МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

Saez et al. [26] вводили коктейль с бактериофагами в качестве микрокапсулированной кормовой добавки и продемонстрировали, что это может быть эффективным и практичным способом уменьшения колонизации и выделения Salmonella у свиней. В план эксперимента входила 21 свинья, случайным образом разделенная на три группы. Группе 1 давали кормовую добавку, содержащую микрокапсулированный коктейль фагов (5 × 10 ¹¹ БОЕ в день) в течение 5 дней перед пероральным введением 5 мл 10 ⁹ КОЕ / мл Salmonella Typhimurium.Группе 2 давали 60 мл коктейля фагов (5 × 10 ¹¹ БОЕ) каждые 2 часа после контрольного заражения в течение всего 6 часов. Группа 3 не получала фаговой обработки, и всем группам на пятый день вводили орально 5 мл 10 ⁹ КОЕ / мл S . Бактериальная суспензия Typhimurium. Результаты показали более низкое выделение S. Typhimurium с фекалиями через 2 часа после заражения (группа 1 = 38,1%, группа 2 = 71,4%, группа 3 = 71,4%, P <0,05) и через 4 часа после заражения (группа 1 = 42.9%, группа 2 = 81,1%, группа 3 = 85,7%, P <0,05), когда фаговый коктейль вводили в качестве кормовой добавки. Дополнительно S . Количество тифимурия в содержимом подвздошной и слепой кишки было на 1 log ₁₀ КОЕ / г ниже в группе, обработанной фагами, по сравнению с контрольной группой.

Seo et al. [27] определили терапевтический потенциал коктейля бактериофагов, способного убить 34 эталонных штамма и 99 изолятов (107 протестированных) S .Тифимуриум. Группам четырехнедельных свиней давали 5 мл фагового коктейля из расчета 10 ⁹ БОЕ / мл до конца исследования (15 дней), а на 7 день заражали 10 мл S . Typhimurium (ATCC140828) при 10 ⁸ КОЕ / мл. Выделение Salmonella не было обнаружено в образцах фекалий через 7 дней после инфицирования в группе, обработанной фагом, по сравнению со средней колонизацией 1,0 log ₁₀ КОЕ / мл для необработанной контрольной группы.

Введение фагов Salmonella орально подвергает их воздействию потенциально враждебных условий, таких как низкий pH желудка / мускулатуры и активность желчи и ферментов в двенадцатиперстной кишке, что может повлиять на жизнеспособность бактериофагов.Для смягчения потенциального ущерба, который могут вызвать эти состояния, использовались различные подходы, включая одновременное введение антацида [21], микрокапсулирование с хитозаном / альгинатом [28], микрокапсулирование с альгинатом [29], микрокапсулирование с антацидом / альгинатом [30] и наноинкапсуляция липосом [31].

Колибактериоз

Патогенные штаммы Escherichia coli домашней птицы являются возбудителем колибактериоза, который вызывает значительную смертность домашних птиц. E. coli Колонизация дыхательных путей птиц может прогрессировать до воздушных мешков, вызывая сепсис и, в конечном итоге, смерть [32]. У цыплят-бройлеров Huff et al. [33] продемонстрировали эффективность введения смеси фагов с высоким титром с помощью спрея для снижения смертности, связанной с колибактериозом. В этой модели высокие титры двух фагов (SPR02, 2,6 × 10 ⁸ БОЕ / мл и DAF6, 2,35 × 10 ⁹ БОЕ / мл) вводили спреем на 7 день с последующим заражением патогенным E .coli вводили непосредственно в грудной воздушный мешок (5,6 × 10 ⁴ КОЕ) на 7, 8 или 10 день. Обработка фагом приводила к значительному снижению смертности, которое было наиболее выраженным, когда фаг вводили одновременно с фагом. бактериальная инфекция (смертность 30% против 60% смертности необработанных контрольных птиц). Примечательно, что одна экспериментальная группа птиц уже была инфицирована E. coli , чувствительной к лизису фагом SPR02. Авторы подозревали, что это произошло из-за естественной инфекции, но это не было подтверждено.Эти птицы имели немного меньший вес вылупления и значительно более высокую смертность в необработанной контрольной группе (20%) и контрольной группе с распыляемым буфером (27%) по сравнению с группой, обработанной фагом (3%). Это предполагает, что введение фага могло обеспечить терапевтическое лечение уже существующего колибактериоза.

Huff et al. [34] снова использовали фаг SPR02 в другой модели фаговой терапии. Группам из десяти трехдневных цыплят вводили от 10 ³ до 10 ⁴ КОЕ E.coli путем прямой инъекции в воздушные мешочки. Одной группе вводили фаг (10 ³ или 10 ⁶ БОЕ) одновременно с E. coli , второй группе вводили фаг с питьевой водой. Введение фага с питьевой водой не имело защитного эффекта, тогда как одновременное введение было связано со снижением смертности (25% или 5% для птиц, получавших 10 ³ и 10 ⁶ БОЕ, соответственно). Это выгодно отличается от 80% смертности, зарегистрированной в необработанной контрольной группе.Однако смешение фага и хозяина во время введения, вероятно, даст искусственно положительные результаты, поскольку у фага будет возможность инфицировать и размножаться внутри бактерий, прежде чем у них появится возможность установить инфекцию; эффективно уменьшая проблему.

Huff et al. [35] снова использовали фаги SPR02 и DAF6 для лечения колибактериоза, на этот раз с помощью аэрозольного спрея или внутримышечной инъекции. Для заражения использовали 5,96 × 10 ⁴ КОЕ E. coli , введенные в левый грудной воздушный мешок 7-дневных цыплят.Обработка фагом с использованием аэрозольного спрея (7,65 × 10 ⁸ и 2,83 × 10 ⁹ БОЕ / мл, DAF6 и SPR02, соответственно) обеспечила значительную защиту птиц, о чем свидетельствует низкая смертность в группе, получавшей лечение (20% ) по сравнению с контрольной группой (50%). Однако, если лечение фагом откладывалось на 24 или 48 ч после бактериального заражения, терапевтического эффекта не наблюдалось. Напротив, птицы, получавшие комбинацию фагов (1,88 × 10 ⁹ и 6,35 × 10 ⁸ БОЕ / мл DAF6 и SPR02, соответственно) посредством внутримышечной инъекции, имели значительно более низкую смертность (≤ 20%) по сравнению с контролем. группа (53%) независимо от того, вводили ли фаг сразу или в течение 48 часов после бактериального заражения.Эти результаты подтверждают мнение о том, что способ введения играет фундаментальную роль в исходе фаговой терапии, поскольку наилучшие результаты, по-видимому, достигаются путем инъекции фага птицам, что, учитывая характер птицеводства, вряд ли может предложить практическое решение проблемы колибактериоза. .

Huff et al. [36] оценили потенциальную синергию антибиотиков и фаговой терапии колибактериоза. Группы из десяти семидневных цыплят заражали 6 × 10 ⁴ КОЕ E.coli вводили в левый грудной воздушный мешок. Сразу после этого производилась инъекция одного из двух фагов непосредственно в мышцу бедра (3,7 × 10 ⁹ и 9,3 × 10 ⁹ БОЕ на мл фагов DAF6 или SPR02, соответственно). Энрофлоксацин вводили в питьевую воду птиц в концентрации 50 частей на миллион в течение 7 дней подряд, начиная сразу после заражения E. coli . Высокая летальность (68%) была зарегистрирована в нелеченой контрольной группе. Это по сравнению с 15% смертностью в группе, обработанной фагом, 3% смертностью в группе, обработанной энрофлоксацином, и 0% для птиц, обработанных как фагом, так и антибиотиком.Это привело авторов к предположению о возникновении синергизма между обоими терапевтическими агентами при использовании в сочетании с повышенной эффективностью.

Oliveira et al. [37] тестировали доставку фага с помощью распылителя с мелкими каплями на экспериментально инфицированных и естественно инфицированных цыплятах. Группы из двенадцати 10-недельных цыплят Rhode Island Red заражали 1 × 10 ⁸ КОЕ птичьего патогенного E. coli H839E путем инъекции в левый грудной воздушный мешок. Группе, обработанной фагом, давали суспензию 1.5 × 10 ⁹ PFU phi F78E, перорально и в виде спрея. Результаты показали значительно ( P <0,05) более низкий балл патологии (≈2,5), заболеваемость (≈60%) и смертность (≈45%) в группе, обработанной фагом, по сравнению с необработанной контрольной патологией (≈4). , показатели заболеваемости (≈100%) и смертности (≈75%). Более того, средняя смертность была на 25,0% ниже, средняя заболеваемость - на 41,7%, а поражения, обнаруженные на тушах, также были менее серьезными в группе, обработанной фагом, по сравнению с необработанным контролем.

Эль-Гохари и др. [38] протестировали распыление фагов на подстилку как средство уменьшения колибактериоза. На поверхность подстилки в загонах размером 3,9 м. ² опрыскивали 200 мл 2,8 × 10 ⁸ КОЕ / мл культуры патогенной E. coli . Для групп, обработанных фагом, ручки немедленно опрыскивали 200 мл суспензии фага SPR02 8 × 10 ⁸ БОЕ / мл. Смертность в контрольной и обработанной фагом группах составила 25 и 5% соответственно.Авторы предполагают, что дезинфекция окружающей среды с помощью фагов снижает уровень целевого патогена до уровня ниже инфекционной, препятствуя возникновению бактериальных заболеваний, и заявляют, что это практичный и эффективный способ предотвращения колибактериоза у цыплят-бройлеров. Однако метаболическое состояние бактерий, культивируемых in vitro, таких как бактерии, опрысканные на подстилку, может существенно отличаться от сублетально поврежденных клеток, которые могут быть обнаружены в естественных условиях на ферме. Таким образом, может быть сложно повторить эти результаты в реальном сценарии птицефабрики.

Помимо респираторных инфекций у домашней птицы, колибактериоз на модели менингита и сепсиса у домашней птицы лечился с помощью фаговой терапии [39]. В экспериментальном плане использовались трехнедельные цыплята Rhode Island Red, инфицированные E. coli h347 K1 + внутримышечно или внутричерепно с последующей внутримышечной инъекцией фага R в количестве 10 ⁴ или 10 ⁶ БОЕ. Смертность в группах, обработанных фагом, была равна нулю, по сравнению со 100% в необработанной контрольной группе.Ни одна из птиц, обработанных фагом, не показала клинических признаков инфекции. Более того, отсрочка лечения фагом до появления клинических признаков заболевания все еще приводила к значительной защите, поскольку все 10 необработанных контрольных птиц погибли по сравнению с 3 из 10 в группе, обработанной фагом. Профилактическое введение фага за два дня до бактериального заражения также было эффективным в снижении смертности до 1 из 9 в группе, обработанной фагом, по сравнению с 4 из 9 в контрольной группе. Фаг R смог размножаться в крови и проникать через гематоэнцефалический барьер.Вместе эти данные подтверждают идею о том, что даже острые инфекции можно лечить фагами.

Новаторская работа в области фаговой терапии, направленной на лечение колибактериоза у свиней (а также мышей, крупного рогатого скота и овец), была проведена в 1980-х годах Смитом и Хаггинсом [40,41,42]. В одном исследовании диарею у поросят вызывали путем введения им 3 × 10 ⁸ КОЕ патогенных E. coli O20: K101 987P семи поросятам, а через 13-16 часов их лечили пероральным введением смеси (10 ¹⁰ БОЕ) двух фагов (P433 / 1 и P433 / 2) или одного фага (P433 / 1).Симптомы болезни у обработанных фагом поросят исчезли через 18-22 часа, в то время как зараженные необработанные поросята были серьезно больны, значительно обезвожены, атаксичны, умственно сбиты с толку, и если их кормили не через желудочный зонд, авторы утверждают, что вся группа из семи поросята погибли бы [41].

Jamalludeen et al. [43] показали положительный эффект фагов на свиней-отъемышей, инфицированных энтеротоксигенной E. coli O149: h20: F4. Свиньям перорально с помощью шприца инокулировали 10 ¹⁰ КОЕ E.coli с последующей обработкой шестью фагами (GJ1-GJ7) по отдельности или в комбинации в дозе 10 ⁹ БОЕ каждого фага. Эти фаги вводили либо профилактически (через 15 минут после заражения), либо терапевтически (через 24 часа после заражения). Антибиотик флорфеникол использовали до бактериального заражения в попытке усилить колонизацию E. coli . Профилактическое использование шести фагов по отдельности значительно уменьшило продолжительность и тяжесть диареи, что продемонстрировано оценкой клинических симптомов <4 по сравнению с ≈10 для зараженного контроля.Более того, терапевтическое введение коктейля из двух фагов значительно уменьшило симптомы, развитие диареи и выделение патогенной E. coli без изменения количества комменсальных E.coli [43]. Использование бактериофагов в качестве кормовой добавки для свиней в профилактических целях было признано безопасным, поскольку не имело неблагоприятных иммунологических эффектов, а также могло привести к улучшению набора веса [44,45,46,47].

Campylobacteriosis

Campylobacter spp.является наиболее серьезной причиной острых бактериальных болезней пищевого происхождения в ЕС [48]. Примерно 95% всех зарегистрированных случаев являются результатом заражения одним видом, C. jejuni . Campylobacter хорошо приспособлен к колонизации кишечника птиц и имеет относительно низкую инфекционную дозу для человека (предположительно, около 500 клеток [49]). Имеется иммунный ответ хозяина, который проявляется в титре антител sIgA, однако он практически не влияет на уровень колонизации C.jejuni у бройлеров [50]. Большое количество бактерий Campylobacter на слепых кишках бройлеров может привести к заражению туши на бойне. Было подсчитано, что уменьшение количества Campylobacter на тушах на 2 log ₁₀ может привести к 30-кратному снижению заболеваемости кампилобактериозом человека [51]. Профиль устойчивости к антибиотикам 486 кампилобактеров, выделенных от розничных кур Агентством по пищевым стандартам Великобритании с 2016 по 17 год, показал устойчивость к ципрофлоксацину (251), тетрациклину (322), налидиксовой кислоте (247), стрептомицину (18) и эритромицину (2).Множественная устойчивость к трем и более антибиотикам зарегистрирована у 17 изолятов [52]. Эти результаты подчеркивают необходимость эффективного решения проблемы заражения тушек птицы Campylobacter .

Wagenaar et al. [53] определили, может ли препарат фага, вводимый через желудочный зонд (с 7 по 16 день), защитить 10-дневных цыплят-бройлеров Ross или взрослых цыплят от заражения C. jejuni (10 ⁵ КОЕ / мл на день 10). Препарат фага не проявлял какого-либо защитного действия у птиц, однако при введении после бактериального заражения наблюдалось снижение на 3 log ₁₀ КОЕ / г количества C.jejuni наблюдали в слепой кишке обработанных фагом птиц. Loc-Carrillo et al. [54] выбрали два фага (CP8 и CP34) из 53 выделенных из куриных фекалий для использования в качестве кандидатов для снижения Campylobacter у цыплят. Фаги были отобраны на основе благоприятной кинетики репликации in vitro и широкого круга хозяев. Цыплята-бройлеры Росс были экспериментально инфицированы изолятами C. jejuni HPC5 и GIIC8 в различных дозах (от 2,7 до 7,8 log ₁₀ КОЕ) через желудочный зонд в возрасте от 18 до 20 дней.Однократное введение фага (5–9 log ₁₀ БОЕ) вводили в возрасте 25 дней через желудочный зонд. C. jejuni Количество в верхнем отделе кишечника и слепой кишке обработанных фагами птиц снижалось на 0,5-5 log ₁₀ КОЕ / г, когда фаги применялись в количестве ≥10 ⁷ БОЕ. Устойчивые к фагам Изоляты C. jejuni были выделены из обработанных фагом птиц (4%), но это было заметно ниже, чем восстановление устойчивых изолятов в исследованиях in vitro (11%). Авторы предположили, что в отсутствие давления отбора фагов устойчивые к фагам мутанты могут менее эффективно колонизировать кишечник цыпленка.Эта интерпретация подтверждается наблюдением авторов, что при использовании устойчивых к фагам изолятов для заражения птиц в отсутствие фага 97% кампилобактеров вернулись к фагочувствительному фенотипу [54]. В предыдущем исследовании та же группа показала, что в 90 стадах бройлеров Великобритании количество C. jejuni в присутствии встречающихся в природе бактериофагов было ниже по сравнению с образцами, в которых фаг не был обнаружен (5,1 против 6,9 log ₁₀ КОЕ / г соответственно) [55].

Литические фаги, которые инфицируют Campylobacter , были разделены на три группы (от I до III) в зависимости от структуры, размера генома и рецептора, используемого для заражения хозяина [56]; и фаги из групп II и II очевидно используют множественные рецепторы клетки-хозяина для связывания [57,58,59]. Эль-Шибины и др. [60] зарегистрировали снижение на 2 log ₁₀ КОЕ / г количества Campylobacter HPC5 в слепой кишке через 48 часов после введения однократной дозы бактериофага СР220 группы II из 10 ⁷ БОЕ.Было показано, что частота устойчивости к фагам у колонизированных цыплят после обработки фагом остается остаточной, только около 2% популяции [60]. Совсем недавно Hammerl et al. [61] использовали комбинированное лечение фагами II и III групп. Группы 20-дневных цыплят-самцов Vrolix инокулировали 10 ⁹ КОЕ C . jejuni . Через 7 дней инфицированным птицам вводили суспензию фага 5 × 10 ⁸ БОЕ CP14 (группа III), CP81 (группа III) или CP68 (группа II), отдельно или в комбинации.В возрасте 31 дня экспериментальные птицы были умерщвлены, и подсчет C. jejuni в слепой кишке показал снижение колонизации слепой кишки на 1 log ₁₀ КОЕ / г при обработке одним CP14 по сравнению с контрольной группой. Добавление CP81 к CP14 не улучшило этого сокращения. Однако было зарегистрировано снижение на 3 log ₁₀ КОЕ / г, когда на следующий день после лечения CP14 последовал CP68. Авторы утверждают, что различные рецепторы-хозяева, используемые фагами групп II и III, являются основной причиной как значительного снижения количества Campylobacter , так и более низких уровней резистентных изолятов, полученных при использовании смеси фагов групп II и III (3% ) по сравнению с одним фагом CP14 (4%) или двумя фагами из той же группы III (8%).

Поскольку Campylobacter колонизирует слепую кишку у птиц и не является очень инвазивным, фаг обычно вводят перорально. Карвалью и др. [62] обнаружили, что введение коктейля из трех фагов цыплятам-бройлерам через желудочный зонд и корм уменьшило колонизацию C. jejuni и C. coli в фекалиях цыплят-бройлеров примерно на 2 log ₁₀ КОЕ / г. Авторы сообщают, что количество Campylobacter поддерживалось на 1 log ₁₀ КОЕ ниже в группе, обработанной фагом, по сравнению с необработанным контролем.Однако фагоустойчивые изоляты, выделенные из фекалий (13%), не показали сниженной способности колонизировать кишечник цыпленка или вернуться к фагочувствительному фенотипу. Совсем недавно было определено влияние на микробиоту цыплят-бройлеров, инфицированных Campyobacter jejuni HPC5, после обработки коктейлем из двух фагов [63]. Авторы показали снижение на 2 log ₁₀ КОЕ / г по количеству Campylobacter в содержимом слепой кишки, что in vivo фаги реплицируются и сохраняются в виде стабильной популяции, и, кроме того, инфицирование C.jejuni тестируемыми фагами не влияли на микробиоту [63].

Клостридиоз

Clostridium perfringens является возбудителем некротического энтерита, болезни, поражающей цыплят и патогенез которой не полностью изучен. Считается, что участие токсинов и гидролаз, секретируемых бактериями, имеет отношение к вирулентности и колонизации кишечника анаэробными C. perfringens [64]. Кроме того, известно, что паразиты видов Eimeria , которые колонизируют тонкий кишечник, такие как Eimeria maxima и Eimeria acervulina , предрасполагают к некротическому энтериту из-за утечки плазмы в просвет кишечника, который обеспечивает необходимый ростовой субстрат для обширного размножения. из Clostridium perfringens [65].Обработка фагами показала некоторую эффективность в уменьшении симптомов и прогрессировании заболевания у кур. В исследовании с использованием в общей сложности 900 птиц в различных экспериментальных проектах Miller et al. [66] показали, что пероральное введение коктейля из пяти фагов в концентрации 10 ⁵ БОЕ / мл через желудочный зонд или питьевую воду экспериментально инфицированным цыплятам-бройлерам Cobb (от 0 до 42 дней) с C. perfringens привело к 92 % снижение смертности по сравнению с необработанной контрольной группой. Кроме того, авторы приходят к выводу, что в период 0–42 дней использованный конкретный коктейль (INT-401) увеличивал привес и коэффициенты конверсии корма как в группе фага в воде (2.618 ± 0,059 кг) и группы фага в корме (2,547 ± 0,059 кг) по сравнению с зараженной нелеченой группой (2,296 ± 0,059 кг), и может быть эффективной терапией для контроля некротического энтерита, вызванного C. .

C. perfringens является грамположительной бактерией, это означает, что толстый пептидогликановый слой является наиболее удаленным барьером для контакта с окружающей средой. Кодируемые фагом эндолизины, ферменты, которые нацелены и гидролизуют специфические связи внутри пептидогликановой сетки, как сообщается, являются достаточными для достижения бактериального лизиса [67].Использование очищенных эндолизинов из фагов, нацеленных на C. perfringens , показано как многообещающий способ уменьшить колонизацию или лечить инфекцию этим патогеном, как описано и является предметом обзора в другом месте [8, 68,69,70].

Холодный

Болезни уха, носа и горла

• Бактериофаги применяются при гнойно-воспалительных заболеваниях уха (отит), горла (ангина, хронический тонзиллит) и носа (синусит).
• Бактериофаги применяются местно (полоскание, промывание, закапывание) и перорально.
• Бактериофаги применяются при полирезистентности бактерий-возбудителей к антибиотикам.
• Бактериофаги применяются для лечения пациентов с непереносимостью антибиотиков или противопоказаниями к их применению.
• Бактериофаги можно использовать в сочетании с другими противомикробными средствами.
• Бактериофаги могут быть использованы для профилактики бактериального обострения вирусных инфекций в группах риска: у пожилых людей, пациентов с аллергией, пациентов с ослабленным иммунитетом, пациентов с хроническими заболеваниями.

Гнойно-воспалительные заболевания уха, носа и горла обычно развиваются как обострение после острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Заболевания уха, носа и горла часто вызываются условно-патогенной флорой – стафилококками , стрептококками, Pseudomonas Aureginos a и др. Эти бактерии населяют слизистые оболочки дыхательных путей почти у каждого человека и провоцируют заболевание только в случае ослабления. иммунной системы (в частности, при ОРВИ).Возбудители условно-патогенной микрофлоры человека часто развивают множественную лекарственную устойчивость к антибиотикам. Использование бактериофагов при гнойно-воспалительных заболеваниях уха, носа и горла позволяет не только устранить инфекцию, но и стимулировать собственные иммунные реакции организма.

Гайморит – гайморит, фронтит, решетчатая гайморит

Если ринит длится более 10 дней, появляются желто-зеленые выделения из носа, головная боль, светобоязнь и слезотечение; у нас есть все основания подозревать острый гнойный гайморит – бактериальное заболевание придаточных пазух носа.При гайморите из-за воспаления опухшей слизистой оболочки узкие отверстия, соединяющие полость и придаточные пазухи носа, практически полностью перекрываются. Выделения перестают вытекать, вентиляция и дренирование носовых пазух прекращается, что создает благоприятные условия для роста бактерий и усиления воспаления. Воздух вместе с гнойными и другими выделениями давит на стенки пазух и вызывает боль, а бактериальные токсины и продукты разложения тканей, всасываемые через слизистую оболочку придаточных пазух носа в кровь, вызывают общую интоксикацию организма.

Без адекватного лечения эти заболевания могут перейти в хроническую форму, вызвать осложнения во внутренних органах. Бронхит и пневмония гораздо чаще встречаются у пациентов с хроническим синуситом.

Лечение гнойного гайморита включает устранение отека носа и эвакуацию слизи из носовых пазух, а также антибактериальную терапию. Для устранения инфекции целесообразно применять препараты, содержащие бактериофаги, лизирующие наиболее распространенные возбудители гнойных синуситов, в частности, лекарственный препарат Пиофаг®.Фаговые продукты обладают высокой специфичностью – они убивают болезнетворные бактерии, оставляя нетронутой полезную микрофлору полости рта и кишечника. Из-за высокого запаса прочности Пиофаг® разрешен к применению у детей (см. Инструкцию). Кроме того, бактериофаги стимулируют специфические и неспецифические факторы иммунитета, что очень важно при лечении хронических воспалительных заболеваний у ослабленных пациентов.

При гайморите лекарственный препарат Пиофаг® применяется как местно, так и перорально.

Для местного применения используют хлопковые турунды, смоченные в растворе бактериофага (неразбавленный продукт). Пакеты вводят в носовые ходы после промывания носовых пазух и оставляют на 1 час. Пачки меняют до 3-х раз в сутки. Для полоскания носа средство разводят кипяченой водой комнатной температуры в соотношении 1: 3, то есть 10 мл средства на 30 мл воды.

Препарат применяют внутрь в соответствии с возрастной дозой 3 раза в день за 1 час до еды в течение 7-20 дней.

Отит

Боль в ухе, нарушения слуха и лихорадка могут указывать на начало отита. Вирусный отит при отсутствии лечения переходит в гнойную форму. Самая распространенная форма отита – это средний отит. Бактерии попадают в полость уха из носоглотки при рините, фарингите; они могут попасть в слуховую трубу с током крови и лимфы; в раннем возрасте воспаление и увеличение аденоидной вегетации может привести к блокированию отверстия среднего уха и нарушению его естественной вентиляции.При бактериальном отите гнойный гной накапливается в полости среднего уха и разносит барабанную перепонку. Боль усиливается и начинает иррадиировать в височную область. Гной может разорвать барабанную перепонку и вытечь наружу. Если гнойные выделения не отделяются, инфекция может распространиться на окружающие ткани (внутреннее ухо, мозговые оболочки, тройничный нерв), что приведет к ухудшению слуха.

Лечение гнойного отита включает уменьшение отека слизистой оболочки и восстановление нормального сообщения между полостью носа и средним ухом.Противовоспалительные и обезболивающие препараты применяются как местно в виде капель, так и системно. В основе лечения гнойного отита лежит антибактериальная терапия. Эффективным и безопасным вариантом последней является фаготерапия – лечение бактериофагами, лизирующими наиболее распространенные возбудители гнойного отита, в частности, лекарственным средством Пиофаг®. Продукты фага, убивающие патогенные бактерии, не затрагивают полезную микрофлору. Пиофаг® разрешен к применению у детей (см.Инструкции). Бактериофаги стимулируют иммунную систему, что очень важно при лечении хронических воспалительных заболеваний.

При отите лекарственное средство Пиофаг® применяется как местно, так и перорально.

Для местного применения используют хлопковые турунды, смоченные в растворе бактериофага (неразбавленный продукт). Турунды вводят в слуховой проход и оставляют на 1 час. Турунды меняют до 3-х раз в сутки.Препарат применяют внутрь в соответствии с возрастной дозой 3 раза в день за 1 час до еды в течение 7-20 дней.

Ангина (острый тонзиллит)

Сильная боль в горле с резким повышением температуры до 38–39 °, головная боль, утомляемость, появление желтых гнойничков или серо-белого налета на миндалинах – частые симптомы ангины (острого тонзиллита). В большинстве случаев причиной стенокардии является стрептококковая инфекция. По ряду причин (неправильное лечение, снижение иммунитета) острый тонзиллит может перейти в хроническую форму, когда воспаление горла наблюдается постоянно, а периодически обостряется.Кроме того, бактерии, населяющие миндалины, выделяют токсичные продукты, которые в конечном итоге могут привести к развитию ревматизма, миокардита, артрита, гломерулонефрита и т. Д.

Лечение стенокардии включает постельный режим, увеличение жидкости и антибактериальную терапию – как местную, так и систематическую. Целесообразно включение бактериофагов в комплекс лечения ангины, лизирующих стрептококков и других возбудителей заболевания, в частности, лекарственного средства Пиофаг®.Продукты фага влияют только на патогенные бактерии, оставляя полезную микрофлору, и не вызывают дисбактериоз. Кроме того, бактериофаги стимулируют иммунную систему. Пиофаг® одобрен для использования у детей (см. Инструкции).

При тонзиллите лекарственный препарат Пиофаг® применяется как местно, так и перорально.

Средство применяется для полоскания горла 3-4 раза в день в количестве 10-20 мл, а также для целевого промывания миндалин.Препарат применяют внутрь в соответствии с возрастной дозой 3 раза в день за 1 час до еды в течение 7-20 дней.

• Возрастные дозы препарата указаны в Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Пиофаг®.
• Полная информация о продукте содержится в инструкции по медицинскому применению.
• Перед применением прочтите Инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Пиофаг®.

Скачать инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Пиофаг®

Р.С. № UA / 15974/01/01. Утверждено приказом Минздрава Украины № 478 от 28.04.2017.

Информация о продукте представлена ​​только в информационных целях и не может использоваться в качестве руководства при самолечении. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также о его дозах и способе применения.

Альтернативные терапевтические средства для самоограниченных инфекций – непрямой подход к проблеме устойчивости к антибиотикам

Abstract

Альтернативные методы лечения инфекционных заболеваний являются высшим приоритетом, но какие инфекции должны быть основными мишенями? В настоящее время основное внимание уделяется методам лечения тяжелых инфекций, для которых наиболее необходимо эффективное лечение, но с этими инфекциями трудно справиться, и прогресс был ограниченным.Здесь мы исследуем другой подход. Применяя эволюционную перспективу к обзору исследований по назначению антибиотиков, мы выявляем инфекции, которые, вероятно, вносят большой вклад в эволюцию устойчивости во многих таксонах, но являются клинически легкими и, таким образом, представляют собой более легкие мишени для разработки терапевтических средств. Мы утверждаем, что альтернативные методы лечения этих инфекций косвенно спасли бы жизни, сохранив высокую эффективность существующих антибиотиков для пациентов, которые в них больше всего нуждаются.

Образец цитирования: Воллейн Вальдетофт К., Браун С.П. (2017) Альтернативные методы лечения самоограничивающихся инфекций – косвенный подход к проблеме устойчивости к антибиотикам.ПЛоС Биол 15 (12): e2003533. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2003533

Академический редактор: Эндрю Рид, Университет штата Пенсильвания, Соединенные Штаты Америки

Опубликовано: 28 декабря 2017 г.

Авторские права: © 2017 Wollein Waldetoft, Браун. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Фонд Саймонса https://www.simonsfoundation.org/ (номер гранта 396001). CDC https://www.cdc.gov/ (номер гранта OADS-2016-N-17812). Фонды Веннера-Грена http://www.swgc.org/. Королевское физиографическое общество Лунда https://www.fysiografen.se/en/. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Сокращения: АРФ, г. острая ревматическая лихорадка; DDD, определенная суточная доза; ESBL, β-лактамаза расширенного спектра действия; ГАЗ, стрептококки группы А; IDSA, Американское общество инфекционных болезней

Происхождение: Не введен в эксплуатацию; внешняя экспертная оценка.

Введение

Развитие устойчивости к противомикробным препаратам – одна из самых серьезных проблем для общественного здравоохранения в наше время [1], и разработка новых терапевтических средств для замены традиционных антибиотиков, вероятно, будет играть ключевую роль в решении этой проблемы [2].Состояние конвейера альтернативных терапевтических средств недавно было оценено в отчете, подготовленном Wellcome Trust [2]. Сосредоточившись на «методах лечения, которые могут быть разработаны для лечения системных / инвазивных, а не поверхностных инфекций» [2], авторы оценили потенциал основных текущих направлений исследований в этой области, включая бактериофаги, литические ферменты фагов, пробиотики и антимикробные пептиды. [2]. Однако в настоящее время методы лечения-кандидаты далеки от серьезных конкурентов антибиотикам при лечении тяжелых инфекций, и авторы отчета приходят к выводу, что, вместо того, чтобы быть настоящими альтернативами, эти терапевтические средства могут «использоваться в качестве дополнений к антибиотикам, поскольку они сама по себе деятельность может не обеспечить достаточного терапевтического эффекта »[2].

В дополнение к усилиям, предпринимаемым в области биомедицины, среди эволюционных биологов растет интерес к разработке лекарств, более устойчивых к эволюции резистентности. Это может быть сделано, например, путем нацеливания на черты, общие для бактериальных клеток, такие как восприятие кворума или сидерофоры, и, таким образом, используя преимущества эволюционных конфликтов между группами и индивидуумами [3,4]. Хотя эти стратегии обещают быть менее склонными к развитию резистентности, они лишь в ограниченной степени подавляют размножение бактерий и, таким образом, вряд ли будут такими же эффективными методами лечения, как классические антибиотики, которые эффективно убивают патоген.И было бы трудно полагаться на такое лекарство в качестве единственного антибактериального средства при лечении тяжелой инвазивной инфекции.

Таким образом, разрабатываются новые типы терапевтических средств, но они имеют общую проблему, заключающуюся в том, что, прямо говоря, они недостаточно хороши для лечения тяжелых инфекций. В этой статье мы делаем один шаг назад и обращаемся к фундаментальному вопросу о том, какую функцию должны выполнять альтернативные терапевтические средства для лечения инфекционных заболеваний, и намечаем путь вперед, сосредоточив внимание на распространенных легких инфекциях.

Двойная роль альтернатив антибиотикам

Есть по крайней мере 2 способа, которыми альтернативные терапевтические препараты могут помочь облегчить кризис резистентности. Во-первых, их можно использовать для лечения инфекций, которые больше не поддаются лечению антибиотиками, потому что бактерии устойчивы. Эта роль предполагает сосредоточение внимания на тяжелых инфекциях, от которых больше всего требуется эффективное лечение, и поэтому предъявляет высокие требования к эффективности. Это цель, продвигаемая ВОЗ [5], которую мы в настоящее время не достигаем [2].

Во-вторых, альтернативные терапевтические средства могут заменить антибиотики, чтобы снизить потребление антибиотиков и, таким образом, ослабить селекцию на устойчивость. В этом случае следует сосредоточить внимание на инфекциях, которые вносят большой вклад в развитие резистентности и являются реальными мишенями для альтернативных методов лечения.

Для каких инфекций наиболее приемлемы альтернативные методы лечения?

Причины текущего отсутствия успеха (см. Выше), вероятно, сложны, но мы думаем, что важным аспектом является сосредоточение внимания на тяжелых инфекциях (например,g., сепсис) и поэтому трудно поддается лечению. Обращая внимание на легкие и самоограничивающиеся инфекции [6] (например, стрептококковое горло), мы можем снизить планку и, таким образом, увеличить вероятность успеха.

Легкие инфекции также легче лечить новыми терапевтическими методами, включая антивирулентные препараты, тушители кворума и другие терапевтические средства, которые могут быть менее эффективными методами лечения, но могут быть более устойчивыми к эволюции резистентности, чем традиционные антибиотики [3].Кроме того, поскольку легкие инфекции оставляют больше времени для диагностики, чем тяжелые инфекции, которые необходимо лечить без промедления [7], они лучше поддаются лечению с узким спектром и, следовательно, меньшим негативным воздействием на комменсальную биоту.

При легких инфекциях пациенту могут быть лучше альтернативные препараты

Наилучшим вариантом для пациента является тот, который обеспечивает наилучший баланс между пользой лечения и побочными эффектами. Что касается антибиотиков, последние включают повышенный риск будущей устойчивости к антибиотикам [8] и диареи, связанной с антибиотиками [9].Поскольку альтернативные терапевтические средства не являются антибиотиками и часто имеют узкий спектр (например, фаги, лизины, специфические ингибиторы факторов вирулентности), вероятно, что эти побочные эффекты будут менее выраженными. (Потенциал других типов побочных эффектов трудно оценить для альтернатив в целом.) Следовательно, альтернативные методы лечения могут быть лучше для пациента, учитывая, что инфекция достаточно легкая, чтобы разница в эффективности лечения не перевешивала разницу в этих побочных эффектах. последствия.

Важны ли легкие инфекции для развития резистентности?

Это бесспорное, что эволюция устойчивости к антибиотикам обусловлена ​​применением антибиотиков, но количественный вклад легких инфекций клинический важному сопротивлению неполностью известен. Здесь мы используем мысленный эксперимент, основанный на теории эволюции и соответствующий эмпирическим данным, чтобы обсудить вклад потребления антибиотиков в обществе в значимое с медицинской точки зрения сопротивление.

Рассмотрим следующий сценарий. У индивидуума имеется штаммов Escherichia coli с генами, кодирующими β-лактамазы, и без них, в бессимптомном состоянии носительства. Затем человек заболевает стрептококковым фарингитом, консультируется с терапевтом и ему назначают амоксициллин. Е . coli β-лактамазы придают устойчивость к амоксициллину [10], и при обработке это дает штамму, продуцирующему β-лактамазу, конкурентное преимущество перед непродуцирующим штаммом.Таким образом, количество штамма, продуцирующего β-лактамазу, увеличивается в микробиоте пациента, временно или более постоянно. Это, в свою очередь, увеличивает вероятность того, что он передается другим людям или распространяется на анатомическое место, где вызывает заболевание, тем самым способствуя проблеме резистентности как у отдельного пациента, так и в обществе.

В соответствии с этим сценарием, недельный курс амоксициллина, проведенный здоровыми добровольцами, привел к увеличению E . coli , положительный по гену β-лактамазы в фекалиях [11], и однократная доза перорального ампициллина, вводимая пациентам с гонореей, сопровождалась увеличением фекального содержания E . coli устойчивы к этому препарату [12]. Кроме того, предыдущее использование пенициллина является фактором риска развития β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью при инфекциях мочевыводящих путей в сообществе [13,14]. Актуальность этого для тяжелой инфекции подтверждается обнаружением того, что носительство ESBL положительно E . coli является фактором риска бактериемии, вызванной этими микроорганизмами [15].

Этот мысленный эксперимент иллюстрирует 2 основных момента. Во-первых, при системном лечении антибиотиками выбирается резистентность всей микробиоты пациента, а не только патогена, на который она направлена. Таким образом, сравнивая преимущества лечения с проблемой выбора резистентности, нужно выйти за рамки имеющейся инфекции и принять во внимание микробиоту в целом.

Во-вторых, использование одного антибиотика может способствовать повышению устойчивости к целому ряду лекарств, если детерминанты устойчивости встречаются вместе в одних и тех же бактериальных штаммах, что часто имеет место [10].Речь идет о β-лактамазах, особенно БЛРС, поскольку они придают устойчивость к нескольким антибиотикам из группы β-лактамов (например, пенициллинам и цефалоспоринам [16]). Но также гены, кодирующие неродственные механизмы устойчивости, могут встречаться вместе на одних и тех же мобильных генетических элементах или иным образом в одних и тех же бактериях. Если штамм устойчив к нескольким антибиотикам, ему будет благоприятствовать отбор, налагаемый любым из этих препаратов, а когда штамм увеличивается в частоте из-за этого отбора, то же самое происходит со всеми детерминантами устойчивости, которые он кодирует.Таким образом, штаммы с множественной устойчивостью позволяют различным детерминантам устойчивости «путешествовать автостопом» [17] друг с другом. С точки зрения нашего мысленного эксперимента с β-лактамазой, продуцирующей E . coli , значимость этого эффекта, даже для механически не связанных детерминант устойчивости, подтверждается совместным возникновением устойчивости к цефалоспоринам третьего поколения и фторхинолонам, а также обнаружением того факта, что предыдущее использование хинолонов является фактором риска для ESBL в сообществе: приобретенные инфекции мочевыводящих путей [10,13,18].Проблема множественной резистентности может дополнительно усугубляться тем фактом, что мультирезистентные штаммы предпочтительны при большем количестве схем лечения и, следовательно, у большей части пациентов по сравнению со штаммами, устойчивыми к одному типу антибиотиков.

В более общем плане систематические обзоры и метаанализы обнаружили связь между потреблением антибиотиков и резистентностью в обществе [19], а также между назначением антибиотиков в первичной медико-санитарной помощи и резистентностью у отдельного пациента [8], и существует эпидемиологическая связь между назначение антибиотиков в сообществе и устойчивость при инвазивной инфекции [20–22].Хотя эти исследования оставляют много открытий, они все же предполагают роль потребления антибиотиков в обществе в распространении важной с медицинской точки зрения устойчивости. Это неудивительно, потому что сообщество доминирует в использовании антибиотиков. Например, в Европейском союзе (2011 г.) на 1 000 жителей в день в сообществе было назначено в среднем 19,5 установленных суточных доз (DDD), по сравнению с 1,8 DDD на 1 000 жителей в день в больничном секторе [23].

Таким образом, эволюционные последствия лечения антибиотиками выходят за рамки используемого антибиотика и патогена, на который оно нацелено, и вполне вероятно, что рецепт в сообществе вносит значительный вклад в развитие устойчивости.Затем мы обратимся к показаниям, которые стимулируют использование этого антибиотика.

Какие инфекции больше всего способствуют потреблению антибиотиков в обществе?

Чтобы ответить на этот вопрос, мы просматриваем опубликованную в сообществе литературу по рецептам антибиотиков (подробности см. В тексте S1).

Назначение антибиотиков в сообществе было изучено в ряде стран [24–44], и хотя различия в диагностических классификациях между исследованиями не позволяют проводить подробные сравнения, общая картина очевидна: большая часть рецептов вызвана инфекциями, которые ранее здоровые люди обычно мягкие и склонны к самоограничению.Многие случаи относятся к верхним дыхательным путям и прилегающим к ним структурам. Действительно, в Соединенных Штатах синусит, средний отит и фарингит занимают первое, второе и третье места соответственно и вместе составляют почти 30% рецептов [24].

В целом, фарингит / тонзиллит и инфекция мочевыводящих путей входят в число 4 основных показаний более чем в половине исследований, и на них приходится в среднем 8,5% и 9,3% назначений соответственно. Однако между странами существуют различия, и, например, в Швеции на эти два диагноза приходится 19% и 20% соответственно.

Таким образом, существуют возможности для значительного сокращения использования антибиотиков за счет разработки альтернативных терапевтических средств для лечения относительно легких инфекций. Для той части этих инфекций, которые являются вирусными, можно уменьшить назначение антибиотиков даже при отсутствии альтернатив. Краткое изложение результатов представлено на рис. 1, а подробности – в тексте S1.

Рис. 1. Легкие инфекции вносят большой вклад в назначение антибиотиков.

Была проанализирована литература по назначению антибиотиков в сообществе, и были извлечены 4 основных показания в каждой исследуемой стране.Выше представлены 6 диагнозов, которые входили в топ-4 в наибольшей доле исследований, с столбцами, представляющими долю исследований (страны, n = 21), в которых диагноз входил в топ 4 (подробности см. В тексте S1. ).

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2003533.g001

Стрептококковый фаринготонзиллит как кандидат на альтернативную терапию

В этом разделе мы обсуждаем возможные альтернативные методы лечения фаринготонзиллита.Мы обсуждаем это состояние, в частности, потому, что оно вносит важный вклад в потребление антибиотиков (см. Выше), но доступные альтернативные стратегии лечения и типы проблем, которые необходимо учитывать, имеют отношение и к другим состояниям.

Бактериальный фаринготонзиллит почти всегда имеет стрептококковую этиологию, при этом стрептококки группы А (ГАЗ) составляют большинство случаев [45]. При ГАЗ-фарингите препаратом выбора являются пенициллины [46], и, несмотря на широкое применение пенициллина, ГАЗ неизменно чувствителен.Таким образом, лечение ГАЗ-инфекций пенициллином может показаться несложным с точки зрения резистентности. Однако, поскольку эти инфекции вносят большой вклад в использование антибиотиков, они могут влиять на развитие устойчивости у других бактерий, в соответствии с мысленным экспериментом и обсуждением выше.

При оценке пригодности стрептококкового фарингита для альтернативной терапии важно рассмотреть причины, по которым это состояние в настоящее время лечат антибиотиками. В своих рекомендациях по лечению ГАЗ-фарингита Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) ссылается на следующие причины лечения: профилактика острой ревматической лихорадки (ОРЛ), профилактика гнойных осложнений, улучшение клинических признаков и симптомов, снижение контагиозности / передача и ускоренное возобновление нормальной деятельности [46].К этому можно добавить профилактику синдрома Лемьера, вызванного, например, фарингитом Fusobacterium necrophorum , который может быть ошибочно диагностирован как стрептококк. Однако последний риск должен быть небольшим при адекватных диагностических процедурах.

Эффект лечения антибиотиками при ангине, в том числе стрептококковой, оценивался в систематическом обзоре Кокрановской библиотеки [47]. Авторы приходят к выводу, что «абсолютные преимущества скромны» [47], но указывают на проблему зависимости от контекста.Случай с ARF служит иллюстрацией этой проблемы. Лечение антибиотиками снижает риск ОПН примерно до четверти [47]. Однако заболеваемость ОПН сильно различается среди населения [48], и абсолютный риск этого осложнения необходимо оценивать на местном уровне. Например, в Швеции в действующих руководствах по лечению указывается, что риск ОПН слишком низок, чтобы мотивировать использование антибиотиков [49]. (Лечение антибиотиками по-прежнему рекомендуется по другим причинам.) Проблема зависимости от контекста относится также и к гнойным осложнениям [47].Таким образом, мы пришли к выводу, что альтернативное терапевтическое средство для лечения стрептококкового фарингита в идеале должно учитывать все причины для лечения, перечисленные в рекомендациях IDSA, но минимально приемлемый уровень эффективности в предотвращении последствий будет различаться в разных популяциях. С другой стороны, уменьшение симптомов и сокращение периода инфицирования актуальны для всех групп населения. Далее мы обсуждаем альтернативные подходы, которые, по нашему мнению, имеют потенциал.

Бессимптомное носительство ГАЗ является обычным явлением и обычно не требует лечения антибиотиками, поскольку риск осложнений и передачи считается низким [46].Таким образом, одной из потенциальных стратегий может быть разработка антивирулентных препаратов, которые превращают симптоматическую инфекцию в бессимптомное носительство, уменьшают симптомы и риски, связанные с инфекцией, или помогают иммунной системе избавиться от бактерий. Конкретные представляющие интерес факторы включают суперантигены, такие как пирогенный экзотоксин A стрептококка, который вызывает воспаление и может вносить вклад как в симптомы, так и в бактериальную нагрузку при фарингите [50,51], а также стрептокиназу, которая участвует в уклонении от защиты хозяина при фарингите. микрососудистая сеть, а также слюна [52,53].Кроме того, как суперантигены, так и стрептокиназа, вероятно, будут общественным достоянием бактерий и, таким образом, поддаются более эволюционно устойчивой терапии [3], хотя тот факт, что разные штаммы имеют разные суперантигенные профили, предполагает возможность замены штамма в ответ на вмешательства. Хотя осуществимость этого подхода трудно оценить, тот факт, что механизмы вирулентности GAS были широко изучены на молекулярном уровне, говорит в его пользу.

Другой подход – использование бактериофагов. По сравнению с антивирулентным подходом, он убивает бактерии и, таким образом, делает его более похожим на нынешнее лечение. Недавнее исследование, проведенное российскими военными, показало многообещающие результаты с использованием фагов в качестве профилактики инфекций дыхательных путей, включая тонзиллит [54]. Однако мы будем интерпретировать это исследование осторожно, поскольку опубликованный полный текст является неполным, а некоторые страницы опущены.

Механизмы, с помощью которых фаги убивают стрептококки, известны, и работы по их секвестированию в терапевтических целях достигли значительного прогресса.Таким образом, было показано, что литические ферменты фагов эффективны против ГАЗ на мышиных моделях инвазивной инфекции [55], а также при оральной колонизации [56].

Обсуждаемые выше терапевтические пути могут устранить все причины текущего лечения ГАЗ-фаринготонзиллита антибиотиками, как указано в рекомендациях IDSA. Кроме того, терапевтические средства будут более специфичными для ГАЗ, чем современные антибиотики. В случае антивирулентных препаратов это происходит из-за того, что нацелены конкретные молекулярные механизмы вирулентности, в то время как узкий круг фагов-хозяев имеет аналогичный эффект при терапии фагами и их литическими ферментами.Таким образом, эти потенциальные терапевтические средства должны быть менее разрушительными для микробиоты пациента и ограничивать выбор других бактерий по сравнению с традиционными антибиотиками.

Обсуждение и заключение

Здесь мы сделали 2 взаимосвязанных пункта. Во-первых, относительно легкие инфекции вносят большой вклад в назначение антибиотиков, и вполне вероятно, что это приводит к значительному давлению отбора на устойчивость к антибиотикам.

Во-вторых, обращая наше внимание на инфекции, которые вносят большой вклад в развитие резистентности, но являются клинически легкими, мы можем увеличить вероятность успеха разработки альтернативных терапевтических средств и снизить давление отбора для устойчивости к существующим антибиотикам.Мы сосредоточились на вкладе в массовое потребление антибиотиков, но важны и более тонкие аспекты. Например, разные группы пациентов (например, возрастные группы) различаются по частоте конкретных инфекций, а также по бактериям, которые они несут бессимптомно, а также по сопутствующим заболеваниям и истории болезни, и это может повлиять на тип предотвращаемой резистентности.

В заключение, вместе с другими стратегиями, такими как более короткие курсы [8] и использование антибиотиков более узкого спектра [12], где это применимо, альтернативные терапевтические средства для легких инфекций снизят давление отбора для устойчивости к антибиотикам и, таким образом, помогут сохранить эффективность существующих антибиотиков, чтобы мы могли продолжать использовать их для лечения тяжелых инфекций, для которых нам не удается разработать новые лекарства.

Вспомогательная информация

S1 Текст. Была проанализирована литература о назначении антибиотиков в сообществе.

S1 Text предоставляет стратегию поиска, метод выбора исследований, включенные исследования и данные, лежащие в основе резюме результатов, приведенных в основном тексте и на рис. 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2003533.s001

(PDF)

Благодарности

Авторы благодарят Эвелину Кульцинскую и Николая Петрова Брайкова за помощь в оценке Акимкина и др.Они также благодарят Рольфа Луда, Йорана Кронвалла, Тимоти О’Салливана, Лизу И. Полман, Магнуса Расмуссена, Ики Хао, Ингу-Марию Фрик, Дэвида МакАдамса, Ифэй Ванга и Джеймса Герни за их вклад в предыдущие проекты.

Список литературы

1. 1. Совещание высокого уровня Организации Объединенных Наций по устойчивости к противомикробным препаратам [Интернет]. [цитировано 7 октября 2016 г.]. http://www.who.int/antimicrobial-resistance/events/UNGA-meeting-amr-sept2016/en/
2. 2. Czaplewski L, Bax R, Clokie M, Dawson M, Fairhead H, Fischetti VA, et al.Альтернативы антибиотикам – обзор портфолио. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 239–51. pmid: 26795692
3. 3. Аллен Р.С., Попат Р., Диггл С.П., Браун С.П. Противодействие вирулентности: можем ли мы создавать препараты, устойчивые к эволюции? Nat Rev Microbiol. Издательская группа «Природа»; 2014; 12: 300–8. pmid: 24625893
4. 4. Росс-Гиллеспи А., Вейгерт М., Браун С.П., Кюммерли Р. Гашение сидерофоров, опосредованное галлием, как эволюционно устойчивое антибактериальное лечение. Общественное лечение Evol Med.2014; 2014: 18–29. pmid: 24480613
5. 5. ВОЗ. Пресс-релизы ВОЗ [Интернет]. [цитировано 27 февраля 2017 г.]. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/en/
6. 6. Левин Б.Р., Бакеро Ф., Анкомах П.П., МакКолл ИК. Фагоциты, антибиотики и купирующие бактериальные инфекции. Trends Microbiol. Elsevier Ltd; 2017; В прессе: 1–15. pmid: 28843668
7. 7. Кумар А., Робертс Д., Вуд К.Э., Лайт Б., Паррилло Дж. Э., Шарма С. и др.Продолжительность гипотензии до начала эффективной противомикробной терапии является решающим фактором выживаемости при септическом шоке у человека. Crit Care Med. 2006; 34: 1589–1596. pmid: 16625125
8. 8. Костелло С., Меткалф С., Любовник А., Мант Д., Хэй А.Д. Влияние назначения антибиотиков в первичной медико-санитарной помощи на устойчивость к противомикробным препаратам у отдельных пациентов: систематический обзор и метаанализ. BMJ. 2010; 340: c2096. pmid: 20483949
9. 9. Бартлетт Дж. Клиническая практика.Диарея, связанная с антибиотиками. N Engl J Med. Соединенные Штаты; 2002; 346: 334–339. pmid: 11821511
10. 10. Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (ECDC). Эпиднадзор за устойчивостью к противомикробным препаратам в Европе, 2014 г., 2015 г.
11. 11. Киршнер М., Мафура М., Хант Т., Абу-Оун М., Нуньес-Гарсия Дж., Ху Y и др. Характеристики устойчивости к противомикробным препаратам и приспособленность грамотрицательных фекальных бактерий добровольцев, получавших миноциклин или амоксициллин. Front Microbiol.Швейцария; 2014; 5: 722. pmid: 25566232
12. 12. Малкахи FM, Лейси СиДжей, Барр К., Лейси Р.У. Устойчивость к Escherichia coli после однократной дозы ампициллина для лечения гонореи. Genitourin Med. 1986; 62: 166–169. pmid: 3525384
13. 13. Колоднер Р., Рок В., Чазан Б., Келлер Н., Гай Н., Сакран В. и др. Факторы риска развития бактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия, у негоспитализированных пациентов. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004. 23: 163–167.pmid: 14986159
14. 14. Rossignol L, Maugat S, Blake A, Vaux S, Heym B, Le Strat Y и др. Факторы риска резистентности к инфекциям мочевыводящих путей у женщин общей практики: перекрестное исследование. J Infect. 2015; 71: 302–311. pmid: 26054878
15. 15. Дени Б., Лафори М., Доней Дж. Л., Фонтен Дж. П., Оксенхендлер Е., Раффу Е. и др. Распространенность, факторы риска и влияние на клинические исходы бактериемии, продуцирующей бета-лактамазы расширенного спектра действия Escherichia coli : пятилетнее исследование.Int J Infect Dis IJID Off Publ Int Soc Infect Dis. Канада: Международное общество инфекционных болезней; 2015; 39: 1–6. pmid: 26189774
16. 16. Рупп МЭ, Фей Полицейский. Enterobacteriaceae, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL): соображения по диагностике, профилактике и медикаментозному лечению. Наркотики. 2003. 63: 353–365. pmid: 12558458
17. 17. Мейнард Смит Дж., Хей Дж. Автостопный эффект благоприятного гена. Genet Res. 1974; 23: 23–35. pmid: 4407212
18. 18.Soraas A, Sundsfjord A, Sandven I, Brunborg C, Jenum PA. Факторы риска внебольничных инфекций мочевыводящих путей, вызванных производящими ESBL Enterobacteriaceae – исследование методом случай-контроль в стране с низкой распространенностью. PLoS ONE. 2013; 8 (7). pmid: 23936052
19. 19. Белл Б.Г., Шеллевис Ф., Стобберинг Э., Гуссенс Х., Прингл М. Систематический обзор и метаанализ влияния потребления антибиотиков на устойчивость к антибиотикам. BMC Infect Dis. 2014; 14: 13. Pmid: 24405683
20. 20.Гуссенс Херман, Ферех Матус, Вандер Стихеле Роберт, Э. М. Амбулаторное использование антибиотиков в Европе и связь с устойчивостью: исследование базы данных из разных стран. Ланцет. 2005; 365: 579–587. pmid: 15708101
21. 21. Хикс Л.А., Чиен Ю.В., Тейлор Т.Х., Хабер М., Клугман К.П. Амбулаторное назначение антибиотиков и невосприимчивых стрептококков пневмонии в США, 1996–2003 гг. Clin Infect Dis. 2011; 53: 631–639. pmid: 218

22. 22. Отео Дж., Кампос Дж., Лазаро Э., Куэвас О, Гарсия-Кобос С., Перес-Васкес М. и др.Повышенная устойчивость к амоксициллину и клавулановой кислоте в изолятах крови Escherichia coli , Испания. Emerg Infect Dis. Соединенные Штаты; 2008. 14: 1259–1262. pmid: 18680650
23. 23. Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (ECDC). Эпиднадзор за потреблением противомикробных препаратов в Европе, 2011. 2014.
24. 24. Fleming-Dutra KE, Hersh AL, Shapiro DJ, Bartoces M, Enns EA, File TM и др. Распространенность неправильного назначения антибиотиков среди посещений амбулаторных служб США, 2010–2011 гг.Джама. 2016; 315: 1864–1873. pmid: 27139059
25. 25. Аб Рахман Н., Чеонг Л. Т., Сивасампу С. ШАБЛОН – Назначение антибиотиков в государственной и частной практике: перекрестное исследование в клиниках первичной медико-санитарной помощи в Малайзии. BMC Infect Dis. BMC Инфекционные заболевания; 2016; 16: 208.
26. 26. Андраджати Р., Тилакза А., Супарди С. Факторы, связанные с рациональным назначением антибиотиков в общественных медицинских центрах в городе Депок, Индонезия. J заразить общественное здравоохранение. Университет медицинских наук короля Сауда бин Абдель Азиза; 2015; 10: 41–48.pmid: 26952648
27. 27. Салех Н., Авада С., Аввад Р., Джибай С., Арфул С., Зайтер Л. и др. Оценка назначения антибиотиков в ливанской общине: пилотное исследование. Infect Ecol Epidemiol. 2015; 5: 27094. pmid: 26112266
28. 28. Этьен С., Пульчини С. Перспективная оценка рецептов антибиотиков для французских врачей. Нажмите Medicale. Elsevier Masson SAS; 2015; 44: e59 – e66.
29. 29. Фернандес-Уррусуно Р., Флорес-Дорадо М, Вильчес-Аренас А, Серрано-Мартино С., Корраль-Баэна С., Монтеро-Балоса МС.Adecuación de la prescripción de antibióticos en un área de atención primaria: estudio descriptivo transversal. Enferm Infecc Microbiol Clin. SEGO; 2014; 32: 285–292.
30. 30. ван ден Брук д’Обренан Дж., Верхей Т.Д.М., Нуманс М.Э., ван дер Фельден А.В. Использование антибиотиков в первичной медико-санитарной помощи в Нидерландах: взаимосвязь между диагностикой, консультацией и лечением. J Antimicrob Chemother. 2014; 69: 1701–1707. pmid: 24508898
31. 31. Nord M, Engström S, Mölstad S. Mycket varierande förskrivning av antibiotika i primärvården.Läkartidningen. 2013; 110: 1–3.
32. 32. Думпис У., Диминя Э., Акерманис М., Тиранс Э., Вейде С. Оценка назначения антибиотиков латвийскими врачами общей практики. BMC Fam Pract. 2013; 14: 9. pmid: 23311389
33. 33. Мерфи М., Брэдли С.П., Бирн С. Назначение антибиотиков в первичной медико-санитарной помощи, соблюдение руководящих принципов и ненужное назначение – с ирландской точки зрения. BMC Fam Pract .; 2012; 13: 1–8.
34. 34. Патхак А., Махадик К., Данерия С.П., Шарма А., Эрикссон Б., Лундборг К.С.Назначение антибиотиков в амбулаторных условиях: больничные и сезонные колебания в Удджайне, Индия. Scand J Infect Dis. 2011; 43: 479–88. pmid: 21299365
35. 35. Петерсен I, Хейворд AC. Назначение антибактериальных препаратов в первичной медико-санитарной помощи. J Antimicrob Chemother. 2007; 60. pmid: 17656380
36. 36. Avci IY, Kilic S, Acikel CH, Ucar M, Hasde M, Eyigun CP и др. Амбулаторное назначение пероральных антибиотиков в больнице для тренировок в Турции: тенденции последнего десятилетия. J Infect. 2006; 52: 9–14.pmid: 16181680
37. 37. Пан Й., Хендерсон Дж., Бритт Х. Назначение антибиотиков в общей врачебной практике Австралии: как оно изменилось с 1990–91 по 2002–2003 годы? Respir Med. 2006; 100: 2004–2011. pmid: 16616483
38. 38. Джелински С., Парфри П., Хатчинсон Дж. Использование антибиотиков в общественной практике: согласование руководящих принципов и необходимость рецепта. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005. 14: 319–326. pmid: 15386724
39. 39. Rautakorpi U-M, Klaukka T, Honkanen P, Mäkelä M, Nikkarinen T, Palva E, et al.Использование антибиотиков по показаниям: основа для активной политики в отношении антибиотиков в обществе. Scand J Infect Dis. 2001; 33: 920–926. pmid: 11868766
40. 40. Чанг С.С., Шиу М-Н, Чен Т-Дж. Использование антибиотиков в отделениях первичной медико-санитарной помощи на Тайване после учреждения национального медицинского страхования. Диагностика Microbiol Infect Dis. 2001; 40: 137–143. pmid: 11502383
41. 41. Stürchler M, Vuille P, Zemp E, Tschud i P, Zimmerli W. Диагностика и антибактериальная терапия инфекций в амбулаторных условиях.Schweiz Med Wochenschr. 2000; 130: 1437–46. pmid: 11075407
42. 42. Straand J, Rokstad K, Sandvik H. Назначение системных антибиотиков в общей практике. Отчет об исследовании рецептов Møre & Romsdal. Scand J Prim Heal Care. 1998. 16: 121–7.
43. 43. Гаде-Кристенсен А., Кнудсен Э., Мёллер Б., Сидениус Дж., Остербай П. Лечение инфекционных заболеваний антибактериальными препаратами в общей практике. Ugeskr Laeger. 1991; 153: 176–81. pmid: 1998236
44. 44.Obaseiki-Ebor EE, Akerele JO, Ebea PO. Обследование амбулаторного назначения антибиотиков и самолечения антибиотиками. J Antimicrob Chemother. 1987. 20: 759–763. pmid: 3429377
45. 45. Pichichero ME. Стрептококковый тонзиллофарингит группы А: рентабельная диагностика и лечение. Ann Emerg Med. 1995; 25: 390–403. pmid: 7864482
46. 46. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, Gerber MA, Kaplan EL, Lee G и др. Руководство по клинической практике по диагностике и лечению стрептококкового фарингита группы А: обновление 2012 г., подготовленное Американским обществом инфекционистов.Clin Infect Dis. 2012; 55: 86–102. pmid: 22965026
47. 47. Spinks A, Glasziou PP, Del Mar CB. Антибиотики при ангине (Обзор). Кокрановская база данных Syst Rev.2013; CD000023. pmid: 241

48. 48. Карапетис-младший, Макдональд М, Уилсон, штат Нью-Джерси. Острая ревматическая лихорадка. Ланцет. 2005. 366: 155–68. pmid: 16005340
49. 49. Läkemedelsverket, СМИ, Strama. Behandlingsrekommendationer for vanliga Infktioner i öppenvård. 2013. С. 1–20.
50. 50.Kasper KJ, Zeppa JJ, Wakabayashi AT, Xu SX, Mazzuca DM, Welch I, et al. Бактериальные суперантигены способствуют острой носоглоточной инфекции Streptococcus pyogenes в зависимости от класса II MHC человека. PLoS Pathog. 2014; 10 (5): e1004155. pmid: 24875883
51. 51. Commons RJ, Smeesters PR, Proft T, Fraser JD, Robins-Browne R, Curtis N. Стрептококковые суперантигены: категоризация и клинические ассоциации. Тенденции Мол Мед. Англия: Elsevier Ltd; 2013; 20: 1–15. pmid: 24210845
52. 52.Воллейн Вальдетофт К., Моханти Т., Карлссон С., Моргелин М., Фрик И.-М., Мальмстрём Дж.

    No related posts.