МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

Астма – хроническое заболевание, поражающее дыхательные пути. Дыхательные пути – это трубки, по которым воздух входит в легкие и выходит из них. Если у вас астма, внутренние стенки дыхательных путей становятся болезненными и опухшими. Это делает их очень чувствительными, и они могут сильно реагировать на вещи, на которые у вас аллергия или которые вас раздражают.Когда ваши дыхательные пути реагируют, они сужаются, и в легкие попадает меньше воздуха.

Симптомы астмы включают

• Свистящее дыхание
• Кашель, особенно рано утром или ночью
• Стеснение в груди
• Одышка

Не все люди, страдающие астмой, имеют эти симптомы. Наличие этих симптомов не всегда означает, что у вас астма. Ваш врач диагностирует астму на основе тестов функции легких, вашей истории болезни и медицинского осмотра.Вам также могут пройти тесты на аллергию.

Когда симптомы астмы становятся хуже, чем обычно, это называется приступом астмы. Тяжелые приступы астмы могут потребовать неотложной помощи и могут привести к летальному исходу.

Астма лечится двумя видами лекарств: лекарствами быстрого действия для купирования симптомов астмы и лекарствами длительного действия для предотвращения симптомов.

NIH: Национальный институт сердца, легких и крови

• Аллергия, астма и пыль (Медицинская энциклопедия)
• Аллергия, астма и плесень (Медицинская энциклопедия)
• Аллергия, астма и пыльца (Медицинская энциклопедия)
• Астма (Медицинская энциклопедия)
• Астма – препараты контроля (Медицинская энциклопедия)
• Астма – препараты быстрого действия (Медицинская энциклопедия)
• Астма, вызванная физическими упражнениями (Медицинская энциклопедия)
• Как дышать при одышке ( Медицинская энциклопедия)
• Как пользоваться небулайзером (Медицинская энциклопедия)
• Как пользоваться ингалятором – без спейсера (Медицинская энциклопедия)
• Как пользоваться ингалятором – со спейсером (Медицинская энциклопедия)
• Тесты функции легких (Медицинская энциклопедия) )
• Признаки приступа астмы (Медицинская энциклопедия)

• 2021 финансовый год – без изменений, действует с 01.10.2020 по 30.09.2021
• финансовый год 2020 – без изменений, вступает в силу с 01.10.2019 по 30.09.2020
• финансовый год 2019 – без изменений, действует с 01.10.2018 по 30.09.2019
• FY 2018 – Без изменений, вступает в силу с 01.10.2017 по 30.09.2018
• FY 2017 – Без изменений, действительно с 01.10.2016 по 30.09.2017
• FY 2016 – Новый Кодекс, вступающий в силу с 01.10.2015 по 30.09.2016 (первый год ICD-10-CM внедрен в кодовый набор HIPAA)

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и астма

В сегодняшнем совете по кодированию мы будем обсуждать ХОБЛ и астму.

Ниже приведены некоторые определения для пояснения:

ХОБЛ – это хроническое воспалительное заболевание легких, которое вызывает затрудненный отток воздуха из легких. Заболевание носит прогрессирующий характер и, как правило, со временем ухудшается. Самая частая причина ХОБЛ – курение табака. ХОБЛ все чаще используется для документирования заболеваний легких. Кодировщик должен просмотреть запись для уточнения специфичности заболевания. Эмфизема и хронический бронхит – два основных состояния ХОБЛ.ХОБЛ также может иметь острое обострение.

Астма – это воспалительное состояние, при котором дыхательные пути сужаются и опухают, и образуется излишняя слизистая оболочка. От астмы нет лекарств, и симптомы можно предотвратить, избегая триггеров и используя предписанные лекарства. Причина астмы либо экологическая, либо генетическая. Если астма присутствует до 12 лет, причина, скорее всего, в генетике. Если астма проявляется после 12 лет, причина, скорее всего, связана с окружающей средой.Астму можно дополнительно уточнить в зависимости от степени тяжести, астматического статуса или острого обострения.

Астматический статус описывается как астма с острыми симптомами, не поддающимися стандартному лечению, включая использование стероидов и бронходилататоров.

Обострение – это внезапное обострение болезни, которое обычно длится несколько дней.

При кодировании, если пациенты имеют документально подтвержденную ХОБЛ и астму, без какой-либо дополнительной специфичности типа астмы, будет сообщаться только ХОБЛ.В соответствии с инструкциями по категории J44, Другие хронические обструктивные заболевания легких, укажите также тип астмы, если применимо (J45-). Неуточненная астма не является особым типом астмы, поэтому для неуточненной астмы не может быть назначен дополнительный код. Если документально подтверждено, что неуточненная астма находится в стадии обострения, она будет закодирована в дополнение к ХОБЛ. Обострение неуточненной астмы не описывает тип астмы, но дает дополнительную специфичность в отношении астмы, находящейся в остром обострении.

Если документация подтверждает, что у пациента задокументирован определенный тип астмы и ХОБЛ, можно указать оба кода. Примером может служить документация в записи – ХОБЛ и хроническая астма средней степени тяжести. В этом случае будут сообщены два кода. J44.9 – Хроническая обструктивная болезнь легких неуточненная и J45.40 – Умеренная персистирующая астма без осложнений. Коды будут зависеть от задокументированной специфичности ХОБЛ и астмы. Коды в этом примере относятся только к ХОБЛ без какой-либо дополнительной специфичности и умеренной персистирующей астме без дополнительных указаний на осложнение.

Документация в истории болезни ХОБЛ с обострением и у пациента также не вызывает обострения астмы автоматически. Или, если астма задокументирована как обострение, это автоматически приводит к обострению ХОБЛ. Каждое условие должно быть задокументировано как обострение, чтобы кодировать его с учетом этой специфики.

Ссылки:
mayoclinic.org/diseases-conditions/copd/home/ovc-20204882
mayoclinic.org / болезни-состояния / астма / основы / определение / CON-20026992
wikipedia.org/wiki/Asthma#Causes
wikipedia.org/wiki/Chronic_obstructive_pulmonary_disease
Клиника кодирования AHA и ICD-10-PCS, первый квартал 2017 г. Страницы: 25-26
Официальные рекомендации по кодированию и отчетности за 2017 финансовый год, стр. 47
AHA Coding Clinic® для МКБ-9-CM, март-апрель 1985 г., стр. : 7-8
Клиника кодирования AHA для МКБ-9-CM, третий квартал 1988 г., страница: 9-10
Клиника кодирования AHA для ICD-10-CM / PCS, страницы четвертого квартала: 96-97

Доступно множество других клиник кодирования, которые помогут описать заболевание и болезненный процесс как астмы, так и ХОБЛ.

ICD-10-CM / PCS MS-DRG v38.0 R1 Определения Руководство

Frontiers | Грипп у астматиков: к лучшему или к худшему?

Введение

Из систем органов в организме, которые подвергаются воздействию внешней среды, легочная система является наиболее уязвимой из-за ее большой площади поверхности, которая вмещает в общей сложности 10 000 л воздуха (содержащего множество биологически активных и неактивных частиц) ежедневно. .Верхние и нижние сегменты дыхательных путей связаны общими структурными и иммунологическими компонентами, что позволяет некоторым инфекционным агентам и секретируемым белкам из верхних дыхательных путей передаваться в нижние дыхательные пути. Следовательно, респираторная система должна рассматриваться как единое целое при исследовании патогенеза заболевания и методов лечения, что является основой концепции «одного дыхательного пути».

В то время как физические барьеры и врожденная иммунная защита служат для защиты легких от инфекций и повреждений, у восприимчивых людей может развиться реакция на (часто) безвредные агенты в течение определенного периода времени, что приводит к развитию астмы, основного хронического заболевания дыхательных путей (1 , 2).Согласно недавним отчетам Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), астмой страдают 1:11 дети и 1:12 взрослые (3). Сенсибилизированные дыхательные пути динамично реагируют на вдыхаемые агенты, а также на респираторные патогены, включая вирусы, которые нарушают защитные барьеры.

Респираторные вирусы, такие как вирус гриппа A (IAV), респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и риновирус (RV), постоянно циркулируют и могут инфицировать людей любого возраста, хотя педиатрическая популяция является наиболее уязвимой (4).Просто исходя из высокой заболеваемости астмой, вероятность заражения астматика респираторным вирусом высока, поэтому важно понимать взаимодействия хозяина и патогена на иммунологическом фоне, который смещен в сторону гиперчувствительности I типа. Была продемонстрирована корреляция между инфицированием RSV (5, 6) и RV (7, 8) в раннем возрасте и развитием астмы, хотя и с некоторыми оговорками (9, 10). Однако взаимодействие между IAV и астмой менее установлено, и поэтому является центральным объектом этого обзора.Эта статья не предназначена для того, чтобы быть всесторонним обзором иммунологии астмы или вирусных инфекций гриппа, а скорее как компиляция состояния поля, окружающего совместный патогенез этих иммунологически различных состояний, которые влияют на дыхательную систему.

Астма

Симптомы астмы были описаны в китайской литературе еще в двадцать шестом веке до нашей эры (11), а термин «астма» произошел от греческого слова, которое использовал Гиппократ, что означает «выдыхать с открытым ртом, тяжело дышать» ( 12, 13).Описание Жаном ван Гельмонтом клинических симптомов в 1662 году как «легкие сжимаются и сближаются» (14) было расширено в 1668 году сэром Джоном Флойером, который описал признаки и симптомы астмы, а также профилактику и прогноз и подчеркнул важность чистый воздух (15).

Несмотря на лучшее понимание патогенеза заболевания, заболеваемость астмой в западном мире увеличилась за последние 40 лет, и в настоящее время это самая распространенная хроническая болезнь в мире (16), от которой страдают более 235 миллионов человек во всем мире (17). .У астматиков могут возникать такие симптомы, как свистящее дыхание, кашель, одышка и боль в груди несколько раз в день или неделю (18), что часто требует профилактической медицинской помощи. Неэффективные схемы лечения стали причиной примерно 250 000 смертей, связанных с астмой, более 80% из которых происходят в странах с низким и средним уровнем дохода (17). Ежегодное экономическое бремя астмы только в США оценивается в 56 миллиардов долларов (19).

Хотя различия и сходства в этиологии заболевания неясны, были идентифицированы различные типы астмы, такие как аллергическая астма, астма, вызванная физическими упражнениями, астма с кашлевым вариантом, профессиональная астма, ночная астма и хрупкая астма.Дальнейшие классификации могут быть сделаны на основе иммунного профиля, связанного с обострением (20, 21), что усложняет это легочное состояние. Некоторые люди не подпадают под определение астмы, выпущенное ВОЗ / NHLBI в 1995 г., чтобы охватить патологические и функциональные последствия этого состояния (22). Последнее определение Глобальной инициативы по борьбе с астмой (GINA) является более широким с большим упором на симптомы, а не на патологию (23), подчеркивая смещение акцента на гетерогенность этого сложного синдрома, что привело к стратификации пациентов по эндотипам, что привело к более индивидуальной помощи. .Аллергическая астма является наиболее распространенной и возникает в результате воздействия внешних аллергенов (например, клещей домашней пыли и антигена тараканов, пыльцы, перхоти животных и сигаретного дыма). Дыхательные пути, чувствительные к определенному аллергену, бурно реагируют на последующее воздействие, что приводит к приступам астмы, которые могут быть фатальными. Аллергическая астма характеризуется эозинофильным воспалением дыхательных путей (эозинофилией), гиперчувствительностью дыхательных путей (AHR) и метаплазией бокаловидных клеток с ассоциированным увеличением выработки слизи, эпителиальным отшелушиванием и событиями ремоделирования стенки дыхательных путей (гиперплазия гладкомышечных клеток, субэпителиальный фиброз и ангиогенез). изображен на рисунке 1.

Рисунок 1 . Обзор характеристик гриппа и аллергической астмы. Иммунологические и структурные компоненты различаются между гриппом и аллергической астмой, хотя клинические проявления могут частично совпадать.

Аллергические реакции состоят из ранней фазы, которая возникает сразу после воздействия аллергена, и поздней фазы, которая начинается через 6–9 часов после провокации аллергена. Ранняя фаза реакции инициируется посредством локализации и передачи сигналов высокоаффинных Fcε-рецепторов на тучных клетках (и других), связанных с антиген-нагруженным иммуноглобулином E (IgE).IgE-опосредованная дегрануляция этих клеток вызывает высвобождение гистамина, простагландинов, лейкотриенов и активных форм кислорода, что может привести к сокращению гладкомышечных клеток, гиперсекреции слизи и расширению сосудов. Расширение сосудов и утечка микрососудов вызывают экссудацию белков плазмы в дыхательные пути, что приводит к отеку. Кроме того, белки плазмы обходят эпителиальные плотные контакты и накапливаются в просвете дыхательных путей, препятствуя мукоцилиарному клиренсу (24). Белки плазмы, слизь, воспалительные клетки и сбившийся эпителий образуют вязкие пробки, которые нарушают просвет просвета и препятствуют нормальному воздушному потоку (25).Поздняя фаза реакции, которая включает AHR, включает привлечение различных лейкоцитов. Вклад каждого лейкоцита в патогенез астмы был охарактеризован, но также является предметом текущих исследований различных групп, что подробно рассмотрено в другом месте (26–30) и сокращено на Рисунке 2.

Рисунок 2 . Схематическое изображение основных иммунных ответов при астме. Эпителиальные клетки высвобождают стромальный лимфопоэтин тимуса, IL-25 и IL-33, активируя дендритные клетки, активируемые аллергеном, для презентации антигена через MHC-II к Т-клеточным рецепторам наивных Т-клеток, которые превращаются в клетки Th3 посредством экспрессии транскрипции GATA-3 фактор.IL-4 и IL-13 из клеток T _H 2 активируют В-клетки для синтеза IgE. IL-13 также способствует метаплазии бокаловидных клеток и сокращению гладких мышц. Клетки T _H 2 также контролируют развитие и выживание эозинофилов посредством IL-5. Резидентные тучные клетки могут активироваться напрямую через аллерген-специфический IgE или опосредованно через другие миелоидные клетки и высвобождать цитокины, такие как гистамин, триптаза, лейкотриен C4 (LTC4) и простагландин D2 (PGD2). Эозинофилы выделяют множество факторов роста и фиброгенных медиаторов, которые регулируют архитектурные изменения в дыхательных путях.Резидентные врожденные лимфоидные клетки (ILC) активируются с высвобождением амфирегулина (AREG), который может способствовать процессам заживления ран или восстановления.

Общие симптомы астмы (хрипы, стеснение в груди, кашель и одышка) могут быть общими и разделяться с другими респираторными заболеваниями, такими как эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (31), аллергический бронхолегочный аспергиллез (32) и хроническая обструктивная болезнь легких ( ХОБЛ) (33). Кроме того, различные фенотипы астмы могут иметь разные клинические проявления.Свистящее дыхание характерно не только для астмы, поскольку оно может возникать в результате обструкции бронхов по ряду причин (34), и дети, как правило, хрипят чаще, чем взрослые (35). Хрипы – частое проявление вирусных инфекций у детей (36–38), но не у всех детей с хрипом развивается астма (35, 39). Надежный диагноз астмы должен быть тщательно поставлен (часто пульмонологом) с использованием показателей функции легких и полного анамнеза характерных симптомов, подтвержденных тестом на обратимость бронходилататора (23).Такое тщательное обследование, необходимое для постановки точного диагноза, часто бывает трудно выполнить у детей младше 5 лет (40). Другие факторы, влияющие на частоту и последующее прогрессирование / облегчение, включают недостаточный и избыточный диагноз (41–43) и плохое соблюдение предписанных лекарств (40, 44).

Реакции респираторного барьера при аллергической астме

Эндотипы астмы объясняют различные клеточные каскады / пути, которые проявляются при разных фенотипах астмы. Однако консенсус между каждым эндотипом заключается в том, что инициирующий триггер происходит в бронхиальном эпителии (45, 46).Эпителий дыхательных путей выполняет барьер и иммунную защиту от чужеродных агентов, таких как аллергены, вирусы или загрязняющие вещества, за счет активной секреции цитокинов, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса, GM-CSF, IL-1, IL-25 и IL-33, которые привлекают и активируют иммунные клетки (47, 48). Дендритные клетки (ДК), которые перемежаются эпителием и захватывают вдыхаемые аллергены, активируются этими цитокинами и инициируют адаптивные иммунные ответы, запускающие каскад событий, в которых задействованы многочисленные медиаторы и типы клеток, включая структурные клетки (49) (Рисунок 2).

Давно наблюдалось, что количество эозинофилов в периферической крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) выше у астматиков по сравнению со здоровым контролем (50). Жидкость БАЛ пациентов с атопической астмой содержит повышенные уровни цитокинов T _H 2 (51), включая IL-5, которые тесно связаны с эозинофильным воспалением (52). Эозинофилы также служат источником многочисленных цитокинов, включая IL-13 (53), которые вносят вклад в патофизиологию заболевания за счет увеличения AHR и гиперсекреции слизи (54, 55).IL-13 также продуцируется клетками T _H 2 и врожденными лимфоидными клетками 2 типа (ILC2), которые могут продуцировать амфирегулин (AREG) (56), который является возможной движущей силой реакции заживления ран при астме. Липидные медиаторы, такие как лейкотриены, содержащиеся в липидных телах эозинофилов (и тучных клеток), способствуют AHR и гиперсекреции слизи (57) (Рисунок 2). Хотя эозинофилия может коррелировать с тяжестью астмы (58), не все пациенты с тяжелой астмой имеют эозинофилию (59), что подчеркивает многогранный и сложный характер этого заболевания.Фактически, повышенная нейтрофилия – частая находка у пациентов с тяжелой / смертельной астмой (60, 61).

Вирус гриппа

Вирусы гриппа A, B, C и D представляют собой оболочечные вирусы с отрицательной смысловой РНК с сегментированными геномами, которые принадлежат к семейству Orthomyxoviridae . Эти вирусы имеют морфологическую форму от сферических до яйцевидных и могут иметь диаметр от 80 до 120 нм (62). Хотя все четыре вируса могут инфицировать людей, IAV является наиболее распространенным и патогенным типом. Внешняя оболочка, полученная от хозяина, содержит известные вирусные гликопротеины гемагглютинин (HA) и нейраминидазу (NA) в соотношении 4: 1.Иммунитет против IAV усложнен, потому что вирус подвергается антигенному дрейфу из-за непроверяющей полимеразы и антигенным сдвигам из-за хозяев, которые служат сосудами для смешивания IAV с различной специфичностью сиаловой кислоты. Эти особенности IAV привели к четырем крупным пандемиям и более чем 50 миллионам смертей во всем мире, согласно недавно проведенной экспертной оценке (63).

Человеческие инфекции возникают в результате вирусов гриппа A и B, причем первые вызывают большинство симптоматических инфекций.Передача вируса у людей во многом зависит от контакта с вирусными частицами, содержащимися в ядрах капель, выделяемых во время чихания или кашля. Ядра капель размером менее 5–10 мкм, содержащие инфекционные вирусные частицы, могут оставаться взвешенными в окружающем воздухе, что обеспечивает передачу на большие расстояния (64). Репликация вируса начинается с проникновения вируса, которое зависит от взаимодействия HA с сиаловой кислотой (сахара, связанные гликозидными связями с гликанами) на поверхности клетки-хозяина. Низкий pH эндосомного компартмента запускает конформационные изменения в HA, вызывающие слияние мембран и высвобождение вирусного генома в цитоплазму, с последующей транслокацией вирусной РНК в ядро ​​и захватом механизма хозяина для репликации его генома.Собранные вирионы отпочковываются от клетки-хозяина под действием вирусной активности NA. Функции HA и NA в связывании и почковании вируса имеют решающее значение для адаптации хозяина и патогенности, в то время как антигенность HA является критерием для новых штаммов с пандемическим потенциалом (65). Цикл вирусной инфекции и репликации начинается в респираторном эпителии в течение 6 часов, убивая клетки-хозяева в течение 12 часов (66). Как правило, у взрослых пациентов вирусная репликация достигает пика через 48–72 ч после заражения и исчезает через 1 неделю (66).Хотя вирусы гриппа циркулируют ежегодно, они эффективно понижают иммунитет хозяина с помощью различных стратегий уклонения от иммунитета, а также модификаций генома.

Грипп включает как системные (лихорадка, недомогание и головная боль), так и респираторные (кашель, ринорея и одышка) симптомы. Незначительное совпадение симптомов астмы и гриппа, вероятно, связано с архитектурными причинами, поскольку иммунные ответы сильно различаются (рис. 1). Иммунные ответы против вирусов гриппа варьируются от первичной защиты мукоцилиарного барьера до сложного адаптивного иммунитета.Репликация вируса в дыхательной системе может вызывать повреждение и вызывать гибель эпителиальных клеток, которые поддерживают первую линию защиты от вторжения патогенов (67). Первичные иммунные ответы инициируются эпителиальными клетками и резидентными иммунными клетками, что приводит к активации адаптивных иммунных ответов, которые более эффективно ингибируют репликацию вируса (68). В то время как хорошо контролируемые иммунные ответы эффективны для выведения вируса и восстановления гомеостаза тканей, непрерывное повреждение тканей, вызванное репликацией вируса, и неэффективные воспалительные реакции могут привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), пневмонии, бактериальным инфекциям и смерти (63, 69) .

Иммунные ответы на респираторном барьере при инфекциях, вызванных вирусом гриппа

Вирусы гриппа инфицируют эпителий дыхательных путей и захватывают клеточный аппарат эукариот для быстрой репликации, запускающей как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ (67, 70–72). Медиаторы воспаления, происходящие из эпителия, а также медиаторы, продуцируемые инфильтрацией лейкоцитов, регулируют иммунные реакции, которые приводят к инфекции IAV (рис. 3). Функциональные ответы каждого типа клеток в легких во время инфекции IAV взаимосвязаны с помощью химио / цитокиновых сигналов и антигенной нагрузки.Местные интерфероны (IFN) важны для препятствования репликации вируса; однако противовирусный иммунитет может возникать в отсутствие передачи сигналов IFN (73). Высвобождение цитокинов, традиционно связанных с заживлением ран [трансформирующий фактор роста-β (TGF-β)], гомеостазом (IL-10) и аллергией (IL-13), также происходит в ответ на инфекцию IAV (68). Хотя эти цитокины могут усиливать иммунный ответ против гриппа и, следовательно, быть полезными для хозяина во время фазы восстановления тканей гриппа, постоянная доступность в легких может продлить вирусную пневмонию (74, 75) и повысить восприимчивость к бактериальным инфекциям ( 76) и астма (77).

Рисунок 3 . Схематическое изображение иммунных механизмов, активируемых при инфицировании вирусом гриппа А. Гемагглютинин IAV связывается с остатками сиаловой кислоты на эпителиальных клетках, запуская иммунные ответы. Естественные клетки-киллеры, которые образуют комплекс с антигенами, экспрессируемыми на эпителиальных клетках, активируются с высвобождением интерферона типа II (IFN). Активированные дендритные клетки, экспрессирующие CD11b ⁺ CD103 ⁺ , мигрируют в дренирующие лимфатические узлы и первичные Т-лимфоциты, которые дифференцируются в эффекторные клетки или клетки памяти.В то время как Т-клетки CD8 ⁺ непосредственно убивают инфицированные вирусом клетки, Т-хелперы CD4 ⁺ управляют функциями резидентных / рекрутированных клеток посредством секреции цитокинов. Трансформирующий фактор роста (TGF) -β, продуцируемый макрофагами, которые активируются непосредственно посредством стимуляции TLR или опосредованно местной цитокиновой средой, а амфирегулин (AREG), управляемый врожденными лимфоидными клетками, способствует восстановлению эпителиального барьера. Поврежденные эпителиальные клетки придают врожденную резистентность, продуцируя интерфероны типа I и типа III (IFN) посредством стимуляции гена I., индуцируемого ретиноевой кислотой.

Хотя клетки врожденного иммунитета важны для противовирусного иммунитета (78), их чрезмерная реакция и высокая численность могут привести к повреждению хозяина во время гриппа (79). Активированные DC представляют вирусные антигены наивным Т-клеткам / Т-клеткам памяти, инициируя адаптивный иммунный каскад, включая выработку антител активированными В-клетками (рис. 3). Подгруппы DC имеют некоторое разнообразие в их роли активаторов лимфоцитов во время гриппа (68, 80). Макрофаги уменьшают вирусную нагрузку за счет фагоцитоза и эффероцитоза инфицированных клеток, а также представляют антиген для усиления адаптивных иммунных ответов.Однако снижение количества макрофагов (81) и функций (82) в легких во время гриппа может происходить как часть индуцированного вирусом подавления защитных сил хозяина. Ранняя активация нейтрофилов может снизить антигенную нагрузку и улучшить адаптивные иммунные ответы (83). Цитотоксические Т (84, 85) и естественные клетки-киллеры (NK) (86) играют доминирующую роль в контроле инфекции и ускорении выведения вируса (рис. 3), после чего воспаление проходит и гомеостаз тканей может быть восстановлен.

Пандемия гриппа XXI века

Первый случай пандемии «свиного гриппа» 2009 г. был выявлен в Мексике в середине февраля, после чего CDC сообщил о гриппе h2N1 свиного происхождения в двух образцах, взятых у пациентов в Калифорнии (87).Этот вирус заменил циркулирующий сезонный вирус h2N1 и быстро распространился, в результате чего 11 июня 2009 г. ВОЗ объявила это первой пандемией гриппа нового тысячелетия. Пандемия (p) h2N1 IAV в 2009 г. уникальна тем, что возникла у свиней как вирусная инфекция. реассортант, состоящий из генов PB2 и PA из птичьего вируса h4N2, гена PB1 из вируса h4N2 человека, генов HA, NP и NS из классического вируса свиней h2N1 и генов NA и M из евразийского вируса свиней h2N1 (88). Мутации изменили эффективность связывания и трансмиссивность штамма, хотя ph2N1 не был высокопатогенным, как IAV H5.Предполагалось, что некоторые мутанты ph2N1, содержащие аминокислотные изменения в гене HA (D222G, D222E и D222N), чаще встречаются в тяжелых случаях гриппа (89), хотя устойчивость к осельтамивиру (ингибитор NA) через мутацию h375Y не была значительной. забота о здоровье (90).

В отличие от штаммов сезонного гриппа, к которым наиболее восприимчивы младенцы и пожилые люди, вирус ph2N1 вызывает более тяжелое заболевание у детей школьного возраста, подростков и взрослых в возрасте от 5 до 24 лет (91).Хотя у пожилых людей (> 65 лет) вероятность заражения этим штаммом была ниже, предположительно из-за наличия перекрестно-реактивных антител (92, 93), после заражения проявление болезни было тяжелым в этой возрастной группе, возможно, из-за неэффективности клеточный иммунитет (91). Сообщаемый инкубационный период для ph2N1 составил 1,4 дня (94), когда трансмиссивность также была максимальной. Хотя вирусная инфекционность снизилась у взрослых в период между 3 и 5 днями, симптомы, связанные с гриппом (лихорадка, недомогание, головная боль, миалгия, кашель и ринит), проявились в период между 5 и 10 днями (95).Дополнительные симптомы у детей включали средний отит, тошноту и рвоту (95). Хотя пандемия гриппа 2009 г. была менее серьезной, чем прошлые пандемии, она вызвала больше госпитализаций и респираторных осложнений, чем сезонный грипп (96). ВОЗ сообщила о ~ 18 500 случаях смерти от лабораторно подтвержденного гриппа, в то время как по последним оценкам в период с марта по декабрь 2009 г. умерло 203 000 человек (97). Уровень смертности был самым низким у детей до 18 лет (98), а средний возраст смерти составил 37 лет.4 года (99). Возрастные группы с высоким риском смертности отличались от сезонного гриппа, при котором 51% от общего числа смертей приходился на пациентов в возрасте от 20 до 49 лет (100).

Почти у половины госпитализированных пациентов со свиным гриппом не было зарегистрировано сопутствующих заболеваний (101), в то время как различные состояния были идентифицированы у оставшейся популяции пациентов как одно основное заболевание или как несколько, которые осложняли патогенез гриппа и увеличивали частоту госпитализаций; астма была среди них.Другие состояния включали беременность, ожирение, ХОБЛ, диабет, неврологические и сердечные заболевания (101, 102). Сопутствующие осложнения включали вирусную и бактериальную пневмонию и ОРДС, часто требующие искусственной вентиляции легких (103, 104). Примерно четверть госпитализированных пациентов были госпитализированы в отделение интенсивной терапии (ОИТ) во время этой пандемии, и одновременное возникновение по крайней мере одного основного заболевания увеличивало риск госпитализации в ОИТ (105). Например, неврологические состояния были наиболее распространены у детей, поступивших в ОИТ, тогда как астма была заметна у взрослых, поступивших в ОИТ, а ожирение было сопутствующим заболеванием как у детей, так и у взрослых во время этой пандемии (105, 106).

Астма и пандемия свиного гриппа 2009 г.

В отличие от других вирусов гриппа, которые отрицательно влияют на «иммуносупрессивные» популяции на обоих концах возрастного спектра, штамм ph2N1 IAV вызывал госпитализации людей в возрасте от 18 до 50 лет (104, 107). В то время как большинство этих людей были в остальном здоровыми (108), примерно 40% [и целых 78% (98)] госпитализированных пациентов имели по крайней мере одно основное заболевание (Рисунок 4). Поскольку другие респираторные вирусы (RSV и RV) явно вызывают обострения астмы (109, 110), неудивительно, что астма была идентифицирована как фактор риска, связанный с госпитализацией как детей, так и взрослых во время пандемии 2009 года (104, 111, 112). ).В многочисленных исследованиях, посвященных этой пандемии, сообщалось о частоте сопутствующих заболеваний, которые были определены Консультативным комитетом по практике иммунизации (ACIP) как повышающие риск заболеваемости гриппом. Мы рассмотрели ряд этих клинических отчетов, чтобы лучше понять частоту основных основных заболеваний у госпитализированных групп населения, и отметили, что астма, ожирение и сердечные заболевания были одними из самых распространенных (рис. 4). Хотя большинство других состояний были отмечены ранее, определение того, что ожирение увеличивает риск тяжелого исхода от гриппа, было новым (104, 113) и воспроизводимым для этой пандемии (Рисунок 4).

Рисунок 4 . Обзор эпидемиологических отчетов о пандемическом гриппе 2009 г. среди астматиков. Эпидемиологические данные об исходе пандемического гриппа в когортах, в которые входили астматики, были проанализированы для расчета процентной доли пациентов с другими зарегистрированными заболеваниями. Данные из каждой рукописи были графически отображены, чтобы показать распределение заболеваемости среди пациентов, госпитализированных во время пандемии гриппа 2009 года. Значения, составляющие> 100%, указывают на то, что пациенты в когорте имели несколько основных заболеваний.

Астма была бесспорным фактором риска, связанным с госпитализацией (рис. 4), от которого страдали 10–20% госпитализированного населения во всем мире (102) и примерно четверть госпитализированных пациентов в США во время пандемии свиного гриппа (114, 115) . Увеличение числа госпитализаций среди астматиков может быть связано с множеством факторов, включая изменение поведения при обращении за медицинской помощью (и у родителей астматиков), повышенную осведомленность в связи с освещением в СМИ, ускоренную сортировку и повышенные меры предосторожности со стороны врачей.Сравнительный анализ сезонного и пандемического гриппа показал, что частота госпитализаций и смертей, а также профиль общих основных заболеваний, включая астму, на самом деле были схожими (116–119), хотя инфекции ph2N1 вызывали более тяжелое заболевание в старших возрастных группах (120). и пациенты с плохо контролируемой астмой (121) по сравнению с сезонными штаммами. Следовательно, повышенное внимание к основным заболеваниям как факторам риска во время свиного гриппа могло быть связано с тем фактом, что ph2N1 вызывал большую заболеваемость и смертность по сравнению со штаммами сезонного вируса гриппа, которые ему предшествовали.Точно так же сезон гриппа 2017–2018 гг. Привлек больше внимания из-за высокой смертности, связанной с этим штаммом вируса h4N2, по сравнению с предыдущими сезонными штаммами (122).

Заболевания легких часто бывают сложными и многофакторными, а иногда могут накладываться друг на друга. ХОБЛ была определена как фактор риска, связанный с худшими исходами (123). Астма и ХОБЛ могут иметь некоторые общие фенотипические совпадения у взрослых, но остаются иммунологически и физиологически разными состояниями. Следовательно, исходы гриппа, сообщаемые при сочетании астмы и ХОБЛ, могут не обязательно отражать фактические обстоятельства того или иного заболевания, если не классифицированы как синдром перекрытия астмы и ХОБЛ (122).В одном отчете диагноз астмы, поставленный врачом, и код острой астмы по МКБ-9 не коррелировали (120), а критерии определения «астмы» у пациентов не указывались в большинстве отчетов, в которых основное внимание уделялось заболеваемости астмой в их соответствующих странах. когорты. Конкретный диагноз астмы требует общего тестирования на аллергены, тестирования сывороточного IgE, успешно выполненной спирометрии на исходном уровне и часто после нагрузки, исчезновения симптомов после лечения бета-агонистами короткого действия (40, 45) и т. Д., что требует специалиста. Таким образом, данные, основанные на самоотчетах или записях клинициста при сортировке, должны быть тщательно интерпретированы (124–126), поскольку неастматики с хрипом могли быть неправильно отнесены к категории астматиков. Хотя известно, что загрязнители окружающей среды усложняют астму (127) и грипп (128), информация о воздействии табачного дыма была представлена ​​лишь в небольшом количестве этих отчетов (Рисунок 4). Кроме того, как отмечалось в нашей подборке предыдущей литературы, у большинства пациентов было более одного основного состояния (Рисунок 4), хотя это учитывалось только некоторыми авторами (98, 111, 114, 129, 130).Сложные взаимодействия между астмой и другими основными заболеваниями, включая ожирение (131), диабет (132) и сердечные заболевания (133), например, только начинают выясняться. Однако эти взаимодействия болезнь-болезнь могут повлиять на реакцию хозяина на инфекцию IAV и, таким образом, повлиять на результаты лечения пациента. Точно так же, поскольку инфекции IAV могут вызывать обострения основного заболевания (сердечного, диабетического и т. Д.), Вполне вероятно, что число тяжелых случаев гриппа на самом деле было недооценено, поскольку пациенты, посещающие медицинские кабинеты, могли не пройти тестирование на грипп, когда основные жалобы не относились к респираторным.

Возраст начала и эндотип часто определяют хроническое течение астмы и прием поддерживающих лекарств. Пациенты, которые не получали длительную терапию для контроля симптомов астмы, имели более высокую частоту инфицирования ph2N1 (120, 121, 134, 135). Хотя вирус ph2N1 действительно увеличивал количество обострений астмы по сравнению с сезонными штаммами (126), вирусная инфекция не коррелировала с тяжестью симптомов астмы (126). Более высокие показатели инфицирования и госпитализации детей также соответствовали более высоким показателям госпитализации в педиатрические отделения интенсивной терапии (PICU) во время пандемии гриппа 2009 года.Заболевания легких (43,9%) и астма (25%) были среди наиболее частых сопутствующих заболеваний у этих критически больных детей (116). Торрес и др. отметили, что астма была среди факторов риска, связанных с поступлением в ОИТ и смертностью детей в возрасте до 24 месяцев во время пандемии свиного гриппа, как и коинфекция RSV (125). Однако, поскольку трудно диагностировать астму у детей в этом возрасте (40, 45), как отметили другие исследователи (136), а RSV и IAV могут вызывать свистящее дыхание у маленьких детей, реальное заболевание легких у этих критически больных, очень молодых , педиатрические пациенты, возможно, не страдали астмой.

Астматики обычно считаются неспособными эффективно противостоять вирусным инфекциям из-за предвзятости иммунной системы. Информация, в основном касающаяся RSV и RV, показала, что у астматиков снижен ответ IFN типа I во время респираторной инфекции (137). Была ли у астматиков более высокая вероятность инфицирования ph2N1, чем у неастматиков, или существовали различия в репликации вируса или клиренсе после заражения, было неясно во время пандемии, в основном потому, что большинство данных было от госпитализированного населения без согласованного контроля и потому что Эти вопросы нелегко найти в исследованиях, не предназначенных для этого.Kloepfer et al. отметили, что дети, страдающие астмой, чаще заражаются вирусом ph2N1 (134). Хотя этот вывод был сделан на основе идентификации ph2N1 в 10% из 346 мазков из носа, взятых у 193 детей (с астмой и без нее), следует отметить, что 62 и 12% этих образцов дали положительный результат на RV и энтеровирус, соответственно. и еще 13% были положительными на ph2N1 и RV (134). Точно так же коинфекции RSV были обнаружены у 43% детей, инфицированных ph2N1 (138).Поскольку известно, что эти респираторные вирусы обостряют астму, а приступы астмы были основной причиной госпитализации (121, 129), сочетанные инфекции могли увеличить частоту госпитализации астматиков во время этой пандемии. Хотя очень мало отчетов предоставило информацию о частоте вирусных коинфекций, сезонное перекрытие между RV, IAV и RSV может способствовать вирус-вирусным взаимодействиям, тем самым изменяя взаимодействия вирус-хозяин, которые регулируют инфекцию. Кроме того, поскольку инфекционность и репликация ph2N1 в первичных эпителиальных клетках бронхов взрослых астматиков были аналогичны таковым в клетках здоровых доноров (139), возможно, что возрастные различия в ph2N1 могут возникать на клеточном уровне.

Тяжесть заболевания во время пандемии свиного гриппа дополнительно характеризовалась поступлением в ОИТ и смертью (140). Однако любопытно, что в ряде сообщений было высказано предположение, что у астматиков менее тяжелая заболеваемость гриппом по сравнению с неастматиками (102, 105, 113, 115, 119, 129, 130, 136, 141, 142) с пониженным риском необходимости госпитализации в ОИТ искусственная вентиляция легких и смерть. Анализ данных от 1520 пациентов с подтвержденным ph2N1 в Великобритании также показал, что у астматиков снижен риск тяжелого исхода от гриппа (143).Астматики также были более восприимчивы к раннему противовирусному (136) и кортикостероидному (144) вмешательству. Хотя использование стероидов было предложено в качестве причины благоприятного исхода у астматиков во время пандемии гриппа 2009 г. (130), лечение кортикостероидами также было связано с повышенным риском смертности, нозокомиальных инфекций и продолжительной ИВЛ и продолжительности пребывания в ОИТ (145, 146). Астматики, получающие стероидную терапию, могли подвергаться повышенному риску заражения ph2N1 из-за временного иммуносупрессивного состояния.Таким образом, влияние лечения стероидами во время пандемии гриппа 2009 г. неоднозначно и могло способствовать повышению вероятности инфекции / осложнений или защиты от тяжелого гриппа. Поскольку пациенты с астмой и ХОБЛ были обнаружены среди госпитализированных в ОИТ (111, 114, 116, 117, 136, 147) и среди умерших (98, 100), ясно, что взаимодействие между астмой и ph2N1 было сложный и, возможно, был изменен фенотипом и эндотипом астмы, как предполагают исследования на животных, описанные ниже.

Вакцинация и противовирусные препараты являются доступными защитными средствами до и во время инфекций IAV. ВОЗ рекомендует ежегодную вакцинацию против гриппа всем людям, но особенно беременным женщинам, детям и пожилым людям, а также лицам с сопутствующими заболеваниями. Несмотря на эти рекомендации, менее ~ 50% населения США обращается за ежегодной вакциной против гриппа (148). Хотя эффективность вакцины может варьироваться в зависимости от эволюции вируса и индивидуального иммунного статуса, вакцины полезны, поскольку они эффективны для разрешения симптомов и могут помочь замедлить скорость прогрессирования заболевания посредством, по крайней мере, поликлонального неспецифического гуморального ответа во время инфекций, а также такой, лучше искать, чем нет.Доступны противовирусные препараты для смягчения воздействия IAV, однако исследования использования и эффективности этих препаратов во время свиного гриппа ограничены (149). В целом, противовирусные препараты (в первую очередь осельтамивир) предоставлялись> 80% госпитализированных пациентов, и их использование было одинаковым для астматиков и неастматиков во время последней пандемии гриппа (105, 113, 114, 125). Таким образом, наблюдение, что у астматиков с меньшей вероятностью разовьются осложнения от инфекций ph2N1 (102, 105, 113, 115, 142), было маловероятным из-за изменений вирусной нагрузки.В подтверждение этого Ошанский и др. не обнаружили взаимосвязи между вирусной нагрузкой и госпитализацией в популяции педиатрических пациентов, включая астматиков (150).

Использование факторов клинических данных как сильная и слабая сторона при изучении исходов инфекции. Вариабельность имеющихся и представленных данных может способствовать расхождению в выводах, что очевидно из литературы, посвященной астме у госпитализированных пациентов во время пандемии гриппа 2009 года. Поскольку совокупный процент заболеваний в некоторых когортах превышал 100% (Рисунок 4), следует отметить, что у большинства госпитализированных пациентов было более одного основного состояния здоровья.Выявление пациентов из группы высокого риска и понимание патофизиологии заболевания и его осложнений во время гриппа важны для обеспечения готовности к пандемии. Однако неправильная классификация, назначение контролирующих лекарств пациентам, которые могут не иметь тяжелой (эозинофильной) астмы, вирусных обострений, коинфекций, других основных состояний и токсинов окружающей среды, могут отрицательно повлиять на исход гриппа у астматиков. Однако чаще всего это информация о фенотипе и эндотипе астмы, истории приема контролирующих лекарств, времени с момента последнего обострения, ИМТ, выраженных гранулоцитах во время болезни (эозинофильный / нейтрофильный / смешанный / паучигранулоцитарный), воздействии табачного дыма, качестве воздуха (загрязняющие вещества, аллергены и др.) и анамнез вакцинации против гриппа не доступны в клинических отчетах, и их трудно получить для любого эпидемиологического отчета из-за характера медицинских записей, но они были бы идеальными для предоставления полного представления о том, как астматики реагируют на циркулирующие вирусы гриппа. Таким образом, системы моделей на животных неоценимы для описания механизмов взаимодействий хозяин-патоген, чтобы понять взаимодействия болезней и исходы у пациентов во время конвергенции этих двух иммунологически различных заболеваний.

Предлагаемые механизмы понимания патогенеза астмы и гриппа на животных моделях

Инфекция нижних дыхательных путей вирусом ph2N1 2009 была связана с обострениями астмы, а также вирусной пневмонией (135, 151). Пациенты, у которых развилась острая пневмония в результате инфекции ph2N1, имели значительно более высокие уровни цитокинов T _H 2 (IL-4, IL-5 и IL-13) в сыворотке по сравнению с пациентами, у которых этого не было (152). Увеличение этих канонических цитокинов T _H 2 может указывать на инициирование процесса заживления ран, поскольку медиаторы, связанные с ответами T _H 2, временно повышаются в легких по завершении цикла инфицирования h2N1 у мышей (139, 153). ).Осложнения с острой пневмонией также вызывают образование слизистых пробок в бронхах с повышенным уровнем эозинофилов и нейтрофилов даже у пациентов без аллергии (154). Бронхиальный эпителий восприимчив к инфекции IAV и может стать апоптозным из-за увеличения вирусной нагрузки. Интересно, что первичные бронхиальные эпителиальные клетки от астматических доноров были устойчивы к цитопатологии, вызванной ph2N1, в то время как клетки от здоровых доноров – нет (139). Таким образом, взаимодействия, которые могут происходить между вирусом гриппа и аллергическим хозяином, могут зависеть от множества факторов, включая эндотип астмы, иммунный статус, другие основные заболевания и архитектурное состояние дыхательных путей во время вирусной инфекции. .Кроме того, здоровые дыхательные пути, дыхательные пути, сенсибилизированные аллергеном, и дыхательные пути, которые недавно подверглись воздействию аллергенов, представляют собой три независимо уникальных ландшафта, которые будут различаться в ответ на инфекцию IAV. Большинство исследований астмы и гриппа на животных было сосредоточено на влиянии IAV как триггера последующих аллергических реакций (77, 155–157). Однако астма и грипп – сложные заболевания, в которые вовлечены многочисленные иммунные и структурные клетки дыхательных путей, как показано на рисунках 2 и 3.Более того, поскольку астма многогранна и динамична со структурными изменениями, которые могут происходить между обострениями, то, как астматик отреагирует на вирусные инфекции, невозможно эффективно предсказать без животных моделей, которые могут резюмировать клинические результаты, показывающие обострения астмы, вызванные инфекцией IAV, а также а также защиту от серьезных осложнений, вызванных вирусом, как обсуждалось выше.

Количество моделей мышей, которые используют мышей с установленным аллергическим воспалением для последующего инфицирования IAV, ограничено (139, 158–161), но уже предоставили важную информацию о патогенезе IAV при астме, относящейся к пандемии свиного гриппа (рис. 5). ).Ishikawa et al. обнаружили, что астма, вызванная овальбумином, защищает мышей от гриппа, феномен, который они приписывают NK-клеткам (161) (рис. 5). Используя клинически значимую модель тяжелой астмы с грибковой сенсибилизацией на мышах, мы показали, что острое аллергическое воспаление, вызванное провокацией аллергена, защищает мышей от ph2N1-индуцированного гриппа, в то время как хроническое ремоделирование, вызванное грибковой инфекцией, делает мышей восприимчивыми к заболеваемости гриппом и патологии хозяина (139 ) подчеркивая влияние временной связи между провокацией аллергена и вирусной инфекцией на исход заболевания во время астмы и гриппа.Открытие того, что мыши с повышенной аллергической реакцией в легких болеют менее тяжелым гриппом, было позже подтверждено другими группами (158, 160, 162), в которых использовались разные аллергены, что предполагает, что этот исход является общим для аллергической астмы. Вызванное овальбумином аллергическое заболевание дыхательных путей было устойчивым к летальным инфекциям ph2N1 (158) благодаря механизмам, которые задействовали путь TGF-β (163) (Рисунок 5). Как медиатор ремоделирования, TGF-β участвует в восстановлении тканей и моделировании дыхательных путей посредством стимуляции выработки матричного белка, пролиферации и дифференцировки эпителия (164).Это также иммунорегулятор, который способствует дифференцировке T _regs , которые подавляют (165) или усиливают (166) адаптивный иммунитет к вирусам гриппа. Эти модельные системы теперь предоставляют возможность исследовать эпидемиологические данные, касающиеся астмы во время пандемии свиного гриппа. Однако необходимы дальнейшие успехи в изучении функции генетических факторов, влияющих на астму и последующие вирусные инфекции, с целью изучения влияния гена: окружающей среды на сопутствующие заболевания, которые могли повлиять на некоторых астматиков во время пандемии свиного гриппа.

Рисунок 5 . Схематическое изображение иммунных ответов у аллергических хозяев во время инфицирования вирусом гриппа А. Бронхиальный эпителий у аллергических хозяев активирует молекулу внутриклеточной адгезии (ICAM-1) и инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) для набора / активации иммунных медиаторов. Альвеолярные макрофаги и естественные клетки-киллеры (NK) выделяют большие количества IL-33 и запускают врожденные лимфоидные клетки (ILC) для высвобождения IL-5, тем самым вызывая накопление и выживание эозинофилов in situ .Эозинофилы участвуют в активации CD8 ⁺ Т-клеток в дренирующих лимфатических узлах, а также на месте, чтобы помочь повысить противовирусный клеточный иммунитет у аллергического хозяина. Местный трансформирующий фактор роста (TGF) -β ингибирует вирус-индуцированную патологию и может способствовать выработке in situ IgA. Интерфероны (IFN), выделяемые Т-клетками, важны для усиления «противовирусного» состояния в микросреде, чтобы защитить структурные и иммунные клетки от вирусной цитотоксичности.

Описанные выше модели на животных смогли внести свой вклад в понимание механизмов сложных взаимодействий между аллергическим воспалением и инфекциями IAV. Удаление вирусов – важный шаг в начале выздоровления от гриппа. Роль CD8 ⁺ Т-клеток как медиаторов вирусного клиренса посредством целенаправленного удаления инфицированного эпителия хорошо известна (85). Наша характеристика противовирусных ответов у хозяев с острой и хронической астмой показала, что клиренс вируса был увеличен у мышей с острой аллергической астмой, у которых также были повышенные специфические для гриппа CD8 ⁺ Т-клетки (139), что, как мы впоследствии определили, было связано с предполагаемым антигенпредставляющие функции эозинофилов, которые усиливают клеточный иммунитет (167) (рис. 5).Другие показали, что DC CD11b ⁺ лучше при активации Т-клеток CD8 ⁺ в контексте сопутствующих заболеваний астмы и гриппа (160) (рис. 5). Нейтрофилы обеспечивают дополнительную поддержку клеточного иммунного ответа во время гриппа, управляя миграцией CD8 ⁺ Т-клеток в легкие (168). Хотя функция нейтрофилов при сопутствующих заболеваниях астмы и гриппа на сегодняшний день не исследована, это область интереса, особенно с учетом тяжелых астматиков с нейтрофилией.Точно так же, поскольку роль Т-клеток CD8 ⁺ в патогенезе астмы полностью не выяснена (169), разработка и характеристика Т-клеточных ответов CD8 ⁺ в контексте астмы и вирусных инфекций у людей будет связана с большой интерес.

Быстрые антигенные изменения циркулирующих вирусов гриппа снижают естественный иммунитет против этих вирусов и препятствуют разработке эффективных вакцинаций. Несмотря на то, что вакцина против гриппа настоятельно рекомендуется пациентам с астмой в соответствии с ACIP и ВОЗ, соблюдение режима лечения низкое.В то время как общее количество В-клеток в слизистой оболочке легких схоже между аллергическими и неаллергическими мышами после инфекции ph2N1 (158), аллергоспецифические антитела преобладают над антителами против гриппа в сыворотке и слизистой оболочке мышей, подвергшихся воздействию аллергена ph2N1 (170 ), предполагая, что ранее существовавшая аллергия не способствует быстрому развитию противовирусных гуморальных иммунных ответов (рис. 5). Популяции В-клеток в лимфоидных органах существенно не различались у инфицированных вирусом мышей с аллергическим заболеванием дыхательных путей или без него, однако уровень продуцирующих антитела В-клеток в легких был повышен у коморбидных мышей (170), что указывает на важность in situ слизистой оболочки. иммунные ответы при сопутствующих заболеваниях легких.Таким образом, изучение развития и функции В-клеточных ответов при сопутствующих заболеваниях астмой и гриппом может помочь определить эффективные стратегии вакцинации пациентов с хроническими заболеваниями легких.

Сложные острые и хронические изменения в дыхательных путях, которые происходят с течением времени, делают астму сложным синдромом для моделирования на мышах. Таким образом, большинство моделей астмы на мышах полагаются на воздействие (часто инициируемое адъювантами), локализованное в легких, чтобы вызвать острые симптомы астмы, в значительной степени полагаясь на гранулоцитарное воспаление как признак.Вышеупомянутые модели астмы и гриппа на мышах также преимущественно ориентированы на IAV-инфекции у мышей с «острой астмой», прежде всего потому, что они были созданы для воспроизведения клинических данных о том, что астматики с обострениями были защищены от тяжелого гриппа. Очень немногие модели мышей способны вызывать ремоделирование стенки дыхательных путей как хронический признак астмы (171). Мы также продемонстрировали противоположные клинические данные о том, что некоторые астматики (включая пациентов с ХОБЛ) действительно страдали тяжелым гриппом, требующим госпитализации, с использованием мышиной модели хронической астмы и гриппа (139), подчеркивая важность внимания к временным ассоциациям.Дополнительные мышиные модели и механистические данные, изучающие хроническую астму и грипп, необходимы для того, чтобы полностью прояснить весь спектр взаимодействий болезнь-болезнь.

Сильная ассоциация ген: окружающая среда, которая возникает при астме, также способствует патогенезу болезни и реакции на вирусы. Например, однонуклеотидный полиморфизм в ORMDL3 был связан с повышением восприимчивости к хрипу, индуцированному RV, и последующей диагностике астмы (172). Однако модель RV-инфекции с использованием трансгенной мыши показала, что сверхэкспрессия ORMDL3 улучшает противовирусную защиту, тем самым ограничивая репликацию вируса и уменьшая воспаление (173), предполагая, что взаимодействия ген: окружающая среда могут быть непонятными даже для генов, идентифицированных общегеномными исследованиями ассоциации. .Признание сходного генетического участия в патогенезе гриппа у хозяев, страдающих аллергией, может быть важным для понимания того, почему некоторые пациенты чувствуют себя лучше / хуже во время вирусных инфекций гриппа. Распространенное мнение о том, что астматики не могут вызвать эффективный ответ T _H 1 против респираторных вирусов, в значительной степени связано с исследованиями, посвященными RV (174). Смешанный цитокиновый профиль был продемонстрирован у мышей с аллергией, инфицированных ph2N1, при этом у этих животных были ответы T _H 1, T _H 2 и T _H 9 (158).Иммунные ответы на респираторный вирус продиктованы сложным сочетанием генетической, иммунной памяти (прошлый опыт) и топографии легочной среды и вряд ли будут иметь сопоставимую силу и фенотип между вирусами. В то время как инфекции ph2N1 2009 года привели к обострениям астмы (аналогично другим вирусам), менее тяжелые исходы заболевания гриппом предполагают, что индуцированный цитокиновый шторм защитил от вирусных патологий, дополнительно подчеркивая, что противовирусные иммунные ответы и их последствия уникальны и зависят от ситуации.

Заключение

Астма и грипп – распространенные заболевания, от которых страдают миллионы людей во всем мире. Хотя известно, что такие патогены, как RSV и RV, инициируют и обостряют астму, связь между астмой и гриппом была неоднозначной. Признание того факта, что астма являлась фактором риска, связанным с госпитализацией во время пандемии гриппа 2009 г., поставило эти два заболевания в центр внимания как дуэт плохих результатов. Представление о том, что иммунные ответы, основанные на гиперчувствительности, могут защищать хозяина во время контакта с патогенами, было впервые высказано Артуром Варнером (175) и подтверждено во время пандемии свиного гриппа, когда астматики с меньшей вероятностью страдали от осложнений, связанных с тяжелым гриппом.Механизмы, которые могли привести к этому неожиданному результату, были идентифицированы с использованием модельных систем на мышах, в которых было обнаружено, что иммунный профиль, связанный с обострением аллергической реакции, обладает улучшенными противовирусными свойствами. В этом обзоре мы сосредоточились на сложностях этих иммунологически разных заболеваний как независимо, так и вместе, чтобы выделить сложности, связанные с пониманием состояний здоровья, которые в настоящее время влияют на население. По мере того, как делаются новые открытия, которые подчеркивают различные эндотипы астмы, важно исследовать, как эти иммунные ответы влияют на вторжение патогенов, поскольку эти контекстуальные исследования принесут пользу нашей цели по совершенствованию персонализированной медицины.

Авторские взносы

Р.В. и А.С. RV и AS проанализировали литературу и создали рисунок 4. JS подготовил схемы. Все авторы прочитали и одобрили окончательную версию.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Ким ЛеМессурье и Анну Шофилд из Samarasinghe Group за их отзывы о рукописи и Лауру Дорли за поиск литературы.Исследование, представленное в этой публикации, было поддержано Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний Национальных институтов здравоохранения под номером награды R01AI125481 (AS). Авторы несут полную ответственность за содержание, которое не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.

Список литературы

5. Сигурс Н., Густафссон П.М., Бьярнасон Р., Лундберг Ф., Шмидт С., Сигурбергссон Ф. и др. Тяжелый респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит в младенчестве и астма и аллергия в 13 лет. Am J Respir Crit Care Med (2005) 171: 137–41. DOI: 10.1164 / rccm.200406-730OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Ву П., Дюпон В.Д., Гриффин М.Р., Кэрролл К.Н., Митчел Э.Ф., Гебретсадик Т. и др. Доказательства причинной роли зимней вирусной инфекции в младенчестве при астме в раннем детстве. Am J Respir Crit Care Med (2008) 178: 1123–9. DOI: 10.1164 / rccm.200804-579OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Gern JE. Как риновирусные инфекции вызывают обострения астмы. Clin Exp Allergy (2015) 45: 32–42. DOI: 10.1111 / CEA.12428

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Адамко Д.Д., Фризен М. Почему респираторно-синцитиальный вирус вызывает астму? J Allergy Clin Immunol (2012) 130: 101–2. DOI: 10.1016 / j.jaci.2012.05.024

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Куехни К.Э., Спайчер Б.Д., Сильверман М. Причинные связи между инфекцией RSV и астмой: нет четких ответов на старый вопрос. Am J Respir Crit Care Med (2009) 179: 1079–80. DOI: 10.1164 / rccm.200904-0567ED

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Сааведра-Дельгадо AM, Коэн С.Г. Хуан-Ти, Желтый Император и Нэй Цзин: самые ранние упоминания об астме в древности. Allergy Proc (1991) 12: 197–8. DOI: 10.2500 / 1088541

879395

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Кини ЭЛ. История астмы от гиппократа до мельтцера. J Allergy (1964) 35: 215–26.DOI: 10.1016 / 0021-8707 (64) -8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Сакула А. История астмы. Лекция ФитцПатрика, 1987 г. JR Coll Physitors Lond (1988) 22: 36–44.

Google Scholar

15. Вальтер MJ, Хольцман MJ. Столетняя история исследований патогенеза астмы. Am J Respir Cell Mol Biol (2005) 32: 483–9. DOI: 10.1165 / rcmb.F300

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Барнетт С.Б., Нурмагамбетов Т.А.Стоимость астмы в США: 2002–2007 гг. J Allergy Clin Immunol (2011) 127: 145–52. DOI: 10.1016 / j.jaci.2010.10.020

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Симпсон Дж. Л., Скотт Р., Бойл М. Дж., Гибсон П. Г.. Воспалительные подтипы при астме: оценка и идентификация с использованием индуцированной мокроты. Respirology (2006) 11: 54–61. DOI: 10.1111 / j.1440-1843.2006.00784.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Порсбьерг К., Лунд Т.К., Педерсен Л., Бэкер В.Воспалительные подтипы астмы связаны с гиперчувствительностью дыхательных путей к маннитолу и выдыхаемому NO. J Asthma (2009) 46: 606–12. DOI: 10.1080 / 027703015654

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Отчет WNW. Глобальная стратегия лечения и профилактики астмы . Bethesda, MD: Национальный институт сердца, легких и крови (1995).

Google Scholar

24. Ваннер А., Салате М., О’Риордан Т.Г. Мукоцилиарный клиренс в дыхательных путях. Am J Respir Crit Care Med (1996) 154: 1868–902. DOI: 10.1164 / ajrccm.154.6.8970383

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Буске Дж., Джеффри П.К., Бусс В.В., Джонсон М., Виньола А.М. Астма. От бронхоспазма до воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Am J Respir Crit Care Med (2000) 161: 1720–45. DOI: 10.1164 / ajrccm.161.5.92

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Дивакаран С., Делларипа П., Кобзик Л., Леви Б., Лоскальцо Дж.Все это хрипит. N Engl J Med (2017) 377: 477–84. DOI: 10.1056 / NEJMcps1607526

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Хашимото С., Бел Э. Х. Современное лечение тяжелой астмы. Clin Exp Allergy (2012) 42: 693–705. DOI: 10.1111 / j.1365-2222.2011.03936.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Ким С.К., Каллавей З., Герн Дж. Э. Вирусные инфекции и связанные с ними факторы, способствующие обострению астмы. Allergy Asthma Immunol Res (2018) 10: 12–7.DOI: 10.4168 / aair.2018.10.1.12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Паворд И.Д., Бисли Р., Агусти А., Андерсон Г.П., Бел Е., Брюссель Г. и др. После астмы: новое определение заболеваний дыхательных путей. Ланцет (2018) 391: 350–400. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 30879-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Аарон С.Д., Буле Л.П., Реддел Х.К., Гершон А. Недостаточный и избыточный диагноз астмы. Am J Respir Crit Care Med (2018).DOI: 10.1164 / rccm.201804-0682CI

CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Looijmans-van den Akker I., van Luijn K, Verheij T. Гипердиагностика астмы у детей в первичной медико-санитарной помощи: ретроспективный анализ. Br J Gen Pract (2016) 66: e152–7. DOI: 10.3399 / bjgp16X683965

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Линдси Дж. Т., Хини LG. Несоблюдение режима лечения астмы – факты, мифы и время действовать. Пациенты предпочитают приверженность (2013) 7: 329–36.DOI: 10.2147 / PPA.S38208

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Loxham M, Davies DE. Фенотипические и генетические аспекты функции эпителиального барьера у больных астмой. J Allergy Clin Immunol (2017) 139: 1736–51. DOI: 10.1016 / j.jaci.2017.04.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Ламбрехт Б.Н., Хаммад Х. Биология дендритных клеток легких в происхождении астмы. Иммунитет (2009) 31: 412–24. DOI: 10.1016 / j.immuni.2009.08.008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavanian N, Enander I, et al. Эозинофильное воспаление при астме. N Engl J Med (1990) 323: 1033–9. DOI: 10.1056 / NEJM1913231505

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Робинсон Д.С., Хамид К., Инь С., Цикопулос А., Барканс Дж., Бентли А.М. и др. Преобладающая популяция Th3-подобных бронхоальвеолярных Т-лимфоцитов при атопической астме. N Engl J Med (1992) 326: 298–304. DOI: 10.1056 / NEJM1903260504

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Sur S, Gleich GJ, Offord KP, Swanson MC, Ohnishi T, Martin LB, et al. Пробуждение аллергенов при астме: ассоциация эозинофилов и лимфоцитов с интерлейкином-5. Allergy (1995) 50: 891–8. DOI: 10.1111 / j.1398-9995.1995.tb02495.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Груниг Г., Варнок М., Вакил А.Е., Венкайя Р., Бромбахер Ф., Ренник Д.М. и др.Потребность в ИЛ-13 независимо от ИЛ-4 при экспериментальной астме. Science (1998) 282: 2261–3. DOI: 10.1126 / science.282.5397.2261

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Монтичелли Л.А., Зонненберг Г.Ф., Абт М.К., Аленгхат Т., Зиглер К.Г., Деринг Т.А. и др. Врожденные лимфоидные клетки способствуют гомеостазу легочной ткани после заражения вирусом гриппа. Nat Immunol (2011) 12: 1045–54. DOI: 10.1031 / ni.2131

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Вудрафф П.Г., Хашаяр Р., Лазарус С.К., Янсон С., Авила П., Боуши Н.А. и др. Связь между воспалением дыхательных путей, гиперреактивностью и обструкцией при астме. J Allergy Clin Immunol (2001) 108: 753–8. DOI: 10.1067 / mai.2001.119411

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Венцель С. Е., Шварц Л. Б., Лангмак Е. Л., Халлидей Д. Л., Трюдо Дж. Б., Гиббс Р. Л. и др. Доказательства того, что тяжелую астму патологически можно разделить на два воспалительных подтипа с различными физиологическими и клиническими характеристиками. Am J Respir Crit Care Med (1999) 160: 1001–8. DOI: 10.1164 / ajrccm.160.3.9812110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Мур В.С., Хасти А.Т., Ли Х, Ли Х., Бусс В.В., Джарджур Н.Н. и др. Количество нейтрофилов в мокроте связано с более тяжелыми фенотипами астмы с помощью кластерного анализа. J Allergy Clin Immunol (2014) 133: 1557–63.e5. DOI: 10.1016 / j.jaci.2013.10.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61.Sur S, Crotty TB, Kephart GM, Hyma BA, Colby TV, Reed CE и др. Внезапно возникшая астма со смертельным исходом. Отдельное образование с небольшим количеством эозинофилов и относительно большим количеством нейтрофилов в подслизистой оболочке дыхательных путей? Am Rev Respir Dis (1993) 148: 713–9. DOI: 10.1164 / ajrccm / 148.3.713

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Krammer F, Smith GJD, Fouchier RAM, Peiris M, Kedzierska K, Doherty PC, et al. Грипп. Nat Rev Dis Primers (2018) 4: 3. DOI: 10.1038 / s41572-018-0002-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Bourouiba L, Dehandschoewercker E, Буш JWM. Сильные экспираторные явления: при кашле и чихании. J Fluid Mech (2014) 745: 537–63. DOI: 10.1017 / jfm.2014.88

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Vareille M, Kieninger E, Edwards MR, Regamey N. Эпителий дыхательных путей: солдат в борьбе с респираторными вирусами. Clin Microbiol Rev (2011) 24: 210–29. DOI: 10.1128 / CMR.00014-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Герольд С., Беккер С., Ридж К.М., Бюдингер Г.Р. Повреждение легких, вызванное вирусом гриппа: патогенез и значение для лечения. Eur Respir J (2015) 45: 1463–78. DOI: 10.1183 / 0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Сандерс С.Дж., Доэрти П.К., Томас П.Г. Клетки респираторного эпителия при врожденном иммунитете к вирусной инфекции гриппа. Cell Tissue Res (2011) 343: 13–21. DOI: 10.1007 / s00441-010-1043-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71.Рейсс Т.Ф., Грюнерт округ Колумбия, Надель Дж. А., Якоби Д. Б.. Заражение культивированных эпителиальных клеток дыхательных путей человека вирусом гриппа А. Life Sci (1991) 49: 1173–81. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (91)-S

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Доэрти П.С., Тернер С.Дж., Уэбби Р.Г., Томас П.Г. Грипп и вызов иммунологии. Nat Immunol (2006) 7: 449–55. DOI: 10.1038 / ni1343

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Уэтани К., Хирои М., Мегуро Т., Огава Х., Камисако Т., Омори Ю. и др.Вирус гриппа A отменяет IFN-гамма-ответ в респираторных эпителиальных клетках путем нарушения пути Jak / Stat. Eur J Immunol (2008) 38: 1559–73. DOI: 10.1002 / eji.200737045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Шульц-Черри С., Хиншоу В.С. Нейраминидаза вируса гриппа активирует латентный трансформирующий фактор роста бета. J Virol (1996) 70: 8624–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

75. Денни Л., Бранчетт В., Грегори Л.Г., Оливер Р.А., Ллойд С.М.TGF-бета1, происходящий из эпителия, действует как провирусный фактор в легких во время инфекции гриппа А. Mucosal Immunol (2018) 11: 523–35. DOI: 10,1038 / миль.2017.77

CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. van der Sluijs KF, van Elden LJ, Nijhuis M, Schuurman R, Pater JM, Florquin S, et al. IL-10 является важным медиатором повышенной восприимчивости к пневмококковой пневмонии после инфицирования гриппом. J Immunol (2004) 172: 7603–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.172.12.7603

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Чанг Й.Дж., Ким Х.Й., Албакер Л.А., Баумгарт Н., Маккензи А.Н., Смит Д.Е. и др. Врожденные лимфоидные клетки опосредуют индуцированную гриппом гиперреактивность дыхательных путей независимо от адаптивного иммунитета. Nat Immunol (2011) 12: 631–8. DOI: 10.1038 / ni.2045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Ивасаки А., Пиллай П.С. Врожденный иммунитет к вирусной инфекции гриппа. Nat Rev Immunol (2014) 14: 315–28.DOI: 10.1038 / nri3665

CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Лю Цюй, Чжоу Ю.Х., Ян Ц. Цитокиновый шторм тяжелого гриппа и разработка иммуномодулирующей терапии. Cell Mol Immunol (2016) 13: 3–10. DOI: 10,1038 / cmi.2015.74

CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Ghoneim HE, Thomas PG, McCullers JA. Истощение альвеолярных макрофагов во время гриппа способствует развитию бактериальных суперинфекций. J Immunol (2013) 191: 1250–9.DOI: 10.4049 / jimmunol.1300014

CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Тейт, доктор медицины, Дэн Ю.М., Джонс Дж. Э., Андерсон Г. П., Брукс А.Г., Ридинг П.С. Нейтрофилы улучшают повреждение легких и развитие тяжелого заболевания во время гриппа. J Immunol (2009) 183: 7441-50. DOI: 10.4049 / jimmunol.07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Шульц-Черри С. Роль NK-клеток в гриппозной инфекции. Curr Top Microbiol Immunol (2015) 386: 109–20.DOI: 10.1007 / 82_2014_403

CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Инфекция свиного гриппа A (h2N1) у двух детей – Южная Калифорния, март – апрель 2009 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (2009) 58: 400–2.

Google Scholar

88. Smith GJ, Vijaykrishna D, Bahl J, Lycett SJ, Worobey M, Pybus OG и др. Происхождение и эволюционная геномика эпидемии гриппа A свиного происхождения 2009 г. Nature (2009) 459: 1122–5.DOI: 10.1038 / nature08182

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Пузелли С., Факкини М., Де Марко М.А., Пальмиери А., Спаньоло Д., Борос С. и др. Молекулярный надзор за вирусами пандемического гриппа A (h2N1), циркулирующими в Италии с мая 2009 г. по февраль 2010 г.: связь между мутациями гемагглютинина и клиническим исходом. Euro Surveill (2010) 15.

PubMed Аннотация | Google Scholar

90. Hurt AC, Chotpitayasunondh T., Cox NJ, Daniels R, Fry AM, Gubareva LV, et al.Устойчивость к противовирусным препаратам во время пандемии гриппа A h2N1 2009 г .: общественное здравоохранение, лабораторные и клинические перспективы. Lancet Infect Dis (2012) 12: 240–8. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (11) 70318-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Карагеоргопулос Д.Э., Вулуману Е.К., Корбила И.П., Капаскелис А., Фалагас М.Э. Возрастное распределение случаев пандемического гриппа 2009 г. (h2N1) по сравнению с сезонным гриппом. PLoS One (2011) 6: e21690.DOI: 10.1371 / journal.pone.0021690

CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Hancock K, Veguilla V, Lu X, Zhong W., Butler EN, Sun H, et al. Ответы перекрестно-реактивных антител на пандемический вирус гриппа h2N1 2009 г. N Engl J Med (2009) 361: 1945–52. DOI: 10.1056 / NEJMoa0

3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Ван Керхове, доктор медицины, Хирве С., Кукунари А., Маунтс А.В.; Рабочая группа по серологии h2N1pdm. Оценка возрастной совокупной заболеваемости пандемией гриппа 2009 г .: метаанализ серологических исследований A (h2N1) pdm09, проведенных в 19 странах. Другие респираторные вирусы гриппа (2013) 7: 872–86. DOI: 10.1111 / irv.12074

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Рид С., Чавес С.С., Перес А., Д’Мелло Т., Дейли Кирли П., Арагон Д. и др. Осложнения среди взрослых, госпитализированных с гриппом: сравнение сезонного гриппа и пандемии h2N1 2009 г. Clin Infect Dis (2014) 59: 166–74. DOI: 10.1093 / cid / ciu285

CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Simonsen L, Spreeuwenberg P, Lustig R, Taylor RJ, Fleming DM, Kroneman M и др. Оценки глобальной смертности от пандемии гриппа 2009 г. по проекту GLaMOR: модельное исследование. PLoS Med (2013) 10: e1001558. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001558

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Фаулкс А.Л., Аргуин П., Биггерстафф М.С., Гиндлер Дж., Блау Д., Джайн С. и др. Эпидемиология смертей от пандемического гриппа A (h2N1) 2009 г. в США, апрель – июль 2009 г. Clin Infect Dis (2011) 52 (Приложение 1): S60–8. DOI: 10.1093 / cid / ciq022

CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Вибуд К., Миллер М., Олсон Д., Остерхольм М., Симонсен Л. Предварительные оценки смертности и потерянных лет жизни в связи с пандемией A / h2N1 2009 года в США и сравнение с прошлыми сезонами гриппа. PLoS Curr (2010) 2: RRN1153. DOI: 10.1371 / currents.RRN1153

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100.Vaillant L, La Ruche G, Tarantola A, Barboza P; V. S. Группа эпидемической разведки. Эпидемиология смертельных случаев, связанных с пандемическим гриппом h2N1, 2009 г. Euro Surveill (2009) 14. doi: 10.2807 / ese.14.33.19309-en

CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Авторский комитет Консультации ВОЗ по клиническим аспектам пандемии (h2N1) гриппа 2009 г., Баутиста Т., Чотпитаясунонд З., Гао С., Харпер А., Шоу М. и др. Клинические аспекты инфекции, вызванной пандемическим вирусом гриппа A (h2N1) 2009 г. N Engl J Med (2010) 362: 1708–19. DOI: 10.1056 / NEJMra1000449

CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Van Kerkhove MD, Vandemaele KA, Shinde V, Jaramillo-Gutierrez G, Koukounari A., Donnelly CA, et al. Факторы риска тяжелых исходов после инфицирования гриппом A (h2N1) 2009 г .: глобальный объединенный анализ. PLoS Med (2011) 8: e1001053. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104.Джайн С., Камимото Л., Брамли А.М., Шмитц А.М., Бенуа С.Р., Луи Дж. И др. Госпитализированные пациенты с гриппом h2N1 2009 г. в США, апрель – июнь 2009 г. N Engl J Med (2009) 361: 1935–44. DOI: 10.1056 / NEJMoa0

5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Брамли А.М., Дасгупта С., Скарбински Дж., Камимото Л., Фрай А.М., Финелли Л. и др. Пациенты отделения интенсивной терапии с инфекцией, вызванной вирусом пандемического гриппа A (h2N1pdm09) 2009 г. – США, 2009 г. Вирусы других респираторных заболеваний гриппа (2012) 6: e134–42.DOI: 10.1111 / j.1750-2659.2012.00385.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Диас Е., Родригес А., Мартин-Лоечес И., Лоренте Л., Дель Мар Мартин М., Посо Дж. К. и др. Влияние ожирения на пациентов, инфицированных гриппом A 2009 (h2N1). Сундук (2011) 139: 382–6. DOI: 10.1378 / сундук.10-1160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Каллен Дж., Мартин Дж., О’Доннелл Дж., Боланд М., Кэнни М., Кин Е. и др. Эпиднадзор за первыми 205 подтвержденными госпитализированными случаями пандемического гриппа h2N1 в Ирландии, 28 апреля – 3 октября 2009 г. Euro Surveill (2009) 14.

Google Scholar

108. Пак Й.Б., Ким С., Хван Й.И., Ли К.Л., Ли В.Й., Пак Х.Й. и др. Астма и тяжесть нового гриппа h2N1 2009 г .: исследование случай-контроль. J Asthma (2014) 51: 69–74. DOI: 10.3109 / 02770903.2013.838257

CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Сабо С.М., Леви А.Р., Гуч К.Л., Брэдт П., Виджая Х., Митчелл И. Повышенный риск астмы после госпитализации по поводу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции в младенчестве. Paediatr Respir Rev (2013) 13 (Приложение 2): S9–15. DOI: 10.1016 / S1526-0542 (12) 70161-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Джексон Д. Д., Гангнон Р. Э., Эванс М. Д., Роберг К. А., Андерсон Е. Л., Паппас Т. Е. и др. Свистящие риновирусные заболевания в раннем возрасте предсказывают развитие астмы у детей из группы высокого риска. Am J Respir Crit Care Med (2008) 178: 667–72. DOI: 10.1164 / rccm.200802-309OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111.Бергман Х., Ливорнезе Л.Л. Младший, Самбхара С., Санторо Дж., Дессейн С.К. Пациенты, госпитализированные с гриппом ph2N1 в Медицинский центр академического сообщества. Open Respir Med J (2011) 5: 19–23. DOI: 10.2174 / 1874306401105010019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Тран Д., Водри В., Мур Д. Л., Беттингер Дж. А., Гальперин С. А., Шайфеле Д. В. и др. Сравнение детей, госпитализированных с сезонным гриппом и пандемическим гриппом A, 2004–2009 гг. Педиатрия (2012) 130: 397–406.DOI: 10.1542 / peds.2011-3216

CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Луи Дж. К., Акоста М., Сэмюэл М. С., Шехтер Р., Вуджиа Д. Д., Гарриман К. и др. Новый фактор риска для нового вируса: ожирение и пандемия гриппа A (h2N1) 2009 г. Clin Infect Dis (2011) 52: 301–12. DOI: 10.1093 / cid / ciq152

CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Скарбински Дж., Джайн С., Брэмли А., Ли Э. Дж., Хуанг Дж., Киршке Д. и др. Госпитализированные пациенты с инфекцией, вызванной пандемическим гриппом A (h2N1) 2009 г., в США – сентябрь – октябрь 2009 г. Clin Infect Dis (2011) 52 (Приложение 1): S50–9. DOI: 10.1093 / cid / ciq021

CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Eriksson CO, Graham DA, Uyeki TM, Randolph AG. Факторы риска для ИВЛ у детей в США, госпитализированных с сезонным гриппом и пандемическим гриппом A в 2009 г. *. Pediatr Crit Care Med (2012) 13: 625–31. DOI: 10.1097 / PCC.0b013e318260114e

CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Джуве П., Хатчисон Дж., Пинто Р., Менон К., Родин Р., Чунг К. и др.Критическое заболевание у детей с инфекцией гриппа A / ph2N1 2009 в Канаде. Pediatr Crit Care Med (2010) 11: 603–9. DOI: 10.1097 / PCC.0b013e3181d9c80b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. О’Риордан С., Бартон М., Яу И., Рид С.Е., Аллен У. Факторы риска и исходы среди детей, госпитализированных в больницу с пандемическим гриппом h2N1. Can Med Assoc J (2010) 182: 39–44. DOI: 10.1503 / cmaj.0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

118.Song X, DeBiasi RL, Campos JM, Fagbuyi DB, Jacobs BR, Singh N. Сравнение пандемических и сезонных инфекций гриппа A у педиатрических пациентов: были ли они разными? Другие респираторные вирусы гриппа (2012) 6: 25–7. DOI: 10.1111 / j.1750-2659.2011.00258.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. фон дер Бек Д., Зигер В., Герольд С., Гюнтер А., Ло Б. Характеристики и исходы когорты, госпитализированной по поводу пандемического и сезонного гриппа в Германии, на основе общенациональных данных о стационарных пациентах. PLoS One (2017) 12: e0180920. DOI: 10.1371 / journal.pone.0180920

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Давуд Ф.С., Камимото Л., Д’Мелло Т.А., Рейнгольд А., Гершман К., Мик Дж. И др. Дети с астмой, госпитализированные с сезонным или пандемическим гриппом, 2003–2009 гг. Педиатрия (2011) 128: e27–32. DOI: 10.1542 / peds.2010-3343

CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Сантильян Салас К.Ф., Мехра С., Пардо Креспо М.Р., Джун Ю.Дж.Астма и тяжесть нового гриппа h2N1 2009 г.: популяционное исследование методом случай-контроль. J Asthma (2013) 50: 1069–76. DOI: 10.3109 / 02770903.2013.834505

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Гартен Р., Блэнтон Л., Элал Айа, Алаби Н., Барнс Дж., Биггерстафф М. и др. Обновленная информация: активность гриппа в США в сезоне 2017–18 гг. И состав вакцины против гриппа 2018–19 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (2018) 67: 634–42.DOI: 10.15585 / mmwr.mm6722a4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Санта-Олалла П., Кортес-Гарсия М., Висенте-Эрреро М., Кастрильо-Вильямандос С., Ариас-Бохигас П., Пачон-дель-Амо I и др. Факторы риска тяжести заболевания среди госпитализированных пациентов с пандемическим гриппом A (h2N1) 2009 г. в Испании, апрель – декабрь 2009 г. Euro Surveill (2010) 15 (38): 19667.

Google Scholar

124. Gilca R, De Serres G, Boulianne N, Ouhoummane N, Papenburg J, Douville-Fradet M, et al.Факторы риска госпитализации и тяжелые исходы пандемического гриппа h2N1 2009 г. в Квебеке, Канада. Другие респираторные вирусы гриппа (2011) 5: 247–55. DOI: 10.1111 / j.1750-2659.2011.00204.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Торрес С.Ф., Иолстер Т., Шницлер Э.Дж., Фариас Дж.А., Бордогна А.С., Руфах Д. и др. Высокая смертность среди пациентов с гриппом A ph2N1 2009, госпитализированных в педиатрическое отделение интенсивной терапии: прогностическая модель смертности. Pediatr Crit Care Med (2012) 13: e78–83. DOI: 10.1097 / PCC.0b013e318219266b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Koshio N, Hasegawa T., Suzuki K, Tanabe Y, Koya T., Sakagami T, et al. Анализ пандемической инфекции гриппа A (h2N1) 2009 у японских больных астмой: с использованием анкетного опроса. Allergol Int (2014) 63: 67–74. DOI: 10.2332 / аллерголинт.13-ОА-0609

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127.Томсон NC, Чаудхури Р., Ливингстон Э. Астма и курение сигарет. Eur Respir J (2004) 24: 822–33. DOI: 10.1183 / 0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Кан MJ, Lee CG, Lee JY, Dela Cruz CS, Chen ZJ, Enelow R, et al. Сигаретный дым избирательно усиливает вирусный PAMP- и вирус-индуцированный врожденный иммунитет легких и реакции ремоделирования у мышей. Дж. Клин Инвест (2008) 118: 2771–84. DOI: 10.1172 / JCI32709

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129.Луи Дж. К., Гавали С., Акоста М., Самуэль М. С., Винтер К., Жан С. и др. Дети госпитализированы с новым гриппом A (h2N1) 2009 г. в Калифорнии. Arch Pediatr Adolesc Med (2010) 164: 1023–31. DOI: 10.1001 / archpediatrics.2010.203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Майлс П., Нгуен-Ван-Там Дж.С., Семпл М.Г., Бретт С.Дж., Баннистер Б., Рид Р.С. и др. Различия между астматиками и неастматиками, госпитализированными с инфекцией гриппа А. Eur Respir J (2013) 41: 824–31.DOI: 10.1183 / 0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Sutherland TJT, Cowan JO, Young S, Goulding A, Grant AM, Williamson A, et al. Связь между ожирением и астмой – взаимодействие между системным воспалением и воспалением дыхательных путей. Am J Respir Crit Care Med (2008) 178: 469–75. DOI: 10.1164 / rccm.200802-301OC

CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Heinonen MT, Laine AP, Soderhall C, Gruzieva O, Rautio S, Melen E, et al.Гены семейства GTPase GIMAP: потенциальные модификаторы аутоиммунного диабета, астмы и аллергии. J Immunol (2015) 194: 5885–94. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Эпплтон С.Л., Раффин Р.Э., Уилсон Д.Х., Тейлор А.В., Адамс Р.Дж.; T. Когортное исследование здоровья на северо-западе Аделаиды. Риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с астмой и респираторными заболеваниями, может быть опосредован бета2-агонистами короткого действия. J Allergy Clin Immunol (2009) 123: 124–30.e1. DOI: 10.1016 / j.jaci.2008.10.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Kloepfer KM, Olenec JP, Lee WM, Liu G, Vrtis RF, Roberg KA, et al. Повышенная частота инфицирования h2N1 у детей с астмой. Am J Respir Crit Care Med (2012) 185: 1275–9. DOI: 10.1164 / rccm.201109-1635OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Хасегава С., Хирано Р., Хашимото К., Ханеда Й, Ширабе К., Ичияма Т. Характеристики детей с атопией и пандемической вирусной инфекцией гриппа h2N1: пандемический грипп h2N1 выявляет «скрытую» астму детства. Pediatr Allergy Immunol (2011) 22: e119–23. DOI: 10.1111 / j.1399-3038.2010.01090.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136. Маккенна Дж. Дж., Брамли А. М., Скарбински Дж., Фрай А. М., Финелли Л., Джайн С. и др. Астма у пациентов, госпитализированных с инфекцией, вызванной пандемическим гриппом A (h2N1) pdm09 – США, 2009 г. BMC Infect Dis (2013) 13:57. DOI: 10.1186 / 1471-2334-13-57

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138.Поулаку Дж., Соуто Дж., Балселлс Дж., Перес М., Лаборда С., Рока О. и др. Первый сезон гриппа после пандемии гриппа 2009 года: характеристики госпитализаций в отделения интенсивной терапии взрослых и детей в больнице Валль д’Эброн. Clin Microbiol Infect (2012) 18: 374–80. DOI: 10.1111 / j.1469-0691.2011.03617.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

139. Samarasinghe AE, Woolard SN, Boyd KL, Hoselton SA, Schuh JM, McCullers JA. Иммунный профиль, связанный с острой аллергической астмой, ускоряет выведение вируса гриппа. Immunol Cell Biol (2014) 92: 449–59. DOI: 10.1038 / icb.2013.113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. Kusznierz G, Uboldi A, Sosa G, Torales S, Colombo J, Moyano C, et al. Клинические особенности госпитализированных пациентов с пандемическим гриппом A (h2N1) 2009 г. в Санта-Фе, Аргентина. Другие респирные вирусы гриппа (2013) 7: 410–7. DOI: 10.1111 / j.1750-2659.2012.00405.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

141.Луи Дж. К., Акоста М., Винтер К., Жан С., Гавали С., Шехтер Р. и др. Факторы, связанные со смертью или госпитализацией из-за пандемической инфекции гриппа A (h2N1) 2009 г. в Калифорнии. JAMA (2009) 302: 1896–902. DOI: 10.1001 / jama.2009.1583

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

142. Nguyen-Van-Tam JS, Openshaw PJ, Hashim A, Gadd EM, Lim WS, Semple MG, et al. Факторы риска госпитализации и неблагоприятного исхода при пандемическом гриппе A / h2N1: первая волна в Соединенном Королевстве (май – сентябрь 2009 г.). Thorax (2010) 65: 645–51. DOI: 10.1136 / thx.2010.135210

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143. Майлз П.Р., Семпл М.Г., Лим В.С., Опеншоу П.Дж., Гадд Е.М., Рид Р.С. и др. Предикторы клинического исхода в национальной госпитализированной когорте на обеих волнах пандемии гриппа A / h2N1 2009–2010 гг. В Великобритании. Thorax (2012) 67: 709–17. DOI: 10.1136 / thoraxjnl-2011-200266

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

144.Брун-Бюиссон К., Ричард Дж. К., Меркат А, Тибо А.С., Брошард Л.; REVA-SRLF A / h2N1v 2009 Регистрационная группа. Ранние кортикостероиды при тяжелой пневмонии гриппа A / h2N1 и остром респираторном дистресс-синдроме. Am J Respir Crit Care Med (2011) 183: 1200–6. DOI: 10.1164 / rccm.201101-0135OC

CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Ян Дж. У., Фан ЛК, Мяо XY, Мао Б., Ли М. Х., Лу Х. В. и др. Кортикостероиды для лечения инфекции человека вирусом гриппа: систематический обзор и метаанализ. Clin Microbiol Infect (2015) 21: 956–63. DOI: 10.1016 / j.cmi.2015.06.022

CrossRef Полный текст | Google Scholar

146. Zhang Y, Sun WJ, Svendsen ER, Tang S, MacIntyre RC, Yang P, et al. Уменьшают ли кортикостероиды смертность от инфекции гриппа A (h2N1)? Метаанализ. Crit Care (2015) 19:46. DOI: 10.1186 / s13054-015-0764-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar