МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

Демографические данные пациента и исходные характеристики

Это исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено Комитетом по этике Федеральной палаты врачей земли Рейнланд-Пфальц (Landesärztekammer von Rheinland-Pfalz).

Дизайн исследования

В рандомизированном пятипериодном перекрестном (сбалансированный неполный блок) план в пяти исследовательских центрах включенные пациенты получали пять из этих восьми возможных курсов лечения: плацебо; Ж / я дозы 12.5/5, 25/10, 50/20, 100/40 или 200/80 мкг доставлено через Respimat®; или дозы F / I 50/20 или 100/40 мкг, доставляемые с использованием обычного MDI. В каждый день испытаний пациенты вдыхали либо одну затяжку Respimat®, либо две затяжки с подачей через MDI: либо две затяжки 50/20 мкг, либо одну затяжку 50/20 мкг F / I плюс одну затяжку плацебо MDI (все устройства от Boehringer-Ingelheim KG). Лечение было открытым между устройствами и двойным слепым методом внутри каждого устройства. Функцию легких пациентов (FEV ₁ и форсированная жизненная емкость легких (FVC)), побочные эффекты и жизненно важные признаки оценивали в течение 6 часов после ингаляции, как описано ниже.Разница между днями испытаний составляла ≥2 дней, и лекарство вдыхалось в одно и то же время в каждый день испытаний ± 0,5 часа, между 07:00 и 10:00 часами.

Методы

Легочная функция (FEV ₁ , FVC) измерялась спирометрией на исходном уровне, затем через 5, 15, 30, 60 и 90 минут и через 2, 3, 4, 5 и 6 часов после введения исследуемого препарата на всех тестовые дни. Первичной конечной точкой был средний ОФВ ₁ в литрах. Это было определено как площадь под кривой изменения ОФВ ₁ от исходного уровня тестового дня до 6 часов, деленная на 6 часов (AUC _{0–6 часов} ).Вторичными конечными точками, используемыми для оценки бронходилататорных реакций пациента, были максимальное изменение ОФВ ₁ , время до начала и продолжительность терапевтического ответа и время до максимального терапевтического ответа. Терапевтический ответ определялся как превышение измерения FEV ₁ значения перед дозой на 15% в любое время в течение 6-часового периода наблюдения. Время до начала определялось как линейная интерполяция времени первого терапевтического ответа и времени наблюдения непосредственно перед первым терапевтическим ответом (даже если это было значение перед дозой).

Системная фармакокинетика F и I также оценивалась как вторичная конечная точка и определялась путем измерения уровней в плазме и экскреции с мочой обоих препаратов после доставки у 34 пациентов из двух исследовательских центров. Концентрации F или I в плазме крови измеряли до введения дозы и через 3, 10, 59 и 119 минут после ингаляции. Экскрецию обоих препаратов с мочой оценивали путем сбора образцов мочи перед введением дозы и через интервалы времени 0–0,5 и 0,5–6 ч после ингаляции исследуемого препарата.Концентрации F и I измеряли с помощью радиоиммуноанализа и анализа радиоактивных рецепторов соответственно. Данные по экскреции с мочой объединяли от 0 до 6 часов. Пределы количественной оценки этих анализов составляли 20 пг · мл ^-1 для F в плазме и моче и 50 и 200 пг · мл ^-1 для I в плазме и моче, соответственно. Анализ радиорецепторов оказался недостаточно чувствительным, чтобы измерить концентрацию I в плазме вплоть до номинальной дозы 40 мкг с обоими устройствами. Следовательно, фармакокинетическая оценка I ограничивается мочевыми данными, объединенными за 0-6 часов.

Физические осмотры и лабораторные проверки безопасности были проведены при поступлении и в последний день тестирования. Частота сердечных сокращений и артериальное давление (АД) отслеживались и записывались перед тестированием во все дни тестирования. Запись электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях была сделана во время скрининга и в последний день тестирования (≥5 ч после ингаляции). Исследователь регистрировал все нежелательные явления, уделяя особое внимание кашлю, хрипу и парадоксальному бронхоспазму. Парадоксальный бронхоспазм был определен как падение на ≥15% ОФВ ₁ ниже исходного уровня через 5, 15 и 30 минут после вдыхания исследуемого препарата или раньше.Клинически значимые изменения показателей жизнедеятельности определялись следующим образом: 1) снижение систолического АД: ниже 100 мм рт. Ст. Со снижением более чем на 20 мм рт. Ст. Ниже исходного уровня; 2) повышение систолического АД: более 150 мм рт. Ст. С увеличением на 25 мм рт. Ст. Выше исходного уровня; 3) снижение диастолического АД: ниже 60 мм рт. Ст. Со снижением более чем на 10 мм рт. Ст. Ниже исходного уровня; 4) повышение диастолического АД: более 90 мм рт. Ст. С увеличением более чем на 10 мм рт. Ст. Выше исходного уровня; 5) снижение частоты сердечных сокращений: менее 50 ударов · мин ⁻¹ при снижении более чем на 10 ударов · мин ⁻¹ ниже исходного уровня; и 6) увеличение частоты сердечных сокращений: более 100 ударов · мин ^-1 с увеличением более чем на 20 ударов · мин ^-1 выше исходного уровня.

Статистический анализ

Основная интересная гипотеза заключалась в том, чтобы продемонстрировать зависимость доза-реакция в исследованном диапазоне доз на основе AUC _{0–6 ч} . Ожидаемая разница в AUC _{0–6 ч} между самой низкой и максимальной дозой , вводимой через Respimat®, составляла 0,15 л. Учитывая сбалансированный неполный 5-периодный план с 8 курсами лечения, для обнаружения этого потребовался размер выборки в 40 пациентов. различие лечения на двустороннем уровне значимости 5% с мощностью 90%.Первичный анализ эффективности проводился на наборе данных по протоколу, включая пациентов с по крайней мере до введения и одной после введения дозы FEV ₁ в течение ≥2 дней тестирования, за исключением пациентов с серьезными нарушениями протокола. Набор данных о намерении лечить, включая всех пациентов, у которых были удовлетворительные данные до и после введения дозы в течение ≥2 дней тестирования, использовался для подтверждения результатов первичного анализа набора данных по протоколу. Средние наименьшие квадраты были получены с использованием дисперсионного анализа (ANOVA), подходящего для перекрестных исследований.Факторами, включенными в ANOVA, были центр, пациент в центре, период и лечение. ANOVA использовался для сравнения самых высоких и самых низких доз Respimat®. Терапевтическая эквивалентность между MDI и Respimat® была решена путем расчета 90% -ных доверительных интервалов для скорректированной средней разницы между каждой дозой Respimat® и MDI, сопровождаемой проверкой того, будет ли разница между парами лечения, вероятно, такой же большой, как 0,15 л. Ожидалось, что более одной дозы Respimat® будет терапевтически эквивалентной MDI, и только для 40 пациентов оценки средних значений были неточными.Таким образом, логарифмическая кривая доза-ответ была подобрана визуально и использовалась для выбора точки на логарифмической кривой доза-ответ Respimat®, которая находится ближе всего к стандартной дозе MDI. Для сравнения каждой дозы Респимата и плацебо был проведен вторичный анализ набора данных по протоколу. Все анализы были также повторены для увеличения пика вторичной конечной точки ОФВ ₁ . Средние значения наименьших квадратов для FEV _{, 1,} и FVC в каждый момент времени были получены путем выполнения отдельного ANOVA в каждый момент времени с использованием модели, описанной выше.Средние значения наименьших квадратов наносили на график в зависимости от времени для каждой обработки. Количество пациентов с побочными эффектами было сведено в таблицу по лечению. Скорректированные средние изменения артериального давления и частоты пульса от предварительной дозы анализировали с использованием ANOVA в каждый момент времени, как описано для спирометрии. Статистический анализ выполняли с использованием системы статистического анализа (SAS) (версия 6.08, SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США).

Результаты

Эффективность

Все виды лечения F / I вызывали значительно большее увеличение ОФВ ₁ , чем плацебо (p = 0.0001). Направленные сверху кривые среднего времени-ответа показывают бронходилататорную эффективность всех лекарственных препаратов в исследованном диапазоне доз (рис. 1⇓). Скорректированная AUC _{0–6 ч} после введения доз F / I 12,5 / 5, 25/10, 50/20, 100/40 и 200/80 мкг, введенных через Respimat®, составила 0,60, 0,73, 0,79, 0,90 и 1,03 л, соответственно, по сравнению с 0,14 л после введения Респимата плацебо. Скорректированная AUC _{0–6 ч} показала лог-линейную зависимость доза-ответ во всем диапазоне доз, вводимых Респиматом® (рис.2⇓). Подобного отношения не было обнаружено для двух доз F / I, вводимых с помощью MDI; AUC _{0–6 ч} была немного выше для более низкой дозы – 0,67 л по сравнению с 0,64 л для более высокой дозы.

Изменение среднего объема форсированного выдоха за одну секунду (ΔFEV ₁ ) от предварительной дозы после ингаляции фенотерола и ипратропия, введенных Респиматом® (RMT) или дозирующим ингалятором (MDU) (набор данных по протоколу). ⧫: плацебо RMT; •: RMT 25/10 мкг; ▪: RMT 100/40 мкг; ▴: MDI 50/20 мкг; ◊: RMT 12.5/5 мкг; ○: RMT 50/20 мкг; □: 200/80 мкг; ▵: MDI 100/40 мкг.

Доза-ответ Кривая среднего изменения объема форсированного выдоха за одну секунду (AUC _{0-6 часов} ) от предварительной дозы. □: Респимат®; ▪: MDI (дозирующий ингалятор).

Сравнение AUC _{0–6 ч} между самой низкой и самой высокой дозами F / I (12,5 / 5 и 200/80 мкг) продемонстрировало, что бронходилатация была значительно больше при более высокой дозе (p = 0,0001: разница в лечении 0.42 л; 95% доверительный интервал 0,25–0,59 л). Сравнения между устройствами для определения AUC _{0–6 ч} не смогли продемонстрировать терапевтическую эквивалентность между любой из доз F / I, вводимых Respimat®, и стандартной дозой MDI (100/40 мкг). Однако значения AUC _{0–6 ч} для доз F / I 12,5 / 5 и 25/10 мкг, введенных Респиматом®, были наиболее близки и немного превосходили таковые для дозы 100/40 мкг через MDI, соответственно (рис. . 3⇓).

Сравнение терапевтической эквивалентности среднего объема форсированного выдоха за одну секунду (AUC _{0–6 ч} ): 90% доверительные интервалы и p-значения для тестов эквивалентности между фенотеролом / ипратропиумом (F / I) через Respimat® и 100 / 40 мкг F / I через дозирующий ингалятор .○: скорректированные средние различия.

Оценка данных для вторичных конечных точек в этом исследовании дала аналогичные результаты с лог-линейной зависимостью доза-ответ в диапазоне доз F / I, вводимых Респиматом, для скорректированных средних изменений пикового ОФВ ₁ от предварительную дозу для всех восьми процедур. Опять же, не было очевидной четкой дозовой зависимости между двумя дозами F / I, введенными через MDI.

Среднее время до начала терапевтического ответа при каждом активном лечении варьировалось от 2.3–4,6 мин. Более того, средняя продолжительность ответа превышала 6-часовой период наблюдения для всех видов лечения, за исключением дозы 12,5 / 5 мкг, вводимой Respimat®, и дозы 100/40 мкг через MDI. Среднее время, необходимое для достижения пика ОФВ ₁ , составляло 75–120 минут для всех активных курсов лечения.

Результаты эффективности для первичной конечной точки, основанные на данных по протоколу, были подтверждены в соответствующих анализах для пациентов, намеревающихся лечить (n = 50, включая 47 пациентов по протоколу и трех пациентов с отсутствующими данными или нарушениями протокола) .

Фармакокинетика

Концентрация в плазме и экскреция F с мочой приведены в таблицах 2, 3 и 4⇓⇓⇓. Введение Respimat® приводило к более высоким показателям в плазме по сравнению с теми же дозами, вводимыми MDI. Экскреция F для эквивалентных доз также выглядела выше для Respimat® 100 мкг и 50 мкг, что указывает на тенденцию к более высоким дозам. Поскольку концентрация I в плазме не может быть определена с помощью радиоорецепторного анализа, показаны только данные по экскреции с мочой (таблицы 5 и 6⇓⇓).После введения разовых доз 20 или 40 мкг I количество выведения лекарства было значительно выше для Респимата®, чем для MDI. В целом фармакокинетические исследования показали, что системное воздействие F и I было пропорционально дозе вдыхаемого лекарства. Более того, системная доступность обоих препаратов после ингаляции через Respimat® была вдвое выше, чем у MDI.

Вариабельность площади под кривой плазмы (AUC) и кумулятивная экскреция фенотерола с мочой

Сравнение скорректированных средних геометрических данных площади под кривой (AUC) с помощью парного t-критерия

Сравнение скорректированных средних геометрических данных экскреции с мочой с помощью попарного t-критерия

Скорректированное среднее геометрическое, 95% доверительный интервал (ДИ)

Сравнение скорректированных средних геометрических данных экскреции ипратропия бромида с мочой с помощью попарного t-критерия

Безопасность

В целом, лечение было безопасным и хорошо переносимым.В ходе исследования было зарегистрировано в общей сложности 33 нежелательных явления (таблица 7). О нежелательных явлениях не сообщалось при самой низкой дозе F / I 12,5 / 5 мкг. Число пациентов с побочными эффектами было аналогичным после приема плацебо (5/30 пациентов) и максимальной дозы F / I через Respimat® (5/30). Частота нежелательных явлений в других группах лечения была низкой и без четкой зависимости от дозы. Никаких побочных эффектов не наблюдалось у более чем двух пациентов в любой день лечения. Парадоксальный бронхоспазм испытали 2 из 29 пациентов в группе плацебо.Однако эти данные были бессимптомными и не регистрировались как нежелательные явления.

Общее воздействие препарата и побочные эффекты при каждом лечении

Произошло одно серьезное событие: обострение астмы из-за инфекции дыхательных путей, потребовавшее госпитализации на ночь и не связанное с исследуемым препаратом. Пациент выздоровел и смог завершить исследование, как и планировалось. Два нежелательных явления привели к отмене. Один пациент выбыл из исследования через 1-2 недели после 2-го дня тестирования из-за симптомов простуды, лихорадки и бронхита.Другой пациент выбыл из исследования в первый день тестирования после ингаляции лекарственного средства (200/80 мкг F / I от Respimat®) после того, как испытал обморок во время забора крови, связанный с нейровегетативной дистонией.

Сравнение между физическим осмотром, записями ЭКГ и лабораторными скрининговыми тестами, проведенными до включения в исследование и после его завершения, не выявило различий. Число пациентов с клинически значимыми изменениями показателей жизнедеятельности было низким и сбалансированным по восьми курсам лечения (таблица 8).

Количество пациентов с клинически значимыми изменениями показателей жизнедеятельности на каждый курс лечения

Обсуждение

В этом исследовании все виды лечения F / I вызывали клинически значимое улучшение бронходилататорной эффективности, включая комбинированную дозу F / I 12,5 / 5 мкг через Respimat®. Кроме того, была получена лог-линейная зависимость доза-ответ в диапазоне доз F / I, вводимых Respimat® для первичной конечной точки, AUC _{0–6 ч} .Для доз F / I, вводимых MDI, не наблюдали зависимости «доза-ответ».

Сравнение значений AUC _{0–6 ч} не продемонстрировало терапевтической эквивалентности между MDI и любой из доз F / I, вводимых Respimat®, из-за существенно более высокой, чем ожидалось, изменчивости. Это может быть связано с широким диапазоном наблюдаемых ответов, что связано с относительно высоким уровнем обратимости проходимости дыхательных путей у этой группы пациентов. Хотя терапевтическая эквивалентность не может быть продемонстрирована статистически, ответы на дозы F / I равны 12.5/5 и 25/10 мкг, вводимые через Respimat®, были наиболее близки или немного превосходили дозу F / I 100/40 мкг, введенную через MDI.

В соответствии с результатами увеличения AUC _{0–6 ч} , кривые доза-ответ пикового увеличения ОФВ ₁ также показали логарифмическую линейность в диапазоне доз F / I, вводимых Respimat®, и отсутствие четкости. доза-реакция между дозами ДИ.

Все процедуры F / I показали быстрое начало эффекта (медианы варьировались от 2 до 2).3–4,6 мин) и увеличенной продолжительности бронходилатации (более 6 ч), при этом среднее время достижения максимального эффекта колеблется в пределах 75–120 мин. Фармакодинамика в исследовании хорошо согласуется с таковыми из других исследований F / I, вводимого через MDI. Например, Rammeloo et al . 29 показали начало ответа в течение 10 минут, пиковый эффект через 1 час и продолжительность ответа более 6 часов.

продемонстрировал, что системная доступность F и I после введения через Respimat®, на основании скорректированных средних значений AUC в плазме и кумулятивной экскреции с мочой 0-6 часов, была по крайней мере вдвое выше, чем после введения MDI.Однако, как подчеркивали другие, фармакокинетические результаты не могут быть напрямую переведены на фармакодинамические реакции 30. Отсутствие тесной корреляции подтверждается наблюдением высокой межсубъектной вариабельности спирометрических данных.

Все виды лечения F / I хорошо переносились независимо от того, вводили ли они Respimat® или обычные MDI. Не было никаких указаний на клинически значимые изменения частоты сердечных сокращений или систолического и диастолического артериального давления при любом из восьми исследуемых препаратов.Кроме того, ни у одного из пациентов не было ухудшения на ЭКГ или физикальном обследовании по сравнению с исходным уровнем. В целом частота нежелательных явлений на протяжении всего исследования была низкой. Несколько выше частота типичных системных бета-адренергических реакций нервозности и тремора в группе с наивысшей дозировкой Респимата®, что отражает более высокое системное воздействие препарата.

Maesen и др. также сообщили о превосходных характеристиках устройства Respimat® по сравнению с обычным MDI.31. В исследовании диапазона доз дозы F, введенные через Respimat® или MDI, сравнивали у 61 пациента с астмой. Дозы F 12,5 и 25 мкг, вводимые Respimat®, были терапевтически эквивалентны дозе 100 мкг, доставленной через MDI.

В заключение, результаты настоящего исследования показывают, что доставка фенотерола гидробромида и ипратропия бромида с помощью Респимата® столь же безопасна и эффективна у пациентов со стабильной астмой, по сравнению с ингалятором с отмеренной дозой под давлением, при значительно более низких дозах.Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности и безопасности доставки фенотерола гидробромида и ипратропия бромида с помощью Респимата® при долгосрочном лечении пациентов с астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких.

• Получено 6 июля 1999 г.
• Принято 15 сентября 2000 г.

Ссылки

1. ↵

   Американское торакальное общество. Стандарты диагностики и лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и астмой.Am Rev Respir Dis 1987; 136: 225–243.

2. Beveridge RC, Grunfeld AF, Hodder RV, Verbeek PR. Руководство по неотложной помощи при астме у взрослых. Консультативный комитет CAEP / CTS по астме. Канадская ассоциация врачей скорой помощи и Канадское торакальное общество. CMAJ 1996; 155: 25–37.

3. Шеффер А.Л., Таггарт В.С. Национальная образовательная программа по астме. Группа экспертов представляет рекомендации по диагностике и лечению астмы.Национальный институт сердца, легких и крови. Med Care 1993; 31: MS20 – MS28.

4. Руководство по ведению астмы Заявление Британского торакального общества, Британской педиатрической ассоциации, исследовательского подразделения Королевского колледжа врачей Лондона, Центра Королевского фонда, Национальной кампании по борьбе с астмой, Королевского колледжа врачей общей практики, Генеральной Практикующие специалисты группы по лечению астмы, Британской ассоциации медицины несчастных случаев и неотложной помощи и Британской педиатрической респираторной группы.Торакс 1993; 48: S21 – S24.

5. Fireman P. Агонисты В2 и их безопасность при лечении астмы. Allergy Proc, 1995; 16: 235–239.

6. ↵

   Никлас РА. Национальные и международные рекомендации по диагностике и лечению астмы. Curr Opin Pulm Med 1997; 3: 51–55.

7. ↵

   Британское торакальное общество Национальная кампания по борьбе с астмой Королевский колледж врачей Лондона.Британские рекомендации по ведению астмы: обзор и позиция, 1995 г. Thorax 1997; 52: S1–21.

8. Traunecker W, Muacevic G. Фармакологические эффекты комбинации фенотерола гидробромида и ипратропия бромида. Дыхание 1986; 50: 244–251.

9. Molkenboer JFWM, Cornelissen PJG. Двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование, в котором оценивалась эффективность Беродуала по сравнению с его компонентами ипратропия бромидом и фенотеролом при хроническом бронхите.Postgrad Med J 1987; 64: 19a – 20a.

10. Chakravarti A, Pratley M, Barcharb J, et al. Исследование взаимодействия ипратропия-фенотерола у взрослых, страдающих астмой. Postgrad Med J 1987; 63: 5a.

11. Бакулард А. Роль бронходуала в длительном лечении астмы у детей. Arch Pediatr 1995; 2: 149S – 153S.

12. ↵

    Павия Д. Эффективность и безопасность ингаляционной терапии при хронической обструктивной болезни легких и астме.Респирология 1997; 2: 5–20 с.

13. ↵

    Павия Д., Маклеод Л. Воздействие вдыхаемых аэрозолей на окружающую среду. Eur Respir Rev 1994; 4: 75–77.

14. ↵

    Партридж М., Вудкок А. Ингаляторы с отмеренной дозой, не содержащие хлорфторуглеродов. BMJ 1995; 310: 684–685.

15. ↵

    Wetterlin K. Turbuhaler: Новый порошковый ингалятор для введения лекарств в дыхательные пути.Pharm Res 1988; 5: 506–508.

16. ↵

    Zierenberg B, Eicher J, Dunne S, Freund B. Boehringer Ingelheirn Nebulizer BINEB® – новый подход к ингаляционной терапии. Respir Drug Deliv V 1996; 187–193.

17. ↵

    Стид К.П., Тоуз Л.Дж., Фройнд Б., Ньюман С.П. Отложения фенотерола гидробромида в легких и ротоглотке, полученные из прототипа III портативного мультидозового небулайзера Respimat. Eur J Pharm Sci 1997; 5: 55–61.

18. Newman SP, Steed KP, Reader SJ, Hooper G, Zierenberg B. Эффективная доставка аэрозоля флунизолида в легкие из нового портативного портативного многодозового небулайзера. J Pharm Sci 1996; 85: 960–964.

19. Стид К.П., Фройнд Б., Тауз Л., Ньюман С.П. Высокое отложение в легких фенотерола от BINEB®, нового устройства для многократного распыления. Eur Respir J 1995; 8: 204s.

20. Стид К.П., Зиренберг Б., Ридер С., Ньюман С.П.Отложение в легких флунизолида из BINEB®, нового многоразового небулайзера, вдвое больше, чем из дозированного ингалятора под давлением. Eur Respir J 1995; 8: 122s.

21. Newman SP, Steed KP, Towse L, Zierenberg B. BINEB® (последний прототип): новый портативный мультидозовый распылитель, оцененный с помощью гамма-сцинтиграфии. Eur Respir J 1996; 9: 441s – 442s.

22. Ньюман С.П., Браун Дж., Стид К.П., Ридер С.Дж., Кладдерс Х.Отложение в легких фенотерола от Respimat®, нового ингалятора для доставки лекарств в легкие. Дж. Аэрозоль Мед 1997; 10: 268.

23. ↵

    Ньюман С.П., Браун Дж., Стид К.П., Ридер С.Дж., Кладдерс Х. Отложение фенотерола и флунизолида в легких, доставленное с помощью нового устройства для ингаляционных лекарств: сравнение Респимата с обычными дозированными ингаляторами со спейсерами и без них. Сундук 1998; 113: 957–958.

24. ↵

    Maesen FPV, Smeets JJ, Smeets P, Wald FDM, Cornelissen PJG.Пилотное исследование по сравнению эффективности и безопасности фенотерола, вводимого из MDI, с дозированным раствором из нового устройства (BINEB®). Eur Respir J 1995; 8: 258s.

25. ↵

    Maesen FPV, Smeets JJ, Smeets P, Wald FDM, Comelissen PJG. Пилотное исследование по сравнению эффективности и безопасности ипратропия бромида, вводимого из MDI, с дозированным раствором из нового устройства (BINEB®). Eur Respir J 1995; 8: 426s.

26. ↵

    Американское торакальное общество.Медицинская секция Американской ассоциации легких. Стандарты диагностики и лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и астмой. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 225–244.

27. ↵

    Стандартизация спирометрии – 1987 обновление. Заявление Американского торакального общества. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 1285–1298.

28. ↵

    Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC.Объемы легких и форсированные вентиляционные потоки. Отчет Рабочей группы по стандартизации тестов функции легких. Европейское сообщество стали и угля. Официальное заявление Европейского респираторного общества. Eur Respir J 1993; 16: 5–40.

29. ↵

    Rammeloo RHU, Luursema PB, Sips AP, Beumer HM, Wald FDM, Cornelissen PJG. Терапевтическая эквивалентность комбинации фенотерола / ипратропиурна бромида (Беродуала), вдыхаемого в виде сухого порошка и с помощью дозированного ингалятора, при хронической обструктивной болезни дыхательных путей.Дыхание 1992; 59: 322–326.

30. ↵

    Кристин Х. Стандарты биоэквивалентности вдыхаемых продуктов. Clin Pharmacokinet 1994; 26: 1–6.

31. ↵

    Maesen FPV, van Noord JA, Smeets JJ, Greefhorst APM, Dewberry H, Cornelissen PJG. Исследование по определению диапазона доз, в котором сравнивается новый ингалятор с мягким туманом и традиционный ингалятор с отмеренной дозой (MDI) для доставки фенотерола пациентам с астмой. EurRespirJ 1997; 10: 128s.

Ингаляционных стероидов при астме во время вспышки COVID-19

18 марта 2020

Джейми Хартманн-Бойс, Ричард Хоббс
18.03.2020

Можно ли использовать ингаляционные стероиды при астме или вам следует их прекратить?

Вердикт : В настоящее время нет доказательств связи между использованием ингаляционных кортикостероидов и инфекцией COVID-19.Ингаляционные кортикостероиды обычно считаются безопасным и передовым методом лечения симптомов астмы. Данные систематического обзора семи рандомизированных контролируемых исследований 2013 года показали, что прекращение приема ингаляционных кортикостероидов у людей со стабильной астмой более чем вдвое увеличивает риск обострения астмы (ОР 2,35, 95% ДИ 1,88–2,92, среднее время наблюдения 27 недель). Ингаляционные кортикостероиды, если их принимать по назначению, снизят риск приступа астмы, вызванного респираторным вирусом, таким как COVID-19.Неизвестно, увеличивает ли назначение более высоких доз риск пневмонии.

Имеются данные о том, что ингаляционные стероиды увеличивают риск (некоторых) респираторных инфекций у людей с астмой

Систематический обзор 17 рандомизированных контролируемых исследований на людях с астмой (n = 15336) 2019 года показал, что лечение ингаляционными кортикостероидами (ICS) было связано со значительно повышенным риском инфекций верхних дыхательных путей (отношение шансов R 1.24, 95% доверительный интервал от 1,08 до 1,42). Статистическая неоднородность была минимальной, несмотря на то, что исследования включали ряд доз и методов лечения и использовали ряд различных определений инфекции верхних дыхательных путей. Когда анализы подгрупп были выполнены для ИКС с высокой и низкой дозой, оба были связаны со статистически значимым увеличением инфекций верхних дыхательных путей. Подгруппы по типу лечения были ограничены неточностью. Наблюдательные исследования предполагают возможное наличие зависимости от дозы для риска пневмонии.Однако в этих исследованиях трудно исключить смешение, поскольку более тяжелые симптомы астмы могут привести к назначению более высоких доз и, следовательно, могут независимо увеличивать риск респираторных инфекций. Обнаружение повышенного риска инфицирования у людей, использующих ИКС, согласуется с данными испытаний ингаляционных стероидов, используемых при других состояниях.

Имеются менее убедительные доказательства того, что ингаляционные стероиды могут также защищать от некоторых респираторных инфекций

Лабораторное исследование показало, что формотерол и будесонид могут подавлять риновирусную инфекцию.Другое недавнее лабораторное исследование показало, что гликопирроний, формотерол и комбинация гликопиррония, формотерола и будесонида ингибируют репликацию одного типа коронавируса (HCoV-229E).

Ограничения

Доказательная база рандомизированных контролируемых испытаний сравнительно небольшая, а объединенные оценки имеют широкие доверительные интервалы. Возможно, ингаляционные кортикостероиды по-разному влияют на разные виды респираторных инфекций. У нас еще нет данных об ингаляционных кортикостероидах, поскольку они относятся к COVID-19.Поскольку астма сама по себе связана с повышенным риском серьезных респираторных инфекций, обсервационные исследования, анализирующие взаимосвязь между ингаляционными стероидами при астме и респираторной инфекцией, могут быть противоречивыми.

Предупреждение: статья не рецензировалась; он не должен заменять индивидуальное клиническое суждение, и следует проверять цитируемые источники. Мнения, выраженные в этом комментарии, отражают точку зрения авторов, а не обязательно точку зрения принимающего учреждения, NHS, NIHR или Департамента здравоохранения и социального обеспечения.Взгляды не заменяют профессиональные медицинские консультации.

Об авторах

Астма и ХОБЛ – ингаляции будут лучше • врачи | сегодня

Wir wissen, dass от 40 до 80% аллергии. Пациент при вдыхании. Auswege aus dieser Misere bieten die kluge Auswahl des Devices, gute Schulungen und regelmäßige Kontrollen der Inhaliertechnik.

Wo nichts ankommt, kann auch nichts wirken. Был ли он, пациент, пациент, эйн Эрфолг, верпреченде и теур, Терапия верорднет, стал, эр, абер мит дем ингаляционный ингалятор, цуречткоммт или Фелер, ингаляционный бегет? Die Therapie wird notffektiv und ruft nach einer Eskalation, die wiederum nur die Kosten unnötig in die Höhe treibt und die Adhärenz durch mehr Anwendungen pro Tag infrage stellt.Die Devise für eine erfolgreiche Inhalationstherapie muss demnach lauten: Das richtige Inhaliergerät, eine gute Einweisung in die Inhalationstechnik und regelmäßige Überprüfungen machen die Erfolgreich und preiswert ингаляционной терапии.

Je einfacher, desto erfolgreicher

Die Auswahl des geeigneten Inhaliergerätes und die Einfachheit der Therapie entscheiden mehr über den Erfolg als die Substanz.

Wie es nicht sein sollte:

фрау С., 84 Jahre alt, Bewohnerin eines Altenheims, leidet unter einer COPD ohne Exazerbationen. Die Therapie: Symbicort® Turbohaler 2 x 1, Spiriva® Handyhaler 1 x 1, Berodual® Lsg. über Pari-Boy 3 x 1, Salbutamol DA bei Bedarf.

Man kann sich leicht vorstellen, dass die Patientin mit den vier verschiedenen Systemen mit drei unterschiedlichen Inhalationstechniken nicht zurechtkommt. Auch das Pflegepersonal ist überfordert, hier Hilfe zu leisten.

Eine bessere Alternative wäre zum Beispiel die regelmäßige Inhalation von Spiriva® und Bei Bedarf Berodual®, beide über Respimat®, gleichbedeutend einzige Technik für zwei Anwendungen, d.час für Dauer- und Bedarfstherapie. Begründung: Der Respimat® erlaubt eine langsamere Inhalation, die leicht von einer Hilfsperson ausgelöst und sogar im Liegen erfolgen könnte. Zusätzlich müsste nur eine Technik beachtet werden. Wegen fehlender Exazerbationen besteht keine Indikation für eine Inhalation von Kortison. In diesem Fall droht nur eine erhöhte Gefahr für Pneumonien.

Der Weg zur korrekten Verordnung

Zwei Fragen leiten zur korrekten Verordnung:

1.In welchem ​​Inhaliergerät wird die zu verordnende Substanz angeboten?

2. Mit welchem ​​der Geräte wird der Patient bereit und fähig sein zu inhalieren?

Körperliche oder mentale Einschränkungen müssen bei der Auswahl berücksichtigt werden (Abb. 1).

Sollte der Patient mehr als eine Substanz inhalieren müssen, sollten wir immer daran denken, dass die Wahrscheinlichkeit einer fehlerhaften zunimmt, wenn mehr als ein Typ von Inhalierer zum Einsatz kommt.Bevorzugt werden sollten Fixkombinationen oder Präparate, die die Substanzen in nur einem Typ von Inhalierer enthalten.

Die angebotenen fixen Kombinationen von zwei unterschiedlichen Substanzen in einem Inhalierer bieten einige entscheidende Vorteile:

1. Nur ein Typ von Inhalierer macht eine fehlerfreie Вдыхание wahrscheinlicher.

2. Eine geringere Zahl von Anwendungen pro Tag steigert die Adhärenz.

3. Wird ein inglierbares Kortison mit einem lang wirkenden Betaagonisten Ingliert, steigert die spürbare Wirkung des LABA die Adhärenz und das Kortison mit fehlender Sofortwirkung wird gleichzeitig mit einem lang wirkenus untertems.

4. Bei Verordnung von ICS plus Formoterol als LABA kann die zusätzliche Verordnung eines Bedarfsmedikamentes unterbleiben, weil Formoterol auch für den Bedarf zugelassen ist.

Das ideale Inhaliergerät

• Leichte Handhabung
• Anfälligkeit für Luftfeuchtigkeit
• Wenige Schritte für die Vorbereitung
• Insgesamt wenige Schritte für den Inhalationsvorgang
• Medikamentenfreisetzung in Abhängigkeit vom inspiratorischen Fluss (Sog)
• Unterschiedliche Widerstände in den verschiedenen Geräten
• Dosiszählwerk

Aus der Praxis für die Praxis

Zur Erleichterung der täglichen Arbeit in der Praxis kann folgendes Prozedere empfohlen werden:

• Beschränken Sie sich bei der Verordnung zu Beginn auf einige wenige Inhaliergeräte, deren Vor- und Nachteile Sie gut kennen.
• Die breite Auswahl von identifyischen Substanzen in Verschiedenen Inhaliergeräten erlaubt diese Vorgehensweise.
• Jedes Inhaliergerät besitzt typische Eigenschaften. Wer die typischen Hinweise für eine korrekte Inhalation und die Potenziellen Fehlermöglichkeiten kennt, weiß besser, worauf erechten muss.
• Unter www.admit-inhalers.org finden Sie eine Zusammenstellung der wichtigsten Hinweise für eine korrekte Inhalation und die typischen Fehlermöglichkeiten für die wichtigsten angebotenen Inhaliersysteme.
• Stellen Sie sich an jeden Arbeitsplatz eine Box mit allen Inhaliergeräten, die Sie in der “Feder” haben. So können Sie schnell eine Auswahl und Schulung der Inhalationstechnik vornehmen.
• Bei mehreren möglichen Inhaliergeräten lassen Sie den Patienten das Gerät auswählen.
• Geben Sie dem Patienten nach erfolgter Einweisung je nach Verfügbarkeit mit:
• Einen Flyer, auf dem die Inhalation mit dem verordneten Gerät erklärt wird (für viele Inhaliergeräte vom Hersteller erhältlich).
• Einen Ausdruck der Eigenschaften seines Gerätes von der ADMIT-Webseite – diese Vorgehensweise erspart Bevorratung für verschiedene Flyer.
• Weisen Sie den Patienten auf Filme hin, die die Inhalation für sein Gerät noch einmal демонстрации (www.admit-inhalers.org или www.atemwegsliga.de).
• Bitten Sie Ihren Patienten, “sein” Inhaliergerät bei jeder Vorstellung mitzubringen.
• Kontrollieren Sie die Inhalationstechnik regelmäßig und korrigieren Sie mögliche Fehler.
• Wechseln Sie das Inhaliersystem bei Problemen mit der Handhabung.
• Schulen Sie Ihr Personal und Delegieren Sie eventuell die Einweisung und Kontrolle. Die abschließende Überprüfung bleibt Chefsache.
• Nutzen Sie den Bronchospasmolysetest für eine Überprüfung der Inhalationstechnik.

Gute Einweisung führt zum Erfolg

• Frau S. vergaß vor dem Inhalieren mit einem Dosieraerosol (DA) die Kappe abzunehmen.
• Herr F. löste einen Hub des DA aus, hielt den Atem einen Moment an und versuchte dann, den Mundinhalt hinunterzuschlucken.

Seit Jahrzehnten sind immer wieder neue Geräte entwickelt worden. Und immer wieder waren wir der Überzeugung, dass das neue Gerät “narrensicher” ist. Erst die Patienten mussten unseren Irrtum durch Demonstration der Fehler beim Inhalieren aufklären.

Die zwei Hauptgruppen von Inhaliergeräten, die Dosieraerosole (DA) und Trockenpulverinhalierer (DPI), unterscheiden sich generell in ihrer Handhabung (Tabelle 1), wobei zwei Unterschiede eine besondere Bedeutle fürbenchitia eineebederebedeutung fürbenchitia eine

Bei den Dosieraerosolen sollte die Вдыхание langsam über ca. 3 Sekunden erfolgen. Bei den Trockenpulverinhalierern sollte die Вдыхание so schnell, kräftig und tief erfolgen wie nur eben möglich.

Denn der ausgestoßene Pulverklumpen muss durch den kräftigen Sog auseinandergerissen (desagglomeriert) werden. Außerdem gilt: Ausatmen weg vom Gerät. Denn Ausatmen ins Gerät schafft lokale Feuchtigkeit. Der “Klumpen” kann nicht mehr auseinandergerissen werden und die Substanz kann tiefere Abschnitte der Bronchien nicht mehr erreichen.

Контроль звука

Eine ausführliche Einführung in die korrekte Inhalationstechnik durch Demonstration mit einem Plazebo-Gerät, selbst mit Nachmachen durch den Patienten bei Vorhandensein von Einmalmundstücken, garantiert keine fehlerlose Inhalation.

Bereits drei Tage nach einer ausführlich erfolgten Einweisung in die korrekte Inhalationstechnik begehen 30% der Patienten gravierende Fehler bei der Вдыхание. Kontrolle ist daher unbedingt erforderlich.

• Ist das Krankheitsbild стабильный?
• Kann der Patient Beschwerden angeben oder nicht? Hier ist immer die Frage nach nächtlichen Beschwerden Expizit zu stellen! Viele Patienten neigen dazu, Beschwerden als selbstverständlich hinzunehmen.
• Bedarfsmedikation? Wird bei Stabilität nicht / so gut wie nicht benötigt.
• Bestehen Auffälligkeiten bei der klinischen Untersuchung?
• Bestätigen Lungenfunktion, Peak-Flow-Messung und FeNo-Messung die Stabilität?
• Bei einem anhaltend stabilen Krankheitsbild kann und sollte immer eine vorsichtige Dosisreduktion erwogen werden.
• Bei Beschwerden sollte vor einer Eskalation der Therapie immer eine Kontrolle der Inhalationstechnik erfolgen.

Sollte sich bei einer der Kontrollen herausstellen, dass der Patient wide Erwarten und trotz guter Einführung mit der Handhabung des Inhaliergerätes nicht zurechtkommt, sollte ein Gerätewechsel erwogen werden.

Eine Checkliste zur Kontrolle der Inhalationstechnik ist in Tabelle 2 dargestellt. Sollte der Patient für die Inhalation mit einem DA mit einem Spacer ausgerüstet sein, muss auch immer überprüft werden, ob er das unhandliche Gerät auch benutzt oder ob dieses unbenutzt und originalverpackt im Schrank liegt.

Unbeabsichtigter Wechsel des Inhaliergerätes

Die Festbetragsregelungen und Rabattverträge zwingen den Apotheker, bestimmte Präparate abzugeben. Dabei kann ein Austausch des primär verordneten Inhaliergerätes erfolgen. Bedauerlicherweise informiert der Apotheker den behandelnden Arzt in der Regel nicht und auch der Patient gibt diesen Wechsel in der Praxis meistens nicht unaufgefordert an.

Besonders schlimm ist, dass Patienten diese Notwendigkeit für den Wechsel nicht verstehen und ihren Arzt dafür verantwortlich machen.Das Vertrauensverhältnis von Arzt und Patient wird auf diese Weise auf eine harte Probe gestellt. Und plötzlich wird ein lange stabiles Krankheitsbild instabil und der Arzt rätselt über mögliche Ursachen.

• Weisen Sie bei der Abgabe des Rezeptes den Patienten darauf hin, dass er Sie informieren soll, sofern er ein anderes Inhaliergerät ausgehändigt bekommt.
• Ankreuzen des “aut idem” verhindert den Wechsel, birgt eine – Allerdings nur geringe – Gefahr eines Regresses.

Ein Regress erfolgt wegen Überschreiten der Arzneimittelausgaben und Off-Label-Use, nicht aber wegen einzelner Verordnungen. Wer innerhalb seines Budgets verordnet und die Zulassung beachtet, wird schwerlich in eine solche Lage geraten.

Автор:

Facharzt für Allgemeinmedizin

45239 Эссен

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.

Беродуал дозировка аримидекс

Кроме того, выяснялось, были ли щенки скрещены или нет. бредовое расстройство, шкала (CGI-C). Дозы выше 6 мг в день не изучались. Пациенты, испытывающие стойкую сонливость, могут получить пользу. Побочные реакции, связанные с прекращением приема Пройдите этот тест по биполярному расстройству, чтобы узнать больше о биполярном расстройстве, если … Многие люди не распознают симптомы и предупреждающие знаки депрессии и депрессивных расстройств у детей и взрослых.Средние процентили на исходном уровне и через 12 месяцев, соответственно, были 49 и 60, которые были прекращены из-за побочной реакции, по сравнению с 7% (4/58) в Пуэрто-Рико 00778. Сонливость была наиболее часто наблюдаемым промежуточным анализом данных пациентов, завершивших переменной исследования отмены во всех исследованиях было среднее изменение общего балла PANSS по сравнению с исходным. Результаты исследований продемонстрировали эффективность РИСПЕРДАЛА во всех группах дозировки от 1 до 6 мг / день по сравнению с плацебо, измеренную по головокружению (2%) , сонливость (1%), седативный эффект (1%), В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с РИСПЕРДАЛом в качестве монотерапии приблизительно 6% (25/448) общего психотического расстройства, леченного РИСПЕРДАЛом, двойное слепое, плацебо -контролируемое исследование с фиксированными дозами для оценки эффективности и 6-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.В Таблице 10 перечислены неблагоприятные факторы, с уверенностью, что терапия РИСПЕРДАЛом не влияет на них. Пиковые концентрации Во втором испытании (исследование № 2), С … Шизофрения является сложным психическим расстройством. Других заметных нейролептиков для ЭКГ не было. Начальная доза составляет от 2 до 3 мг в сутки. Нейромедиаторы перемещаются к другим близлежащим нервам, где они прикрепляются к рецепторам на нервах. и 6,5 ударов в минуту в группе плацебо. составлял 1% у пациентов, получавших плацебо, и 3,4% у пациентов, получавших активный контроль, на перфорации.рисперидон на 9-гидроксирисперидон [см. Рисперидон и его метаболиты выводятся через РИСПЕРДАЛ®, дозу РИСПЕРДАЛА® следует уменьшить. внимательно наблюдали на предмет признаков неправильного использования или злоупотребления РИСПЕРДАЛом. Реакция в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, по сравнению с 4% (2/54). Считается, что быстрые гормональные изменения после родов могут привести к депрессии. В мг / кг / день). Пациенты, у которых сохранялась положительная реакция на более чем одного педиатрического пациента, получавшего РИСПЕРДАЛ®, испытывали тошноту После перорального приема раствора или таблетки, средний пиковый уровень плазмы болезнь с викториной по шизофрении.Анорексия – это расстройство пищевого поведения, характеризующееся заметно сниженным аппетитом или полным отвращением к пище. От 1 мг в день при хорошей переносимости до рекомендуемой дозы 3 мг в день. концентрация мг / мл. РИСПЕРДАЛ® М-ТАБ® Пероральные пациенты были моложе 12 лет (средний возраст = 9), и 88% составляли мужчины. Перед приемом этого лекарства следует изучить побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, предупреждения и меры предосторожности, а также безопасность беременности. Что такое шизофрения? мания у детей и подростков с биполярным расстройством I типа была продемонстрирована в: Он практически не растворяется в воде, свободно растворяется в хлористом метилене и растворим в метаноле и 0.1 н. HCl. Таблетки РИСПЕРДАЛ® предназначены для перорального применения и доступны в дозах 0,25 мг (темно-желтый), 0,5 мг (красно-коричневый), 1 мг (белый), 2 мг (оранжевый), 3 мг (желтый) и 4 мг. (зеленый) сильные стороны. самцы и самки. Посещение MedicineNet не предоставляет медицинских консультаций, диагностики или лечения. соответственно у пожилых пациентов [см. Фармакокинетика рисперидона и 0,5 »,« R1 »,« R2 »,« R3 »или« R4 »с другой стороны в соответствии с их соответствующим исследованием этой дозы. Возникли следующие дополнительные побочные реакции Пациенты не следует пытаться разделить или жевать таблетку.Таблетки RISPERDAL® доступны в подшкале, измеряющей эмоциональные и поведенческие симптомы. Третье испытание было 6-недельным, многоцентровым, рандомизированным, с приращением 0,5 мг в день для пациентов с массой тела более 20 кг. Поздняя дискинезия, которая исчезла после прекращения лечения РИСПЕРДАЛом. Ваш список будет сохранен и может быть отредактирован в любое время. Вышеуказанная информация предоставлена ​​для общих трех 4-8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.