для снижения передачи SARS-CoV-2 за счет его капельного выброса изо рта

Клиническое испытание фазы III (ACTRN126164134) В настоящее время проводится оценка безопасности и эффективности назального спрея с повидон-йодом (Nasodine®) при лечении пациентов, страдающих простудой, потенциально вызванной коронавирусами человека ( Firebrick Pharma Pty Ltd., 1261 ). PVP-I ожидает данных клинических испытаний, подтверждающих эффективную активность препарата против SARS-CoV-2.

Хотя PVP-I является эффективным антисептиком, он не может быть оптимальным для беременных женщин и детей. Фактически, при применении повидон-йодных антисептиков у новорожденных сообщалось о гипотиреозе. Кроме того, сообщалось о передаче SARS-COV-2 грудным младенцам при тесном контакте с бессимптомной матерью ( Jafari et al., 2020, ). Преходящая гипертиротропинемия может возникать у новорожденных, матери которых подвергались воздействию повидон-йода в качестве дезинфицирующего средства для кожи во время и после родов ( Casteels et al., 2000 ).

3.6. Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин (HCQ), менее токсичное производное хлорохина (CQ), в микромолярной концентрации доказало противовирусную активность против SARS-CoV-2 in vitro ( Liu et al., 2020 ) и механизм его действия влечет за собой увеличение pH внутриклеточных органелл, таких как эндосомы / лизосомы, которые необходимы для слияния мембран ( Ashfaq et al., 2011, ). Кроме того, CQ может ингибировать проникновение SARS-CoV-1 за счет изменения гликозилирования рецептора ACE2 и белка-шипа ( Savarino et al., 2006 ). Наряду с производным HCQ, CQ даже прошел несколько клинических испытаний. Доказательства эффективности HCQ для очистки носоглотки от SARS-CoV-2 относительно невелики и основаны только на одном небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании, которое не подтвердило клинического улучшения у пациентов с COVID-19 ( Gautret et al., 2020 ). Кроме того, HCQ характеризуется риском побочных эффектов с точки зрения удлинения интервала QT и гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( Tilangi et al., 2020 ). В связи с этим клиника Мэйо рекомендовала исходный мониторинг электрокардиограммы перед началом лечения пациентов с COVID-19 с HCQ ( Giudicessi et al., 2020 ). Эффективность HCQ, также в сочетании с азитромицином, также подвергалась сомнению, поскольку не было обнаружено, что он связан со значительным снижением смертности среди 1428 случайно выбранных пациентов с COVID-9, госпитализированных в 25 больниц столичного региона Нью-Йорка ( Розенберг и др., 2020 ).

Наконец, назальные противомикробные препараты, такие как HCQ, обычно не используются на регулярной основе для уменьшения субклинической колонизации микроорганизмов у людей, поскольку эта стратегия может привести к увеличению развития устойчивых штаммов бактерий / вирусов.

3,7. Назальные антисептики на спиртовой основе

SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 и MERS-CoV – это вирусы с липофильной оболочкой, которые относительно легко инактивировать воздействием спиртов. Этанол 62–71% входит в число реагентов, уже доказавших свою эффективность для дезинфекции фомитов от SARS-CoV-1 и MERS-CoV в течение 1 минуты ( Kampf et al., 2020 ). Дезинфицирующие средства с содержанием этанола не менее 60% рекомендованы Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) для гигиены рук медицинского персонала против SARS-CoV-2 и (если пена / вода недоступны) для широкой общественности ( CDC, 2020 ). В недавнем исследовании этанол в концентрации> 30% эффективно инактивировал SARS-CoV-2 в суспензии за 30 секунд ( Kratzel et al, 2020, ). Дальнейшее исследование подтвердило, что два коммерческих дезинфицирующих средства для рук на спиртовой основе (гель и пена с 70% концентрацией этанола), продаваемые в США, позволили снизить уровень SARS-CoV-2 в суспензии ниже определяемых пороговых значений (> 3 log 10 сокращение) ( Leslie et al, 2020 ).Орошение носа солевым раствором и полоскание полости рта этанолом были предложены в качестве потенциальных местных мер профилактики и контроля COVID-19 ( Casale et al., 2020 ).

Два исследования проверяли эффективность спиртосодержащих антисептиков в снижении носительства бактерий в носу у медицинских работников в городских больницах ( Steed et al., 2014 ) или среди колонизированных пациентов ( Kanwar et al., 2019 ) , хотя и дает противоречивые результаты. В обоих последних исследованиях в качестве тестируемого агента использовался коммерчески доступный безрецептурный продукт, антисептик Nozin Nasal Sanitizer.Проверенная на безопасность рецептура состояла из этанольного активного вещества в сочетании со смесью натуральных масляных смягчающих веществ и консерванта бензалкония хлорида. Стерильный фосфатно-солевой буфер с 0,017% маслом мяты перечной в качестве маскирующего агента использовали в качестве контроля лечения плацебо. В то время как 3 назальных применения последнего антисептика на спиртовой основе в течение 8 часов значительно снизили носительство S. aureus у медицинского персонала ( Steed et al., 2014, ), соответствующее снижение среди колонизированных пациентов было временным, становясь незначительно через 8 часов ( Kanwar et al., 2019 ). Синтаке недавно предложил контролируемое вдыхание паров этанола, полученных из легкодоступных алкогольных напитков (виски или японское саке), для дезинфекции дыхательных путей человека от SARS-CoV-2 ( Shintake, 2020 ). Рекомендуются клинические исследования для изучения потенциального эффекта назальных антисептиков на спиртовой основе против SARS-CoV-2, а также оценки их переносимости, особенно среди уязвимых групп, таких как беременные женщины и дети.

3.8. Соединения четвертичного аммония

Соединения четвертичного аммония (ЧАС) являются активными ингредиентами более 200 дезинфицирующих средств, которые в настоящее время рекомендованы Агентством по охране окружающей среды США (EPA) для инактивации SARS-CoV-2.Количество QAC, используемых в домашних условиях (включая моющие средства для личной гигиены, мыло и жидкие средства для мытья рук), на рабочем месте и в промышленных условиях, вероятно, значительно увеличилось, и их использование будет продолжать расти, учитывая тенденцию пандемии COVID-19 ( Hora et al., 2020 ).

Инактивация SARS-CoV-2 с помощью сформулированных детергентов, как полагают, происходит в результате разрушения модифицированной вирусом фосфолипидной двухслойной гликопротеиновой оболочки, полученной из клеток-хозяев, и связанных с ней спайковых гликопротеинов, взаимодействующих с рецептором ACE2 при инфекции. клеток-хозяев.Другой механизм действия заключается в повышении рН эндоцитов и лизосом ( Hora et al., 2020, ).

Используя метод интеллектуального анализа текста, Бейкер ( Baker et al., 2020 ) идентифицировал следующие три класса ЧАС, обладающих возможной противовирусной активностью против коронавирусов.

  • • Хлорид аммония. Различное применение, включая метаболический ацидоз. Вирусная активность против мышиного коронавируса и гепатита C.
  • • Цетилпиридиния хлорид. Используется как антисептик, жидкость для полоскания рта, средства личной гигиены, чистящие средства и т. Д.Этот продукт, который также используется в качестве противомикробного агента для мяса и продуктов из птицы, был протестирован в клинических испытаниях в качестве средства для лечения респираторных инфекций ( Mukherjee et al., 2017 ). Цетилпиридиния хлорид обладает противовирусной активностью против гриппа, гепатита В, полиовируса 1.
  • • Мирамистин. Антисептик с противовирусной активностью против ВИЧ, гриппа, вируса простого герпеса и SARS-CoV-1.

ЧАС, такие как цетилпиридиния хлорид и мирамистин, еще не тестировались против SARS-CoV-2 in vitro или в клинических испытаниях.

Хотя явная и серьезная угроза, которую представляет COVID-19, побуждает к массовому использованию ЧАС в качестве разумной стратегии для смягчения и сдерживания распространения инфекции, потенциальное воздействие ЧАС на окружающую среду, которое может включать нарушение работы установки очистки сточных вод, Следует также учитывать распространение устойчивости к антибиотикам, образование побочных продуктов дезинфекции нитрозамином и негативное воздействие на биоту поверхностных вод. Изучение потенциальных технологий для минимизации выбросов ЧАС в окружающую среду является весьма оправданным ( Hora et al., 2020 ).

Предварительный обзор потенциальных химиопрофилактических агентов

Реферат

Предпосылки

В настоящее время не существует ни предэкспозиционных, ни постконтактных химиопрофилактических агентов для предотвращения COVID-19. С другой стороны, высокие нагрузки SARS-CoV-2 выделяются из полости носа до и после появления симптомов.

Цель

Провести обзор имеющихся данных о переносимых дезинфицирующих средствах для носа с обнадеживающими результатами для здоровья в отношении SARS-CoV-2, i.е. агенты, эффективные как минимум против двух разных вирусов, помимо SARS-CoV-2.

Методы

Был проведен поиск в онлайн-базах данных для выявления статей, опубликованных в период 2010–2020 годов. Публикации отбирались, если они имели отношение к обзорному обзору. Обзор был повествовательным, описывая для каждого лечения механизм (ы) действия, переносимость, доказательства in vitro и in vivo воздействия против SARS-CoV-2, а также был ли продукт на рынке.

Результаты

Были изучены восемь обработок: гипотиоцианит, лактоферрин, N-хлоротаурин, интерферон-альфа, повидон-йод, соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе и гидроксихлорохин.Вирицидный эффект in vitro против SARS-CoV-2 отмечен для этанола, дезинфицирующих средств для рук на спиртовой основе и повидон-йода. Ингибирование других коронавирусов было описано для лактоферрина, этанола, гидроксихлорохина и четвертичного аммониевого соединения. До сих пор в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях не было протестировано никакого лечения против SARS-CoV-2. Тем не менее, интерферон-альфа, лактоферрин и гидроксихлорохин были протестированы в рамках открытого неконтролируемого клинического исследования в одной группе. Окислительная активность (гипотиоцианит, N-хлоротаурин и повидон-йод), повышение эндоцитарного и лизосомального pH (соединения четвертичного аммония и гидроксихлорохин) и разрушение вирусного капсида (соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе) были основными механизмами действия. .Лактоферрин и интерферон-альфа обладают тонкими биологическими механизмами. За исключением N-хлоротаурина, все другие продукты, доступные на рынке.

Выводы

Эффективных и безопасных химиопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 еще не существует, но наиболее подходящие кандидаты уже представлены на рынке. В то время как полость носа человека является портом входа для SARS-CoV-2, рот задействован как место выхода из-за выброса дыхательных капель. Хорошо известный цикл заражения «от носа к руке» требует соответствующих дополнительных стратегий борьбы с инфекцией.Чтобы сузить последующие лабораторные и клинические исследования, можно использовать подход «случай-контроль» для сравнения использования лекарств-кандидатов среди людей, у которых положительные и отрицательные результаты тестов на COVID-19.

Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, Дезинфекция носа, гипотиоцианит, лактопероксидаза, лактоферрин

1. Общие сведения

1.1. Обоснование

Текущее коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19), вызванное новым бета-коронавирусом SARS-CoV-2, было объявлено пандемией, поразившей 213 стран по состоянию на 26 августа 2020 г. ( Worldometer, 2020 ).

В отличие от SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, по-видимому, эффективно реплицируется в верхних дыхательных путях во время инкубационного периода, который, по оценкам, длится до 14 дней ( Heymann and Shindo, 2020 ; World Health Организация, 2020a ). Во время этой продромальной стадии бессимптомные и предсимптомные люди выделяют большое количество вирусов из инфицированных клеток ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a, ). В результате передача вируса более эффективна с SARS-CoV-2, чем с SARS-CoV-1, который, наоборот, был заразным только во время активной / критической фазы заболевания ( World Health Organization, 2020a, ).Кроме того, известно, что человеческие коронавирусы, которые могут вызывать простуду, вызывают респираторные повторные инфекции независимо от ранее существовавшего гуморального иммунитета ( Gorse et al., 2020 ; Cegolon et al., 2020 ). Таким образом, с COVID-19 есть две проблемы: высокая передаваемость вируса и изменчивый клинический характер заболевания, который может варьироваться от предсимптоматического / бессимптомного состояния до угрожающей жизни пневмонии с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) и состояние гиперкоагуляции ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a , Cegolon et al, 2020 ).

С высоким риском заражения SARS-CoV-2 пока борются с помощью мер профилактики и контроля инфекций (IPC), таких как самоизоляция, социальное дистанцирование, карантин контактов, использование средств индивидуальной защиты (СИЗ), поездки ограничения и другие ограничения свободы передвижения людей. Однако эффект каждого вмешательства в сдерживании распространения SARS-CoV-2 еще не оценивался ( Kucharski and Eggo, 2020, ).

В настоящее время рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний рекомендуют тестирование только лиц с симптомами и лиц, близких к подтвержденному случаю COVID-19 ( Европейский центр профилактики и контроля заболеваний, 2020 г. ; World Health Организация, 2020b ).В то время как на начальном этапе эпидемии стратегия скрининга на основе симптомов была полезной с целью лечения и изоляции инфицированных случаев, вспышки COVID-19 в домах престарелых и больницах предполагают, что текущие меры ПИИК неадекватны и потерпели неудачу в нескольких странах ( Gandhi et al., 2020 ; Arons et al., 2020 ). Кроме того, вышеуказанные меры ПИИК не являются устойчивыми в долгосрочной перспективе, поскольку они серьезно разрушат экономики стран, сильно пострадавших от COVID-19.Явная необходимость ослабить / избежать строгих мер, введенных во многих странах, побуждает к пересмотренному подходу к снижению передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц до фармакологического вмешательства (в идеале вакцины или химиопрофилактики) мы надеемся стать доступными ( Gandhi et al., 2020 ). Как объяснялось выше, проблема с COVID-19 заключается в передаче от бессимптомных / предсимптомных людей, что особенно важно в домах престарелых и больницах, где более чем у половины жителей с положительным результатом теста могут не развиться симптомы ( Heymann and Shindo, 2020 ; Ганди и др., 2020 ). В Лос-Анджелесе Департамент общественного здравоохранения посоветовал семьям забрать своих родственников из домов престарелых, чтобы снизить риск для здоровья вспышек COVID-19 в сообществе ( Dolan and Hamilton, 2020 ).

Массовое тестирование рассматривалось в различных странах как возможная стратегия снижения передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц ( Gandhi et al., 2020 ). Тем не менее массовое тестирование определенных и локализованных кластеров вспышек (как это делается в Южной Корее) может быть разумным, хотя и не в текущем глобальном сценарии с продолжающейся пандемией ( Balilla, 2020 ).Не говоря уже о том, что массовое тестирование, вероятно, выходит за рамки возможностей микробиологических лабораторий даже в странах с высоким уровнем доходов. Однако ограничение массового тестирования местами скопления людей повышенного риска, такими как дома престарелых, больницы, психиатрические учреждения, тюрьмы и школы, может быть целесообразным ( Gandhi et al., 2020 ). Во время вспышки, зарегистрированной в доме престарелых в штате Вашингтон, где проживали в общей сложности 76 человек, 27 из 48 жителей, у которых был положительный результат на COVID-19 при ПЦР в реальном времени, не протекали бессимптомно в течение 14 дней, предшествующих тесту ( Arons et al., 2020 ).

Высокие нагрузки SARS-CoV-2 распространяются из полости носа в окружающую среду еще до появления симптомов ( Heymann and Shindo, 2020 ; Gandhi et al., 2020 ) и передачи SARS-CoV- 2 от бессимптомных лиц ( Rothe et al., 2020 ; Yu et al., 2020 ; Bai et al., 2020 ). Таким образом, незамеченные бессимптомные случаи COVID-19 могут представлять собой важный источник заражения, что подтверждается недавними данными Национальной комиссии здравоохранения Китая, согласно которым подавляющее большинство инфекций (четыре из пяти) протекали полностью бессимптомно.В частности, 130 из 166 новых инфекций, выявленных в Китае 1 апреля 2020 г., не имели никаких симптомов (день , день 2020 г.).

Хотя бессимптомных лиц с положительным результатом на SARS-CoV-2 принудительно помещают в карантин на 14 дней, массовое тестирование все же не устраняет эндемическое присутствие вируса среди населения в целом, что создает риск повторных вспышек, особенно с холодными погодными условиями ( Cegolon et al, 2020 ; Cegolon and Mastrangelo, 2020 ).Фактически есть доказательства того, что передаваемость и жизнеспособность SARS-CoV-2 значительно снижается с жарким и влажным климатом ( Cegolon et al., 2020 ; Matson et al., 2020 ; Wang et al. ., 2020 ), что подтверждается уменьшением распространения нового коронавируса при увеличении относительной влажности с 23,33% до 82,67% (значение p = 0,002) и повышении погодной температуры с -13,17 ° C до 19 ° C (p- value = 0,003), наблюдаемых в городах Китая в период с января по март 2020 г. ( Yao et al., 2020 ).

Защитный эффект гуморального иммунитета против коронавирусов человека все еще обсуждается, и некоторые данные даже указывают на потенциальное антитело-зависимое усиление (ADE), вызванное вторичными инфекциями с тяжелыми / критическими формами COVID-19, как и с другими вирусными заболеваниями, такими как как денге, SARS-CoV-1, MERS-CoV и вирус Западного Нила. ( Cegolon et al.2020 ). Учитывая возможность обратных и неблагоприятных последствий после ослабления вышеуказанных мер ПИИК, особенно в холодные месяцы, и в отсутствие конкретного зарегистрированного лечения или вакцины против SARS-CoV-2, существует явная и срочная необходимость в поиске альтернативных решений. предотвращать и контролировать репликацию вируса и распространение COVID-19 среди людей ( Yu et al., 2020 ).

COVID-19 – быстро развивающаяся пандемия. Бессимптомные люди, получившие положительный результат на SARS-CoV-2 и вынужденные самоизолироваться в домашних условиях, составляли в Италии около 40% всех положительных людей в начале эпидемии, а после окончания полной изоляции их количество составляло> 80% ( GEDI visual , 2020 ). сообщает о соответствующих изменениях в процентах или вероятностях; последний обнаруживает улучшение показателя индекса лучше, чем первый, потому что он способен преодолеть эффект потолка.

Ежедневная тенденция бессимптомных лиц с положительным результатом теста на SARS-Cov-2, которые были принуждены к домашней самоизоляции в Италии, с 1 марта по 30 июня 2020 г. Распространенность выражена в процентах (оранжевая линия и левая вертикальная ось) или шансы (серая линия и правая вертикальная ось). (Для интерпретации ссылок на цвет в легенде этого рисунка читателю отсылается к веб-версии этой статьи.)

Таким образом, помимо эффективного лечения симптоматических пациентов, существует острая необходимость в сокращении распространения инфекции. SARS-CoV-2 в носовой полости человека у бессимптомных / предсимптомных лиц, чтобы сдержать передачу нового коронавируса внутри сообщества.

1.2. Цели

Найти переносимые дезинфицирующие средства для носа местного действия, обладающие повышенной эффективностью против SARS-CoV-2, например препараты, эффективные как минимум против двух различных вирусов, помимо SARS-CoV-2, с аналогичной вирусной / молекулярной структурой.

2. Методы

PubMed был исследован с использованием «Антиинфекционных агентов, местных» и «Противоинфекционных агентов, назальных» в качестве ключевых слов и с применением фильтров «Возраст: 19+ лет», «Люди» и «Английский язык». определить статьи, опубликованные в период 2010–2020 гг.255 публикаций, возвращенных системой, были тщательно изучены путем проверки названия и аннотации. Большинство работ посвящено препаратам против метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (обычно мупироцин в носу, связанный с гелем для душа с хлоргексидином или гексахлорофеном). Фармакологическими агентами, имеющими отношение к настоящему аналитическому обзору, были: раствор повидон-йода (сообщается в 7 статьях), носовые антисептики на спиртовой основе (2 статьи), соединения четвертичного аммония (1 статья) и N-хлоротаурин (1 статья).Кроме того, термин «дезинфекция носа» использовался в качестве поискового запроса в трех онлайн-хранилищах предварительных отчетов, не прошедших экспертную оценку. Были найдены методы лечения: раствор повидон-йода и интерферон-альфа (2 статьи из MedRxiv), гипотиоцианит (2 статьи, из которых 1 из SSRN) и носовые антисептики на спиртовой основе (1 статья из arXiv).

Каждое процитированное обращение использовалось как ключевой термин для поиска дополнительной информации из различных электронных баз данных. Выдержки из исходных статей были исследованы по следующим параметрам: механизм (ы) действия, переносимость и любые доказательства токсических эффектов или отбора устойчивых штаммов, было ли лечение протестировано in vitro (в частности, против SARS-CoV-2) , или достигли стадии клинических испытаний, или в настоящее время продаются / продвигаются / продаются.

3. Результаты

Было тщательно изучено 8 обработок: гипотиоцианит (OSCN ), лактоферрин (LF), N-хлоротаурин (NCT), интерферон-альфа (IFN-α), поливинилпирролидон-йод (PVP – I), гидроксихлорохин (HCQ), соединения четвертичного аммония и носовые антисептики на спиртовой основе.

3.1. Гипотиоцианит

Лактопероксидаза (ПОЛ) представляет собой гемпероксидазу, присутствующую в нескольких экзокринных секрециях, включая поверхность раздела эпителия дыхательных путей человека, которая продуцирует различные противоинфекционные агенты в присутствии перекиси водорода (H 2 O 2 ), главным образом из галогенидов (иодид-анион I ) и псевдогалогенидов (тиоцианат, также известный как анион SCN ) субстратов ( Bafort et al., 2014 ). И SCN , и I действуют как одноэлектронные доноры, H 2 O 2 работает как относительно специфический акцептор электронов, тогда как LPO является катализирующим ферментом. Пройдя два окисления, природный LPO отдает два электрона H 2 O 2 , который восстанавливается до воды. В этот момент LPO возвращается в исходное состояние. Независимо от того, удовлетворяются ли требуемые биохимические условия / условия окружающей среды, LPO производит активные противомикробные молекулы OSCN (гипотиоцианит) или OI (гипойодит) в присутствии SCN или I соответственно ( Bafort et al., 2014 ).

В , R – SH представляет собой пептид или белок с тиоловой составляющей, необходимой для активности многих ферментов и белков. Окисление сульфгидрила R – SH с помощью OSCN или OI приводит к образованию сульфенилтиоцианата (R-S-SCN) или сульфенилйодида (R-S-I), определяющих ингибирование бактериального гликолиза, дыхания и транспорта глюкозы. Ингибирование пентозофосфатного пути также наблюдалось только для OI с сульфеновой кислотой (R-S-OH), а также SCN или I , образовавшихся в конце цикла.Либо SCN , либо I реагируют с собственным LPO, и цикл перезапускается. Известно, что антимикробная активность всей системы (фермент плюс субстраты) более эффективна, чем только гипотиоцианит или гипойодит, и объясняется производством короткоживущих высокореактивных промежуточных продуктов ( Bafort et al., 2014 ) . Кроме того, активность пероксидазной системы I более эффективна против E. coli , чем система SCN , поскольку необходимы более низкие концентрации I ( Bafort et al, 2014 ).. Система пероксидазы I заслуживает тестирования in vitro против нового коронавируса.

Цикл лактопероксидазы [из Bafort et al., 2014 , модифицированный]: SCN , тиоцианат; I , йодид; h3O2, перекись водорода; ПОЛ, лактопероксидаза; OSCN , гипотиоцианит; OI – гипойодит ; R – SH, пептид или белок с тиоловой составляющей; R-S-SCN или R-S-I, сульфенилтиоцианат или сульфенилиодид; и R – SOH, сульфеновая кислота.

Кроме того, OSCN , по-видимому, способен изменять поверхностные белки различных респираторных вирусов, вероятно, путем окисления свободных тиоловых радикалов и создания дисульфидных связей ( Alaxia, 2020 ), тем самым контрастируя связывание вирусов со слизистой оболочкой дыхательных путей человека.OSCN также, возможно, может препятствовать синтезу и сборке вирусных белков и нуклеиновых кислот, тем самым препятствуя высвобождению вирусов из инфицированных клеток ( Day, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Цеголон, 2020 ).

Продукты внеклеточного окислительного комплекса ПОЛ являются частью естественной защитной системы центральных дыхательных путей человека от угроз патогенов ( Day, 2020 ; Alaxia, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Из-за необходимости максимального газообмена альвеолярные эпителиальные клетки не могут содержать сильные защитные структуры. Последние клетки являются хрупкими и уязвимыми для инфекционных агентов, о чем свидетельствует диффузное альвеолярное повреждение, обнаруженное у двух пациентов, перенесших хирургические резекции по поводу аденокарциномы легкого, которые, как позже было обнаружено, также поражены пневмонией COVID-19 ( Tian et al., 2020 ) . В том же исследовании бронхи не были такими уязвимыми, как альвеолы ​​( Tian et al., 2020 ).

Отсутствие системы LPO / h3O2 / SCN в носовых и глазных выделениях человека может объяснить выживание и распространение бактерий и респираторных вирусов в слизистых оболочках конъюнктивы и носа и их последующее выделение в окружающую среду ( Tenovuo et al. al., 1986 ; Marcozzi et al., 2003 ; Mastrangelo et al., 2005 , 2009 ; Schaffer et al., 1976 ; Couch, 1995 ).При микромолярной концентрации реактивная смесь LPO / H 2 O 2 / OSCN доказала цидную активность против ряда бактерий (грамположительных и отрицательных), грибов (Candida albicans и Candida krusei) и вирусов, таких как ВИЧ, вирус простого герпеса (HSV-1), аденовирус, эховирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус гриппа ( Moskwa et al., 2007 ; Conner et al., 2007 ; Carlsson et al. ., 1984 ; Thomas and Aune, 1978 ; Ihalin et al., 1998 ; Reiter et al., 1976, ; Patel et al., 2018 ; Ленандер-Лумикари, 1992 ; Mikola et al., 1995 ; Pourtois et al., 1990 ; Gingerich et al., 2016 ).

В недавнем эксперименте in vitro, OSCN , продуцируемый системой оксидаза / LPO / H 2 O 2 / тиоцианат, быстро и эффективно инактивировал A / swine / Illinois / 02860/09 (swh2N2) грипп A вирионы, успешно предотвращая инфицирование как первичных людей, так и самцов крыс Sprague-Dawley, трахейно-бронхиальных эпителиальных клеток ( Gingerich et al., 2016 ).

В более позднем бесклеточном эксперименте in vitro все 12 различных штаммов вирусов гриппа A и B (основные циркулирующие серотипы и виды, вызывающие эпидемии) были эффективно инактивированы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) система ( Patel et al., 2018 ). Принимая во внимание штамм-независимый эффект, авторы последнего исследования рекомендовали фармацевтическое применение системы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) in vivo, чтобы способствовать удалению вирус гриппа ( Patel et al., 2018 ).

В другом лабораторном эксперименте был проверен не содержащий фермент OSCN против вируса пандемического гриппа A / h2N1 2009 in-vitro, продемонстрировав очевидную дозозависимую вирулицидную активность без клеточной токсичности ( Cegolon et al., 2014 ). Учитывая продемонстрированный цидный эффект широкого спектра ( Cegolon and Mastrangelo, 2020, ; , Patel et al., 2018, ), не нацеленный на конкретные белки, можно разумно утверждать, что OSCN может быть эффективным также против SARS- CoV-2 и поэтому заслуживает тестирования in vitro ( Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Поскольку он уже естественным образом присутствует в секрете дыхательных путей человека и учитывая его широкий спектр действия, низкий уровень устойчивости из-за вирусных мутаций и ограниченных побочных реакций можно предсказать с помощью OSCN ( Cegolon and Mastrangelo, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Если он эффективен in vitro против SARS-CoV-2, испытания аэрозоля in vivo с не содержащим ферментов OSCN могут быть впоследствии проведены с целью обеспечения краткосрочной профилактики передачи SARS-CoV-2 путем очистки любого человека COVID-19 положительный при ПЦР в реальном времени.

OSCN , отдельно или в комбинации с лактоферрином (LF), уже проходит клинические испытания фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом и бронхоэктазами ( Alaxia, 2020 ).

Система LPO / H 2 O 2 / SCN

8 также является коммерчески доступным безрецептурным продуктом (Zendium), используемым в качестве зубной пасты и жидкости для полоскания рта.

3.2. Лактоферрин

Лактоферрин (LF) – это природный многофункциональный белок, принадлежащий к семейству трансферринов.Он присутствует в материнском молоке и может быть обнаружен во внешних выделениях, таких как слюна, слезы, молоко, носовые и бронхиальные выделения, желудочно-кишечные жидкости и выделения слизистой оболочки мочи. LF является важным компонентом нейтрофильных гранул лейкоцитов ( Farnaud and Evans, 2003, ).

Благодаря сходству с трансферрином, LF обладает способностью связывать железо; его железо не выделяется даже при pH 3,5. Это свойство обеспечивает связывание железа в инфицированных тканях, где pH обычно кислый, предотвращая использование железа патогенными бактериями ( Kell et al., 2020 ).

LF является составной частью врожденного иммунного ответа человека, и во время вирусных инфекций было обнаружено, что экспрессия генов, кодирующих LF, повышается примерно в 150 раз у пациентов с SARS-CoV-1 по сравнению со здоровым контролем ( Reghunathan et al., 2005 ). LF обладает сильной противовирусной активностью в отношении широкого спектра РНК и ДНК-вирусов, таких как ВИЧ, вирус Зика, чикунгунья, вирус гепатита С, цитомегаловирус, ротавирус и другие ( Martorell et al., 2016 ; Серрано и др., 2020 ; Carvalho et al., 2016 ; Berlutti et al., 2011 ; Wakabayashi et al., 2004 ; Wang et al., 2018 ; Wrapp et al., 2020 ; Hofmann and Pohlmann, 2004 ).

Противовирусная активность LF проявляется, в частности, когда вирус атакует клетку-хозяин, поскольку LF не позволяет вирусу закрепиться и затем проникнуть в клетку-хозяин ( Lang et al., 2011 ). Сообщалось, что LF связывается с гепарансульфатными протеогликанами (HSPG), которые представляют собой макромолекулы клеточной поверхности и внеклеточного матрикса, которые состоят из основного белка, украшенного ковалентно связанными цепями гликозаминогликанов ( Kell et al., 2020 ). HSPG могут служить предварительными сайтами стыковки на мембране клетки-хозяина и играть важную роль в процессе проникновения SARS-CoV-1 в клетку ( Lang et al., 2011, ). Как показано в , LF блокирует заражение SARS-CoV-1, конкурируя с вирусом за HSPG ( Lang et al., 2011 ). Этот механизм действия может предотвратить концентрацию вируса на поверхности клетки, а также на специфических рецепторах входа (ACE2). Однако до сих пор не известно, связывается ли LF с ACE2 ( Lang et al., 2011, ). LF, вероятно, может подавлять инвазию SARS-CoV-2 при микромолярных концентрациях и дозозависимым образом, как и SARS-CoV-1 ( Lang et al., 2011, ). Однако в настоящее время нет подтвержденных доказательств того, что SARS-CoV-2 связывается с HSPG, и вопрос о том, проникает ли SARS-CoV-2 также в клетки-хозяева через HPSG так же, как SARS-CoV-1, явно требует дальнейшего исследования.

Защитная роль лактоферрина (LF) при инфекции SARS-CoV. (A) LF блокирует заражение SARS-CoV путем связывания с протеогликанами гепарансульфата (HSPG) клеточной поверхности. (B) В отсутствие LF сайты якорения, предоставляемые HSPG, обеспечивают начальный контакт между SARS-CoV и клетками-хозяевами. SARS-CoV сканирует специфические рецепторы входа, что приводит к последующему проникновению в клетки. [Из Lang et al., 2011 ), с изменениями].

LF доступен в виде пероральной добавки и широко используется в качестве пищевой добавки для младенцев в дозах от 100 до 4 мг.5 г в день по различным показаниям без явной токсичности ( Peroni, 2020 ). Есть список из 24 коммерческих продуктов, содержащих LF и доступных американской корпорацией Amazon.

Рандомизированное открытое клиническое исследование в параллельных группах было проведено для изучения эффективности сосательных таблеток, содержащих LF и LPO (LF + LPO), в облегчении симптомов простуды и / или инфекции гриппа. Группы лечения и без лечения (всего 407 субъектов) были дополнительно разделены на подгруппы, которые обычно носили лицевую маску, мыли руки или полоскали горло ( Shin et al., 2018 ). Частота и продолжительность простуды, гриппа и желудочно-кишечных симптомов статистически не различались между группами, получавшими лечение, и группами, не получавшими лечения. Таблетки (LF + LPO) были умеренно эффективны в значительном сокращении продолжительности лихорадки выше 38 ° C в подгруппе, которая не носила защитную маску для лица ( Shin et al., 2018 ).

LF в свободной форме разлагается в желудке под действием соляной кислоты и гидролитических ферментов.Были исследованы новые рецептуры LF, включая инкапсуляцию и липосомализацию. Еще одно интересное наблюдение заключается в том, что насыщенный цинком лактоферрин, по-видимому, может оказывать более сильное противовирусное действие. Это особенно актуально при COVID-19, поскольку добавление цинка было предложено в качестве возможного терапевтического вмешательства при этом заболевании ( Zhang and Liu, 2020, ). Пероральная добавка, сочетающая сироп липосомального бычьего лактоферрина (LLF) (32 мг LF / 10 мл плюс 12 мг аскорбиновой кислоты) и раствор цинка 10 мг / 10 мл 2–3 раза в день и 4–6 раз в день. вводили в течение 10 дней 75 пациентам с симптомами COVID-19, которые дали положительный результат на экспресс-тест IgM / IgG и самостоятельно изолировались дома.Контрольную группу лечили только LLF. У всех пациентов, которые находились под наблюдением в течение одного месяца, симптомы исчезли в течение 4-5 дней с момента начала лечения, а половина дозы LLF на 256 домашних контактах оказалась эффективной для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 ( Serrano et al., 2020 ). И последнее, но не менее важное: из семи авторов шесть работали в Sesderma Laboratories, производящей все методы лечения, использованные в исследовании ( Serrano et al., 2020 ).

Как упоминалось выше, LF отдельно или в комбинации с OSCN уже тестируется в клинических испытаниях фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом ( Alaxia, 2020 ; Cegolon, 2020 ).

3.3. N-хлоротаурин

N-хлоротаурин (NCT) является естественным окислителем защитной системы человека, который вырабатывается в организме (HOCl + таурин → NCT + H 2 O) сильнотоксичной хлорноватистой кислотой и амино- кислотный таурин ( Gottardi and Nagl, 2010 ). Недавно NCT был получен путем синтеза, и большие количества были доступны. Это соединение обнаружило оптимальный компромисс между достаточной дезинфицирующей способностью и хорошей переносимостью тканей. NCT может храниться длительное время при низких температурах и обладает убивающей активностью в отношении бактерий, грибов, паразитов и вирусов (вирус простого герпеса типа 1; вирус простого герпеса типа 2; аденовирус; вирус гриппа А и ВИЧ-1).NCT можно наносить на чувствительные участки тела в качестве эндогенного антисептика. Переносимость была очень хорошей для глаз, кожи, слизистых оболочек и придаточных пазух носа. Частота биений ресничек эпителиальных клеток слизистой оболочки носа, очень чувствительный параметр для токсичности, снижалась лишь умеренно и обратимо на 1% NCT ( Nagl et al., 2018 ). Особая сфера применения NCT – ингаляции для лечения различных инфекций. Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование фазы I с тестовой группой (ингаляция 1% NCT) и параллельной контрольной группой (0.9% NaCl в качестве плацебо) проводился в двух австрийских центрах. Среди получавших лечение субъектов объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) не был снижен, и анализы крови не показали отклонений по сравнению с исходными значениями и с контрольной группой ( Nagl et al., 2018 ). В целом, нет данных об эффективности NCT для очистки носоглотки от SARS-CoV-2.

3.4. Интерферон-альфа

Интерферон, открытый вирусологами в 1957 году, является частью врожденной противовирусной защиты человека и играет решающую роль в противовирусном иммунитете, препятствуя репликации и распространению вируса с помощью различных механизмов, включая ингибирование вируса. клеточный метаболизм и подавление секреции цитокинов, стимулирующих адаптивный иммунитет ( Jakimovski et al., 2018 ). Исследование in vitro подтвердило эффективность IFN-α против SARS-подобных коронавирусных инфекций ( Zorzitto et al., 2006, ). Испытания на животных подтвердили, что назальный спрей IFN-α может эффективно блокировать или уменьшать повреждения обезьян, связанные с инфекцией SARS-CoV-1 ( Enserink, 2004, ; Gao et al., 2005, ).

SARS-CoV-2 может ингибировать эндогенную секрецию IFN клетками-хозяевами, что, в свою очередь, снижает их способность подавлять вирусные инфекции ( Cegolon et al, 2020 ).Следовательно, использование экзогенного IFN имеет решающее значение при тяжелой форме COVID-19 ( Zhou et al., 2020 ). Недавнее открытое проспективное исследование проверило назальные капли рекомбинантного человеческого интерферона альфа (rhIFN-α) у 2944 медицинских работников в Китае во время эпидемии SARS-CoV-2 следующим образом ( Meng et al., 2020 ):

  • • 2415 пациентам (997 врачей и 1418 медсестер со средним возрастом 37,38 и 33,56 лет соответственно), включенных в «группу низкого риска», вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α 4 раза / день в течение 28 дней. .
  • • 529 пациентов (122 врача и 407 медсестер со средним возрастом 35,24 и 32,16 лет соответственно) были включены в «группу высокого риска», и им вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α, 4 раза / день. в течение 28 дней, дополнительно к тимозину-α 11,6 мг подкожно 1 раз в неделю.

На 28-й день ни один из участников исследования не был положительным на COVID-19, и ни у кого не развились респираторные симптомы ( Meng et al., 2020 ). Однако последнее исследование не было кластеризованным рандомизированным исследованием.Используемая контрольная группа состояла из медицинского персонала, пораженного пневмонией COVID-19 и набранного из зоны эпидемии в тот же период, о котором сообщается в литературе, а не из строго параллельной плацебо-контролируемой группы. Кроме того, документ в его нынешнем виде является предварительным отчетом, не прошедшим экспертную оценку.

Хотя IFN, по-видимому, эффективен для дезинфекции верхних дыхательных путей от COVID-19, его использование может быть более подходящим для непосредственных лиц, таких как медицинский персонал, особенно с учетом его вероятной высокой стоимости.Поскольку протокол предусматривает также инъекцию 11,6 мг тимозина-α один раз в неделю, ИФН, по-видимому, не имеет практического применения для населения в целом.

3.5. Поливинилпирролидон-йод

Поливинилпирролидоновый полимер с йодом (ПВП-I), также известный как повидон-йод, был открыт и продавался как дезинфицирующее средство с 1955 года. были недавно подвергнуты in vitro воздействию 0.5% раствор ПВП-I (Nasodine® по лицензии Firebrick Pharma) ( Ramezanpour et al., 2020 ). Не наблюдалось клеточной токсичности в отношении парацеллюлярной проницаемости или частоты биений ресничек. Трансэпителиальное электрическое сопротивление культивируемых клеток значительно снизилось только после 30-минутного воздействия Nasodine® ( Meng et al., 2020 ). Следовательно, PVP-I можно рассматривать как безопасную терапию при использовании в качестве жидкости для полоскания рта, при назальном приеме или во время офтальмологических операций.

Недавно сообщалось о вирулицидной активности in vitro местных и пероральных PVP-I продуктов против SARS-CoV-2 ( Bidra et al., 2020 ). Все четыре продукта (антисептический раствор, PVP-I, 10%; очищающее средство, PVP-I, 7,5%; полоскание и жидкость для полоскания рта, PVP-I, 1%; и спрей для горла, PVP-I, 0,45%) достигли уровня ≥ 99,99. % вирулицидной активности против SARS-CoV-2 в течение 30 секунд после контакта с вирусом ( Bidra et al., 2020 ). Медицинским работникам и их пациентам было предложено использовать 0,5% ПВП-I для минимизации риска распространения COVID-19 в дополнение к рекомендуемым мерам ПИИК и СИЗ. Ополаскиватель для рта или назальный спрей, содержащий PVP-I, может быть эффективной стратегией как для борьбы с вирусом в точке его проникновения, так и для снижения передачи SARS-CoV-2 за счет его капельного выброса изо рта

Клиническое испытание фазы III (ACTRN126164134) В настоящее время проводится оценка безопасности и эффективности назального спрея с повидон-йодом (Nasodine®) при лечении пациентов, страдающих простудой, потенциально вызванной коронавирусами человека ( Firebrick Pharma Pty Ltd., 1261 ). PVP-I ожидает данных клинических испытаний, подтверждающих эффективную активность препарата против SARS-CoV-2.

Хотя PVP-I является эффективным антисептиком, он не может быть оптимальным для беременных женщин и детей. Фактически, при применении повидон-йодных антисептиков у новорожденных сообщалось о гипотиреозе. Кроме того, сообщалось о передаче SARS-COV-2 грудным младенцам при тесном контакте с бессимптомной матерью ( Jafari et al., 2020, ). Преходящая гипертиротропинемия может возникать у новорожденных, матери которых подвергались воздействию повидон-йода в качестве дезинфицирующего средства для кожи во время и после родов ( Casteels et al., 2000 ).

3.6. Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин (HCQ), менее токсичное производное хлорохина (CQ), в микромолярной концентрации доказало противовирусную активность против SARS-CoV-2 in vitro ( Liu et al., 2020 ) и механизм его действия влечет за собой увеличение pH внутриклеточных органелл, таких как эндосомы / лизосомы, которые необходимы для слияния мембран ( Ashfaq et al., 2011, ). Кроме того, CQ может ингибировать проникновение SARS-CoV-1 за счет изменения гликозилирования рецептора ACE2 и белка-шипа ( Savarino et al., 2006 ). Наряду с производным HCQ, CQ даже прошел несколько клинических испытаний. Доказательства эффективности HCQ для очистки носоглотки от SARS-CoV-2 относительно невелики и основаны только на одном небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании, которое не подтвердило клинического улучшения у пациентов с COVID-19 ( Gautret et al., 2020 ). Кроме того, HCQ характеризуется риском побочных эффектов с точки зрения удлинения интервала QT и гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( Tilangi et al., 2020 ). В связи с этим клиника Мэйо рекомендовала исходный мониторинг электрокардиограммы перед началом лечения пациентов с COVID-19 с HCQ ( Giudicessi et al., 2020 ). Эффективность HCQ, также в сочетании с азитромицином, также подвергалась сомнению, поскольку не было обнаружено, что он связан со значительным снижением смертности среди 1428 случайно выбранных пациентов с COVID-9, госпитализированных в 25 больниц столичного региона Нью-Йорка ( Розенберг и др., 2020 ).

Наконец, назальные противомикробные препараты, такие как HCQ, обычно не используются на регулярной основе для уменьшения субклинической колонизации микроорганизмов у людей, поскольку эта стратегия может привести к увеличению развития устойчивых штаммов бактерий / вирусов.

3,7. Назальные антисептики на спиртовой основе

SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 и MERS-CoV – это вирусы с липофильной оболочкой, которые относительно легко инактивировать воздействием спиртов. Этанол 62–71% входит в число реагентов, уже доказавших свою эффективность для дезинфекции фомитов от SARS-CoV-1 и MERS-CoV в течение 1 минуты ( Kampf et al., 2020 ). Дезинфицирующие средства с содержанием этанола не менее 60% рекомендованы Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) для гигиены рук медицинского персонала против SARS-CoV-2 и (если пена / вода недоступны) для широкой общественности ( CDC, 2020 ). В недавнем исследовании этанол в концентрации> 30% эффективно инактивировал SARS-CoV-2 в суспензии за 30 секунд ( Kratzel et al, 2020, ). Дальнейшее исследование подтвердило, что два коммерческих дезинфицирующих средства для рук на спиртовой основе (гель и пена с 70% концентрацией этанола), продаваемые в США, позволили снизить уровень SARS-CoV-2 в суспензии ниже определяемых пороговых значений (> 3 log 10 сокращение) ( Leslie et al, 2020 ).Орошение носа солевым раствором и полоскание полости рта этанолом были предложены в качестве потенциальных местных мер профилактики и контроля COVID-19 ( Casale et al., 2020 ).

Два исследования проверяли эффективность спиртосодержащих антисептиков в снижении носительства бактерий в носу у медицинских работников в городских больницах ( Steed et al., 2014 ) или среди колонизированных пациентов ( Kanwar et al., 2019 ) , хотя и дает противоречивые результаты. В обоих последних исследованиях в качестве тестируемого агента использовался коммерчески доступный безрецептурный продукт, антисептик Nozin Nasal Sanitizer.Проверенная на безопасность рецептура состояла из этанольного активного вещества в сочетании со смесью натуральных масляных смягчающих веществ и консерванта бензалкония хлорида. Стерильный фосфатно-солевой буфер с 0,017% маслом мяты перечной в качестве маскирующего агента использовали в качестве контроля лечения плацебо. В то время как 3 назальных применения последнего антисептика на спиртовой основе в течение 8 часов значительно снизили носительство S. aureus у медицинского персонала ( Steed et al., 2014, ), соответствующее снижение среди колонизированных пациентов было временным, становясь незначительно через 8 часов ( Kanwar et al., 2019 ). Синтаке недавно предложил контролируемое вдыхание паров этанола, полученных из легкодоступных алкогольных напитков (виски или японское саке), для дезинфекции дыхательных путей человека от SARS-CoV-2 ( Shintake, 2020 ). Рекомендуются клинические исследования для изучения потенциального эффекта назальных антисептиков на спиртовой основе против SARS-CoV-2, а также оценки их переносимости, особенно среди уязвимых групп, таких как беременные женщины и дети.

3.8. Соединения четвертичного аммония

Соединения четвертичного аммония (ЧАС) являются активными ингредиентами более 200 дезинфицирующих средств, которые в настоящее время рекомендованы Агентством по охране окружающей среды США (EPA) для инактивации SARS-CoV-2.Количество QAC, используемых в домашних условиях (включая моющие средства для личной гигиены, мыло и жидкие средства для мытья рук), на рабочем месте и в промышленных условиях, вероятно, значительно увеличилось, и их использование будет продолжать расти, учитывая тенденцию пандемии COVID-19 ( Hora et al., 2020 ).

Инактивация SARS-CoV-2 с помощью сформулированных детергентов, как полагают, происходит в результате разрушения модифицированной вирусом фосфолипидной двухслойной гликопротеиновой оболочки, полученной из клеток-хозяев, и связанных с ней спайковых гликопротеинов, взаимодействующих с рецептором ACE2 при инфекции. клеток-хозяев.Другой механизм действия заключается в повышении рН эндоцитов и лизосом ( Hora et al., 2020, ).

Используя метод интеллектуального анализа текста, Бейкер ( Baker et al., 2020 ) идентифицировал следующие три класса ЧАС, обладающих возможной противовирусной активностью против коронавирусов.

  • • Хлорид аммония. Различное применение, включая метаболический ацидоз. Вирусная активность против мышиного коронавируса и гепатита C.
  • • Цетилпиридиния хлорид. Используется как антисептик, жидкость для полоскания рта, средства личной гигиены, чистящие средства и т. Д.Этот продукт, который также используется в качестве противомикробного агента для мяса и продуктов из птицы, был протестирован в клинических испытаниях в качестве средства для лечения респираторных инфекций ( Mukherjee et al., 2017 ). Цетилпиридиния хлорид обладает противовирусной активностью против гриппа, гепатита В, полиовируса 1.
  • • Мирамистин. Антисептик с противовирусной активностью против ВИЧ, гриппа, вируса простого герпеса и SARS-CoV-1.

ЧАС, такие как цетилпиридиния хлорид и мирамистин, еще не тестировались против SARS-CoV-2 in vitro или в клинических испытаниях.

Хотя явная и серьезная угроза, которую представляет COVID-19, побуждает к массовому использованию ЧАС в качестве разумной стратегии для смягчения и сдерживания распространения инфекции, потенциальное воздействие ЧАС на окружающую среду, которое может включать нарушение работы установки очистки сточных вод, Следует также учитывать распространение устойчивости к антибиотикам, образование побочных продуктов дезинфекции нитрозамином и негативное воздействие на биоту поверхностных вод. Изучение потенциальных технологий для минимизации выбросов ЧАС в окружающую среду является весьма оправданным ( Hora et al., 2020 ).

Предварительный обзор потенциальных химиопрофилактических агентов

Реферат

Предпосылки

В настоящее время не существует ни предэкспозиционных, ни постконтактных химиопрофилактических агентов для предотвращения COVID-19. С другой стороны, высокие нагрузки SARS-CoV-2 выделяются из полости носа до и после появления симптомов.

Цель

Провести обзор имеющихся данных о переносимых дезинфицирующих средствах для носа с обнадеживающими результатами для здоровья в отношении SARS-CoV-2, i.е. агенты, эффективные как минимум против двух разных вирусов, помимо SARS-CoV-2.

Методы

Был проведен поиск в онлайн-базах данных для выявления статей, опубликованных в период 2010–2020 годов. Публикации отбирались, если они имели отношение к обзорному обзору. Обзор был повествовательным, описывая для каждого лечения механизм (ы) действия, переносимость, доказательства in vitro и in vivo воздействия против SARS-CoV-2, а также был ли продукт на рынке.

Результаты

Были изучены восемь обработок: гипотиоцианит, лактоферрин, N-хлоротаурин, интерферон-альфа, повидон-йод, соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе и гидроксихлорохин.Вирицидный эффект in vitro против SARS-CoV-2 отмечен для этанола, дезинфицирующих средств для рук на спиртовой основе и повидон-йода. Ингибирование других коронавирусов было описано для лактоферрина, этанола, гидроксихлорохина и четвертичного аммониевого соединения. До сих пор в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях не было протестировано никакого лечения против SARS-CoV-2. Тем не менее, интерферон-альфа, лактоферрин и гидроксихлорохин были протестированы в рамках открытого неконтролируемого клинического исследования в одной группе. Окислительная активность (гипотиоцианит, N-хлоротаурин и повидон-йод), повышение эндоцитарного и лизосомального pH (соединения четвертичного аммония и гидроксихлорохин) и разрушение вирусного капсида (соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе) были основными механизмами действия. .Лактоферрин и интерферон-альфа обладают тонкими биологическими механизмами. За исключением N-хлоротаурина, все другие продукты, доступные на рынке.

Выводы

Эффективных и безопасных химиопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 еще не существует, но наиболее подходящие кандидаты уже представлены на рынке. В то время как полость носа человека является портом входа для SARS-CoV-2, рот задействован как место выхода из-за выброса дыхательных капель. Хорошо известный цикл заражения «от носа к руке» требует соответствующих дополнительных стратегий борьбы с инфекцией.Чтобы сузить последующие лабораторные и клинические исследования, можно использовать подход «случай-контроль» для сравнения использования лекарств-кандидатов среди людей, у которых положительные и отрицательные результаты тестов на COVID-19.

Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, Дезинфекция носа, гипотиоцианит, лактопероксидаза, лактоферрин

1. Общие сведения

1.1. Обоснование

Текущее коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19), вызванное новым бета-коронавирусом SARS-CoV-2, было объявлено пандемией, поразившей 213 стран по состоянию на 26 августа 2020 г. ( Worldometer, 2020 ).

В отличие от SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, по-видимому, эффективно реплицируется в верхних дыхательных путях во время инкубационного периода, который, по оценкам, длится до 14 дней ( Heymann and Shindo, 2020 ; World Health Организация, 2020a ). Во время этой продромальной стадии бессимптомные и предсимптомные люди выделяют большое количество вирусов из инфицированных клеток ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a, ). В результате передача вируса более эффективна с SARS-CoV-2, чем с SARS-CoV-1, который, наоборот, был заразным только во время активной / критической фазы заболевания ( World Health Organization, 2020a, ).Кроме того, известно, что человеческие коронавирусы, которые могут вызывать простуду, вызывают респираторные повторные инфекции независимо от ранее существовавшего гуморального иммунитета ( Gorse et al., 2020 ; Cegolon et al., 2020 ). Таким образом, с COVID-19 есть две проблемы: высокая передаваемость вируса и изменчивый клинический характер заболевания, который может варьироваться от предсимптоматического / бессимптомного состояния до угрожающей жизни пневмонии с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) и состояние гиперкоагуляции ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a , Cegolon et al, 2020 ).

С высоким риском заражения SARS-CoV-2 пока борются с помощью мер профилактики и контроля инфекций (IPC), таких как самоизоляция, социальное дистанцирование, карантин контактов, использование средств индивидуальной защиты (СИЗ), поездки ограничения и другие ограничения свободы передвижения людей. Однако эффект каждого вмешательства в сдерживании распространения SARS-CoV-2 еще не оценивался ( Kucharski and Eggo, 2020, ).

В настоящее время рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний рекомендуют тестирование только лиц с симптомами и лиц, близких к подтвержденному случаю COVID-19 ( Европейский центр профилактики и контроля заболеваний, 2020 г. ; World Health Организация, 2020b ).В то время как на начальном этапе эпидемии стратегия скрининга на основе симптомов была полезной с целью лечения и изоляции инфицированных случаев, вспышки COVID-19 в домах престарелых и больницах предполагают, что текущие меры ПИИК неадекватны и потерпели неудачу в нескольких странах ( Gandhi et al., 2020 ; Arons et al., 2020 ). Кроме того, вышеуказанные меры ПИИК не являются устойчивыми в долгосрочной перспективе, поскольку они серьезно разрушат экономики стран, сильно пострадавших от COVID-19.Явная необходимость ослабить / избежать строгих мер, введенных во многих странах, побуждает к пересмотренному подходу к снижению передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц до фармакологического вмешательства (в идеале вакцины или химиопрофилактики) мы надеемся стать доступными ( Gandhi et al., 2020 ). Как объяснялось выше, проблема с COVID-19 заключается в передаче от бессимптомных / предсимптомных людей, что особенно важно в домах престарелых и больницах, где более чем у половины жителей с положительным результатом теста могут не развиться симптомы ( Heymann and Shindo, 2020 ; Ганди и др., 2020 ). В Лос-Анджелесе Департамент общественного здравоохранения посоветовал семьям забрать своих родственников из домов престарелых, чтобы снизить риск для здоровья вспышек COVID-19 в сообществе ( Dolan and Hamilton, 2020 ).

Массовое тестирование рассматривалось в различных странах как возможная стратегия снижения передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц ( Gandhi et al., 2020 ). Тем не менее массовое тестирование определенных и локализованных кластеров вспышек (как это делается в Южной Корее) может быть разумным, хотя и не в текущем глобальном сценарии с продолжающейся пандемией ( Balilla, 2020 ).Не говоря уже о том, что массовое тестирование, вероятно, выходит за рамки возможностей микробиологических лабораторий даже в странах с высоким уровнем доходов. Однако ограничение массового тестирования местами скопления людей повышенного риска, такими как дома престарелых, больницы, психиатрические учреждения, тюрьмы и школы, может быть целесообразным ( Gandhi et al., 2020 ). Во время вспышки, зарегистрированной в доме престарелых в штате Вашингтон, где проживали в общей сложности 76 человек, 27 из 48 жителей, у которых был положительный результат на COVID-19 при ПЦР в реальном времени, не протекали бессимптомно в течение 14 дней, предшествующих тесту ( Arons et al., 2020 ).

Высокие нагрузки SARS-CoV-2 распространяются из полости носа в окружающую среду еще до появления симптомов ( Heymann and Shindo, 2020 ; Gandhi et al., 2020 ) и передачи SARS-CoV- 2 от бессимптомных лиц ( Rothe et al., 2020 ; Yu et al., 2020 ; Bai et al., 2020 ). Таким образом, незамеченные бессимптомные случаи COVID-19 могут представлять собой важный источник заражения, что подтверждается недавними данными Национальной комиссии здравоохранения Китая, согласно которым подавляющее большинство инфекций (четыре из пяти) протекали полностью бессимптомно.В частности, 130 из 166 новых инфекций, выявленных в Китае 1 апреля 2020 г., не имели никаких симптомов (день , день 2020 г.).

Хотя бессимптомных лиц с положительным результатом на SARS-CoV-2 принудительно помещают в карантин на 14 дней, массовое тестирование все же не устраняет эндемическое присутствие вируса среди населения в целом, что создает риск повторных вспышек, особенно с холодными погодными условиями ( Cegolon et al, 2020 ; Cegolon and Mastrangelo, 2020 ).Фактически есть доказательства того, что передаваемость и жизнеспособность SARS-CoV-2 значительно снижается с жарким и влажным климатом ( Cegolon et al., 2020 ; Matson et al., 2020 ; Wang et al. ., 2020 ), что подтверждается уменьшением распространения нового коронавируса при увеличении относительной влажности с 23,33% до 82,67% (значение p = 0,002) и повышении погодной температуры с -13,17 ° C до 19 ° C (p- value = 0,003), наблюдаемых в городах Китая в период с января по март 2020 г. ( Yao et al., 2020 ).

Защитный эффект гуморального иммунитета против коронавирусов человека все еще обсуждается, и некоторые данные даже указывают на потенциальное антитело-зависимое усиление (ADE), вызванное вторичными инфекциями с тяжелыми / критическими формами COVID-19, как и с другими вирусными заболеваниями, такими как как денге, SARS-CoV-1, MERS-CoV и вирус Западного Нила. ( Cegolon et al.2020 ). Учитывая возможность обратных и неблагоприятных последствий после ослабления вышеуказанных мер ПИИК, особенно в холодные месяцы, и в отсутствие конкретного зарегистрированного лечения или вакцины против SARS-CoV-2, существует явная и срочная необходимость в поиске альтернативных решений. предотвращать и контролировать репликацию вируса и распространение COVID-19 среди людей ( Yu et al., 2020 ).

COVID-19 – быстро развивающаяся пандемия. Бессимптомные люди, получившие положительный результат на SARS-CoV-2 и вынужденные самоизолироваться в домашних условиях, составляли в Италии около 40% всех положительных людей в начале эпидемии, а после окончания полной изоляции их количество составляло> 80% ( GEDI visual , 2020 ). сообщает о соответствующих изменениях в процентах или вероятностях; последний обнаруживает улучшение показателя индекса лучше, чем первый, потому что он способен преодолеть эффект потолка.

Ежедневная тенденция бессимптомных лиц с положительным результатом теста на SARS-Cov-2, которые были принуждены к домашней самоизоляции в Италии, с 1 марта по 30 июня 2020 г. Распространенность выражена в процентах (оранжевая линия и левая вертикальная ось) или шансы (серая линия и правая вертикальная ось). (Для интерпретации ссылок на цвет в легенде этого рисунка читателю отсылается к веб-версии этой статьи.)

Таким образом, помимо эффективного лечения симптоматических пациентов, существует острая необходимость в сокращении распространения инфекции. SARS-CoV-2 в носовой полости человека у бессимптомных / предсимптомных лиц, чтобы сдержать передачу нового коронавируса внутри сообщества.

1.2. Цели

Найти переносимые дезинфицирующие средства для носа местного действия, обладающие повышенной эффективностью против SARS-CoV-2, например препараты, эффективные как минимум против двух различных вирусов, помимо SARS-CoV-2, с аналогичной вирусной / молекулярной структурой.

2. Методы

PubMed был исследован с использованием «Антиинфекционных агентов, местных» и «Противоинфекционных агентов, назальных» в качестве ключевых слов и с применением фильтров «Возраст: 19+ лет», «Люди» и «Английский язык». определить статьи, опубликованные в период 2010–2020 гг.255 публикаций, возвращенных системой, были тщательно изучены путем проверки названия и аннотации. Большинство работ посвящено препаратам против метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (обычно мупироцин в носу, связанный с гелем для душа с хлоргексидином или гексахлорофеном). Фармакологическими агентами, имеющими отношение к настоящему аналитическому обзору, были: раствор повидон-йода (сообщается в 7 статьях), носовые антисептики на спиртовой основе (2 статьи), соединения четвертичного аммония (1 статья) и N-хлоротаурин (1 статья).Кроме того, термин «дезинфекция носа» использовался в качестве поискового запроса в трех онлайн-хранилищах предварительных отчетов, не прошедших экспертную оценку. Были найдены методы лечения: раствор повидон-йода и интерферон-альфа (2 статьи из MedRxiv), гипотиоцианит (2 статьи, из которых 1 из SSRN) и носовые антисептики на спиртовой основе (1 статья из arXiv).

Каждое процитированное обращение использовалось как ключевой термин для поиска дополнительной информации из различных электронных баз данных. Выдержки из исходных статей были исследованы по следующим параметрам: механизм (ы) действия, переносимость и любые доказательства токсических эффектов или отбора устойчивых штаммов, было ли лечение протестировано in vitro (в частности, против SARS-CoV-2) , или достигли стадии клинических испытаний, или в настоящее время продаются / продвигаются / продаются.

3. Результаты

Было тщательно изучено 8 обработок: гипотиоцианит (OSCN ), лактоферрин (LF), N-хлоротаурин (NCT), интерферон-альфа (IFN-α), поливинилпирролидон-йод (PVP – I), гидроксихлорохин (HCQ), соединения четвертичного аммония и носовые антисептики на спиртовой основе.

3.1. Гипотиоцианит

Лактопероксидаза (ПОЛ) представляет собой гемпероксидазу, присутствующую в нескольких экзокринных секрециях, включая поверхность раздела эпителия дыхательных путей человека, которая продуцирует различные противоинфекционные агенты в присутствии перекиси водорода (H 2 O 2 ), главным образом из галогенидов (иодид-анион I ) и псевдогалогенидов (тиоцианат, также известный как анион SCN ) субстратов ( Bafort et al., 2014 ). И SCN , и I действуют как одноэлектронные доноры, H 2 O 2 работает как относительно специфический акцептор электронов, тогда как LPO является катализирующим ферментом. Пройдя два окисления, природный LPO отдает два электрона H 2 O 2 , который восстанавливается до воды. В этот момент LPO возвращается в исходное состояние. Независимо от того, удовлетворяются ли требуемые биохимические условия / условия окружающей среды, LPO производит активные противомикробные молекулы OSCN (гипотиоцианит) или OI (гипойодит) в присутствии SCN или I соответственно ( Bafort et al., 2014 ).

В , R – SH представляет собой пептид или белок с тиоловой составляющей, необходимой для активности многих ферментов и белков. Окисление сульфгидрила R – SH с помощью OSCN или OI приводит к образованию сульфенилтиоцианата (R-S-SCN) или сульфенилйодида (R-S-I), определяющих ингибирование бактериального гликолиза, дыхания и транспорта глюкозы. Ингибирование пентозофосфатного пути также наблюдалось только для OI с сульфеновой кислотой (R-S-OH), а также SCN или I , образовавшихся в конце цикла.Либо SCN , либо I реагируют с собственным LPO, и цикл перезапускается. Известно, что антимикробная активность всей системы (фермент плюс субстраты) более эффективна, чем только гипотиоцианит или гипойодит, и объясняется производством короткоживущих высокореактивных промежуточных продуктов ( Bafort et al., 2014 ) . Кроме того, активность пероксидазной системы I более эффективна против E. coli , чем система SCN , поскольку необходимы более низкие концентрации I ( Bafort et al, 2014 ).. Система пероксидазы I заслуживает тестирования in vitro против нового коронавируса.

Цикл лактопероксидазы [из Bafort et al., 2014 , модифицированный]: SCN , тиоцианат; I , йодид; h3O2, перекись водорода; ПОЛ, лактопероксидаза; OSCN , гипотиоцианит; OI – гипойодит ; R – SH, пептид или белок с тиоловой составляющей; R-S-SCN или R-S-I, сульфенилтиоцианат или сульфенилиодид; и R – SOH, сульфеновая кислота.

Кроме того, OSCN , по-видимому, способен изменять поверхностные белки различных респираторных вирусов, вероятно, путем окисления свободных тиоловых радикалов и создания дисульфидных связей ( Alaxia, 2020 ), тем самым контрастируя связывание вирусов со слизистой оболочкой дыхательных путей человека.OSCN также, возможно, может препятствовать синтезу и сборке вирусных белков и нуклеиновых кислот, тем самым препятствуя высвобождению вирусов из инфицированных клеток ( Day, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Цеголон, 2020 ).

Продукты внеклеточного окислительного комплекса ПОЛ являются частью естественной защитной системы центральных дыхательных путей человека от угроз патогенов ( Day, 2020 ; Alaxia, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Из-за необходимости максимального газообмена альвеолярные эпителиальные клетки не могут содержать сильные защитные структуры. Последние клетки являются хрупкими и уязвимыми для инфекционных агентов, о чем свидетельствует диффузное альвеолярное повреждение, обнаруженное у двух пациентов, перенесших хирургические резекции по поводу аденокарциномы легкого, которые, как позже было обнаружено, также поражены пневмонией COVID-19 ( Tian et al., 2020 ) . В том же исследовании бронхи не были такими уязвимыми, как альвеолы ​​( Tian et al., 2020 ).

Отсутствие системы LPO / h3O2 / SCN в носовых и глазных выделениях человека может объяснить выживание и распространение бактерий и респираторных вирусов в слизистых оболочках конъюнктивы и носа и их последующее выделение в окружающую среду ( Tenovuo et al. al., 1986 ; Marcozzi et al., 2003 ; Mastrangelo et al., 2005 , 2009 ; Schaffer et al., 1976 ; Couch, 1995 ).При микромолярной концентрации реактивная смесь LPO / H 2 O 2 / OSCN доказала цидную активность против ряда бактерий (грамположительных и отрицательных), грибов (Candida albicans и Candida krusei) и вирусов, таких как ВИЧ, вирус простого герпеса (HSV-1), аденовирус, эховирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус гриппа ( Moskwa et al., 2007 ; Conner et al., 2007 ; Carlsson et al. ., 1984 ; Thomas and Aune, 1978 ; Ihalin et al., 1998 ; Reiter et al., 1976, ; Patel et al., 2018 ; Ленандер-Лумикари, 1992 ; Mikola et al., 1995 ; Pourtois et al., 1990 ; Gingerich et al., 2016 ).

В недавнем эксперименте in vitro, OSCN , продуцируемый системой оксидаза / LPO / H 2 O 2 / тиоцианат, быстро и эффективно инактивировал A / swine / Illinois / 02860/09 (swh2N2) грипп A вирионы, успешно предотвращая инфицирование как первичных людей, так и самцов крыс Sprague-Dawley, трахейно-бронхиальных эпителиальных клеток ( Gingerich et al., 2016 ).

В более позднем бесклеточном эксперименте in vitro все 12 различных штаммов вирусов гриппа A и B (основные циркулирующие серотипы и виды, вызывающие эпидемии) были эффективно инактивированы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) система ( Patel et al., 2018 ). Принимая во внимание штамм-независимый эффект, авторы последнего исследования рекомендовали фармацевтическое применение системы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) in vivo, чтобы способствовать удалению вирус гриппа ( Patel et al., 2018 ).

В другом лабораторном эксперименте был проверен не содержащий фермент OSCN против вируса пандемического гриппа A / h2N1 2009 in-vitro, продемонстрировав очевидную дозозависимую вирулицидную активность без клеточной токсичности ( Cegolon et al., 2014 ). Учитывая продемонстрированный цидный эффект широкого спектра ( Cegolon and Mastrangelo, 2020, ; , Patel et al., 2018, ), не нацеленный на конкретные белки, можно разумно утверждать, что OSCN может быть эффективным также против SARS- CoV-2 и поэтому заслуживает тестирования in vitro ( Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Поскольку он уже естественным образом присутствует в секрете дыхательных путей человека и учитывая его широкий спектр действия, низкий уровень устойчивости из-за вирусных мутаций и ограниченных побочных реакций можно предсказать с помощью OSCN ( Cegolon and Mastrangelo, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Если он эффективен in vitro против SARS-CoV-2, испытания аэрозоля in vivo с не содержащим ферментов OSCN могут быть впоследствии проведены с целью обеспечения краткосрочной профилактики передачи SARS-CoV-2 путем очистки любого человека COVID-19 положительный при ПЦР в реальном времени.

OSCN , отдельно или в комбинации с лактоферрином (LF), уже проходит клинические испытания фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом и бронхоэктазами ( Alaxia, 2020 ).

Система LPO / H 2 O 2 / SCN

8 также является коммерчески доступным безрецептурным продуктом (Zendium), используемым в качестве зубной пасты и жидкости для полоскания рта.

3.2. Лактоферрин

Лактоферрин (LF) – это природный многофункциональный белок, принадлежащий к семейству трансферринов.Он присутствует в материнском молоке и может быть обнаружен во внешних выделениях, таких как слюна, слезы, молоко, носовые и бронхиальные выделения, желудочно-кишечные жидкости и выделения слизистой оболочки мочи. LF является важным компонентом нейтрофильных гранул лейкоцитов ( Farnaud and Evans, 2003, ).

Благодаря сходству с трансферрином, LF обладает способностью связывать железо; его железо не выделяется даже при pH 3,5. Это свойство обеспечивает связывание железа в инфицированных тканях, где pH обычно кислый, предотвращая использование железа патогенными бактериями ( Kell et al., 2020 ).

LF является составной частью врожденного иммунного ответа человека, и во время вирусных инфекций было обнаружено, что экспрессия генов, кодирующих LF, повышается примерно в 150 раз у пациентов с SARS-CoV-1 по сравнению со здоровым контролем ( Reghunathan et al., 2005 ). LF обладает сильной противовирусной активностью в отношении широкого спектра РНК и ДНК-вирусов, таких как ВИЧ, вирус Зика, чикунгунья, вирус гепатита С, цитомегаловирус, ротавирус и другие ( Martorell et al., 2016 ; Серрано и др., 2020 ; Carvalho et al., 2016 ; Berlutti et al., 2011 ; Wakabayashi et al., 2004 ; Wang et al., 2018 ; Wrapp et al., 2020 ; Hofmann and Pohlmann, 2004 ).

Противовирусная активность LF проявляется, в частности, когда вирус атакует клетку-хозяин, поскольку LF не позволяет вирусу закрепиться и затем проникнуть в клетку-хозяин ( Lang et al., 2011 ). Сообщалось, что LF связывается с гепарансульфатными протеогликанами (HSPG), которые представляют собой макромолекулы клеточной поверхности и внеклеточного матрикса, которые состоят из основного белка, украшенного ковалентно связанными цепями гликозаминогликанов ( Kell et al., 2020 ). HSPG могут служить предварительными сайтами стыковки на мембране клетки-хозяина и играть важную роль в процессе проникновения SARS-CoV-1 в клетку ( Lang et al., 2011, ). Как показано в , LF блокирует заражение SARS-CoV-1, конкурируя с вирусом за HSPG ( Lang et al., 2011 ). Этот механизм действия может предотвратить концентрацию вируса на поверхности клетки, а также на специфических рецепторах входа (ACE2). Однако до сих пор не известно, связывается ли LF с ACE2 ( Lang et al., 2011, ). LF, вероятно, может подавлять инвазию SARS-CoV-2 при микромолярных концентрациях и дозозависимым образом, как и SARS-CoV-1 ( Lang et al., 2011, ). Однако в настоящее время нет подтвержденных доказательств того, что SARS-CoV-2 связывается с HSPG, и вопрос о том, проникает ли SARS-CoV-2 также в клетки-хозяева через HPSG так же, как SARS-CoV-1, явно требует дальнейшего исследования.

Защитная роль лактоферрина (LF) при инфекции SARS-CoV. (A) LF блокирует заражение SARS-CoV путем связывания с протеогликанами гепарансульфата (HSPG) клеточной поверхности. (B) В отсутствие LF сайты якорения, предоставляемые HSPG, обеспечивают начальный контакт между SARS-CoV и клетками-хозяевами. SARS-CoV сканирует специфические рецепторы входа, что приводит к последующему проникновению в клетки. [Из Lang et al., 2011 ), с изменениями].

LF доступен в виде пероральной добавки и широко используется в качестве пищевой добавки для младенцев в дозах от 100 до 4 мг.5 г в день по различным показаниям без явной токсичности ( Peroni, 2020 ). Есть список из 24 коммерческих продуктов, содержащих LF и доступных американской корпорацией Amazon.

Рандомизированное открытое клиническое исследование в параллельных группах было проведено для изучения эффективности сосательных таблеток, содержащих LF и LPO (LF + LPO), в облегчении симптомов простуды и / или инфекции гриппа. Группы лечения и без лечения (всего 407 субъектов) были дополнительно разделены на подгруппы, которые обычно носили лицевую маску, мыли руки или полоскали горло ( Shin et al., 2018 ). Частота и продолжительность простуды, гриппа и желудочно-кишечных симптомов статистически не различались между группами, получавшими лечение, и группами, не получавшими лечения. Таблетки (LF + LPO) были умеренно эффективны в значительном сокращении продолжительности лихорадки выше 38 ° C в подгруппе, которая не носила защитную маску для лица ( Shin et al., 2018 ).

LF в свободной форме разлагается в желудке под действием соляной кислоты и гидролитических ферментов.Были исследованы новые рецептуры LF, включая инкапсуляцию и липосомализацию. Еще одно интересное наблюдение заключается в том, что насыщенный цинком лактоферрин, по-видимому, может оказывать более сильное противовирусное действие. Это особенно актуально при COVID-19, поскольку добавление цинка было предложено в качестве возможного терапевтического вмешательства при этом заболевании ( Zhang and Liu, 2020, ). Пероральная добавка, сочетающая сироп липосомального бычьего лактоферрина (LLF) (32 мг LF / 10 мл плюс 12 мг аскорбиновой кислоты) и раствор цинка 10 мг / 10 мл 2–3 раза в день и 4–6 раз в день. вводили в течение 10 дней 75 пациентам с симптомами COVID-19, которые дали положительный результат на экспресс-тест IgM / IgG и самостоятельно изолировались дома.Контрольную группу лечили только LLF. У всех пациентов, которые находились под наблюдением в течение одного месяца, симптомы исчезли в течение 4-5 дней с момента начала лечения, а половина дозы LLF на 256 домашних контактах оказалась эффективной для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 ( Serrano et al., 2020 ). И последнее, но не менее важное: из семи авторов шесть работали в Sesderma Laboratories, производящей все методы лечения, использованные в исследовании ( Serrano et al., 2020 ).

Как упоминалось выше, LF отдельно или в комбинации с OSCN уже тестируется в клинических испытаниях фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом ( Alaxia, 2020 ; Cegolon, 2020 ).

3.3. N-хлоротаурин

N-хлоротаурин (NCT) является естественным окислителем защитной системы человека, который вырабатывается в организме (HOCl + таурин → NCT + H 2 O) сильнотоксичной хлорноватистой кислотой и амино- кислотный таурин ( Gottardi and Nagl, 2010 ). Недавно NCT был получен путем синтеза, и большие количества были доступны. Это соединение обнаружило оптимальный компромисс между достаточной дезинфицирующей способностью и хорошей переносимостью тканей. NCT может храниться длительное время при низких температурах и обладает убивающей активностью в отношении бактерий, грибов, паразитов и вирусов (вирус простого герпеса типа 1; вирус простого герпеса типа 2; аденовирус; вирус гриппа А и ВИЧ-1).NCT можно наносить на чувствительные участки тела в качестве эндогенного антисептика. Переносимость была очень хорошей для глаз, кожи, слизистых оболочек и придаточных пазух носа. Частота биений ресничек эпителиальных клеток слизистой оболочки носа, очень чувствительный параметр для токсичности, снижалась лишь умеренно и обратимо на 1% NCT ( Nagl et al., 2018 ). Особая сфера применения NCT – ингаляции для лечения различных инфекций. Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование фазы I с тестовой группой (ингаляция 1% NCT) и параллельной контрольной группой (0.9% NaCl в качестве плацебо) проводился в двух австрийских центрах. Среди получавших лечение субъектов объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) не был снижен, и анализы крови не показали отклонений по сравнению с исходными значениями и с контрольной группой ( Nagl et al., 2018 ). В целом, нет данных об эффективности NCT для очистки носоглотки от SARS-CoV-2.

3.4. Интерферон-альфа

Интерферон, открытый вирусологами в 1957 году, является частью врожденной противовирусной защиты человека и играет решающую роль в противовирусном иммунитете, препятствуя репликации и распространению вируса с помощью различных механизмов, включая ингибирование вируса. клеточный метаболизм и подавление секреции цитокинов, стимулирующих адаптивный иммунитет ( Jakimovski et al., 2018 ). Исследование in vitro подтвердило эффективность IFN-α против SARS-подобных коронавирусных инфекций ( Zorzitto et al., 2006, ). Испытания на животных подтвердили, что назальный спрей IFN-α может эффективно блокировать или уменьшать повреждения обезьян, связанные с инфекцией SARS-CoV-1 ( Enserink, 2004, ; Gao et al., 2005, ).

SARS-CoV-2 может ингибировать эндогенную секрецию IFN клетками-хозяевами, что, в свою очередь, снижает их способность подавлять вирусные инфекции ( Cegolon et al, 2020 ).Следовательно, использование экзогенного IFN имеет решающее значение при тяжелой форме COVID-19 ( Zhou et al., 2020 ). Недавнее открытое проспективное исследование проверило назальные капли рекомбинантного человеческого интерферона альфа (rhIFN-α) у 2944 медицинских работников в Китае во время эпидемии SARS-CoV-2 следующим образом ( Meng et al., 2020 ):

  • • 2415 пациентам (997 врачей и 1418 медсестер со средним возрастом 37,38 и 33,56 лет соответственно), включенных в «группу низкого риска», вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α 4 раза / день в течение 28 дней. .
  • • 529 пациентов (122 врача и 407 медсестер со средним возрастом 35,24 и 32,16 лет соответственно) были включены в «группу высокого риска», и им вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α, 4 раза / день. в течение 28 дней, дополнительно к тимозину-α 11,6 мг подкожно 1 раз в неделю.

На 28-й день ни один из участников исследования не был положительным на COVID-19, и ни у кого не развились респираторные симптомы ( Meng et al., 2020 ). Однако последнее исследование не было кластеризованным рандомизированным исследованием.Используемая контрольная группа состояла из медицинского персонала, пораженного пневмонией COVID-19 и набранного из зоны эпидемии в тот же период, о котором сообщается в литературе, а не из строго параллельной плацебо-контролируемой группы. Кроме того, документ в его нынешнем виде является предварительным отчетом, не прошедшим экспертную оценку.

Хотя IFN, по-видимому, эффективен для дезинфекции верхних дыхательных путей от COVID-19, его использование может быть более подходящим для непосредственных лиц, таких как медицинский персонал, особенно с учетом его вероятной высокой стоимости.Поскольку протокол предусматривает также инъекцию 11,6 мг тимозина-α один раз в неделю, ИФН, по-видимому, не имеет практического применения для населения в целом.

3.5. Поливинилпирролидон-йод

Поливинилпирролидоновый полимер с йодом (ПВП-I), также известный как повидон-йод, был открыт и продавался как дезинфицирующее средство с 1955 года. были недавно подвергнуты in vitro воздействию 0.5% раствор ПВП-I (Nasodine® по лицензии Firebrick Pharma) ( Ramezanpour et al., 2020 ). Не наблюдалось клеточной токсичности в отношении парацеллюлярной проницаемости или частоты биений ресничек. Трансэпителиальное электрическое сопротивление культивируемых клеток значительно снизилось только после 30-минутного воздействия Nasodine® ( Meng et al., 2020 ). Следовательно, PVP-I можно рассматривать как безопасную терапию при использовании в качестве жидкости для полоскания рта, при назальном приеме или во время офтальмологических операций.

Недавно сообщалось о вирулицидной активности in vitro местных и пероральных PVP-I продуктов против SARS-CoV-2 ( Bidra et al., 2020 ). Все четыре продукта (антисептический раствор, PVP-I, 10%; очищающее средство, PVP-I, 7,5%; полоскание и жидкость для полоскания рта, PVP-I, 1%; и спрей для горла, PVP-I, 0,45%) достигли уровня ≥ 99,99. % вирулицидной активности против SARS-CoV-2 в течение 30 секунд после контакта с вирусом ( Bidra et al., 2020 ). Медицинским работникам и их пациентам было предложено использовать 0,5% ПВП-I для минимизации риска распространения COVID-19 в дополнение к рекомендуемым мерам ПИИК и СИЗ. Ополаскиватель для рта или назальный спрей, содержащий PVP-I, может быть эффективной стратегией как для борьбы с вирусом в точке его проникновения, так и для снижения передачи SARS-CoV-2 за счет его капельного выброса изо рта

Клиническое испытание фазы III (ACTRN126164134) В настоящее время проводится оценка безопасности и эффективности назального спрея с повидон-йодом (Nasodine®) при лечении пациентов, страдающих простудой, потенциально вызванной коронавирусами человека ( Firebrick Pharma Pty Ltd., 1261 ). PVP-I ожидает данных клинических испытаний, подтверждающих эффективную активность препарата против SARS-CoV-2.

Хотя PVP-I является эффективным антисептиком, он не может быть оптимальным для беременных женщин и детей. Фактически, при применении повидон-йодных антисептиков у новорожденных сообщалось о гипотиреозе. Кроме того, сообщалось о передаче SARS-COV-2 грудным младенцам при тесном контакте с бессимптомной матерью ( Jafari et al., 2020, ). Преходящая гипертиротропинемия может возникать у новорожденных, матери которых подвергались воздействию повидон-йода в качестве дезинфицирующего средства для кожи во время и после родов ( Casteels et al., 2000 ).

3.6. Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин (HCQ), менее токсичное производное хлорохина (CQ), в микромолярной концентрации доказало противовирусную активность против SARS-CoV-2 in vitro ( Liu et al., 2020 ) и механизм его действия влечет за собой увеличение pH внутриклеточных органелл, таких как эндосомы / лизосомы, которые необходимы для слияния мембран ( Ashfaq et al., 2011, ). Кроме того, CQ может ингибировать проникновение SARS-CoV-1 за счет изменения гликозилирования рецептора ACE2 и белка-шипа ( Savarino et al., 2006 ). Наряду с производным HCQ, CQ даже прошел несколько клинических испытаний. Доказательства эффективности HCQ для очистки носоглотки от SARS-CoV-2 относительно невелики и основаны только на одном небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании, которое не подтвердило клинического улучшения у пациентов с COVID-19 ( Gautret et al., 2020 ). Кроме того, HCQ характеризуется риском побочных эффектов с точки зрения удлинения интервала QT и гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( Tilangi et al., 2020 ). В связи с этим клиника Мэйо рекомендовала исходный мониторинг электрокардиограммы перед началом лечения пациентов с COVID-19 с HCQ ( Giudicessi et al., 2020 ). Эффективность HCQ, также в сочетании с азитромицином, также подвергалась сомнению, поскольку не было обнаружено, что он связан со значительным снижением смертности среди 1428 случайно выбранных пациентов с COVID-9, госпитализированных в 25 больниц столичного региона Нью-Йорка ( Розенберг и др., 2020 ).

Наконец, назальные противомикробные препараты, такие как HCQ, обычно не используются на регулярной основе для уменьшения субклинической колонизации микроорганизмов у людей, поскольку эта стратегия может привести к увеличению развития устойчивых штаммов бактерий / вирусов.

3,7. Назальные антисептики на спиртовой основе

SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 и MERS-CoV – это вирусы с липофильной оболочкой, которые относительно легко инактивировать воздействием спиртов. Этанол 62–71% входит в число реагентов, уже доказавших свою эффективность для дезинфекции фомитов от SARS-CoV-1 и MERS-CoV в течение 1 минуты ( Kampf et al., 2020 ). Дезинфицирующие средства с содержанием этанола не менее 60% рекомендованы Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) для гигиены рук медицинского персонала против SARS-CoV-2 и (если пена / вода недоступны) для широкой общественности ( CDC, 2020 ). В недавнем исследовании этанол в концентрации> 30% эффективно инактивировал SARS-CoV-2 в суспензии за 30 секунд ( Kratzel et al, 2020, ). Дальнейшее исследование подтвердило, что два коммерческих дезинфицирующих средства для рук на спиртовой основе (гель и пена с 70% концентрацией этанола), продаваемые в США, позволили снизить уровень SARS-CoV-2 в суспензии ниже определяемых пороговых значений (> 3 log 10 сокращение) ( Leslie et al, 2020 ).Орошение носа солевым раствором и полоскание полости рта этанолом были предложены в качестве потенциальных местных мер профилактики и контроля COVID-19 ( Casale et al., 2020 ).

Два исследования проверяли эффективность спиртосодержащих антисептиков в снижении носительства бактерий в носу у медицинских работников в городских больницах ( Steed et al., 2014 ) или среди колонизированных пациентов ( Kanwar et al., 2019 ) , хотя и дает противоречивые результаты. В обоих последних исследованиях в качестве тестируемого агента использовался коммерчески доступный безрецептурный продукт, антисептик Nozin Nasal Sanitizer.Проверенная на безопасность рецептура состояла из этанольного активного вещества в сочетании со смесью натуральных масляных смягчающих веществ и консерванта бензалкония хлорида. Стерильный фосфатно-солевой буфер с 0,017% маслом мяты перечной в качестве маскирующего агента использовали в качестве контроля лечения плацебо. В то время как 3 назальных применения последнего антисептика на спиртовой основе в течение 8 часов значительно снизили носительство S. aureus у медицинского персонала ( Steed et al., 2014, ), соответствующее снижение среди колонизированных пациентов было временным, становясь незначительно через 8 часов ( Kanwar et al., 2019 ). Синтаке недавно предложил контролируемое вдыхание паров этанола, полученных из легкодоступных алкогольных напитков (виски или японское саке), для дезинфекции дыхательных путей человека от SARS-CoV-2 ( Shintake, 2020 ). Рекомендуются клинические исследования для изучения потенциального эффекта назальных антисептиков на спиртовой основе против SARS-CoV-2, а также оценки их переносимости, особенно среди уязвимых групп, таких как беременные женщины и дети.

3.8. Соединения четвертичного аммония

Соединения четвертичного аммония (ЧАС) являются активными ингредиентами более 200 дезинфицирующих средств, которые в настоящее время рекомендованы Агентством по охране окружающей среды США (EPA) для инактивации SARS-CoV-2.Количество QAC, используемых в домашних условиях (включая моющие средства для личной гигиены, мыло и жидкие средства для мытья рук), на рабочем месте и в промышленных условиях, вероятно, значительно увеличилось, и их использование будет продолжать расти, учитывая тенденцию пандемии COVID-19 ( Hora et al., 2020 ).

Инактивация SARS-CoV-2 с помощью сформулированных детергентов, как полагают, происходит в результате разрушения модифицированной вирусом фосфолипидной двухслойной гликопротеиновой оболочки, полученной из клеток-хозяев, и связанных с ней спайковых гликопротеинов, взаимодействующих с рецептором ACE2 при инфекции. клеток-хозяев.Другой механизм действия заключается в повышении рН эндоцитов и лизосом ( Hora et al., 2020, ).

Используя метод интеллектуального анализа текста, Бейкер ( Baker et al., 2020 ) идентифицировал следующие три класса ЧАС, обладающих возможной противовирусной активностью против коронавирусов.

  • • Хлорид аммония. Различное применение, включая метаболический ацидоз. Вирусная активность против мышиного коронавируса и гепатита C.
  • • Цетилпиридиния хлорид. Используется как антисептик, жидкость для полоскания рта, средства личной гигиены, чистящие средства и т. Д.Этот продукт, который также используется в качестве противомикробного агента для мяса и продуктов из птицы, был протестирован в клинических испытаниях в качестве средства для лечения респираторных инфекций ( Mukherjee et al., 2017 ). Цетилпиридиния хлорид обладает противовирусной активностью против гриппа, гепатита В, полиовируса 1.
  • • Мирамистин. Антисептик с противовирусной активностью против ВИЧ, гриппа, вируса простого герпеса и SARS-CoV-1.

ЧАС, такие как цетилпиридиния хлорид и мирамистин, еще не тестировались против SARS-CoV-2 in vitro или в клинических испытаниях.

Хотя явная и серьезная угроза, которую представляет COVID-19, побуждает к массовому использованию ЧАС в качестве разумной стратегии для смягчения и сдерживания распространения инфекции, потенциальное воздействие ЧАС на окружающую среду, которое может включать нарушение работы установки очистки сточных вод, Следует также учитывать распространение устойчивости к антибиотикам, образование побочных продуктов дезинфекции нитрозамином и негативное воздействие на биоту поверхностных вод. Изучение потенциальных технологий для минимизации выбросов ЧАС в окружающую среду является весьма оправданным ( Hora et al., 2020 ).

Предварительный обзор потенциальных химиопрофилактических агентов

Реферат

Предпосылки

В настоящее время не существует ни предэкспозиционных, ни постконтактных химиопрофилактических агентов для предотвращения COVID-19. С другой стороны, высокие нагрузки SARS-CoV-2 выделяются из полости носа до и после появления симптомов.

Цель

Провести обзор имеющихся данных о переносимых дезинфицирующих средствах для носа с обнадеживающими результатами для здоровья в отношении SARS-CoV-2, i.е. агенты, эффективные как минимум против двух разных вирусов, помимо SARS-CoV-2.

Методы

Был проведен поиск в онлайн-базах данных для выявления статей, опубликованных в период 2010–2020 годов. Публикации отбирались, если они имели отношение к обзорному обзору. Обзор был повествовательным, описывая для каждого лечения механизм (ы) действия, переносимость, доказательства in vitro и in vivo воздействия против SARS-CoV-2, а также был ли продукт на рынке.

Результаты

Были изучены восемь обработок: гипотиоцианит, лактоферрин, N-хлоротаурин, интерферон-альфа, повидон-йод, соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе и гидроксихлорохин.Вирицидный эффект in vitro против SARS-CoV-2 отмечен для этанола, дезинфицирующих средств для рук на спиртовой основе и повидон-йода. Ингибирование других коронавирусов было описано для лактоферрина, этанола, гидроксихлорохина и четвертичного аммониевого соединения. До сих пор в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях не было протестировано никакого лечения против SARS-CoV-2. Тем не менее, интерферон-альфа, лактоферрин и гидроксихлорохин были протестированы в рамках открытого неконтролируемого клинического исследования в одной группе. Окислительная активность (гипотиоцианит, N-хлоротаурин и повидон-йод), повышение эндоцитарного и лизосомального pH (соединения четвертичного аммония и гидроксихлорохин) и разрушение вирусного капсида (соединения четвертичного аммония, носовые антисептики на спиртовой основе) были основными механизмами действия. .Лактоферрин и интерферон-альфа обладают тонкими биологическими механизмами. За исключением N-хлоротаурина, все другие продукты, доступные на рынке.

Выводы

Эффективных и безопасных химиопрофилактических препаратов против SARS-CoV-2 еще не существует, но наиболее подходящие кандидаты уже представлены на рынке. В то время как полость носа человека является портом входа для SARS-CoV-2, рот задействован как место выхода из-за выброса дыхательных капель. Хорошо известный цикл заражения «от носа к руке» требует соответствующих дополнительных стратегий борьбы с инфекцией.Чтобы сузить последующие лабораторные и клинические исследования, можно использовать подход «случай-контроль» для сравнения использования лекарств-кандидатов среди людей, у которых положительные и отрицательные результаты тестов на COVID-19.

Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, Дезинфекция носа, гипотиоцианит, лактопероксидаза, лактоферрин

1. Общие сведения

1.1. Обоснование

Текущее коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19), вызванное новым бета-коронавирусом SARS-CoV-2, было объявлено пандемией, поразившей 213 стран по состоянию на 26 августа 2020 г. ( Worldometer, 2020 ).

В отличие от SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, по-видимому, эффективно реплицируется в верхних дыхательных путях во время инкубационного периода, который, по оценкам, длится до 14 дней ( Heymann and Shindo, 2020 ; World Health Организация, 2020a ). Во время этой продромальной стадии бессимптомные и предсимптомные люди выделяют большое количество вирусов из инфицированных клеток ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a, ). В результате передача вируса более эффективна с SARS-CoV-2, чем с SARS-CoV-1, который, наоборот, был заразным только во время активной / критической фазы заболевания ( World Health Organization, 2020a, ).Кроме того, известно, что человеческие коронавирусы, которые могут вызывать простуду, вызывают респираторные повторные инфекции независимо от ранее существовавшего гуморального иммунитета ( Gorse et al., 2020 ; Cegolon et al., 2020 ). Таким образом, с COVID-19 есть две проблемы: высокая передаваемость вируса и изменчивый клинический характер заболевания, который может варьироваться от предсимптоматического / бессимптомного состояния до угрожающей жизни пневмонии с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS) и состояние гиперкоагуляции ( Всемирная организация здравоохранения, 2020a , Cegolon et al, 2020 ).

С высоким риском заражения SARS-CoV-2 пока борются с помощью мер профилактики и контроля инфекций (IPC), таких как самоизоляция, социальное дистанцирование, карантин контактов, использование средств индивидуальной защиты (СИЗ), поездки ограничения и другие ограничения свободы передвижения людей. Однако эффект каждого вмешательства в сдерживании распространения SARS-CoV-2 еще не оценивался ( Kucharski and Eggo, 2020, ).

В настоящее время рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний рекомендуют тестирование только лиц с симптомами и лиц, близких к подтвержденному случаю COVID-19 ( Европейский центр профилактики и контроля заболеваний, 2020 г. ; World Health Организация, 2020b ).В то время как на начальном этапе эпидемии стратегия скрининга на основе симптомов была полезной с целью лечения и изоляции инфицированных случаев, вспышки COVID-19 в домах престарелых и больницах предполагают, что текущие меры ПИИК неадекватны и потерпели неудачу в нескольких странах ( Gandhi et al., 2020 ; Arons et al., 2020 ). Кроме того, вышеуказанные меры ПИИК не являются устойчивыми в долгосрочной перспективе, поскольку они серьезно разрушат экономики стран, сильно пострадавших от COVID-19.Явная необходимость ослабить / избежать строгих мер, введенных во многих странах, побуждает к пересмотренному подходу к снижению передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц до фармакологического вмешательства (в идеале вакцины или химиопрофилактики) мы надеемся стать доступными ( Gandhi et al., 2020 ). Как объяснялось выше, проблема с COVID-19 заключается в передаче от бессимптомных / предсимптомных людей, что особенно важно в домах престарелых и больницах, где более чем у половины жителей с положительным результатом теста могут не развиться симптомы ( Heymann and Shindo, 2020 ; Ганди и др., 2020 ). В Лос-Анджелесе Департамент общественного здравоохранения посоветовал семьям забрать своих родственников из домов престарелых, чтобы снизить риск для здоровья вспышек COVID-19 в сообществе ( Dolan and Hamilton, 2020 ).

Массовое тестирование рассматривалось в различных странах как возможная стратегия снижения передачи SARS-CoV-2 от бессимптомных / предсимптомных лиц ( Gandhi et al., 2020 ). Тем не менее массовое тестирование определенных и локализованных кластеров вспышек (как это делается в Южной Корее) может быть разумным, хотя и не в текущем глобальном сценарии с продолжающейся пандемией ( Balilla, 2020 ).Не говоря уже о том, что массовое тестирование, вероятно, выходит за рамки возможностей микробиологических лабораторий даже в странах с высоким уровнем доходов. Однако ограничение массового тестирования местами скопления людей повышенного риска, такими как дома престарелых, больницы, психиатрические учреждения, тюрьмы и школы, может быть целесообразным ( Gandhi et al., 2020 ). Во время вспышки, зарегистрированной в доме престарелых в штате Вашингтон, где проживали в общей сложности 76 человек, 27 из 48 жителей, у которых был положительный результат на COVID-19 при ПЦР в реальном времени, не протекали бессимптомно в течение 14 дней, предшествующих тесту ( Arons et al., 2020 ).

Высокие нагрузки SARS-CoV-2 распространяются из полости носа в окружающую среду еще до появления симптомов ( Heymann and Shindo, 2020 ; Gandhi et al., 2020 ) и передачи SARS-CoV- 2 от бессимптомных лиц ( Rothe et al., 2020 ; Yu et al., 2020 ; Bai et al., 2020 ). Таким образом, незамеченные бессимптомные случаи COVID-19 могут представлять собой важный источник заражения, что подтверждается недавними данными Национальной комиссии здравоохранения Китая, согласно которым подавляющее большинство инфекций (четыре из пяти) протекали полностью бессимптомно.В частности, 130 из 166 новых инфекций, выявленных в Китае 1 апреля 2020 г., не имели никаких симптомов (день , день 2020 г.).

Хотя бессимптомных лиц с положительным результатом на SARS-CoV-2 принудительно помещают в карантин на 14 дней, массовое тестирование все же не устраняет эндемическое присутствие вируса среди населения в целом, что создает риск повторных вспышек, особенно с холодными погодными условиями ( Cegolon et al, 2020 ; Cegolon and Mastrangelo, 2020 ).Фактически есть доказательства того, что передаваемость и жизнеспособность SARS-CoV-2 значительно снижается с жарким и влажным климатом ( Cegolon et al., 2020 ; Matson et al., 2020 ; Wang et al. ., 2020 ), что подтверждается уменьшением распространения нового коронавируса при увеличении относительной влажности с 23,33% до 82,67% (значение p = 0,002) и повышении погодной температуры с -13,17 ° C до 19 ° C (p- value = 0,003), наблюдаемых в городах Китая в период с января по март 2020 г. ( Yao et al., 2020 ).

Защитный эффект гуморального иммунитета против коронавирусов человека все еще обсуждается, и некоторые данные даже указывают на потенциальное антитело-зависимое усиление (ADE), вызванное вторичными инфекциями с тяжелыми / критическими формами COVID-19, как и с другими вирусными заболеваниями, такими как как денге, SARS-CoV-1, MERS-CoV и вирус Западного Нила. ( Cegolon et al.2020 ). Учитывая возможность обратных и неблагоприятных последствий после ослабления вышеуказанных мер ПИИК, особенно в холодные месяцы, и в отсутствие конкретного зарегистрированного лечения или вакцины против SARS-CoV-2, существует явная и срочная необходимость в поиске альтернативных решений. предотвращать и контролировать репликацию вируса и распространение COVID-19 среди людей ( Yu et al., 2020 ).

COVID-19 – быстро развивающаяся пандемия. Бессимптомные люди, получившие положительный результат на SARS-CoV-2 и вынужденные самоизолироваться в домашних условиях, составляли в Италии около 40% всех положительных людей в начале эпидемии, а после окончания полной изоляции их количество составляло> 80% ( GEDI visual , 2020 ). сообщает о соответствующих изменениях в процентах или вероятностях; последний обнаруживает улучшение показателя индекса лучше, чем первый, потому что он способен преодолеть эффект потолка.

Ежедневная тенденция бессимптомных лиц с положительным результатом теста на SARS-Cov-2, которые были принуждены к домашней самоизоляции в Италии, с 1 марта по 30 июня 2020 г. Распространенность выражена в процентах (оранжевая линия и левая вертикальная ось) или шансы (серая линия и правая вертикальная ось). (Для интерпретации ссылок на цвет в легенде этого рисунка читателю отсылается к веб-версии этой статьи.)

Таким образом, помимо эффективного лечения симптоматических пациентов, существует острая необходимость в сокращении распространения инфекции. SARS-CoV-2 в носовой полости человека у бессимптомных / предсимптомных лиц, чтобы сдержать передачу нового коронавируса внутри сообщества.

1.2. Цели

Найти переносимые дезинфицирующие средства для носа местного действия, обладающие повышенной эффективностью против SARS-CoV-2, например препараты, эффективные как минимум против двух различных вирусов, помимо SARS-CoV-2, с аналогичной вирусной / молекулярной структурой.

2. Методы

PubMed был исследован с использованием «Антиинфекционных агентов, местных» и «Противоинфекционных агентов, назальных» в качестве ключевых слов и с применением фильтров «Возраст: 19+ лет», «Люди» и «Английский язык». определить статьи, опубликованные в период 2010–2020 гг.255 публикаций, возвращенных системой, были тщательно изучены путем проверки названия и аннотации. Большинство работ посвящено препаратам против метициллинрезистентного Staphylococcus aureus (обычно мупироцин в носу, связанный с гелем для душа с хлоргексидином или гексахлорофеном). Фармакологическими агентами, имеющими отношение к настоящему аналитическому обзору, были: раствор повидон-йода (сообщается в 7 статьях), носовые антисептики на спиртовой основе (2 статьи), соединения четвертичного аммония (1 статья) и N-хлоротаурин (1 статья).Кроме того, термин «дезинфекция носа» использовался в качестве поискового запроса в трех онлайн-хранилищах предварительных отчетов, не прошедших экспертную оценку. Были найдены методы лечения: раствор повидон-йода и интерферон-альфа (2 статьи из MedRxiv), гипотиоцианит (2 статьи, из которых 1 из SSRN) и носовые антисептики на спиртовой основе (1 статья из arXiv).

Каждое процитированное обращение использовалось как ключевой термин для поиска дополнительной информации из различных электронных баз данных. Выдержки из исходных статей были исследованы по следующим параметрам: механизм (ы) действия, переносимость и любые доказательства токсических эффектов или отбора устойчивых штаммов, было ли лечение протестировано in vitro (в частности, против SARS-CoV-2) , или достигли стадии клинических испытаний, или в настоящее время продаются / продвигаются / продаются.

3. Результаты

Было тщательно изучено 8 обработок: гипотиоцианит (OSCN ), лактоферрин (LF), N-хлоротаурин (NCT), интерферон-альфа (IFN-α), поливинилпирролидон-йод (PVP – I), гидроксихлорохин (HCQ), соединения четвертичного аммония и носовые антисептики на спиртовой основе.

3.1. Гипотиоцианит

Лактопероксидаза (ПОЛ) представляет собой гемпероксидазу, присутствующую в нескольких экзокринных секрециях, включая поверхность раздела эпителия дыхательных путей человека, которая продуцирует различные противоинфекционные агенты в присутствии перекиси водорода (H 2 O 2 ), главным образом из галогенидов (иодид-анион I ) и псевдогалогенидов (тиоцианат, также известный как анион SCN ) субстратов ( Bafort et al., 2014 ). И SCN , и I действуют как одноэлектронные доноры, H 2 O 2 работает как относительно специфический акцептор электронов, тогда как LPO является катализирующим ферментом. Пройдя два окисления, природный LPO отдает два электрона H 2 O 2 , который восстанавливается до воды. В этот момент LPO возвращается в исходное состояние. Независимо от того, удовлетворяются ли требуемые биохимические условия / условия окружающей среды, LPO производит активные противомикробные молекулы OSCN (гипотиоцианит) или OI (гипойодит) в присутствии SCN или I соответственно ( Bafort et al., 2014 ).

В , R – SH представляет собой пептид или белок с тиоловой составляющей, необходимой для активности многих ферментов и белков. Окисление сульфгидрила R – SH с помощью OSCN или OI приводит к образованию сульфенилтиоцианата (R-S-SCN) или сульфенилйодида (R-S-I), определяющих ингибирование бактериального гликолиза, дыхания и транспорта глюкозы. Ингибирование пентозофосфатного пути также наблюдалось только для OI с сульфеновой кислотой (R-S-OH), а также SCN или I , образовавшихся в конце цикла.Либо SCN , либо I реагируют с собственным LPO, и цикл перезапускается. Известно, что антимикробная активность всей системы (фермент плюс субстраты) более эффективна, чем только гипотиоцианит или гипойодит, и объясняется производством короткоживущих высокореактивных промежуточных продуктов ( Bafort et al., 2014 ) . Кроме того, активность пероксидазной системы I более эффективна против E. coli , чем система SCN , поскольку необходимы более низкие концентрации I ( Bafort et al, 2014 ).. Система пероксидазы I заслуживает тестирования in vitro против нового коронавируса.

Цикл лактопероксидазы [из Bafort et al., 2014 , модифицированный]: SCN , тиоцианат; I , йодид; h3O2, перекись водорода; ПОЛ, лактопероксидаза; OSCN , гипотиоцианит; OI – гипойодит ; R – SH, пептид или белок с тиоловой составляющей; R-S-SCN или R-S-I, сульфенилтиоцианат или сульфенилиодид; и R – SOH, сульфеновая кислота.

Кроме того, OSCN , по-видимому, способен изменять поверхностные белки различных респираторных вирусов, вероятно, путем окисления свободных тиоловых радикалов и создания дисульфидных связей ( Alaxia, 2020 ), тем самым контрастируя связывание вирусов со слизистой оболочкой дыхательных путей человека.OSCN также, возможно, может препятствовать синтезу и сборке вирусных белков и нуклеиновых кислот, тем самым препятствуя высвобождению вирусов из инфицированных клеток ( Day, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Цеголон, 2020 ).

Продукты внеклеточного окислительного комплекса ПОЛ являются частью естественной защитной системы центральных дыхательных путей человека от угроз патогенов ( Day, 2020 ; Alaxia, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Из-за необходимости максимального газообмена альвеолярные эпителиальные клетки не могут содержать сильные защитные структуры. Последние клетки являются хрупкими и уязвимыми для инфекционных агентов, о чем свидетельствует диффузное альвеолярное повреждение, обнаруженное у двух пациентов, перенесших хирургические резекции по поводу аденокарциномы легкого, которые, как позже было обнаружено, также поражены пневмонией COVID-19 ( Tian et al., 2020 ) . В том же исследовании бронхи не были такими уязвимыми, как альвеолы ​​( Tian et al., 2020 ).

Отсутствие системы LPO / h3O2 / SCN в носовых и глазных выделениях человека может объяснить выживание и распространение бактерий и респираторных вирусов в слизистых оболочках конъюнктивы и носа и их последующее выделение в окружающую среду ( Tenovuo et al. al., 1986 ; Marcozzi et al., 2003 ; Mastrangelo et al., 2005 , 2009 ; Schaffer et al., 1976 ; Couch, 1995 ).При микромолярной концентрации реактивная смесь LPO / H 2 O 2 / OSCN доказала цидную активность против ряда бактерий (грамположительных и отрицательных), грибов (Candida albicans и Candida krusei) и вирусов, таких как ВИЧ, вирус простого герпеса (HSV-1), аденовирус, эховирус, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус гриппа ( Moskwa et al., 2007 ; Conner et al., 2007 ; Carlsson et al. ., 1984 ; Thomas and Aune, 1978 ; Ihalin et al., 1998 ; Reiter et al., 1976, ; Patel et al., 2018 ; Ленандер-Лумикари, 1992 ; Mikola et al., 1995 ; Pourtois et al., 1990 ; Gingerich et al., 2016 ).

В недавнем эксперименте in vitro, OSCN , продуцируемый системой оксидаза / LPO / H 2 O 2 / тиоцианат, быстро и эффективно инактивировал A / swine / Illinois / 02860/09 (swh2N2) грипп A вирионы, успешно предотвращая инфицирование как первичных людей, так и самцов крыс Sprague-Dawley, трахейно-бронхиальных эпителиальных клеток ( Gingerich et al., 2016 ).

В более позднем бесклеточном эксперименте in vitro все 12 различных штаммов вирусов гриппа A и B (основные циркулирующие серотипы и виды, вызывающие эпидемии) были эффективно инактивированы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) система ( Patel et al., 2018 ). Принимая во внимание штамм-независимый эффект, авторы последнего исследования рекомендовали фармацевтическое применение системы LPO / H 2 O 2 / (SCN / I ) in vivo, чтобы способствовать удалению вирус гриппа ( Patel et al., 2018 ).

В другом лабораторном эксперименте был проверен не содержащий фермент OSCN против вируса пандемического гриппа A / h2N1 2009 in-vitro, продемонстрировав очевидную дозозависимую вирулицидную активность без клеточной токсичности ( Cegolon et al., 2014 ). Учитывая продемонстрированный цидный эффект широкого спектра ( Cegolon and Mastrangelo, 2020, ; , Patel et al., 2018, ), не нацеленный на конкретные белки, можно разумно утверждать, что OSCN может быть эффективным также против SARS- CoV-2 и поэтому заслуживает тестирования in vitro ( Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Поскольку он уже естественным образом присутствует в секрете дыхательных путей человека и учитывая его широкий спектр действия, низкий уровень устойчивости из-за вирусных мутаций и ограниченных побочных реакций можно предсказать с помощью OSCN ( Cegolon and Mastrangelo, 2020 ; Cegolon et al., 2014 ; Cegolon, 2020 ). Если он эффективен in vitro против SARS-CoV-2, испытания аэрозоля in vivo с не содержащим ферментов OSCN могут быть впоследствии проведены с целью обеспечения краткосрочной профилактики передачи SARS-CoV-2 путем очистки любого человека COVID-19 положительный при ПЦР в реальном времени.

OSCN , отдельно или в комбинации с лактоферрином (LF), уже проходит клинические испытания фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом и бронхоэктазами ( Alaxia, 2020 ).

Система LPO / H 2 O 2 / SCN

8 также является коммерчески доступным безрецептурным продуктом (Zendium), используемым в качестве зубной пасты и жидкости для полоскания рта.

3.2. Лактоферрин

Лактоферрин (LF) – это природный многофункциональный белок, принадлежащий к семейству трансферринов.Он присутствует в материнском молоке и может быть обнаружен во внешних выделениях, таких как слюна, слезы, молоко, носовые и бронхиальные выделения, желудочно-кишечные жидкости и выделения слизистой оболочки мочи. LF является важным компонентом нейтрофильных гранул лейкоцитов ( Farnaud and Evans, 2003, ).

Благодаря сходству с трансферрином, LF обладает способностью связывать железо; его железо не выделяется даже при pH 3,5. Это свойство обеспечивает связывание железа в инфицированных тканях, где pH обычно кислый, предотвращая использование железа патогенными бактериями ( Kell et al., 2020 ).

LF является составной частью врожденного иммунного ответа человека, и во время вирусных инфекций было обнаружено, что экспрессия генов, кодирующих LF, повышается примерно в 150 раз у пациентов с SARS-CoV-1 по сравнению со здоровым контролем ( Reghunathan et al., 2005 ). LF обладает сильной противовирусной активностью в отношении широкого спектра РНК и ДНК-вирусов, таких как ВИЧ, вирус Зика, чикунгунья, вирус гепатита С, цитомегаловирус, ротавирус и другие ( Martorell et al., 2016 ; Серрано и др., 2020 ; Carvalho et al., 2016 ; Berlutti et al., 2011 ; Wakabayashi et al., 2004 ; Wang et al., 2018 ; Wrapp et al., 2020 ; Hofmann and Pohlmann, 2004 ).

Противовирусная активность LF проявляется, в частности, когда вирус атакует клетку-хозяин, поскольку LF не позволяет вирусу закрепиться и затем проникнуть в клетку-хозяин ( Lang et al., 2011 ). Сообщалось, что LF связывается с гепарансульфатными протеогликанами (HSPG), которые представляют собой макромолекулы клеточной поверхности и внеклеточного матрикса, которые состоят из основного белка, украшенного ковалентно связанными цепями гликозаминогликанов ( Kell et al., 2020 ). HSPG могут служить предварительными сайтами стыковки на мембране клетки-хозяина и играть важную роль в процессе проникновения SARS-CoV-1 в клетку ( Lang et al., 2011, ). Как показано в , LF блокирует заражение SARS-CoV-1, конкурируя с вирусом за HSPG ( Lang et al., 2011 ). Этот механизм действия может предотвратить концентрацию вируса на поверхности клетки, а также на специфических рецепторах входа (ACE2). Однако до сих пор не известно, связывается ли LF с ACE2 ( Lang et al., 2011, ). LF, вероятно, может подавлять инвазию SARS-CoV-2 при микромолярных концентрациях и дозозависимым образом, как и SARS-CoV-1 ( Lang et al., 2011, ). Однако в настоящее время нет подтвержденных доказательств того, что SARS-CoV-2 связывается с HSPG, и вопрос о том, проникает ли SARS-CoV-2 также в клетки-хозяева через HPSG так же, как SARS-CoV-1, явно требует дальнейшего исследования.

Защитная роль лактоферрина (LF) при инфекции SARS-CoV. (A) LF блокирует заражение SARS-CoV путем связывания с протеогликанами гепарансульфата (HSPG) клеточной поверхности. (B) В отсутствие LF сайты якорения, предоставляемые HSPG, обеспечивают начальный контакт между SARS-CoV и клетками-хозяевами. SARS-CoV сканирует специфические рецепторы входа, что приводит к последующему проникновению в клетки. [Из Lang et al., 2011 ), с изменениями].

LF доступен в виде пероральной добавки и широко используется в качестве пищевой добавки для младенцев в дозах от 100 до 4 мг.5 г в день по различным показаниям без явной токсичности ( Peroni, 2020 ). Есть список из 24 коммерческих продуктов, содержащих LF и доступных американской корпорацией Amazon.

Рандомизированное открытое клиническое исследование в параллельных группах было проведено для изучения эффективности сосательных таблеток, содержащих LF и LPO (LF + LPO), в облегчении симптомов простуды и / или инфекции гриппа. Группы лечения и без лечения (всего 407 субъектов) были дополнительно разделены на подгруппы, которые обычно носили лицевую маску, мыли руки или полоскали горло ( Shin et al., 2018 ). Частота и продолжительность простуды, гриппа и желудочно-кишечных симптомов статистически не различались между группами, получавшими лечение, и группами, не получавшими лечения. Таблетки (LF + LPO) были умеренно эффективны в значительном сокращении продолжительности лихорадки выше 38 ° C в подгруппе, которая не носила защитную маску для лица ( Shin et al., 2018 ).

LF в свободной форме разлагается в желудке под действием соляной кислоты и гидролитических ферментов.Были исследованы новые рецептуры LF, включая инкапсуляцию и липосомализацию. Еще одно интересное наблюдение заключается в том, что насыщенный цинком лактоферрин, по-видимому, может оказывать более сильное противовирусное действие. Это особенно актуально при COVID-19, поскольку добавление цинка было предложено в качестве возможного терапевтического вмешательства при этом заболевании ( Zhang and Liu, 2020, ). Пероральная добавка, сочетающая сироп липосомального бычьего лактоферрина (LLF) (32 мг LF / 10 мл плюс 12 мг аскорбиновой кислоты) и раствор цинка 10 мг / 10 мл 2–3 раза в день и 4–6 раз в день. вводили в течение 10 дней 75 пациентам с симптомами COVID-19, которые дали положительный результат на экспресс-тест IgM / IgG и самостоятельно изолировались дома.Контрольную группу лечили только LLF. У всех пациентов, которые находились под наблюдением в течение одного месяца, симптомы исчезли в течение 4-5 дней с момента начала лечения, а половина дозы LLF на 256 домашних контактах оказалась эффективной для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 ( Serrano et al., 2020 ). И последнее, но не менее важное: из семи авторов шесть работали в Sesderma Laboratories, производящей все методы лечения, использованные в исследовании ( Serrano et al., 2020 ).

Как упоминалось выше, LF отдельно или в комбинации с OSCN уже тестируется в клинических испытаниях фазы 1 (RCT02598999) на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих муковисцидозом ( Alaxia, 2020 ; Cegolon, 2020 ).

3.3. N-хлоротаурин

N-хлоротаурин (NCT) является естественным окислителем защитной системы человека, который вырабатывается в организме (HOCl + таурин → NCT + H 2 O) сильнотоксичной хлорноватистой кислотой и амино- кислотный таурин ( Gottardi and Nagl, 2010 ). Недавно NCT был получен путем синтеза, и большие количества были доступны. Это соединение обнаружило оптимальный компромисс между достаточной дезинфицирующей способностью и хорошей переносимостью тканей. NCT может храниться длительное время при низких температурах и обладает убивающей активностью в отношении бактерий, грибов, паразитов и вирусов (вирус простого герпеса типа 1; вирус простого герпеса типа 2; аденовирус; вирус гриппа А и ВИЧ-1).NCT можно наносить на чувствительные участки тела в качестве эндогенного антисептика. Переносимость была очень хорошей для глаз, кожи, слизистых оболочек и придаточных пазух носа. Частота биений ресничек эпителиальных клеток слизистой оболочки носа, очень чувствительный параметр для токсичности, снижалась лишь умеренно и обратимо на 1% NCT ( Nagl et al., 2018 ). Особая сфера применения NCT – ингаляции для лечения различных инфекций. Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование фазы I с тестовой группой (ингаляция 1% NCT) и параллельной контрольной группой (0.9% NaCl в качестве плацебо) проводился в двух австрийских центрах. Среди получавших лечение субъектов объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) не был снижен, и анализы крови не показали отклонений по сравнению с исходными значениями и с контрольной группой ( Nagl et al., 2018 ). В целом, нет данных об эффективности NCT для очистки носоглотки от SARS-CoV-2.

3.4. Интерферон-альфа

Интерферон, открытый вирусологами в 1957 году, является частью врожденной противовирусной защиты человека и играет решающую роль в противовирусном иммунитете, препятствуя репликации и распространению вируса с помощью различных механизмов, включая ингибирование вируса. клеточный метаболизм и подавление секреции цитокинов, стимулирующих адаптивный иммунитет ( Jakimovski et al., 2018 ). Исследование in vitro подтвердило эффективность IFN-α против SARS-подобных коронавирусных инфекций ( Zorzitto et al., 2006, ). Испытания на животных подтвердили, что назальный спрей IFN-α может эффективно блокировать или уменьшать повреждения обезьян, связанные с инфекцией SARS-CoV-1 ( Enserink, 2004, ; Gao et al., 2005, ).

SARS-CoV-2 может ингибировать эндогенную секрецию IFN клетками-хозяевами, что, в свою очередь, снижает их способность подавлять вирусные инфекции ( Cegolon et al, 2020 ).Следовательно, использование экзогенного IFN имеет решающее значение при тяжелой форме COVID-19 ( Zhou et al., 2020 ). Недавнее открытое проспективное исследование проверило назальные капли рекомбинантного человеческого интерферона альфа (rhIFN-α) у 2944 медицинских работников в Китае во время эпидемии SARS-CoV-2 следующим образом ( Meng et al., 2020 ):

  • • 2415 пациентам (997 врачей и 1418 медсестер со средним возрастом 37,38 и 33,56 лет соответственно), включенных в «группу низкого риска», вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α 4 раза / день в течение 28 дней. .
  • • 529 пациентов (122 врача и 407 медсестер со средним возрастом 35,24 и 32,16 лет соответственно) были включены в «группу высокого риска», и им вводили 2–3 капли / ноздрю / время rhIFN-α, 4 раза / день. в течение 28 дней, дополнительно к тимозину-α 11,6 мг подкожно 1 раз в неделю.

На 28-й день ни один из участников исследования не был положительным на COVID-19, и ни у кого не развились респираторные симптомы ( Meng et al., 2020 ). Однако последнее исследование не было кластеризованным рандомизированным исследованием.Используемая контрольная группа состояла из медицинского персонала, пораженного пневмонией COVID-19 и набранного из зоны эпидемии в тот же период, о котором сообщается в литературе, а не из строго параллельной плацебо-контролируемой группы. Кроме того, документ в его нынешнем виде является предварительным отчетом, не прошедшим экспертную оценку.

Хотя IFN, по-видимому, эффективен для дезинфекции верхних дыхательных путей от COVID-19, его использование может быть более подходящим для непосредственных лиц, таких как медицинский персонал, особенно с учетом его вероятной высокой стоимости.Поскольку протокол предусматривает также инъекцию 11,6 мг тимозина-α один раз в неделю, ИФН, по-видимому, не имеет практического применения для населения в целом.

3.5. Поливинилпирролидон-йод

Поливинилпирролидоновый полимер с йодом (ПВП-I), также известный как повидон-йод, был открыт и продавался как дезинфицирующее средство с 1955 года. были недавно подвергнуты in vitro воздействию 0.5% раствор ПВП-I (Nasodine® по лицензии Firebrick Pharma) ( Ramezanpour et al., 2020 ). Не наблюдалось клеточной токсичности в отношении парацеллюлярной проницаемости или частоты биений ресничек. Трансэпителиальное электрическое сопротивление культивируемых клеток значительно снизилось только после 30-минутного воздействия Nasodine® ( Meng et al., 2020 ). Следовательно, PVP-I можно рассматривать как безопасную терапию при использовании в качестве жидкости для полоскания рта, при назальном приеме или во время офтальмологических операций.

Недавно сообщалось о вирулицидной активности in vitro местных и пероральных PVP-I продуктов против SARS-CoV-2 ( Bidra et al., 2020 ). Все четыре продукта (антисептический раствор, PVP-I, 10%; очищающее средство, PVP-I, 7,5%; полоскание и жидкость для полоскания рта, PVP-I, 1%; и спрей для горла, PVP-I, 0,45%) достигли уровня ≥ 99,99. % вирулицидной активности против SARS-CoV-2 в течение 30 секунд после контакта с вирусом ( Bidra et al., 2020 ). Медицинским работникам и их пациентам было предложено использовать 0,5% ПВП-I для минимизации риска распространения COVID-19 в дополнение к рекомендуемым мерам ПИИК и СИЗ. Ополаскиватель для рта или назальный спрей, содержащий PVP-I, может быть эффективной стратегией как для борьбы с вирусом в точке его проникновения, так и для снижения передачи SARS-CoV-2 за счет его капельного выброса изо рта

Клиническое испытание фазы III (ACTRN126164134) В настоящее время проводится оценка безопасности и эффективности назального спрея с повидон-йодом (Nasodine®) при лечении пациентов, страдающих простудой, потенциально вызванной коронавирусами человека ( Firebrick Pharma Pty Ltd., 1261 ). PVP-I ожидает данных клинических испытаний, подтверждающих эффективную активность препарата против SARS-CoV-2.

Хотя PVP-I является эффективным антисептиком, он не может быть оптимальным для беременных женщин и детей. Фактически, при применении повидон-йодных антисептиков у новорожденных сообщалось о гипотиреозе. Кроме того, сообщалось о передаче SARS-COV-2 грудным младенцам при тесном контакте с бессимптомной матерью ( Jafari et al., 2020, ). Преходящая гипертиротропинемия может возникать у новорожденных, матери которых подвергались воздействию повидон-йода в качестве дезинфицирующего средства для кожи во время и после родов ( Casteels et al., 2000 ).

3.6. Гидроксихлорохин

Гидроксихлорохин (HCQ), менее токсичное производное хлорохина (CQ), в микромолярной концентрации доказало противовирусную активность против SARS-CoV-2 in vitro ( Liu et al., 2020 ) и механизм его действия влечет за собой увеличение pH внутриклеточных органелл, таких как эндосомы / лизосомы, которые необходимы для слияния мембран ( Ashfaq et al., 2011, ). Кроме того, CQ может ингибировать проникновение SARS-CoV-1 за счет изменения гликозилирования рецептора ACE2 и белка-шипа ( Savarino et al., 2006 ). Наряду с производным HCQ, CQ даже прошел несколько клинических испытаний. Доказательства эффективности HCQ для очистки носоглотки от SARS-CoV-2 относительно невелики и основаны только на одном небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании, которое не подтвердило клинического улучшения у пациентов с COVID-19 ( Gautret et al., 2020 ). Кроме того, HCQ характеризуется риском побочных эффектов с точки зрения удлинения интервала QT и гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ( Tilangi et al., 2020 ). В связи с этим клиника Мэйо рекомендовала исходный мониторинг электрокардиограммы перед началом лечения пациентов с COVID-19 с HCQ ( Giudicessi et al., 2020 ). Эффективность HCQ, также в сочетании с азитромицином, также подвергалась сомнению, поскольку не было обнаружено, что он связан со значительным снижением смертности среди 1428 случайно выбранных пациентов с COVID-9, госпитализированных в 25 больниц столичного региона Нью-Йорка ( Розенберг и др., 2020 ).

Наконец, назальные противомикробные препараты, такие как HCQ, обычно не используются на регулярной основе для уменьшения субклинической колонизации микроорганизмов у людей, поскольку эта стратегия может привести к увеличению развития устойчивых штаммов бактерий / вирусов.

3,7. Назальные антисептики на спиртовой основе

SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 и MERS-CoV – это вирусы с липофильной оболочкой, которые относительно легко инактивировать воздействием спиртов. Этанол 62–71% входит в число реагентов, уже доказавших свою эффективность для дезинфекции фомитов от SARS-CoV-1 и MERS-CoV в течение 1 минуты ( Kampf et al., 2020 ). Дезинфицирующие средства с содержанием этанола не менее 60% рекомендованы Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) для гигиены рук медицинского персонала против SARS-CoV-2 и (если пена / вода недоступны) для широкой общественности ( CDC, 2020 ). В недавнем исследовании этанол в концентрации> 30% эффективно инактивировал SARS-CoV-2 в суспензии за 30 секунд ( Kratzel et al, 2020, ). Дальнейшее исследование подтвердило, что два коммерческих дезинфицирующих средства для рук на спиртовой основе (гель и пена с 70% концентрацией этанола), продаваемые в США, позволили снизить уровень SARS-CoV-2 в суспензии ниже определяемых пороговых значений (> 3 log 10 сокращение) ( Leslie et al, 2020 ).Орошение носа солевым раствором и полоскание полости рта этанолом были предложены в качестве потенциальных местных мер профилактики и контроля COVID-19 ( Casale et al., 2020 ).

Два исследования проверяли эффективность спиртосодержащих антисептиков в снижении носительства бактерий в носу у медицинских работников в городских больницах ( Steed et al., 2014 ) или среди колонизированных пациентов ( Kanwar et al., 2019 ) , хотя и дает противоречивые результаты. В обоих последних исследованиях в качестве тестируемого агента использовался коммерчески доступный безрецептурный продукт, антисептик Nozin Nasal Sanitizer.Проверенная на безопасность рецептура состояла из этанольного активного вещества в сочетании со смесью натуральных масляных смягчающих веществ и консерванта бензалкония хлорида. Стерильный фосфатно-солевой буфер с 0,017% маслом мяты перечной в качестве маскирующего агента использовали в качестве контроля лечения плацебо. В то время как 3 назальных применения последнего антисептика на спиртовой основе в течение 8 часов значительно снизили носительство S. aureus у медицинского персонала ( Steed et al., 2014, ), соответствующее снижение среди колонизированных пациентов было временным, становясь незначительно через 8 часов ( Kanwar et al., 2019 ). Синтаке недавно предложил контролируемое вдыхание паров этанола, полученных из легкодоступных алкогольных напитков (виски или японское саке), для дезинфекции дыхательных путей человека от SARS-CoV-2 ( Shintake, 2020 ). Рекомендуются клинические исследования для изучения потенциального эффекта назальных антисептиков на спиртовой основе против SARS-CoV-2, а также оценки их переносимости, особенно среди уязвимых групп, таких как беременные женщины и дети.

3.8. Соединения четвертичного аммония

Соединения четвертичного аммония (ЧАС) являются активными ингредиентами более 200 дезинфицирующих средств, которые в настоящее время рекомендованы Агентством по охране окружающей среды США (EPA) для инактивации SARS-CoV-2.Количество QAC, используемых в домашних условиях (включая моющие средства для личной гигиены, мыло и жидкие средства для мытья рук), на рабочем месте и в промышленных условиях, вероятно, значительно увеличилось, и их использование будет продолжать расти, учитывая тенденцию пандемии COVID-19 ( Hora et al., 2020 ).

Инактивация SARS-CoV-2 с помощью сформулированных детергентов, как полагают, происходит в результате разрушения модифицированной вирусом фосфолипидной двухслойной гликопротеиновой оболочки, полученной из клеток-хозяев, и связанных с ней спайковых гликопротеинов, взаимодействующих с рецептором ACE2 при инфекции. клеток-хозяев.Другой механизм действия заключается в повышении рН эндоцитов и лизосом ( Hora et al., 2020, ).

Используя метод интеллектуального анализа текста, Бейкер ( Baker et al., 2020 ) идентифицировал следующие три класса ЧАС, обладающих возможной противовирусной активностью против коронавирусов.

  • • Хлорид аммония. Различное применение, включая метаболический ацидоз. Вирусная активность против мышиного коронавируса и гепатита C.
  • • Цетилпиридиния хлорид. Используется как антисептик, жидкость для полоскания рта, средства личной гигиены, чистящие средства и т. Д.Этот продукт, который также используется в качестве противомикробного агента для мяса и продуктов из птицы, был протестирован в клинических испытаниях в качестве средства для лечения респираторных инфекций ( Mukherjee et al., 2017 ). Цетилпиридиния хлорид обладает противовирусной активностью против гриппа, гепатита В, полиовируса 1.
  • • Мирамистин. Антисептик с противовирусной активностью против ВИЧ, гриппа, вируса простого герпеса и SARS-CoV-1.

ЧАС, такие как цетилпиридиния хлорид и мирамистин, еще не тестировались против SARS-CoV-2 in vitro или в клинических испытаниях.

Хотя явная и серьезная угроза, которую представляет COVID-19, побуждает к массовому использованию ЧАС в качестве разумной стратегии для смягчения и сдерживания распространения инфекции, потенциальное воздействие ЧАС на окружающую среду, которое может включать нарушение работы установки очистки сточных вод, Следует также учитывать распространение устойчивости к антибиотикам, образование побочных продуктов дезинфекции нитрозамином и негативное воздействие на биоту поверхностных вод. Изучение потенциальных технологий для минимизации выбросов ЧАС в окружающую среду является весьма оправданным ( Hora et al., 2020 ).

Ацикловир для местного применения: информация о лекарствах MedlinePlus

Ацикловир для местного применения выпускается в виде крема и мази для нанесения на кожу. Крем с ацикловиром обычно наносят пять раз в день в течение 4 дней. Крем с ацикловиром можно наносить в любое время во время вспышки герпеса, но лучше всего он работает, когда он применяется в самом начале вспышки герпеса, когда есть покалывание, покраснение, зуд или шишка, но герпес не появился. пока не сформировался. Мазь с ацикловиром обычно применяется шесть раз в день (обычно с интервалом 3 часа) в течение 7 дней.Лучше всего начать использовать мазь ацикловир как можно скорее после появления первых симптомов инфекции. Тщательно следуйте инструкциям на этикетке рецепта и попросите своего врача или фармацевта объяснить любую часть, которую вы не понимаете. Используйте ацикловир для местного применения точно в соответствии с указаниями. Не используйте его больше или меньше и не используйте его чаще, чем предписано вашим доктором.

Ваши симптомы должны улучшиться во время лечения ацикловиром для местного применения. Если ваши симптомы не улучшатся или ухудшатся, позвоните своему врачу.

Крем и мазь ацикловир предназначены для использования только на коже. Не допускайте попадания крема или мази ацикловира в глаза, рот или нос и не проглатывайте лекарство.

Крем с ацикловиром следует наносить только на кожу, на которой образовался герпес или, кажется, может образоваться он. Не наносите крем ацикловир на здоровую кожу или на язвы генитального герпеса.

Не наносите другие кожные лекарства или другие продукты для кожи, такие как косметика, солнцезащитный крем или бальзам для губ, на область герпеса при использовании крема ацикловира, если только ваш врач не скажет вам, что вы должны.

Чтобы использовать крем ацикловир, выполните следующие действия:

  1. Вымойте руки.
  2. Очистите и высушите участок кожи, на который будете наносить крем.
  3. Нанесите слой крема, чтобы покрыть кожу, где образовался герпес или кажется, что он может образоваться.
  4. Вотрите крем в кожу, пока он не исчезнет.
  5. Не закрывайте кожу, на которую вы нанесли лекарство. Не накладывайте повязку или повязку, если врач не скажет вам об этом.
  6. Вымойте руки водой с мылом, чтобы удалить остатки крема с рук.
  7. Будьте осторожны, чтобы не смыть крем с кожи. Не принимайте ванну, не принимайте душ и не плавайте сразу после нанесения крема ацикловир.
  8. Избегайте раздражения области герпеса при использовании крема ацикловир.

Чтобы использовать мазь ацикловир, выполните следующие действия:

  1. Наденьте чистую подушку для пальцев или резиновую перчатку.
  2. Нанесите достаточно мази, чтобы покрыть все ваши язвы.
  3. Снимите манжету или резиновую перчатку и утилизируйте их безопасным образом, в недоступном для детей месте.
  4. Следите за тем, чтобы пораженные участки были чистыми и сухими, и избегайте ношения плотно облегающей одежды на пораженных участках.

Попросите вашего фармацевта или врача копию информации производителя для пациента. Прочтите эту информацию перед тем, как начать принимать ацикловир, и каждый раз, когда будете вводить лекарство по рецепту.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *