Воспаление в носоглотке: Воспаление носоглотки

Воспаление носоглотки » Medixa.org

Воспаление носоглотки

Воспаление носоглотки, или назофарингит, – это самое частое после насморка заболевание дыхательных путей, встречающееся в любом возрасте. Воспаление носоглотки – это инфекционное заболевание, возбудителями которого являются главным образом вирусы, но иногда возбудителями могут быть и бактерии.

Что такое глотка?

Глотка – это трубка длиной около 15 см, верхний отдел которой переходит в носовую и ротовую полость, а нижний плавно переходит в пищевод. В средней части глотки происходит скрещивание дыхательного и пищеварительного трактов. Носоглотка также связана с помощью Евстахиевой трубы со средним ухом, что позволяет выравнивать в нем давление. На задней стенке носоглотки находятся носоглоточные миндалины, которые в детстве могут увеличиваться и приносить проблемы. После 10 лет, однако, они постепенно уменьшаются до полного исчезновения.

Что такое воспаление?

Воспалением считается любая защитная реакция организма, которая имеет специфические признаки, такие как покраснение, отек, боль и ухудшение функции. Все эти проявления присутствуют при воспалении носоглотки. Сначала происходит инфицирование слизистой, на что организм реагирует расширением сосудов и повышенным кровоснабжением пораженного места. Это проявляется покраснением. Потом происходит проникновение элементов иммунной системы из сосудов в ткани, и появляется отек, который ведет к возникновению болевых ощущений из-за разбухания ткани.

Признаки воспаления носоглотки

Воспаление носоглотки – это инфицирование только слизистой, без поражения миндалин. Если произойдет воспаление миндалин, то речь уже идет об ангине, которая проявляется типичными признаками. Заражение чаще всего происходит воздушно-капельным путем, то есть капельками слюны, разбрызгивающимися при кашле, чихании или разговоре или любом контакте с зараженным человеком. По типу возбудителя  выделяют воспаление носоглотки вирусное и бактериальное.

Вирусное воспаление носоглотки

Воспаление носоглотки чаще всего вызывают вирусы, а если при мазке высеваются и бактерии, то речь, чаще всего, идет об осложнении вирусного воспаления. Главным признаком вначале является покрасневшая и отекшая слизистая горла. С начинающимся воспалением не всегда, но часто, особенно у детей, приходит и боль в горле, и температура. Лимфатические узлы шеи увеличены и болят. Бывает сухой кашель, конъюнктивит и насморк.

Если на слизистой полости рта, прежде всего на мягком небе и миндалинах, появятся маленькие пузырьки, то, скорее всего, речь идет о герпетической инфекции, так называемой герпангине, которую вызывают вирусы из группы Коксаки.

Бактериальное воспаление носоглотки

Бактериальное воспаление носоглотки возникает либо как новая инфекция, либо как осложнение вирусного воспаления. Наиболее частым проявлением бактериальной инфекции является режущая боль в горле, которая при глотании «выстреливает» в уши. Слизистые отечны,  покрасневшие, местами появляются белые налеты. Для точной диагностики необходимо взять мазок из горла, провести культивацию и затем провести микробиологическое исследование полученных бактерий. Анализ крови помогает установить наличие воспаления и его интенсивность.

Лечение воспаления носоглотки

Рекомендуется полоскать горло (но не ромашкой, шалфеем или ментоловыми растворами, поскольку они высушивают слизистую глотки), пить много жидкости в форме чая или фруктовых соков и соблюдать постельный режим в теплой комнате с влажным воздухом. Важно избегать активного и пассивного курения, поскольку оно раздражает и без того воспаленную слизистую горла. Лечение воспаления носоглотки также зависит от возбудителя заболевания. В случае вирусной инфекции лечение симптоматическое, то есть только подавляются признаки заболевания. Противовирусные препараты в 99% случаев не назначаются. Самыми частыми симптомами является боль  в горле, повышенная температура, насморк и возможно кашель.

Для лечения высокой температуры назначаются лекарства с активным веществом парацетамолом или нестероидные противовоспалительные препараты. Парацетамол не только снижает температуру, но также имеет обезболивающее действие. Нестероидные противовоспалительные средства также снимают воспаление, но они больше пригодны для лечения заболеваний двигательного аппарата (мышц, суставов, костей).

Насморк часто является первым проявлением воспаления полости носа, которое часто потом переходит нижележащие отделы дыхательной системы, то есть в носоглотку. При лечении насморка используются специальные капли, которые уменьшают отек слизистой и позволяют свободно дышать. Можно также проводить промывания полости носа морской водой.

Кашель является скорее проявлением воспаления гортани или бронхов, в которые инфекция распространяется обычно через несколько часов или дней после начала воспаления носоглотки. Лечение кашля зависит от его типа. При сухом кашле назначаются противокашлевые препараты. При влажном – отхаркивающие и муколитические препараты, которые растворяют мокроту и облегчают откашливание.

Бактериальная инфекция

В случае, когда традиционное лечение воспаления носоглотки не работает, возникает подозрение на бактериальную инфекцию. Определить возбудителя можно при помощи микробиологического исследования. Если мазок из носа или горла положительный, то есть при культивации обнаружены бактерии, назначаются антибиотики. Воспаление носоглотки чаще всего вызывают Streptococcus pyogenes, реже пневмококки, Haemophillus influenza и Moxarella catarrhalis, которые широко распространены среди населения и хорошо лечатся. При повторяющихся воспалениях прописываются иммуномодуляторы, то есть препараты, которые восстанавливают равновесие и функцию всех элементов иммунной системы.

Диагностическая эндоскопия носоглотки – ЛОРздрав

Эндоскопия ЛОР-органов

Эндоскопия лор-органов – это современный точный метод диагностики, при котором в носоглотку вводится эндоскоп, оборудованный видеокамерой, изображение с которой передаётся на компьютерный монитор.

При проведении эндоскопии врач-оториноларинголог производит не просто осмотр, а комплексное обследование пациента, после которого можно поставить окончательный диагноз и незамедлительно начать лечение.

Задача лор-врача – с помощью эндоскопа оценить состояние слизистых оболочек носа и носоглотки под разными углами.

Эндоскоп оснащен тонкой трубкой (диаметр – 4 мм), на ее конце – миниатюрная оптическая система (это система линз, увеличивающих изображение) и система освещения. На втором конце расположен окуляр, что позволяет врачу детально осмотреть органы.

Эндоскопия лор-органов осуществляется путем введения трубки в носовые ходы. Обследование эндоскопом безболезненно для пациента и не причиняет неудобств или болезненных ощущений.

Кому показана эндоскопия?

О необходимости проведения эндоскопии принимает решение только врач-специалист, он же подбирает актуальные способы диагностики.

Эндоскопическое обследование позволяет рассмотреть при большом увеличении слизистую носа и носоглотки, установить очаг поражения или воспаления, оценить состояние тканей, выявить причину заболевания.

Также немаловажно, что при эндоскопии лор-врач может провести забор биоматериала на анализ, например

-выделения слизистых, -образцы пораженных тканей и т.д.

Показаниями к обследованию могут считаться все наиболее распространенные признаки и проявления лор-заболеваний, к ним можно отнести:

  • нарушения носового дыхания; ощущение инородного тела в дыхательных путях, нсоглотке
  • частые носовые кровотечения; сухость в слизистой носа;
  • рецидивирующие воспалительные заболевания носоглотки; длительный насморк;
  • постоянная заложенность носа;
  • нетипичные выделения (желтоватого или зеленоватого цвета) в области носоглотки;
  • постоянные головные боли, не связанные с утомлением и другими факторами;
  • ухудшение слуха;
  • ухудшение обонятельной функции;
  • храп, апноэ и др.

Эндоскопический осмотр поможет выявить такие заболевания и факторы, как:

  • искривление носовой перегородки;
  • синуситы: острый, полипозный, хронический;
  • полипы в носу;
  • аденоиды – определить степень увеличения аденоидов, что важно для принятия решения об оперативном лечении;
  • инородное тело носа и т.д.

Противопоказания и ограничения

Абсолютных противопоказаний к эндоскопии лор-органов нет. Отказаться от процедуры врач может при аллергии на анестетики у пациента, повышенной чувствительности слизистых, высоком риске носового кровотечения, неврологических нарушениях.

Если вероятность носового кровотечения высока, важно предупредить об этом специалиста.

Как проводится обследование

Процедура проводится сидя, пациент должен немного запрокинуть голову назад. Врач обрабатывает слизистые оболочки и прибор анестетиками, затем поступательными движениями аккуратно вводит эндоскоп. При каждом движении специалист получает качественное изображение всех участков слизистых оболочек исследуемых органов. По результатам обследования врач выдаст подробное заключение и рекомендации. Вся процедура занимает не более 15-25 минут.

Зачастую после эндоскопического обследования не требуется дополнительных процедур для уточнения диагноза или его детализации. Более информативных методов визуального осмотра лор-органов в настоящее время не существует.

!ВАЖНО понимать, что эндоскопическое обследование более сложная манипуляция осмотра, как для врача так и для пациента. Особенно это касается детей, для которых любое медицинское вмешательство может явиться стрессовой ситуацией.

Поэтому решение вопроса о проведении эндоскопического обследования принимается врачом-специалистом, учитывая диагностическую важность этого обследования.

Обращайтесь в сеть МЦ ЛОРздрав и будьте здоровы!

Цены

Чешется нос, чихание и насморк: почему свербит при простуде и как лечить?

Иногда проблема может быть симптомом развивающегося заболевания, аллергии и общей раздражённости слизистой носа, которая в свою очередь может привести к негативным последствиям.

Причины ринита — аллергия, простуда, сухость слизистой?

Причины появления назального зуда могут быть как инфекционного характера, так и вирусного.

Нельзя не упомянуть и грибковую инфекцию, и аллергию, а также некоторые другие причины возникновения зуда: воспаление фолликулов волос, присутствие инородного предмета в носовых пазухах, атрофия, чрезмерное потребление сосудосуживающих средств, искривление перегородки, новообразования.

Частые симптомы: чихание, заложенность, жжение

Однако симптоматика бывает различна при разных первопричинах:

  1. аллергия – насморк, кашель, прозрачные сопли, могут чесаться уши и глаза, нос часто заложен. Сила проявления варьируется от близости присутствия аллергена рядом с больным;
  2. ОРВИ – жар, головная боль, болезненные ощущения в горле, насморк, слабость;
  3. грибковое заболевание – сухость слизистой носа, сильный зуд, заложенность, болезненные ощущения в назальной области, выделения с неприятным запахом;
  4. воспаление волосяных фолликулов – зуд сосредотачивается на кончике носа, появляется краснота снаружи в области боли, возникает отёк, мигрень, повышенная чувствительность;
  5. новообразование – заложенность, мигрень, слезотечение, ощущение присутствия инородного предмета в назальной области.

Распространенные заболевания

Рассмотрим отдельные патологии, при которых может встречаться такой симптом:

Аллергический ринит

  • Такой вид заболевания обычно проявляется сезонно, при цветении определённого растения или появлении в рационе какого-либо продукта.
  • Если же аллергическая реакция проявляется постоянно, то вызвана она, скорее всего, пылью, шерстью животных, домашними клещами, содержащимися в той же пыли.
  • Так же аллергенами считаются шерсть и перхоть животных, плесень, инфекции.
  • Обычно зуд сопровождается чиханием, обильным слезотечением и не менее обильными выделениями прозрачного цвета из носа.
  • Бороться с этим заболеванием можно и нужно.
  • Обязательно обратиться к аллергологу или отоларингологу для выяснения вызывающего подобную реакцию организма продукта.
  • Собственноручно можно попытаться сократить количество аллергенов в своём присутствии, избегая цветущих садов и парков, контакта с животными, важно регулярно проводить уборку в квартире.

ОРВИ и насморк

Вирусные тела попадают на слизистую, вызывая её раздражение и воспаление, тем самым провоцируя обильное выделение слизи. При всех этих процессах нервные рецепторы приходят в раздражение, отчего и появляются зуд и чихание.

Обычно вирусные заболевания сопровождаются повышением температуры, усталостью, ознобом. За помощью в таком случае нужно обращаться к врачу, однако некоторые предпочитают лечиться домашними или народными средствами.

Инфекционное и грибковое поражение

Появиться оно может как у взрослых, так и у детей. Очень часто его можно спутать с вирусным ринитом, но в данном случае грибок нельзя вылечить средствами от ринита.

Отличить его можно по сухости, сильному зуду, не поддающемуся ни одному лекарству, выделению слизи с неприятным запахом, болезненности в назальной области и головным болям.

Сухость воздуха

В осеннее и зимнее время, при включении отопления, или при нахождении в странах с сухим климатом зуд может появиться по причине недостаточной увлажнённости носовых пазух.

При этом возможно даже появление корочек во внешних отделах носа.

Спасти ситуацию можно достаточным увлажнением воздуха, орошением слизистой спреями с морской водой. В таком случае желательно отказаться от сосудосуживающих средств. Если сухость не прекращается, нужно обратиться к врачу.

Грязный воздух

Мелкие частицы пыли, специй, шерсти и в целом загрязнённого воздуха могут иметь раздражающий и даже вызывающий аллергию характер.

Для устранения причины можно воспользоваться спецсредствами, но при усилении или долгом протекании реакций желательно прибегнуть к консультации врача.

Резкий запах

Зуд может быть так же проявлением воздействия резких запахов на чувствительную слизистую носа. Может иметь аллергическую основу, но не являясь при этом хронической формой.

  1. Хроническое воспаление слизистой носа зачастую вызывается атрофическим ринитом.
  2. Причинами его могут стать сухой и грязный воздух, травмы, хирургические вмешательства, нарушение обмена веществ.
  3. Признаками можно считать жжение, сухость, образование корок, зуд и заложенность.

Гранулематоз Вегенера

Симптомы таковы: жар, озноб, потоотделение, боли в мышцах и суставах, слабость мышц, потеря веса. При поражении дыхательных путей возникает зуд и насморк.

При первых же симптомах нужно срочно обратиться к врачу.

Инородные предметы внутри носа

  • Чаще всего подобное случается с детьми, но нередки случаи и попадания кусочков пищи или других предметов в носовые ходы у взрослых.
  • Обычно в такой ситуации происходит затруднение дыхания, кровотечение, выделение гнойной слизи, ухудшение обоняния, зуд.
  • Произвести извлечение предмета может только врач.

Демодекоз

Паразитирующий клещ демодекс обитает даже на здоровом человеке – питается мёртвыми клетками. Но при ослаблении иммунитета паразит может попасть под кожу. Сопровождается это зудом, щекотанием, возле носа и на лбу постоянное раздражение, могут быть высыпания около век.

Обычно зуд усиливается к вечеру и ночи, когда активность клеща усиливается. Эту болезнь так же можно спутать с угревой сыпью.

Заболевание можно вылечить только при помощи врачей.

Особенности у ребёнка

  1. Среди заболеваний могут быть и вирусные, и грибковые, и наличие паразитов.
  2. Но детский организм очень чувствителен, поэтому чаще это может быть реакция на смену рациона, проявление аллергии, стресса.
  3. Так же часто зуд может возникнуть по причине находящего в носу инородного предмета, который ребёнок с превеликой радостью может поместить в носовые ходы в процессе игры.

Лечение

Терапия напрямую зависит от поставленного диагноза.

В зависимости от причин снять раздражение могут противогрибковые и противовоспалительные средства, антибиотики. Помимо этого врач вправе назначить дополнительные препараты и процедуры, делать дополнительное обследование.

В отдельных случаях медикаменты могут не помочь, тогда приходится прибегнуть к хирургическому вмешательству.

В любом случае начинать лечение собственноручно нежелательно.

Последствия

В зависимости от переносимого заболевания последствия могут быть самыми различными: от отёка назальной полости и потери обоняния, до серьёзной угрозы здоровью и жизни пациента.

Именно поэтому важно своевременно обращаться за помощью к врачу, не заниматься самолечением.

Когда обращаться к врачу?

  • Ни в коем случае нельзя игнорировать проблему, особенно если речь идёт о детях, пожилых людях или беременных.
  • Своевременное обращение к специалисту и корректное лечение причин зуда очень важно.
  • Некоторые заболевания не терпят халатного отношения к своему здоровью и могут перерасти в хроническую форму или вызвать появление осложнений.

Что делать, если чешется в носу и чиханье?

Зуд в носовой полости — явный признак раздражения слизистой носоглотки. Аллергены, инфекционные агенты и некоторые эндогенные заболевания (сосудистая дистония, вазомоторный ринит) могут вызвать нежелательные реакции в верхних дыхательных путях. Что мне делать, если нос чешется и чихает?

В большинстве случаев лечение ограничивается устранением раздражающих факторов и использованием местных препаратов с антиаллергическим, антифлогическим и противоотечным эффектами.

Причины зуда в носу

Зуд и чихание возникают в результате раздражения нервных окончаний, проникающих во внутреннюю поверхность носоглотки.

Причиной нежелательных реакций является осаждение пыли, аллергенов и других раздражителей на слизистую оболочку носоглотки. Для очистки ЛОР-органов от инородных тел организм дает команду ‘чихать’.

При быстром выдохе большинство болезнетворных микроорганизмов эвакуируются из дыхательных путей, но это происходит не всегда.

Аллергия

Слизистая оболочка дыхательных путей содержит так называемые жировые клетки с гранулами медиаторов воспаления, т.е. гистамин.

Когда аллергены проникают в мягкие ткани, жировые клетки разрушаются, в результате чего гистамин попадает в слизистую и вызывает воспаление.

Патологические реакции в тканях приводят к раздражению рецепторов и нервных окончаний, что приводит к зуду и чиханию.

Аллергический ринит может вызвать

  • споры плесени;
  • домашняя пыль;
  • перхоть животных;
  • лекарства;
  • бытовая химия;
  • еда.

Аллергический ринит можно устранить только путем обнаружения и устранения вызывающих его аллергенов.

Вазомоторный ринит

Вазомоторный ринит развивается на фоне снижения общего тонуса кровеносных сосудов, отеков слизистой оболочки и ухудшения носового дыхания. Гипотензия кровеносных сосудов приводит к повышению чувствительности нервных окончаний слизистой оболочки носа и, как следствие, к зуду. Покалывание в носу может привести к быстрым изменениям температуры, резким запахам, загрязнению воздуха, испарению хлора, частиц пыли и т.д.

Простудные заболевания

Слизистая оболочка носа может чесаться из-за проникновения вирусов и бактерий в дыхательные пути. По мере того, как болезнетворные микроорганизмы проникают в эпителиальные клетки, они вызывают воспаление и, как следствие, чрезмерное образование слизи в носу. При заражении дыхательных путей нервные окончания на поверхности мерцающего эпителия раздражаются, вызывая зуд и чихание.

Как правило, развитие простуды сопровождается такими симптомами:

  • тошнота;
  • быстрая усталость;
  • головная боль;
  • лихорадка.

При острой респираторной недостаточности чихание и зуд не беспокоят пациентов более 3-4 дней, а при аллергии дискомфорт в носу не исчезает до тех пор, пока не будет устранен причинно-следственный аллерген.

Местная терапия

Лечение во многом определяется причиной жалоб в носовой полости.

Инфекция, аллергия и вегетативные заболевания лечатся по-разному, поэтому для определения оптимального курса лечения целесообразно обратиться за помощью к специалисту.

Однако существуют общие рекомендации по лечению респираторных заболеваний, которые могут быть использованы в качестве дополнения к аллергической, противовирусной или антибактериальной терапии.

Ингаляции

Вдыхание с помощью небулайзера является самым простым и безопасным методом лечения воспаления дыхательных путей. Они также могут быть использованы при субфебрильной и лихорадочной лихорадке. Местная терапия может лечить воспаление на ранних стадиях и таким образом предотвращать раздражение рецепторов, вызывающее зуд.

Лучше всего использовать в качестве ингаляционного препарата:

  • ‘Ротокан’;
  • ‘Тонсильгон H’;
  • ‘Малави’;
  • ‘Кромогексал’;
  • ‘Дексаметазон’.

Важно! Ингаляция не может быть выполнена у пациентов с бронхоинструкцией.

По мнению специалистов, не рекомендуется проводить аэрозольную ингаляцию в случае сильно суженного бронхиального просвета. Заполнение дыхательных путей жидкостью может ухудшить дыхательную недостаточность и спровоцировать гипоксию.

Орошение носа увлажняющими каплями

Если слизистая носа постоянно чешется, это указывает на то, что раздражители все еще находятся в дыхательных путях. Чтобы ускорить их удаление, можно закопать увлажняющие капли в носовых проходах. Они стимулируют разжижение и секрецию слизи, вместе с которой из носоглотки удаляются аллергены, пыль и некоторые инфекционные вещества.

Для промывки носовых ходов:

  • ‘Аква Марис’;
  • ‘Без соли’;
  • ‘Дельфин’;
  • ‘Физиомер’;
  • ‘Хлорид натрия’.

Эти препараты не только увлажняют слизистую, но и стимулируют местный иммунитет. Если инфекция является причиной воспаления носоглотки, увлажняющие капли помогают устранить инфекцию и отек в носовых проходах.

Промывание носовой полости растворами

Промывка является наиболее эффективным методом очистки носовых ходов и пазух от раздражителей. Изотонические растворы следует использовать в качестве средства для промывки носа и горла. Они дезинфицируют слизистую оболочку и повышают сосудистый тонус, что способствует устранению симптомов вазомоторного и инфекционного ринита:

  • ‘Маймер’;
  • ‘Хьюмер’;
  • ‘Аквадор’.

;

‘Маймер’; ‘Хьюмер’; ‘Аквадор’; ‘Хьюмер’; 73 ‘Аквадор’; ‘Аквадор’; ‘Аквадор’; ‘Аквадор’ ‘Аквадор’.

Во избежание осложнений для промывки слизистой оболочки лучше всего использовать специальные ирригаторы или не потеть. Вода из аппаратов течет под давлением собственного веса, не позволяя ей попасть в гайморовые пазухи.

Лечение аллергии

Аллергический ринит можно лечить антигистаминами. Они препятствуют высвобождению медиаторов воспаления из жировых клеток, тем самым снижая тяжесть воспаления в тканях. Для быстрого устранения чихания и зуда в носу рекомендуется применение двух видов лекарств:

  1. системные антигистаминные препараты (‘Кестин’, ‘Зиртек’, ‘Цетрин’) — уменьшают чувствительность рецепторов гистамина, снимают отеки и воспаления в носоглотке;
  2. местные антиаллергики (‘Левикабастин’, ‘Аллергодил’, ‘Назаваль’) — образуют на поверхности слизистой оболочки носа защитную пленку, непроницаемую для аллергенов.

У лиц, страдающих сезонным аллергическим ринитом и поллинозом, рекомендуется использовать местные препараты. Их применение предотвращает образование зуда, чихания и насморка, даже при попадании аллергенов на слизистую оболочку носа.

Лечение ОРЗ

  • противовирусные препараты (фермент гриппа, арбидол, анаферон) — уменьшают количество вирусов в поражениях и стимулируют регенерацию тканей;
  • антибиотики (‘Цефтриаксон’, ‘Биопарокс’, ‘Аугментин’) — уничтожают бактерии и препятствуют развитию гнойных воспалений;
  • антисептики (‘Протарголь’, ‘Хлорофиллипт’, ‘Хлоргексидин’) — обеззараживают слизистую оболочку и повышают местный иммунитет.

Неправильное применение гормональных препаратов может привести к нарушению микрофлоры ЛОР-органов и развитию кандидоза.

В случаях острого воспаления носоглотки и пазух носа применение носовых препаратов, содержащих кортикостероиды — ‘Беконаза’, ‘Назарин’, ‘Пульмикорт’ и др. — рекомендуется. Они препятствуют синтезу медиаторов воспаления, тем самым уменьшая отек и дискомфорт в слизистой оболочке.

Итоги

Чихание и зуд в носу — предшественники воспалительных процессов в носоглотке. Не только инфекционные агенты, но и аллергены могут вызвать раздражение нервных окончаний слизистой оболочки.

Методы лечения аллергических и инфекционных ринитов принципиально отличаются.

В первом случае в схеме лечения антигистамины являются обязательными, во втором — противовирусными или антибактериальными препаратами.

Для удаления раздражителей из носовых пассажей рекомендуется прибегнуть к физиотерапии.

Для очистки слизистой оболочки от аллергенов и патогенных микроорганизмов можно использовать методы дезинфекции, закапывая и вдыхая увлажняющие капли в нос.

Своевременное и адекватное лечение воспалительных процессов в дыхательных путях помогает снизить чувствительность рецепторов и тем самым устранить симптомы.

Ирада Гусейнова

Источники: medscape.com, health.harvard.edu, medicalnewstoday.com.

Свербит в носу: что делать, если щекочет и хочется чихать, першит и раздражение — быстрое лечение чихания и насморка

Иногда возникает неприятное ощущение в носу, также зуд, раздражение, кажется, что-то беспокоит. Обычно коллапс приводит к тому, что человек начинает чихать, иногда несколько раз подряд.

Как только такое чувство возникает, оно не вызывает особого беспокойства — это обычная физиологическая реакция.  Однако бывает и так, что нос начинает регулярно судорожно сужаться — и это является поводом для размышлений о причинах этого раздражающего симптома.

В этой статье мы рассмотрим причины дискомфорта, связанного с защемлением носа. Мы также хотим узнать, что делать и как справиться с этим неприятным симптомом.

Причины, почему свербит и щекочет в носу

Прямым ‘виновником’ этого неприятного ощущения является раздражение слизистой оболочки носа. Однако это раздражение может быть вызвано различными факторами. Давайте посмотрим на них поближе.

Аллергия

Частая и очень вероятная причина падения вставки.

Аллергические реакции этого типа чаще всего вызываются летучими раздражителями, попадающими в носовую полость: пыль, ворс и шерсть, пыльца растений, другие аллергены. Аллергические реакции на яйца, орехи, цитрусовые, клубнику, некоторые лекарства и плесень также распространены, но аллергия на эти продукты обычно и постоянно проявляется в виде анафилактического шока. 

Клетки слизистой оболочки носа первыми реагируют на раздражающий кашель. Помимо судорог могут возникать отеки: сильные или нет, зависит от иммунитета и типа аллергена. Кроме того, насморк в этом случае часто возникает, поэтому это заболевание называется ‘аллергическим ринитом’.

Как отличить аллергию от холода можно найти здесь.

Инфекционные заболевания и простуда

Различные респираторные заболевания, воспалительные процессы, ринит — самая частая причина спазма носа (как будто кто-то пытается пощекотать там). В этом случае зуд и раздражение в носовой полости неизбежно сопровождаются другими симптомами: кашель, чихание, лихорадка, слабость и др. В дополнение к уже упомянутым типам инфекций слизистая оболочка носа может быть атакована следующими микробами:

  • аденовирус;
  • риновирус;
  • стафилококки и стрептококки;
  • менингококки.

Тонус сосудов

Это также вероятная причина свержения. В данном случае речь идет о сосудах, выстилающих слизистую оболочку носа. Часто неправильное (слишком длительное) применение сосудосуживающих капель приводит к повышению тонуса сосудов. Они сильно высушивают слизистую оболочку, что приводит к образованию корочек и сухих слизистых оболочек.

Поэтому их применение обычно ограничивается пятью днями. Если использовать капли дольше, слизистая становится зависимой от них и перестает самостоятельно бороться с микробами.

Это не все причины. В редких случаях судороги могут быть вызваны и другими факторами. Но они могут сопровождаться и другими симптомами — возможно, болью в горле, лихорадкой, очень насморком.

Провоцирующие факторы

Коллапс носа иногда вызывается внешними воздействиями, которые могут быть устранены, и раздражающим симптомом. Выясните, какие моменты могут вызвать коллапс носа.

  • Плохой запах пунга. Парфюм также может присутствовать в высококонцентрированной дозе.
  • Пребывание на грязной улице или в прокуренной комнате также вызывает зуд и раздражение носа.
  • Механические повреждения носа с использованием слизистой оболочки носа могут привести к спазмам.
  • Иногда слишком жаркая погода и сухой воздух вызывают раздражающее чувство судорог.

Некоторые лекарства могут вызывать сухую слизистую оболочку, а иногда даже судороги. Эти лекарства включают лекарства с атропином.

о лечении боли в носу внутри.

Почему боль в носу не проходит и какие лекарства можно использовать для ее устранения.

Цена носа Polydex падает: https://prolor.ru/n/lechenie-n/polideksa-kapli-v-nos-instrukciya-po-primeneniyu.html

Читайте здесь об использовании спрея для носа Isofra.

Лечение

Давайте выясним, какие меры можно использовать для очистки слизистой оболочки носа и устранения раздражающих судорог.

Мы рекомендуем вам знать природу и причину этого симптома до того, как вы будете его лечить. Для этого нужно проконсультироваться с врачом. Это желательно, если коллапс продолжается некоторое время и ‘припадки’ происходят регулярно. Врач определит причину симптома и назначит лечение для устранения симптома.

Способы

Промывание

Если чувство коллапса вызвано сухим воздухом в помещении или уличной жарой, может помочь обычный промыв морской воды. Решение AquaMaris и тому подобное отлично подходят для этого. Вы также можете подготовить растворы для мытья собственными руками.

Для этого следует растворить одну чайную ложку настоящей морской соли в одном литре кипяченой холодной воды.

Мы рекомендуем вам прочитать этот материал, чтобы узнать, как правильно полоскать нос своему ребенку.

Антигистаминные средства

Если коллапс вызван аллергической реакцией, необходимо принимать эти лекарства. Они должны быть прописаны врачом после обследования и точного диагноза. лекарства особенно рекомендуются следующие высокоэффективные препараты:

Эти лекарства имеют заметное преимущество, но необходимо знать, что длительное применение недопустимо. В некоторых случаях это может даже привести к ослаблению сердечной деятельности.

В дополнение к перечисленным выше лекарственным средствам действуют следующие препараты:

  • Супрастин;
  • Тавегил;

  • Аллергодил.

Последний препарат — спрей с целенаправленным местным действием, который устраняет аллергены непосредственно на слизистой оболочке.

Смазывание слизистой от зуда

Местный препарат хромогликан натрия может быть использован для устранения аллергических сгустков носа даже у детей. Кроме того, для облегчения раздражения слизистой оболочки рекомендуется использовать Назавал. Этот препарат образует тонкий слой на слизистой оболочке, который предотвращает развитие аллергенов от их отрицательного воздействия.

Аллерген-специфическая терапия

После того, как специалистам удалось точно определить аллергенный экспрессант, можно проводить эту процедуру. Суть этого заключается в постепенной ‘тренировке’ тела на этом раздражителе. Для этого человеку сначала выдается небольшая доза аллергена, а после его ‘переваривания’ — большая доза.

И так продолжается до тех пор, пока организм не начнет адекватно реагировать на реальные дозы аллергенов — аллергенов, встречающихся в обычной жизни. Эта терапия занимает достаточно много времени, но после ее успешного завершения человек избавится от аллергии на этот стимулятор на всю оставшуюся жизнь.

Орошения

Для устранения сухости и пота в носу отлично промывают слизистую оболочку специальными препаратами, содержащими морскую соль или другие компоненты. Благоприятный эффект полоскания незаменим при решении этой проблемы: процедура увлажняет слизистую оболочку, оказывает антисептическое и противовоспалительное действие.

Антисептики

Препараты с местным бактерицидным действием оказывают успокаивающее действие на слизистую носа. Кроме того, эти препараты помогают удалять вредные микроорганизмы с поверхности слизистой оболочки. Сработает следующая подготовка:

  • Протарголь;
  • Хлорофиллипт — раствор масла;
  • Сульфацил натрия.

Список продуктов для носа для детей можно найти здесь.

Сосудосуживающие препараты

Эти средства помогают только в том случае, если свертывание крови не вызвано сосудистым тонусом. Их эффект сильный, но такие капли нельзя использовать долгое время: максимум — пять дней.

Оперативное вмешательство

Если обрушение вызвано увеличенной венозной сетью в нижней части носовой полости, т.е. симптом не устраняется сам по себе, то могут быть использованы хирургические методы. Операция выполняется с помощью лазера, ультразвука или криотехнологии. Процедура снимает ‘виновника’ носовой трещины — обширную сеть вен.

Инъекции

Иногда, чтобы вернуть сосуды слизистой оболочки в нормальное состояние, применяются также инъекции, которые вводят необходимые лекарства локально и более целенаправленно.

об использовании сульфацила натрия у детей.

Противовирусные

Если коагуляция носа вызвана вирусной инфекцией, вы не можете обойтись без лекарств для борьбы с ней. Врачи рекомендуют использовать безопасные противовирусные препараты на основе интерферона, натурального белка. Анаферон, который известен многим людям, является одним из таких лекарств.

В этой статье вы узнаете, как правильно использовать Chlorophyllipt для стенокардии.

Физиотерапия (помогает при сильном свербении и постоянном чихании)

Эти методы оказывают замечательное воздействие на слизистую оболочку: Они разогревают его, удаляют микробов, отек и воспаление. Такие методы, как лазерный, ультразвуковой, инфракрасный или электрофорез, могут быстро восстановить функцию слизистой оболочки и устранить раздражающие сгустки.

Народные способы

Рассмотрим, какие методы и средства нетрадиционной медицины могут быть использованы в этом случае.

Очень полезная процедура — промывка носа. Традиционная медицина советует использовать воду с морской солью, раствором соды, отварами из трав: ромашки, шалфея, зверобоя, календулы, мамы и мачехи, мадам.

Если коллапс вызван простудой или нюханием, можно согреть нос горячими отварными яйцами, завернутыми в носовой платок. Для этой цели подходят также мешки, наполненные нагретой морской солью или УФ-лампой.

Если каланхо растет дома, сок листьев этого полезного растения может быть использован, чтобы закопать его в нос, пока оно рушится. Сок должен использоваться свежим, с пятью каплями, зарытыми в ноздрю во время каждой процедуры. Также помогает с каланхоей от насморка.

При симптомах простуды рекомендуется пить больше теплого и горячего меда с лимоном.

Если самостоятельное лечение или даже лечение, назначенное врачом, не приносит положительного результата, необходимо снова обратиться к врачу. В этом случае может потребоваться более детальное обследование и диагностика. Обрушения носа должны быть исправлены, так как если они продолжаются, то нельзя исключить носовое кровотечение и носорогинезит с образованием гноя.

Вам также может быть интересно прочитать инструкцию по использованию капель Tizin.

Общие советы, что делать и как лечить если свербит в носу, слезятся глаза

Вентилируйте комнату чаще. Зимой не препятствуйте использованию увлажняющего средства, которое делает сухой комнатный воздух наиболее пригодным для вдыхания и не раздражает слизистые оболочки.

Регулярная влажная уборка помогает избавить дом от более аллергенной пыли.

Мы также рекомендуем вам бросить курить. Эта привычка сама по себе не самая полезная, а также приводит к сухости слизистой оболочки, которая вызывает различные неприятные симптомы.

Видео

В этом видео вы узнаете о причинах, по которым у вас чешется нос.

Мы рассмотрели особенности ощущения постоянного зуда в носу. Как видите, этот неприятный и раздражающий симптом может иметь несколько причин, и некоторые из них заставляют вас всерьез задуматься о своем здоровье.

Однако мы рекомендуем обратиться к врачу, если коллапс случается регулярно, очень неприятен и появляются такие симптомы, как слезы на глазах.

Мы рекомендуем прочитать информацию о том, почему образуются корочки крови.

Чешется нос: причины и возможные диагнозы

Каждый из нас знаком с зудящим носом. Если нос чешется, это не только неприятно, но и может быть признаком серьезного нарушения в организме.

Почему чешется нос

Как внешнее, так и внутреннее обоняние имеет медицинские причины — временные и патогенные. Временные причины:

  • Раздражение слизистой оболочки, вызванное поднятием шерсти животных, пыли и т.п.
  • Зимой из-за отопительного периода воздушная масса в помещении становится менее влажной, что является причиной зуда в носу, т.е. из-за сильного высыхания слизистой оболочки.
  • Мужчины часто имеют дополнительные волосы на слизистой оболочке этого органа, что также неприятно и отвечает на вопрос, почему нос чешется.
  • Загар или химикат.
  • Раны заживают. Пораженная кожа в фазе регенерации чешется, что является признаком быстрого восстановления.
  • Укусы различных насекомых (комаров, клопов, клещей), которые также приводят к зуду из носа.
  • У некурящих может чесаться нос, если они находятся в прокуренной комнате с курильщиками.
  • Инородное тело, попадающее в носовую полость.
  • Эта часть лица начинает чесаться при нервных срывах и сильном стрессе. В таких случаях кончик носа сначала чешется.

Патогенные причины:

  • Аллергия на определенные продукты питания, пыльцу, пыль и даже плесень.
  • Если нос начинает чесаться, это также означает, что у человека простуда.
  • Раздражение кожи от лишайников, псориаза, экземы. Эти заболевания опасны для нервной системы, что вызывает зуд по всей коже.
  • Наличие такой болезни, как чесотка. Люди с зудом могут чесаться по всему телу, и нос тоже может пострадать.
  • Повреждение хрящевой ткани, вызванное кривизной, полипами, опухолями.
  • Устойчивый зуд и закупорка, вызванные грибковым заболеванием, называемым микозом.
  • Воспаление волосяных фолликулов.

Распространенные причины и симптомы заболеваний на поверхности и внутри носа

Почему чешется внутри:

  • Чихание параллельно зуду: Чихание параллельно зуду В основном это реакция на аллергены: духи, моющее средство, сигаретный дым, пыльца растений, шерсть животных, пыльная масса. Организм освобождается от вредных для него веществ, что проявляется в чихании и зуде. Часто сопровождается отеком, красными глазами, слезами и насморком.
  • Сильный зуд в носу. Слизистая носа сужается сухим воздухом. Часто с насморком, головной болью, кровотечением. Худшее, что случается с человеком во сне. Слизистая оболочка высыхает во время отопительного периода и при использовании капель для носа, как уже упоминалось.
  • Зудящий нос с ринитом. Всем известно, что человек, у которого холодный чиханье, чешется в носовой полости. Это плохо для дыхания, а значит, пора начинать лечение.
  • Деформированная носовая перегородка. Это сопровождается, кроме зуда, затруднением дыхания, кашлем, чиханием, выделением слизи, храпом, головной болью.

Грибковые инфекции. Длительный сильный зуд, образуется много слизи, чихание, корочки и язвы, слизистая становится красной.

  • Почему нос чешется снаружи:
  • Исцеление механических повреждений.
  • Зуд.
  • На нервном полу, при разнице температур:
  • Почему нос и вокруг глаз чешутся. Это также аллергическая реакция на бытовую химию, используемую ежедневно.

Безопасные способы избавления от неприятных ощущений в носу

То есть, если нос чешется, то уже ясно. Следующий шаг — выяснить, какие методы следует использовать, чтобы повлиять на это неприятное ощущение.

  • Если обонятельный орган встроен, пациенту назначаются капли, не высушивающие слизистую: например, ‘Назол’, ‘Нафтисен’, ‘Фармазолин’. Помните, что капли для носа следует использовать более 7 дней, убедитесь, что вы используете правильную дозировку.
  • Летом необходимо увлажнять воздух в помещениях с помощью увлажнителя (иногда ультразвука и пара). Хорошо иметь на подоконнике открытый контейнер с водой — подходящий и аквариумный.
  • Если нос чешется при гипертрихозе (слишком сильно внутри), стригите волосы острыми ножницами с закругленными кончиками. Нельзя использовать пинцет, так как он может вызвать инфекцию.
  • Аллергия — это повод обратиться к врачу для выявления аллергенов и выбора лекарств для их лечения, и человек знает, с какими из них следует избегать контакта. Если вы проигнорируете такие меры, то можете почувствовать себя плохо и закружиться голова. К обычным антигистаминным препаратам относятся Цетрин, Эриус, Зиртек и др. Отцовство отменяется с Кларитином.
  • Люди, которые не курят, не должны находиться в задымленных комнатах с теми, кто курит.
  • В теплой комнате кончик носа иногда чешется. Чтобы этот зуд исчез, вы должны выйти на холод или держать голову в холодильнике в течение 15 секунд.
  • Грибковые инфекции лечатся путем промывания органа раствором соды и приема флуконазола, Нистатина.
  • Дефекты носовой перегородки исправляются только хирургическим путем.

Нелекарственные методы, когда нос чешется, правильным решением будет обратить внимание на апитерапию — использование продуктов, производимых пчелами (прополис, мед, пчелиный яд) и фитотерапию — использование различных лекарственных растений.

Профилактические меры

С помощью профилактических мер можно предотвратить такие явления, как зуд внутри или вне тела обоняния, от серьезных последствий. А их всего несколько.

  • Для профилактики простудных заболеваний необходимо смазать носовую полость изнутри мазью оксолина.
  • Не злоупотребляйте вредными привычками, лучше вообще их избегать.
  • В случае контакта с моющими средствами всегда надевайте маску под глаза и перчатки.
  • Не пренебрегайте основными правилами личной гигиены, проветрите помещение.

Следует обратить внимание на симптомы, сопровождающие опрокидывание, так как они выявляют причину его возникновения и вовремя устраняют его. Если нос постоянно чешется, обратитесь к врачу.

Зуд в носу и частое чихание: причины жжения и клиническая картина, возможные заболевания и методы терапии

Вы можете заболеть по разным причинам:

  1. гипотермия;
  2. воздушно-капельная инфекция.

Одним из первых симптомов острого респираторного заболевания является чихание, зуд в носу. Вирусные инфекции и грипп передаются по воздуху. Когда инфекция попадает в дыхательные пути, организм пытается от нее избавиться, нервные окончания раздражаются, зудят, жгут, человек чихает.

Болезнь сопровождается другими симптомами:

  • повышение температуры тела;
  • бегущий нос;
  • боль в горле;
  • повышение слабости, усталости;
  • кашель и др.

Лечение состоит из приема противовоспалительных, противовирусных препаратов. В зависимости от особенностей и симптомов назначают капли для носа, глотки, кашель. Используются также физиотерапевтические методы: потепление, ингаляция, электрофорез и другие.

Важно начинать лечение в то время, когда болезнь находится в начале своего развития, иначе существует риск осложнений — пневмонии, бронхита, синусита и многих других. При опухании носа назначать сосудосуживающие препараты, специальные растворы для промывания носа

Не рекомендуется прибегать к самолечению, чтобы не усугублять ситуацию.

Также стоит обратить внимание на укрепление иммунной системы. Для этого желательно отказаться от вредных привычек, правильно питаться, есть фрукты и овощи, заниматься спортом, много заниматься активным отдыхом на свежем воздухе.

Лечение аллергии

Если зуд и перфорация в носоглотке не спадают в течение 5-7 дней, это почти наверняка свидетельствует о развитии аллергических реакций.

Перед началом лечения необходимо выявить и устранить причинно-следственный аллерген. Если этого не сделать, то после медикаментозной терапии возникнет новое воспаление носовой полости из-за аллергенов, возвращающихся в слизистую оболочку.

Для облегчения состояния пациента и прекращения нежелательных реакций в дыхательных путях применяются следующие препараты.

Антигистаминные таблетки

Антиаллергические препараты с системным эффектом препятствуют разрушению так называемых жировых клеток, содержащих медиаторы воспаления. Своевременный прием лекарств позволяет остановить аллергические реакции в мягких тканях, снять отеки и воспаление. Аллергический ринит обычно используется при лечении:

  • ‘Субрастин’;
  • ‘Дипрасин’;
  • ‘Тавгил’;
  • ‘Пипольсин’;
  • ‘Супрастин’.

Некоторые виды противоаллергических таблеток (‘Дипрасин’, ‘Тавегил’) усиливают действие анальгетиков, что следует учитывать при фармакотерапии. Чтобы избежать побочных эффектов, необходимо проконсультироваться со специалистом для определения оптимальной дозировки препарата.

Противоаллергические назальные средства

  • ‘Левикабастин’;
  • ‘Кромексал’;
  • ‘Фенистил’.

Ирригация носоглотки

Промывка носа (промывка носа) является быстрым и безболезненным методом удаления аллергенов из дыхательных путей.

При промывании носа с поверхности слизистой оболочки носа смываются не только раздражители, но и инфекционные болезнетворные микроорганизмы.

Систематическое проведение лечебных мероприятий позволяет снизить вероятность возникновения респираторных заболеваний и непосредственно устранить причину возникновения аллергического ринита — аллергены.

Для расширения спектра терапевтического эффекта физиотерапии рекомендуется применение препаратов на основе морской соли для носоглоточного полоскания. Они снижают проницаемость кровеносных сосудов, что помогает устранить отеки и облегчает носовое дыхание:

  • ‘Физиомер’;
  • ‘Квикс’;
  • ‘Отривин’;
  • ‘Мореназал’.

Нежелательно принимать лекарства под давлением в носовые проходы, так как это может привести к воспалению эустахиальной трубки.

Для введения раствора в носовые проходы рекомендуется использовать ирригаторы и специальные чайники (без пота). Они используются для введения жидкости в носоглотку под низким давлением, чтобы она не могла попасть в слуховую трубку.

Три самых распространенных причины зуда в носу

Все причины зуда носа можно разделить на две большие группы: ситуационные жалобы и симптомы. Это могут быть ситуации, которые происходят довольно часто, а также случайные ситуации, с которыми человек может никогда не столкнуться в течение своей жизни. Давайте сначала рассмотрим причины, которые часто встречаются и знакомы многим людям.

Аллергия

При аллергических проявлениях зуд в носу часто сопровождается насморком, слезами, чиханием, отеком слизистых оболочек носа и глаз.

Иногда все симптомы возникают одновременно, в то время как в других случаях их всего несколько. Если воздух в помещении слишком сухой, то вполне возможно, что только зуд в носу и чихание.

В этом случае зуд в ноздрях (в ноздревой впадине)

  • Если не лечить аллергические симптомы, это может привести к хроническому воспалению, распространению аллергических реакций на другие органы, сенной лихорадке
  • В этом случае очень важно определить аллерген и устранить его
  • Для устранения зуда необходима ЛОР-консультация и антигистаминные спреи для носа: Аллергодил, левикабастин, кромогексал (без кортикостероидов) или сильнее: авамис, ринофлюимускул, насонекс (они не прописываются для младенцев и детей до 7 лет).

Простуда

На ранних стадиях простуды (острая дыхательная недостаточность, острая дыхательная недостаточность) происходит чихание и сильный зуд в носу, причиной этого состояния является отечность слизистых оболочек. Есть неприятные ощущения в носовых пазухах, потом насморк, обычно много жидких выделений. Кроме этих симптомов, есть отек горла, иногда головная боль, высокая температура.

При симптомах простуды необходимо много пить, лечение носового зуда состоит из полоскания солевым раствором, закапывания сосудосуживающих капель.

Загрязненный воздух

Ноздри по-прежнему часто чешутся из-за загрязнения воздуха, это может быть пыль, сигаретный дым, шерсть животных или пыльца растений. Этот зуд находится в ноздрях, он щекочет ноздри изнутри.

Особенно часто встречается в помещениях с сухим воздухом, в жаркие или морозные дни. В этом случае влажность воздуха низкая, слизистые оболочки высыхают, что приводит к раздражению эпителия мелкими частицами.

Признаки загрязнения воздуха — только зуд в носу и частое чихание, иногда сопровождающееся слезами.

Для устранения симптомов, вызванных этими условиями, необходимо удалить раздражающее вещество и промыть нос солевым раствором; в экстренном случае достаточно промыть нос холодной водой, а если устранить загрязнение невозможно, желательно надеть маску.

Почему свербит в носу при простуде

/h4>

Почему появляются зуд, насморк и чихание?

  • Слизистая оболочка носа богата нервными окончаниями, которые могут вызывать зуд, а затем чихать при раздражении — защитный рефлекторный механизм, с помощью которого носовая полость очищается от проникающих посторонних частиц.
  • Рыжий нос является еще одним защитным механизмом, когда воспаленная слизистая оболочка начинает вырабатывать огромное количество водянистой секреции, которая также прекрасно удаляет частицы пыли и другие аллергены, осевшие в носоглотке.
  • Аналогичным образом организм пытается избавиться от вирусных частиц и других патогенов, попавших в носоглотку во время ОРВ.

О чем могут поведать чихание, зуд и насморк?

Аллергия (аллергический ринит)

  1. В слизистой оболочке носоглотки много жировых клеток с гранулами гистамина.
  2. В аллергене В аллергене гистамин выделяется в окружающую среду и связывается с рецепторами Н1 и Н2, вызывая воспаление и отеки, приводящие к избыточному выделению слизи и насморку, сопровождающемуся чиханием.
  3. Основной предпосылкой для возникновения аллергического ринита является контакт с ним:
  • пыльца растений,
  • споры плесени,
  • домашняя пыль,
  • шерсть животных,
  • некоторые фармацевтические продукты,
  • пищевые продукты,
  • бытовая химия.

Характеристика насморка, чихания и зуда аллергической природы заключается в том, что существует гладкая связь между их появлением и действием аллергена: Например, он открыл бутылку бытового химиката и поцарапал себе нос по дороге туда, а затем попытался чихнуть и высморкаться.

При аллергии на цветущие растения эти симптомы наблюдаются только в определенное время года.

Простуда, ОРВИ

Вирус или другой патогенный микроорганизм, попадающий на слизистую оболочку носоглотки, начинает проникать в клетки эпителия и тем самым провоцировать воспаление.

Опухшая и покрасневшая слизистая производит избыток слизи и вызывает насморк. Это раздражает большое количество нервных рецепторов, вызывая зуд и чихание.

Простуда или ОРВ могут вызывать подозрение, если насморк, чихание и зуд сопровождаются другими симптомами, соответствующими данному заболеванию:

  • лихорадка,
  • вялость, чрезмерная усталость,
  • озноб,
  • общее недомогание.

Инфекция риновируса обычно является предпосылкой для чихания и насморка. Все вещества, которые могут высушить слизистую оболочку, раздражать ее или вызывать ожоги, также провоцируют чихание, насморк и зуд.

Вазомоторный ринит

Это заболевание характеризуется дисбалансом в регуляции мышечного тонуса в кровеносных сосудах.

Это заболевание приводит к нейровегетативному риниту, когда рецепторы нервных окончаний слизистой оболочки носа становятся более чувствительными к любому стимулу. Подобный тип насморка вызывается очень горячей или прохладной пищей, запахами, стрессом, загрязненным воздухом.

Опухоли

Иногда ринит, зуд и чихание возникают из-за раздражения нервных окончаний доброкачественными или злокачественными опухолями — папилломами, кистами или фиброма.

Как правило, только ЛОР может определить причину этих симптомов путем исследования носоглоточных зеркал и дополнительных обследований.

Как избавиться от насморка, чихания и зуда?

Сначала необходимо определить причину этих симптомов.

Для этого необходимо проконсультироваться с врачом и пройти самое тщательное обследование. Как только причина будет установлена, врач порекомендует соответствующие лекарства и лечение:

  • Если причиной является аллергия, необходимо ограничить контакт с аллергеном, надев маску во время цветения садов или исключив из рациона продукты, вызывающие аллергическую реакцию. Кроме того, необходимо принимать предписанные врачом лекарства.
  • ОРВИ. Чихание, насморк и зуд происходят чаще на 1-й день болезни, затем состояние улучшается. Чтобы не заразить других, при острых респираторных инфекциях и простудных заболеваниях следует использовать одноразовые картонные ткани.
  • Васомоторный ринит. Следует помнить, что чрезмерное увлечение сосудосуживающими каплями в носу может привести к росту слизистой оболочки и ощущению неизменности носовых ходов.

Эндоскопия носа и носоглотки в ЗАО Москве. Цена от 500 рублей / Сеть клиник МедиАрт

Эндоскопия ЛОР-органов

Делать эндоскопию ЛОР-органов рекомендован, если вас беспокоят:

  • затруднение дыхания;

  • снижение обоняния или слуха;

  • частые носовые кровотечения;

  • выделения из носа;

  • частые боли в голове, глазницах, области лба и гайморовых пазух, в ушах;

  • частое першение и боль в горле, кашель;

  • храп или гнусавость голоса.

Эндоскопия носоглотки назначается детям при задержке речи, затрудненном дыхании и снижении слуха.

Для более точной диагностики используются дополнительные методы исследования (тимпанометрия – исследование слуховой трубы).

Подготовка к процедуре

Для эндоскопии носа не нужна особая подготовка. Перед обследованием носоглотки ЛОР дает короткие разъяснения об ожидающих его ощущениях, обезболивает носовую полость гелем или спреем-анестетиком.

При необходимости перед обследованием ЛОР-врач может нанести в полость носа сосудосуживающий препарат.

Это способствует лучшему обзору, благодаря уменьшению отечности слизистой оболочки.

Во время процедуры необходимо соблюдать следующие несложные правила:

  • неподвижно сидеть;

  • дышать ровно, переходить на дыхание ртом по просьбе врача.

Возможно, врачу потребуется провести предварительный осмотр носовых пазух при помощи эндоскопических зеркал, чтобы убедиться в проходимости носовых проходов.

При обследовании ребенка на приеме должен присутствовать один из родителей, который поможет успокоить и зафиксировать ребенка в неподвижном положении.

Что выявляет эндоскопическое исследование носоглотки?

  • Травмы слизистой оболочки.

  • Инородное тело в полости носа.

  • Изменения в придаточных пазухах и в структуре стенок носоглотки.

  • Воспаление аденоидов (точное выявление стадии аденоидов и выбор правильной тактики лечения).

  • Полипы и новообразования, их размер и положение.

  • Искривление перегородки.

Если в исследуемой полости наблюдаются полипы или иные новообразования, эндоскоп позволяет взять пробы тканей для дальнейшего исследования и уточнения диагноза.

Четыре новые опасные инфекции, передаваемые половым путем

  • Брюн Нельсон
  • Mosaic*

Автор фото, iStock

Подпись к фото,

Ученые обеспокоены появлением новых опасных заболеваний, передающихся половым путем

Новые болезни появляются все время, и заболевания, передаваемые половым путем – не исключение.

Мы расскажем вам о четырех типах бактерий, которые являются возбудителями новых опасных ЗППП и представляют серьезную опасность для здоровья человека.

1. Менингококк

Бактерии Neisseria meningitidis вызывают менингококковую инфекцию, которая может привести к смертельно опасному поражению слизистой оболочки носоглотки, а также оболочек головного и спинного мозга.

Ранее менингококковую инфекцию преимущественно связывали с менингитом – воспалением оболочки головного мозга, нередко с фатальным исходом.

Однако сейчас ее все чаще относят к урогенитальному типу инфекций.

В одном из исследований 1970-х гг. описывается случай аутофелляции у шимпанзе – переноса бактерий менингококка из ротовой полости в область полового члена.

Носителями инфекции являются 5-10% взрослых. Как правило, бактерии Neisseria meningitidis обитают в носоглотке человека. Бактерии, как отмечают врачи, передаются во время орального секса.

Вспышки этого заболевания регистрируются в Европе, Канаде и США. Как правило, носителями инфекции оказываются геи и бисексуалы.

Близким родственником Neisseria meningitidis является возбудитель гонореи – Neisseria gonorrhoeae. В 2015 году в США был выделен штамм Neisseria, являющийся результатом генетической рекомбинации ДНК обеих бактерий. Этот тип инфекции вызвал вспышки заболевания сразу в нескольких городах США в 2015 году.

Одно из исследований посвящено изучению случаев воспаления мочеиспускательного канала, вызванного менингококковой бактерией. Речь шла о конкретной группе мужчин. По предположению ученых, инфекция передалась во время орального секса.

Ученые определили, что ДНК штамма, вызвавшего вспышку заболевания сразу в нескольких городах США в 2015 году, сформировалась путем генетической рекомбинации с похожей инфекцией – гонококки, которая вызывает гонорею.

Этот штамм отличается повышенной контагиозностью, то есть быстрее других распространяется среди людей.

Пять типов Neisseria meningitidis вызывают большую часть случаев заболеваний по всему миру. К счастью, против них есть две вакцины, которые эффективно действуют против всех пяти типов бактерии.

2. Микоплазма гениталиум

Микоплазма гениталиум (Mycoplasma genitalium) – одна из самых маленьких по размеру бактерий, однако вызываемая ею болезнь входит в число самых опасных инфекций, передающихся половым путем.

Об этой бактерии стало известно в 1980-х годах. На данный момент ее носителями является 1-2% жителей планеты – в основном подростки и молодые люди.

Автор фото, iStock

Подпись к фото,

Инфицирование mycoplasma genitalium может напоминать хламидиоз. Эта инфекция особенно опасна для здоровья женщин

Зачастую заражение протекает бессимптомно, либо могут проявляться симптомы, характерные для гонореи или хламидиоза – воспаление шейки матки или мочеиспускательного канала.

Поскольку у женщин эта инфекция может спровоцировать воспаление органов малого таза, последствия заражения могут быть довольно серьезными – в том числе бесплодие, выкидыш, преждевременные роды и замершая беременность.

Хотя презервативы и защищают от этой инфекции, врачи обеспокоены тем, что бактерии mycoplasma genitalium активно развивают устойчивость к антибиотикам – таким как азитромицин и доксициклин.

“Меня беспокоит то, что этот микроорганизм вырабатывает все большую устойчивость [против действия антибиотиков], и инфекция становится все более распространенной”, – говорит Мэттью Голден, директор программы по борьбе с ВИЧ и ЗППП в Сиэтле и округе Кинг.

Своевременная диагностика и раннее лечение, как надеются ученые, помогут предотвратить превращение бактерий Mycoplasma genitalium в супербактерию.

3. Шигелла Флекснера

Шигеллёз – группа заболеваний, вызываемых бактериями рода шигелл, с фекально-оральным механизмом передачи.

Результатом заражения Shigella flexneri становится дизентерия, которая вызывает сильные желудочные колики и приступы диареи с примесью крови и слизи.

Автор фото, iStock

Подпись к фото,

Результатом заражения Shigella flexneri становится дизентерия, которая вызывает сильные желудочные колики и приступы диареи

Раньше считалось, что этому заболеванию больше подвержены дети и путешественники, отправляющиеся в бедные страны.

Однако с 1970-х гг. случаи шигеллёза стали все чаще регистрировать и среди геев и бисексуалов.

По предположению ученых, в этих случаях бактерия передается во время анального и орального секса. С появлением нового пути распространения инфекции были отмечены вспышки заболевания по всему миру.

Деметр Даскалакис, представитель Департамента здравоохранения Нью-Йорка, говорит, что это заболевание, передаваемое половым путем, также становится устойчивым к антибиотикам – в том числе к азитромицину, который используется и для лечения гонореи.

Специалисты обеспокоены тем, что использование этого антибиотика для лечения различных видов шигеллёза потенциально может привести к появлению супербактерии, вызывающей гонорею. Врачи разработали более сложные методы лечения этого ЗППП без использования антибиотиков.

4. Венерическая лимфогранулема (ВЛГ)

Это заболевания вызывается редким штаммом бактерий Chlamydia trachomatis, говорит Кристофер Шиссль, врач клиники One Medical в Сан-Франциско.

Автор фото, Science Photo Library

Подпись к фото,

Опасность заключается в том, что возбудители новых заболеваний быстро развивают устойчивость к существующим антибиотикам

При заражении сначала появляются нарывы и язвы в области гениталий, затем инфекция проникает в лимфатическую систему человека.

Болезнь может напоминать воспалительное заболевание кишечника и привести к хроническим и сильным нарушениям его работы – например, к образованию свищей или сужению кишечника.

За последние 10 лет венерическая лимфогранулема стала довольно распространенным заболеванием в странах Европы и Северной Америки. Как правило, заболевание диагностируется у геев и бисексуалов.

Как и в случае с хламидиозом, это заболевание повышает риск заражения ВИЧ.

По словам врачей, использование презервативов снижает риск заражения этой инфекцией. Лечение ВЛГ предполагает прием антибиотиков (например, доксициклина) на протяжении трех недель.

Воспаление уха у ребенка: как не допустить осложнений

Отит — одно из самых распространенных заболеваний в детском возрасте. По международной статистике, 98% детей переносят воспаление уха как минимум один раз, 60% — сталкиваются с болезнью дважды. Что является эффективной профилактикой и, как лечится отит, рассказал врач-оториноларинголог Морозовской детской больницы, кандидат медицинских наук, обладатель статуса «Московский врач» Александр Михайлович Иваненко.


 

Почему возникает отит?

В зависимости от локализации воспалительного процесса отит может быть наружным, средним или внутренним. Наружный отит вызывается микробами, чаще всего проявляется поражением кожи слухового прохода и фурункулами в области ушной раковины. Внутренний отит в большинстве случаев наступает при запущенной форме среднего отита.

Острый средний отит — острое воспаление слизистой оболочки полости среднего уха. Развивается на фоне респираторных инфекций. Инфицирование уха происходит через слуховую трубу, когда слизь из носоглотки попадает в среднее ухо и вирусы, бактерии, грибковая флора беспрепятственно проникают из носоглотки через устье слуховой трубы в барабанную полость.

В силу анатомических особенностей, чем меньше ребенок — тем короче и шире слуховая труба, соединяющая полость уха с носоглоткой. Поэтому у грудного ребенка, который большую часть времени проводит лежа, и у ребенка младшего возраста, который не умеет чистить нос, затекание слизи возможно в любой момент. У детей подросткового возраста слуховая труба представляет извилистую узкую трубочку, поэтому заброс инфекции из носоглотки в среднее ухо менее возможен.

Развитию воспаления уха способствуют также аденоидные вегетации. Это разрастание носоглоточной миндалины, являющейся основным очагом бактериальной инфекции в носоглотке.

Как проявляется заболевание?

Основной симптом отита — боль в ухе. Дети до года, как правило, отказываются от еды, ведь сосательные движения вызывают боль. Малыши часто трогают ухо, трут его, плачут. Заподозрить отит можно, нажав на козелок ушной раковины ребенка.

Ключевым методом диагностики среднего отита является отоскопия — осмотр врачом наружного слухового прохода и барабанной перепонки с применением специального инструмента.

Как лечить отит?

Если воспалительный процесс находится на первоначальном этапе, проводится амбулаторное лечение. Терапия подбирается педиатром или оториноларингологом в зависимости от состояния ребенка. Обязательно используются сосудосуживающие капли в нос.

Если своевременно не оказать медицинскую помощь, воспалительный процесс переходит в острый средний катаральный отит, а затем в острый средний гнойный отит, характеризующийся появлением гнойных выделений из уха. В некоторых случаях при неадекватном оттоке содержимого или его отсутствии ребенку в стационаре проводится парацентез — разрез барабанной перепонки. Вмешательство выполняется под анестезией. Затем продолжается медикаментозное консервативное лечение.

Какие меры профилактики наиболее эффективны?

Среди многих родителей бытует мнение, что предупредить отит можно, если «закрывать ваткой ухо на улице» или «надевать ребенку несколько шапок». Подобные рекомендации не застрахуют от отита.

В связи с тем, что инфицирование уха происходит через слуховую трубу, сообщающуюся с носоглоткой, необходимо тщательно ухаживать за полостью носа, если у ребенка появился насморк. Иначе происходит затекание слизи из носоглотки в среднее ухо, что приводит к воспалительному процессу в ухе.

При чрезмерном разрастании носоглоточной миндалины, рекомендовано ее удаление.

Актиномикоз носоглотки

Актиномикоз носоглотки – редко встречающаяся бактериальная инфекция, которая обычно возникает после травмы носа или хирургического вмешательства. В некоторых клинических случаях носоглоточный актиномикоз появлялся у пациентов без предшествующей травмы, что затрудняло диагностику. Здесь мы представляем три таких случая, успешно вылеченных соответствующими дозами пенициллина. У одного 16-летнего мальчика без предшествующего медицинского вмешательства было обнаружено значительное утолщение задней стенки носоглотки.Подобное утолщение носоглотки было обнаружено у 42-летней женщины с плохой гигиеной полости рта. У другой 42-летней женщины воспаление носоглотки сопровождалось множественными правыми лимфоаденопатиями. Как и первые два пациента, у женщины ранее не было травм, но наблюдались плохая гигиена полости рта и гниение зубов. У всех трех пациентов диагноз актиномикоза был подтвержден анаэробным микробным культивированием образца биопсии. Хотя у пациентов, не имевших ранее травм, постановка диагноза откладывается, лечение антибиотиками значительно улучшило прогноз для всех форм актиномикоза, и не было случаев смерти или деформации.

1. Введение

Актиномикоз – это бактериальная инфекция от подострой до хронической, вызываемая нитчатыми, грамположительными, анаэробными и микроаэрофильными бактериями, которые не обладают кислотоустойчивостью. Он характеризуется непрерывным распространением, гнойной и гранулематозной воспалительной реакцией, а также образованием множественных абсцессов и носовых ходов, из которых выделяются гранулы серы. Наиболее частыми клиническими формами актиномикоза являются шейно-лицевой (т. Е. Бугристая челюсть), грудной и брюшной. У женщин часто встречается тазовый актиномикоз.

Актиномикоз носоглотки – редкое клиническое заболевание. Это может произойти после травмы носа или хирургического вмешательства [1]. Сообщается также, что это происходит без предшествующей травмы, что затрудняет диагностику [2].

2. Случай 1

Был направлен 16-летний мужчина с 6-месячным анамнезом ухудшения гипоназальности и серозно-гнойной отореи. У него была ничем не примечательная история болезни в прошлом. Он отрицал потерю веса, одышку, носовое кровотечение или лихорадку. Клиническая оценка выявила значительное утолщение задней стенки носоглотки. Лимфаденопатии не было. КТ показала утолщение левой носоглотки (рис. 1). Выполнена биопсия. Гистопатология выявила хроническое воспаление и наличие актиномицетов. Окрашивание по Граму ткани выявило грамм + с нитчатыми организмами, радиально ориентированными вокруг гранул серы.

Пациенту был поставлен диагноз актиномикоз, и он успешно пролечен длительным курсом пенициллина (45 дней). Впоследствии он улучшился и выздоровел через 34 месяца.Оценка результатов лечения производилась с помощью назофарингоскопии. Никакой дополнительной биопсии или компьютерной томографии не проводилось.

3. Случай 2

42-летняя женщина без истории болезни была направлена ​​по поводу образования правой шеи, связанного с худобой, без ринологических или отологических проблем.

При физикальном осмотре был обнаружен безболезненный и твердый узел на шее в правом поджелудочном отделе размером 3 × 5 см. Остальные результаты осмотра головы и шеи не выявили никаких особенностей, за исключением плохой гигиены полости рта.Количество кровяных телец было нормальным. При назофарингоскопии в правом носоглотке не было изъязвлений. На УЗИ шеи выявлена ​​правосторонняя шейная лимфаденопатия с размером самого большого узла 4 см. КТ показала утолщение стенки носоглотки с множественной правосторонней лимфаденопатией.

Гистопатология выявила присутствие актиномицетов (рис. 2). Ей поставили диагноз актиномикоз и лечили пенициллином в высоких дозах, внутривенно и перорально в течение 2 месяцев.Наконец она выздоровела через 10 месяцев.

4. Случай 3

42-летняя женщина была направлена ​​по поводу головной боли и носового кровотечения без заложенности носа. Медицинский осмотр показал плохую гигиену полости рта. При назофарингоскопии обнаружено утолщение правой носоглотки. Биопсия показала наличие актиномицетов. Ей поставили диагноз актиномикоз и лечили пенициллином до выздоровления. (20 м / д в течение 45 дней).

5. Обсуждение

Актиномикоз носоглотки встречается очень редко. Ранее было опубликовано лишь несколько случаев. Actinomyces был впервые клинически описан в 1857 году. Они выделяются среди нормальной флоры ротовой полости и менее заметны в нижних отделах желудочно-кишечного тракта и женских половых путей [3]. Они выделяются в 29% образцов слюны здоровых людей [4] и чаще всего поражают шейно-лицевую область в 40–70% случаев [5].

В литературе сообщается лишь о нескольких случаях актиномикоза носоглотки, в большинстве случаев в результате травмы слизистой оболочки [6].В наших случаях никакое травмирующее событие не могло быть выяснено.

Улучшение гигиены полости рта и широкое использование антибиотиков при различных инфекциях, вероятно, способствовали снижению заболеваемости этим заболеванием. Поскольку эти микроорганизмы не являются вирулентными, им требуется нарушение целостности слизистых оболочек и наличие омертвевшей ткани, чтобы проникнуть в более глубокие структуры тела и вызвать заболевание человека [6].

Кроме того, актиномикоз, как правило, является полимикробной инфекцией, с изолированной численностью до 5–10 видов бактерий [4].Для установления инфекции у человека может потребоваться присутствие таких бактерий-компаньонов, которые участвуют в производстве инфекции, вырабатывая токсин или фермент или подавляя защитные силы хозяина. Эти бактерии-компаньоны, по-видимому, действуют как сопатогены, которые усиливают относительно низкую инвазионную способность актиномицетов. В частности, они несут ответственность за ранние проявления инфекции и неэффективность лечения. Actinomyces Israelii – наиболее распространенный патоген человека. Это грамположительные нитчатые медленнорастущие анаэробные бактерии.Характерная гранула серы состоит из небольшой колонии переплетенных, разветвленных нитей актиномицетов, укрепленных элементами тканевого экссудата, очень напоминающих крупицу серы [4].

Как только инфекция установлена, у хозяина развивается интенсивная воспалительная (т. Е. Гнойная, гранулематозная) реакция, и впоследствии развивается фиброз. Пациенты обращаются с узловыми поражениями, которые постепенно увеличиваются в размере и количестве (т. Е. Множественные абсцессы). В экссудате можно увидеть гранулы серы.

Клубеньки могут быть нежными на начальных стадиях, но обычно на более поздних стадиях они безболезненные и древесно-твердые.

Тризм присутствует, если задействованы жевательные мышцы. Лихорадка присутствует переменно. Инфекция обычно распространяется непрерывно, часто игнорируя плоскости тканей и вторгаясь в окружающие ткани или органы. В конечном итоге инфекция вызывает истощение носовых ходов. Гематогенное распространение в отдаленные органы может происходить на любой стадии инфекции, в то время как лимфатическое распространение встречается редко.

Есть две основные формы актиномикоза. Более частым проявлением является хроническая, медленно прогрессирующая, вялотекущая инфекция, которая вызывает уплотненную инфильтрацию и множественные абсцессы и фистулы [7]. У некоторых пациентов актиномикоз представляет собой острую, быстро прогрессирующую инфекцию, сопровождающуюся болью, лихорадкой, болезненностью и отеком. Формирование свищей, обычно наблюдаемое при шейно-лицевом актиномикозе, не наблюдалось при носоглоточном актиномикозе. Задержка постановки диагноза относительно велика – от 10 дней до одного года [2].

Актиномикоз может поражать людей любого возраста, но большинство случаев зарегистрировано у взрослых людей молодого и среднего возраста (в возрасте 20–50 лет) [1]. Двое наших пациентов были в возрасте 42 лет, третьему – 16 лет.

Молодые взрослые мужчины обычно страдают от этого заболевания, что объясняется преобладанием мужчин, участвующих в несчастных случаях и драках, вызывающих челюстно-лицевую травму и, таким образом, заражение бактериями. Сообщаемое соотношение мужчин и женщин составляет 3/1 [8]. Соотношение полов у наших пациентов было 1/2. Никаких расовых пристрастий не существует [4].Часто встречаются анемия и легкий лейкоцитоз. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) часто повышена.

Диагностика актиномицетов проводится путем культивирования. Однако только в 50% культур из случаев, очень подозрительных на актиномикоз, выращивают неуловимые организмы. Считается, что это связано с необходимостью строгих анаэробных условий культивирования. Недавно стало доступно окрашивание моноклональных антител флуоресцентными конъюгированными моноклональными антителами для обнаружения актиномицетов.

Визуальные исследования могут быть полезны для определения точного местоположения и степени поражения, а также для определения деструкции костей, хотя не существует единой характеристики, которая могла бы точно определить диагноз.КТ-сканирование обычно выявляет инфильтративную массу с фокусными областями пониженного затухания, которые усиливаются с контрастом. Эта инфильтративная масса имеет тенденцию проникать в окружающие ткани; окружающая лимфаденопатия встречается редко.

Лечение состоит из хирургической обработки раны и длительной антибактериальной терапии. Пенициллин в высоких дозах является антибиотиком выбора [9]. Продолжительность лечения может быть разной в разных центрах, но рекомендуется лечение от одного до трех месяцев.

Когда актиномикоз диагностируется на ранней стадии и проводится лечение соответствующими антибиотиками, прогноз отличный.

Более продвинутые и сложные формы актиномикоза требуют агрессивной антибиотикотерапии и хирургической терапии для оптимального результата; однако, несмотря на такую ​​терапию, смерть может наступить [10].

6. Заключение

Актиномикоз носоглотки – редкое заболевание. Диагностика является сложной и отложенной и ставится после выявления бактерий в образцах биопсии. Лечение состоит из длительной антибактериальной терапии. Доступность антибиотиков значительно улучшила прогноз для всех форм актиномикоза.В настоящее время показатели излечения высоки, и ни уродства, ни смерть не являются обычным явлением.

Электронные журналы Thieme – Основание черепа / реферат

Основание черепа 2006; 16 – A060
DOI: 10. 1055 / s-2006-958593

Ксенофон Кочилас 1 (ведущий), Леонидас Манолопулос 1 , Томас Николопулос 1 , Элефтериос Ферекидис 1 9002 9002 900 Предпосылки: Хотя инфекции носоглотки часто встречаются в детстве, в основном из-за аденоидного заболевания, назофарингит у взрослых обычно не считается диагнозом как таковым.

История болезни: В поликлинику поступила 40-летняя женщина с длительным анамнезом постназальных капельниц и болей в носоглотке и ротоглотке. Пациентка прошла несколько курсов антибиотиков за предыдущие 2 года с минимальным эффектом. При осмотре носоглотка воспалилась, на задней стенке носоглотки сидела корка густого слизисто-гнойного отделяемого. Корку отправили на посев и цитологическое исследование, результаты: Serratia и S.aureaus . КТ носовых пазух без особенностей. После правильного лечения антибиотиками симптомы сначала исчезли на 1 месяц. Через шесть недель симптомы вернулись с теми же клиническими проявлениями в носоглотке и отрицательным мазком. Симптомы снова исчезли с помощью антибиотиков широкого спектра действия. Новая компьютерная томография показала диффузный отек носоглотки, и была проведена биопсия, которая показала неспецифическое воспаление. Симптомы повторились в третий раз, и дальнейшее культивирование показало Serratia, S.aureus и E. coli , причем последняя чувствительна только к Меронему. Это было назначено в сочетании с Аугментином. После этого у нашего пациента в течение последних 6 месяцев не проявляются симптомы.

Обсуждение и выводы: Термин назофарингит у взрослых не используется широко, и литературы по этому вопросу мало. Симптомы могут быть разными, но обычно при назофарингоскопии наблюдаются эритема и воспаление, а посевы положительны на бактерии.У нашего пациента рецидивирующая инфекция и раздражение этой области были связаны с вдыханием моющих средств, поскольку этот пациент работает уборщицей в домашних условиях. Комбинация назальных спринцеваний, назального стероидного спрея и антибиотиков разрешила симптомы.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией.Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии. Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет.В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный. Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух ().Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза. По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Стафилококк Суперантигены

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40]. У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта (). Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS. Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52]. Изменения в хромосомных регионах 6p22, 22q13 и 1q23 были продемонстрированы как при ХРС, так и при фенотипе астмы, чувствительной к аспирину [81]. Полногеномные опросы – потенциально мощные методы скрининга для выявления изменений транскрипции генов при СВК, которые дали интересные, но неоднородные результаты, вероятно, отражающие различия в исследуемых популяциях.Остается задача получить и интерпретировать значимую информацию из больших объемов данных, полученных из небольших выборок.

Информация для авторов

Стелла Ли, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.

Эндрю П. Лейн, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США; Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Амбулаторный центр Джона Хопкинса, 601 North Caroline Street, Sixth Floor, 6250, Baltimore, MD 21287-0910, США.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией. Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии.Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет. В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный.Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух (). Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза.По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Стафилококк Суперантигены

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40].У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта ().Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS.Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52]. Изменения в хромосомных регионах 6p22, 22q13 и 1q23 были продемонстрированы как при ХРС, так и при фенотипе астмы, чувствительной к аспирину [81]. Полногеномные опросы – потенциально мощные методы скрининга для выявления изменений транскрипции генов при СВК, которые дали интересные, но неоднородные результаты, вероятно, отражающие различия в исследуемых популяциях.Остается задача получить и интерпретировать значимую информацию из больших объемов данных, полученных из небольших выборок.

Информация для авторов

Стелла Ли, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.

Эндрю П. Лейн, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США; Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Амбулаторный центр Джона Хопкинса, 601 North Caroline Street, Sixth Floor, 6250, Baltimore, MD 21287-0910, США.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией. Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии.Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет. В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный.Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух ().Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза.По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Стафилококк Суперантигены

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40].У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта ().Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS.Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52]. Изменения в хромосомных регионах 6p22, 22q13 и 1q23 были продемонстрированы как при ХРС, так и при фенотипе астмы, чувствительной к аспирину [81]. Полногеномные опросы – потенциально мощные методы скрининга для выявления изменений транскрипции генов при СВК, которые дали интересные, но неоднородные результаты, вероятно, отражающие различия в исследуемых популяциях.Остается задача получить и интерпретировать значимую информацию из больших объемов данных, полученных из небольших выборок.

Информация для авторов

Стелла Ли, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.

Эндрю П. Лейн, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США; Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Амбулаторный центр Джона Хопкинса, 601 North Caroline Street, Sixth Floor, 6250, Baltimore, MD 21287-0910, США.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией. Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии.Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет. В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный.Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух ().Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза.По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Стафилококк Суперантигены

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40].У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта ().Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS.Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52]. Изменения в хромосомных регионах 6p22, 22q13 и 1q23 были продемонстрированы как при ХРС, так и при фенотипе астмы, чувствительной к аспирину [81]. Полногеномные опросы – потенциально мощные методы скрининга для выявления изменений транскрипции генов при СВК, которые дали интересные, но неоднородные результаты, вероятно, отражающие различия в исследуемых популяциях.Остается задача получить и интерпретировать значимую информацию из больших объемов данных, полученных из небольших выборок.

Информация для авторов

Стелла Ли, Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США.

Эндрю П. Лейн, отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США; Отделение отоларингологии – хирургии головы и шеи, Амбулаторный центр Джона Хопкинса, 601 North Caroline Street, Sixth Floor, 6250, Baltimore, MD 21287-0910, США.

Хронический риносинусит как многофакторное воспалительное заболевание

Abstract

Хронический риносинусит (ХРС) – это распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки носовых пазух продолжительностью не менее 12 недель. Гетерогенный по клинической картине, гистопатологии и терапевтическому ответу, CRS представляет собой спектр заболеваний с различной патофизиологией. Расширение знаний о клеточных и молекулярных нарушениях при СВК позволяет предположить потенциальную этиологию и цели для терапии.Микробные элементы, включая грибы, стафилококковый энтеротоксин и биопленки, были вовлечены в качестве воспалительных стимулов, наряду с переносимыми по воздуху раздражителями и аллергенами. Дефекты врожденного иммунитета привлекают все большее внимание как способствующие хроническому воспалительному состоянию. Широко распространено мнение, что в основе СВК лежит сочетание восприимчивости хозяина и воздействия окружающей среды, хотя прямых доказательств нет. В настоящее время, без точных определений болезни и идентифицируемых универсальных триггеров, патогенез СВК в целом описывается как многофакторный.Текущие исследования начинают раскрывать сложные и разнообразные эффекты хронического воспаления на гомеостаз слизистой оболочки носовых пазух, но дисфункциональные пути регуляции и разрешения воспаления требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: Хронический риносинусит, воспаление, врожденный иммунитет, защита хозяина, эпителий

Введение

Несмотря на его распространенность и значительное воздействие на здоровье, этиология хронического риносинусита (ХРС) остается не полностью изученной.В отличие от острого бактериального синусита, патофизиология которого четко определена, СВК представляет собой гетерогенное состояние, характеризующееся в целом стойким воспалением слизистой оболочки носовых пазух [1]. Широко распространено мнение, что причины воспаления при СВК разнообразны и многофакторны, они связаны с дублированием триггеров хозяина и окружающей среды. Нарушение нормальной функции эпителия вследствие воспаления любого происхождения может привести к мукостазу и микробной колонизации. Инфекция, в свою очередь, стимулирует дальнейшее воспаление и обостряет процесс хронического заболевания.Текущие исследования в этой области направлены на выяснение факторов, вызывающих стойкое воспаление придаточных пазух носа [2], подчеркивая сложное взаимодействие между окружающей средой и врожденными и адаптивными иммунными механизмами слизистой оболочки [3]. Все чаще признается, что СВК не является единичным заболеванием, а наоборот, сильно различается по клиническим проявлениям, гистопатологии и реакции на терапию. Вероятно, существует несколько патофизиологических путей, которые могут привести к общей конечной точке воспаления слизистой оболочки носовых пазух ().Возможно, что еще более важно, как только хроническое воспаление проявляется, вторичная активация дополнительных патофизиологических путей неизбежно затрудняет идентификацию исходной причины. Определение того, какие клеточные и молекулярные особенности CRS представляют основные факторы, вызывающие воспаление, или просто последующие последствия, остается постоянной проблемой в растущей области исследований CRS. Цель этого обзора – представить разнообразие экзогенных и эндогенных факторов, которые участвуют в патогенезе СВК, и обсудить их в свете недавней литературы.

Патофизиологические пути хронического риносинусита. CRSwNP – хронический риносинусит с полипами носа; CRSsNP – хронический риносинусит без полипов носа.

CRS: определение, эпидемиология и клеточные характеристики

Риносинусит – одно из самых распространенных заболеваний в США, от которого ежегодно страдает более 31 миллиона человек [4]. Однако распространенность хронического риносинусита трудно экстраполировать из-за неоднородности его проявления и неточного диагноза.По консервативным оценкам, CRS вызывает от 18 до 22 миллионов посещений офисов ежегодно, что создает значительную экономическую нагрузку и бремя здравоохранения [5]. CRS определяется как воспалительный процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух носа в течение не менее 12 недель подряд. Диагноз СВК ставится клинически и основывается на субъективных и объективных результатах, таких как рекомендации, опубликованные Американской академией отоларингологии – хирургии головы и шеи [1]. Хотя эти критерии полезны при создании основы для диагностики и лечения, корреляция между симптомами и степенью воспаления при СВК не является сильной.

Для целей клинических исследований были предложены два гистопатологических подтипа CRS – один с носовыми полипами (CRSwNP) и один без носовых полипов (CRSsNP) [2, 6]. Воспаление при обеих разновидностях СВК проявляется клеточным инфильтратом нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, а также многочисленными провоспалительными цитокинами, связанными с воспалением хелперных Т-лимфоцитов 1 (Th2). CRSwNP отличается наличием назальных полипов и эозинофильного воспалительного инфильтрата со смешанным профилем цитокинов Th2 / Th3, который является Th3-смещенным [7].CRSwNP имеет высокий уровень рецидивов, а устойчивые формы могут быть связаны с эозинофильной астмой [8]. Возраст, в котором возникают полипы в носу, варьируется и не связан с какими-либо провоцирующими факторами. Хотя отличительные черты CRSwNP предполагают иной основной механизм, чем CRSsNP, причина полипоза носа все еще исследуется. Считается, что полипы не имеют аллергической основы, несмотря на очевидную ключевую роль эозинофилов. Тканевая эозинофилия – постоянный признак CRSwNP; однако неозинофильные полипы образуются при кистозном фиброзе и также были описаны в CRSwNP в азиатских популяциях [7, 9].С полипами или без них, CRS также характеризуется плохой мукоцилиарной функцией с захватом утолщенных или гнойных секретов в полостях пазух. Во многих случаях медикаментозное или хирургическое восстановление оттока из пазух при CRSsNP улучшает или даже обращает вспять заболевание слизистой оболочки, предполагая, что функциональная или анатомическая обструкция может служить первичным воспалительным стимулом [10]. Напротив, увеличение устья пазухи обычно не улучшает эозинофильное воспаление при CRSwNP, хотя интенсивная медикаментозная терапия системными кортикостероидами может резко, хотя и временно, уменьшить полипы [11, 12].Постоянная эффективность стероидов при СВК подчеркивает центральную важность воспаления в патофизиологии заболевания.

Воспаление, вызванное микробными факторами и факторами окружающей среды

Эпителий придаточных пазух носа находится в постоянном контакте с внешней средой и служит первой линией защиты от вдыхаемых патогенов и твердых частиц. Это взаимодействие включает сложный набор врожденных и адаптивных иммунных путей на поверхности слизистой оболочки, управляющих воспалительными реакциями, которые защищают хозяина от инфекции [13].Хотя эти механизмы необходимы для поддержания гомеостаза, неправильная активация или отсутствие торможения может привести к хроническому воспалению, которое может быть контрпродуктивным и вызывать симптомы. Поскольку микробные элементы часто наблюдаются в связи с СВК, широко распространено мнение, что инфекция играет роль инициатора воспаления или, по крайней мере, способствует его сохранению. В то же время, поскольку нос обычно функционирует как фильтр, временное присутствие случайных микроорганизмов и твердых частиц не обязательно является патологическим.Остается без ответа, является ли предшествующее воспаление с нарушением мукоцилиарного клиренса ответственным за удержание микробных материалов и материалов окружающей среды в СВК, или эти агенты действительно стимулируют воспаление.

Бактерии и

Стафилококк Суперантигены

Роль бактерий в развитии воспаления СВК не определена, несмотря на частую изоляцию бактерий из носовых пазух пациентов с СВК [14]. Хотя ни один отдельный вид бактерий не был предложен в качестве основного этиологического агента при СВК, большое внимание было уделено потенциальному воздействию Staphylococcus aureus и его продуктов энтеротоксина ( Staphylococcus aureus, энтеротоксин [SAE]), которые могут вести себя как суперантигены. активация подмножества Т-клеток неантиген-специфическим образом, вызывающая воспаление [15].Гипотеза о том, что SAEs вызывают CRS, подтверждается высокой скоростью колонизации Staphylococcus в CRSwNP и наблюдением, что лимфоциты пациентов с CRSwNP демонстрируют повышенную чувствительность к суперантигенам [16–18]. Было высказано предположение, что пациенты с CRSwNP подвержены усилению и сохранению эозинофильного воспаления, а также индукции местного поликлонального образования IgE из-за эффекта SAE [19]. Хотя высокие уровни SAE-специфических IgE связаны с повышенным содержанием интерлейкина (ИЛ) -5, эозинофильного катионного белка и сопутствующей астмой, причинно-следственная связь между Staphylococcus и CRSwNP до сих пор не установлена.Альтернативная интерпретация заключается в том, что тяжелое воспаление слизистой оболочки и высокие уровни IgE в тканях предшествуют чрезмерному росту стафилококков и , и что повышенное воздействие множественных бактериальных антигенов, включая SAE, приводит к образованию специфических антител IgE, даже если SAE не являются патогенами напрямую в качестве суперантигена [ 20].

Независимо от того, инициируют ли SAE воспаление при CRSwNP, вполне вероятно, что бактерии и их продукты могут действовать как модификаторы заболевания. SAE вызывают провоспалительные реакции Th2 и Th3 у пациентов с назальными полипами и астмой по сравнению с контрольной группой, возможно, связанные с базальным дефицитом Т-регуляторных клеток и / или повышением регуляции специфических костимулирующих молекул на моноцитах и ​​предшественниках дендритных клеток [16].Кроме того, изменение нормальной микробной флоры носа и пазух при СВК в результате разрушения слизистой оболочки, длительного применения антибиотиков и хирургического вмешательства может способствовать неспособности восстановить гомеостаз и устранить воспаление.

Биопленки и воспаление

Биопленки – это организованные сообщества микроорганизмов, защищенные полисахаридной матрицей, что обеспечивает повышенную выживаемость и устойчивость к защитным механизмам хозяина и антимикробным агентам. Впервые описанные в CRS в 2004 г., биопленки были предложены для лечения хронического воспаления и устойчивой инфекции [21].Клинически биопленки ассоциируются с более тяжелым заболеванием до операции и сохранением послеоперационных симптомов, инфекцией и воспалением слизистой оболочки [22, 23]. Несколько микробов были описаны в составе биопленок CRS, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, и гриб [24, 25]. Было высказано предположение, что биопленки S. aureus способствуют выработке суперантигенного токсина, как описано ранее, и могут проявляться при более тяжелом течении болезни [26].Биопленки у пациентов с СВК связаны со значительно повышенными уровнями Th2-ассоциированных медиаторов воспаления и нейтрофилов [27]. В то же время было также продемонстрировано, что биопленки при СВК связаны со сниженными уровнями антимикробного пептида лактоферрина, что может означать, что снижение врожденного иммунного ответа предрасполагает к микробной колонизации и развитию биопленок [28 •].

Интерпретация роли биопленок в CRS осложняется тем фактом, что бактерии чаще существуют в этой организованной форме в природе, а не как отдельные планктонные организмы.Кроме того, биопленки могут быть продемонстрированы на поверхности здоровой слизистой оболочки придаточных пазух носа, что позволяет предположить, что они могут быть нормальной частью обычного респираторного одеяла слизистой оболочки [29]. В отсутствие прямых доказательств того, что биопленки могут инициировать воспаление при СВК, их существование лучше всего рассматривать как вторичный эффект хронической иммунной и мукоцилиарной дисфункции слизистых оболочек. Вполне вероятно, что колонизирующие бактерии и грибки в хронически статичном слизистом покрове естественным образом разовьются в биопленки.В настоящее время активно исследуется вопрос о том, в какой степени биопленки, как только они появляются, усугубляют ранее существовавшее воспаление и / или придают устойчивость болезни к медикаментозной и хирургической терапии. На сегодняшний день нет прямых доказательств того, что уничтожение биопленок обращает вспять воспаление при СВК.

Грибок

Роль грибов в СВК активно обсуждается в течение последнего десятилетия. Подобно бактериям, грибы временно присутствуют в носу в нормальных условиях и могут быть изолированы как от пациентов с СВК, так и от здоровых людей [30, 31].Была высказана сильная гипотеза о том, что все случаи СВК вызваны аномальными ответами хозяина на распространенные воздушно-капельные грибы. Предлагаемый механизм представляет собой не-IgE-опосредованную индукцию Т-клеточных ответов через грибковые антигены и прямую активацию эозинофилов на поверхности слизистой оболочки, что приводит к коллатеральному повреждению слизистой оболочки. Первичные доказательства включают гиперреактивность мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с СВК к высоким уровням грибкового антигена, а также исследования in vitro дегрануляции эозинофилов в ответ на грибки [32].После первоначального периода всеобщего интереса грибковая гипотеза была в значительной степени отвергнута как основная причина СВК из-за недостаточной воспроизводимости научных результатов и неспособности системных и местных противогрибковых агентов изменить процесс заболевания в двойном слепом исследовании. плацебо-контролируемые исследования [33, 34]. Подобно бактериальной колонизации и образованию биопленок, увеличение количества грибков на поверхности слизистой оболочки при СВК, вероятно, отражает снижение врожденной иммунной функции и нарушение мукоцилиарного клиренса.В этом смысле грибок может действовать как модификатор заболевания в подгруппе пациентов с ранее существовавшим воспалением придаточных пазух носа, у которых колонизация вызывает чрезмерную реакцию хозяина.

Вирусы, сигаретный дым и раздражители окружающей среды

Воспаление у пациентов с СВК может усугубляться факторами окружающей среды, которые вызывают раздражение слизистой оболочки или стимулируют местные иммунные реакции. Хотя вирусные инфекции часто являются триггерами вспышек СВК, мало исследований изучали, вносят ли вирусы вклад в патогенез воспаления слизистой оболочки.У мышей воспаление придаточных пазух носа и гиперреактивность, связанные со значительно повышенным уровнем тканевых Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, сохраняются более месяца после заражения вирусом Сендай [35]. Исследования in vitro на эпителиальных клетках носовых пазух человека демонстрируют, что вирусная инфекция или воздействие синтетического вирусного аналога поли (I: C) вызывает повышение экспрессии эффекторов врожденного иммунитета, включая β-дефенсин [36] и матриксную металлопротеиназу (MMP) [ 37]. Прямых доказательств того, что вирусная инфекция может инициировать СВК, нет, но возможно, что у некоторых людей определенную роль могут сыграть аномальные иммунные ответы хозяина на вирусы верхних дыхательных путей.Как и в случае с грибком, механизмы защиты хозяина от вируса, включающие экспрессию протеолитических ферментов, могут повреждать эпителий и способствовать хроническому воспалению слизистой оболочки [38].

Помимо инфекционных агентов, воспаление носа часто вызывается воздействием различных вдыхаемых частиц, например, содержащихся в сигаретном дыме. В исследовании «случай-контроль» взрослых, подвергшихся воздействию вторичного табачного дыма, был продемонстрирован повышенный риск развития СВК [39], и широко предполагается, что предрасположенность к воспалительным реакциям на сигаретный дым и другие раздражители может повышать восприимчивость к СВК. .Помимо цитотоксического действия, сигаретный дым также влияет на врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток носовых пазух. Комбинация сигаретного дыма с поли (I: C) вызывает повышенную экспрессию хемотаксического цитокина, регулируемого активацией, экспрессируемой и секретируемой нормальными Т-клетками (RANTES), и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина 2 у пациентов с СВК по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что сигаретный дым может усилить вызванное вирусом воспаление и усугубить эозинофильную инфильтрацию [40].У мышей есть доказательства того, что экстракт дыма может повреждать эпителий через активацию комплемента, что улучшается у мышей с дефицитом компонентов комплемента C3 и фактора B [41].

Воспаление, вызванное внутренними факторами хозяина

Подавляющее большинство СВК является идиопатическим по происхождению, и только меньшая часть случаев вызвана идентифицируемыми генетическими нарушениями (например, муковисцидозом, цилиарной дискинезией) или системными воспалительными процессами (например, саркоидоз, Вегенера). гранулематоз) [15, 42, 43].В конечном итоге, независимо от причины, определяющей характеристикой СВК является воспаление слизистой оболочки носовых пазух с затруднением оттока носовых пазух. Современные медицинские и хирургические методы лечения, направленные на воспаление и инфекцию, эффективны для большинства пациентов с СВК, но для тех, у кого все методы лечения неэффективны или ответ недолговечен, были задействованы различные механизмы для объяснения стойкого воспаления. Высокая частота рентгенологических и патологических свидетельств остита при СВК (53%) была приведена как подтверждающее доказательство того, что воспаление костей играет роль [44].Все чаще СВК может развиться в контексте предыдущей операции, когда травма слизистой оболочки и обнажение костей могут быть стимулом для плохого заживления и продолжающейся дисфункции слизистой оболочки. Пациенты с CRSwNP, перенесшие ревизионную операцию, имеют значительно более высокую заболеваемость оститом, чем пациенты, перенесшие первичную операцию [45], что может либо указывать на связь между оститом и тяжестью заболевания, либо, альтернативно, может отражать тот факт, что сама операция увеличивает частоту остита.

В конечном итоге воспаление при СВК возникает из-за нарушений нормальной иммунной функции слизистых оболочек, которые нарушают поддержание гомеостаза.Хотя было сделано несколько интересных наблюдений, которые проливают свет на потенциальные воспалительные механизмы и предполагают различные гипотезы патогенеза СВК, ориентированные на хозяина, следует снова признать, что характеристика активного болезненного состояния не обязательно подразумевает причинную связь. Так же, как и в случае предполагаемых инфекционных триггеров, многие расстройства хозяина, выявленные при хроническом состоянии дисбаланса слизистой оболочки носовых пазух, могут отражать последующие эффекты воспаления, а не основу заболевания.

Аллергия и CRS

Эозинофильный воспалительный инфильтрат, наблюдаемый как при аллергии, так и при CRSwNP, привел к предположению, что аллергия играет роль в патогенезе СВК [46]. Хотя клинический опыт показывает, что аллергическое воспаление усугубляет СВК и снижает ответ на терапию, эпидемиологические данные и данные о результатах по этой теме неоднозначны. Распространенность аллергии у пациентов с CRSwNP по разным оценкам была выше или ниже, чем в общей популяции [2, 47, 48], а наличие аллергии не всегда влияло на степень рентгенологического заболевания, тяжесть симптомов, или необходимость хирургического вмешательства [49].Распространенность полипов среди пациентов с аллергическим ринитом также оценивается примерно в 0,5–4,5% среди населения в целом. Напротив, распространенность пищевой аллергии может быть значительно выше у пациентов с CRSwNP (до 81%) по сравнению с контрольной группой (34%) [50, 51]. Даже если гиперчувствительность I типа не может быть четко идентифицирована как причинный фактор в CRSwNP, ясно, что локальное количество IgE, тучных клеток и эозинофилов являются характерными чертами полипов, предполагая, что схожие механизмы могут лежать в основе обоих заболеваний.В одной подгруппе CRSwNP, аллергическом грибковом синусите, аллергия считается основной причиной воспаления.

Врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки

На границе раздела между хозяином и окружающей средой слизистая оболочка носовых пазух критически функционирует, обеспечивая защиту от инфекции. До недавнего времени эпителий рассматривался как пассивный механический барьер, но исследования с тех пор показали, что он является чрезвычайно активным участником иммунитета дыхательных путей [13]. Врожденные и адаптивные иммунные компоненты действуют совместно, чтобы выявлять и устранять инфекционные угрозы из синоназального тракта ().Врожденные механизмы не требуют предварительного воздействия антигенов и не зависят от комбинаторной перестройки рецепторов. Эволюционно древние и генетически закрепленные врожденные пути обеспечивают несколько первых линий защиты, которые могут быть конститутивно активными или индуцируемыми. Первичная врожденная защита носовых пазух – это слизистая оболочка, которая служит для захвата и удаления инородных материалов. Секретируемые противомикробные препараты, такие как лизоцим, лактоферрин, β-дефенсины, кателицидины и поверхностно-активные белки, ингибируют рост микробов в слизи и могут быть усилены в ответ на активацию рецепторов распознавания образов бактериальными, грибковыми или вирусными белками.В последние годы повышенное внимание уделяется потенциальной роли врожденной иммунной системы носовых пазух в патогенезе СВК. Теоретически дефекты врожденной иммунной системы могут предрасполагать к инфекции и усилению воздействия антигена или могут стимулировать воспаление непосредственно через взаимодействие с адаптивными иммунными клетками. Когда воспаление присутствует, отказ врожденных механизмов, способствующих разрешению и восстановлению, также может способствовать сохранению заболевания.

Врожденный иммунитет придаточных пазух носа.Первичный механизм врожденной иммунной защиты придаточных пазух носа – это упорядоченный мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка, которая содержит множество секретируемых антимикробных препаратов и опсонинов, непрерывно продвигается к носоглотке, обеспечивая конститутивную неспецифическую защиту поверхности слизистой оболочки носовых пазух. Кроме того, эпителиальные клетки придаточных пазух носа активно участвуют в врожденном иммунитете, используя рецепторы распознавания образов для обнаружения патогенов просвета и непосредственно отвечая селективной экспрессией целевых противомикробных эффекторов.В то же время эпителиальные клетки сигнализируют адаптивным иммунным клеткам через цитокины и костимулирующие молекулы, чтобы координировать энергичную защиту поверхности слизистой оболочки. Новые данные свидетельствуют о том, что преобладание определенных популяций Т-хелперов (Th2, Th3 и Th27) в слизистой оболочке, а также присутствие Т-регуляторных клеток (Tregs) могут играть роль в патогенезе хронического риносинусита. Эпителиальные клетки направляют набор адаптивных иммунных клеток, производя сигнальные молекулы, которые локально взаимодействуют с резидентными дендритными клетками и Т-клетками.Цитокины, продуцируемые конкретными подклассами Т-клеток, модулируют врожденные иммунные ответы эпителиальных клеток, влияя на характер экспрессии антимикробных генов. Хроническое воспалительное заболевание носовых пазух может быть результатом потери гомеостаза слизистой оболочки из-за нарушения регуляции этих врожденных иммунных путей. (Из Lane [3].)

Мукоцилиарная дисфункция

Придаточные пазухи выстланы мерцательным столбчатым эпителием и защищены непрерывно текущей слизистой оболочкой, состоящей из сложной сети иммуноглобулинов, углеводов, ферментов, гликопротеинов, электролитов и воды.Нарушения мукоцилиарного клиренса способствуют застою слизи, инфекции и воспалению. При системных заболеваниях, таких как первичная цилиарная дискинезия (дисфункция цилиарного движения) или кистозный фиброз (дисфункция секреции слизи), часто встречается CRS [52, 53]. Цитокины и другие медиаторы воспаления, присутствующие при СВК (например, ИЛ-8 и ИЛ-13), могут влиять на функцию ресничек [54]. Респираторные патогены и частицы также нарушают функцию ресничек и могут способствовать патологическому воспалению [55, 56].

Гликопротеины – важные компоненты слизи, которые отвечают за определение вязкости и экспрессия которых изменяется в CRS. Гены MUC5AC и MUC5B активируются как в CRSwNP, так и в CRSsNP, способствуя гиперплазии и метаплазии секреторных клеток [57]. Значительно повышенная концентрация гликопротеина галактозы β 1,3 GalNAc описана в слизистой оболочке носовых пазух при ХРС, что, возможно, способствует высокой вязкости слизи и действует как потенциальные врожденные рецепторы для патогенных бактерий [58].

Адаптивный иммунитет

Хроническое воспаление придаточных пазух носа связано с лимфоцитарной инфильтрацией и выраженной экспрессией воспалительных цитокинов [1]. Хотя признано, что CRSwNP и CRSsNP имеют разные медиаторные профили и клеточные фенотипы, механизм, лежащий в основе поляризации в ответах подтипа Т-хелперных клеток, неизвестен. Наивные Т-клетки дифференцируются в клетки памяти и эффекторные клетки при взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками в контексте специфических костимулирующих сигналов, обеспечиваемых цитокинами и взаимодействиями лиганд-рецептор.Клетки Th2, как правило, секретируют интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые сильно активируют макрофаги и цитотоксические Т-клетки и способствуют продукции антител к В-клеткам. Клетки Th3 секретируют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые способствуют выживанию и активации эозинофилов, а также продукции IgE. Исследование экспрессии цитокинов в CRS выявило цитокины как Th2, так и Th3, что отражает перекрестные помехи между двумя воспалительными ответами.

Однако было бы слишком упрощенно рассматривать эти подтипы заболеваний только с точки зрения Th2 по сравнению с Th3, потому что появляется все больше доказательств того, что регуляторные Т-клетки (Treg) и клетки Th27 важны для контроля и управления иммунными ответами слизистых оболочек.Поскольку Tregs могут подавлять Th3-управляемое воспаление, предполагается, что нарушение Treg вносит вклад в патогенез CRSwNP. Сниженная экспрессия белка 3 forkhead box (Foxp3) в ткани назального полипа была идентифицирована в CRSwNP по сравнению с CRSsNP, что указывает на локальный дефицит или дисфункцию Treg [59]. IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток также рассматривается как фактор, снижающий экспрессию цитокинов Treg [60]. Клетки Th27 – дополнительная подгруппа Т-хелперных клеток, отличная от клеток Th2 и Th3 – были описаны только недавно, и их роль в хроническом воспалении еще предстоит определить.IL-17 и другие медиаторы Th27, продуцируемые клетками Th27, могут опосредовать взаимодействия между врожденными и адаптивными путями в эпителии, хотя повышение уровня IL-17 в CRSwNP не было идентифицировано. Напротив, носовые полипы связаны со снижением активности фактора транскрипции активатора сигнального преобразователя 3 (STAT3) и активности IL-6, что, как предполагалось, вносит вклад в возможный дефицит Th27 [61].

Помимо Т- и В-клеток, дендритные клетки являются важными компонентами адаптивной иммунной системы слизистой оболочки носовых пазух.Дендритные клетки слизистой оболочки носовых пазух, вероятно, играют решающую роль в местной дифференцировке Т- и В-клеток. В полипах увеличиваются пролиферация B-клеток и антиген-специфический IgE, а у пациентов с CRSwNP описана повышающая регуляция активаторов B-клеток и факторов пролиферации по сравнению с пациентами с CRSsNP и контрольной группой [62]. Повышенная пролиферация и созревание В-клеток способствует рекомбинации переключателя изотипа иммуноглобулина, потенциально обостряя эозинофильное воспаление при CRSwNP. Считается, что относительный дефицит субпопуляций миелоидных дендритных клеток в CRSwNP способствует примированию Т-клеток к фенотипу Th3, способствующему стойкому воспалению [63].Эпителий связывается с дендритными клетками через стромальный лимфопоэтин тимуса и другие воспалительные цитокины и сигнальные молекулы.

Врожденная иммунная функция эпителиальных клеток носовых пазух

Дефицит антимикробной активности слизистой оболочки носовых пазух может создать благоприятную среду для микробной колонизации. Рецепторы распознавания образов (PRR), включая Toll-подобные рецепторы (TLR), позволяют эпителиальным клеткам носовых пазух (SNEC) обнаруживать и инициировать ответы против патогенов, присутствующих в просвете дыхательных путей.Информационная РНК (мРНК) для всех 10 TLR была идентифицирована в SNEC, и их функция была продемонстрирована путем индуцированного производства врожденных иммунных эффекторов, таких как человеческий β-дефенсин 2, сывороточный амилоид A и сурфактантные белки A и D [64]. Активность SNEC TLR аномально снижена в устойчивом CRSwNP [65–67]. Кроме того, экспрессия антимикробного белка, лактоферрина, снижена на уровне мРНК и белка в слизистой оболочке носа у пациентов с СВК [28, 68]. Хотя снижение количества антимикробных препаратов может способствовать колонизации, аномальные врожденные иммунные ответы SNEC могут также способствовать воспалению за счет стимуляции адаптивных иммунных элементов и эффекторных лейкоцитов.

Взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета внутри эпителия

SNEC вырабатывает широкий спектр медиаторов, которые взаимодействуют с лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками. Хотя медиаторы, индуцированные активацией TLR, имеют тенденцию способствовать Th2 (нейтрофильному) воспалению, ассоциированная с патогеном молекула хитина, действуя через неопределенную PRR, индуцирует экспрессию кислой хитиназы млекопитающих и эотаксина-3, которые непосредственно способствуют и модифицируют эозинофильное воспаление Th3. Хитины обычно обнаруживаются у насекомых, грибов и паразитических нематод, и считается, что хитиназы, продуцируемые млекопитающими, действуют как эффекторы врожденного иммунитета, нацеленные на эти потенциальные патогены.Кроме того, SNEC, полученный от упорных пациентов с CRSwNP, демонстрирует повышенную исходную экспрессию про-Th3 цитокина IL-33, которая может быть дополнительно увеличена при длительном воздействии агониста TLR9 CpG [69]. Молекулы CpG, состоящие из одноцепочечной ДНК, обладают мотивами, обнаруженными в микробном геноме, и способны стимулировать провоспалительные иммунные ответы. Система комплемента обеспечивает еще одно звено между врожденной и адаптивной иммунными системами, регулируя функцию лимфоцитов. Сообщается об увеличении фактора комплемента B, C3 и C5 у пациентов с СВК и аллергическим грибковым риносинуситом по сравнению с контрольной группой [70], предполагая, что активация пути комплемента может модифицировать или обострять Th3-опосредованное воспаление.

Связь между SNEC и адаптивной иммунной системой является двунаправленной, и цитокины, вырабатываемые инфильтрацией воспалительных клеток, могут модулировать иммунную функцию эпителия. In vitro экспрессия множественных антимикробных маркеров врожденного иммунитета может подавляться с помощью IL-4 или IL-13 в SNEC, полученных от пациентов с CRSwNP [71]. В то же время цитокины Th3 сильно стимулируют экспрессию проэозинофильных медиаторов с помощью SNEC. Нормальный баланс врожденных воспалительных сигналов в здоровом синоназальном тракте, по-видимому, нейтрофилен и склонен к Th2, что означает, что механизмы, способствующие эозинофильному воспалению, обычно жестко регулируются или подавляются.Дисбаланс этой контррегуляции в эпителии может быть причиной Th3-смещенного воспаления. Исследования на микроматрицах выявили повышенные уровни рецептора c-met, лиганд которого, фактор роста гепатоцитов, может противодействовать влиянию цитокинов Th3 на SNEC in vitro [72].

Гипотеза барьера

Широкая концепция дисфункции эпителиального барьера также использовалась как основная причина воспаления слизистой оболочки при СВК. Предполагается, что дефекты иммунного барьера у пациентов с СВК увеличивают восприимчивость к микробной колонизации с последующей сенсибилизацией иммунной системы [73].Эта гипотеза является производным от аналогичных механизмов, предложенных в отношении нижних дыхательных путей, кишечника и кожи. Доказательства дисфункции барьера при CRS относятся к снижению экспрессии белков S100, которые играют роль в защите и восстановлении эпителия, а также ингибитора сериновой протеазы SPINK5 в ткани CRS [74]. Наблюдение, что множественные эпителиальные врожденные иммунные и барьерные белки уменьшаются при продолжающемся CRS, снова должно интерпретироваться в свете состояния воспаления и нарушения равновесия.Хотя дисфункция эпителия явно является признаком активных CRSwNP и CRSsNP, отсутствуют доказательства того, что дефекты барьера являются причиной, а не следствием. Поскольку CRS варьируется по степени тяжести с течением времени и анатомической локализации у отдельного пациента, еще предстоит продемонстрировать, существует ли барьерная или врожденная иммунная дисфункция за пределами областей продолжающегося хронического воспаления. В целом отек слизистой оболочки и мукоцилиарная функция часто улучшаются клинически при терапии противовоспалительными кортикостероидами. Хотя традиционно считалось, что положительные эффекты кортикостероидов при СВК обусловлены иммуносупрессией, примечательно, что стероиды также усиливают врожденный иммунитет и восстановление эпителиальных клеток [75].Будущие проспективные исследования на людях и использование генетически модифицированных животных моделей будут необходимы, чтобы прояснить роль эпителия как причинного фактора хронического воспалительного заболевания придаточных пазух носа.

Астма и СВК

Сопутствующие заболевания СВК могут пролить свет на общие патогенетические механизмы. До 50% пациентов с СВК страдают астмой, наличие которой указывает на рентгенологическое заболевание и наличие полипов носа [76]. По оценкам, 1% населения в целом и 10% людей с астмой имеют триаду Самтера, характеризующуюся чувствительностью к аспирину, астмой и полипозом носа [77].Пациенты с CRSwNP с триадой Самтера имеют особенно высокую частоту рецидивов симптомов и полипов, но получают пользу от десенсибилизирующей терапии [78, 79]. Длительное лечение аспирином приводит к подавлению IL-4 и подавлению MMP-9 [80 •]. В анализе экспрессии микроматрицы полипы у пациентов с триадой Самтера связаны с повышением регуляции периостина, c-met и регуляторной субъединицы 9B протеинфосфатазы 1, а также понижающей регуляцией индуцированного пролактином белка и α2-гликопротеина цинка [81].

Генетический вклад в СВК

Генетическая предрасположенность часто упоминается как фактор, способствующий патогенезу СВК, хотя прямых доказательств нет. CRS, по-видимому, возникает спорадически, и, за исключением некоторых системных заболеваний с синоназальными проявлениями, наследственность не описана. Тем не менее, попытки определить роль генетики использовали генотипирование и анализ полиморфизмов. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах TNF-α [82] и MMP-9 [83] были связаны с повышенной восприимчивостью к CRSwNP, тогда как полиморфизмы в IL-13 [84], IL-33 [85] и Гены IL-1A [86] также были описаны в отношении популяций CRS.Один полногеномный скрининг на чувствительность к CRS выявил локус на 7q31.1–7q32.1 с наибольшим сигналом сцепления около гена CFTR [87], что интригует из-за известной повышенной доли мутаций CFTR в Пациенты с СВК по сравнению с контролем [52].

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *