МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

История болезни: В поликлинику поступила 40-летняя женщина с длительным анамнезом постназальных капельниц и болей в носоглотке и ротоглотке. Пациентка прошла несколько курсов антибиотиков за предыдущие 2 года с минимальным эффектом. При осмотре носоглотка воспалилась, на задней стенке носоглотки сидела корка густого слизисто-гнойного отделяемого. Корку отправили на посев и цитологическое исследование, результаты: Serratia и S.aureaus . КТ носовых пазух без особенностей. После правильного лечения антибиотиками симптомы сначала исчезли на 1 месяц. Через шесть недель симптомы вернулись с теми же клиническими проявлениями в носоглотке и отрицательным мазком. Симптомы снова исчезли с помощью антибиотиков широкого спектра действия. Новая компьютерная томография показала диффузный отек носоглотки, и была проведена биопсия, которая показала неспецифическое воспаление. Симптомы повторились в третий раз, и дальнейшее культивирование показало Serratia, S.aureus и E. coli , причем последняя чувствительна только к Меронему. Это было назначено в сочетании с Аугментином. После этого у нашего пациента в течение последних 6 месяцев не проявляются симптомы.

Обсуждение и выводы: Термин назофарингит у взрослых не используется широко, и литературы по этому вопросу мало. Симптомы могут быть разными, но обычно при назофарингоскопии наблюдаются эритема и воспаление, а посевы положительны на бактерии.У нашего пациента рецидивирующая инфекция и раздражение этой области были связаны с вдыханием моющих средств, поскольку этот пациент работает уборщицей в домашних условиях. Комбинация назальных спринцеваний, назального стероидного спрея и антибиотиков разрешила симптомы.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией.Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии. Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет.В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный. Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух ().Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза. По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40]. У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта (). Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS. Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52]. Изменения в хромосомных регионах 6p22, 22q13 и 1q23 были продемонстрированы как при ХРС, так и при фенотипе астмы, чувствительной к аспирину [81]. Полногеномные опросы – потенциально мощные методы скрининга для выявления изменений транскрипции генов при СВК, которые дали интересные, но неоднородные результаты, вероятно, отражающие различия в исследуемых популяциях.Остается задача получить и интерпретировать значимую информацию из больших объемов данных, полученных из небольших выборок.

Информация для авторов

Стелла Ли, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.

Эндрю П. Лейн, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США; Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Амбулаторный центр Джона Хопкинса, 601 North Caroline Street, Sixth Floor, 6250, Baltimore, MD 21287-0910, США.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией. Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии.Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет. В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный.Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух (). Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза.По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40].У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта ().Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS.Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52]. Изменения в хромосомных регионах 6p22, 22q13 и 1q23 были продемонстрированы как при ХРС, так и при фенотипе астмы, чувствительной к аспирину [81]. Полногеномные опросы – потенциально мощные методы скрининга для выявления изменений транскрипции генов при СВК, которые дали интересные, но неоднородные результаты, вероятно, отражающие различия в исследуемых популяциях.Остается задача получить и интерпретировать значимую информацию из больших объемов данных, полученных из небольших выборок.

Информация для авторов

Стелла Ли, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.

Эндрю П. Лейн, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США; Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Амбулаторный центр Джона Хопкинса, 601 North Caroline Street, Sixth Floor, 6250, Baltimore, MD 21287-0910, США.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией. Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии.Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет. В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный.Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух ().Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза.По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40].У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта ().Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS.Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52]. Изменения в хромосомных регионах 6p22, 22q13 и 1q23 были продемонстрированы как при ХРС, так и при фенотипе астмы, чувствительной к аспирину [81]. Полногеномные опросы – потенциально мощные методы скрининга для выявления изменений транскрипции генов при СВК, которые дали интересные, но неоднородные результаты, вероятно, отражающие различия в исследуемых популяциях.Остается задача получить и интерпретировать значимую информацию из больших объемов данных, полученных из небольших выборок.

Информация для авторов

Стелла Ли, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.

Эндрю П. Лейн, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США; Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Амбулаторный центр Джона Хопкинса, 601 North Caroline Street, Sixth Floor, 6250, Baltimore, MD 21287-0910, США.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией. Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии.Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет. В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный.Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух ().Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза.По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40].У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта ().Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS.Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52]. Изменения в хромосомных регионах 6p22, 22q13 и 1q23 были продемонстрированы как при ХРС, так и при фенотипе астмы, чувствительной к аспирину [81]. Полногеномные опросы – потенциально мощные методы скрининга для выявления изменений транскрипции генов при СВК, которые дали интересные, но неоднородные результаты, вероятно, отражающие различия в исследуемых популяциях.Остается задача получить и интерпретировать значимую информацию из больших объемов данных, полученных из небольших выборок.

Информация для авторов

Стелла Ли, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.

Эндрю П. Лейн, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США; Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Амбулаторный центр Джона Хопкинса, 601 North Caroline Street, Sixth Floor, 6250, Baltimore, MD 21287-0910, США.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией. Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии.Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет. В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный.Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух ().Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза.По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40].У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта ().Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS.Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52].