Хроническое воспаление эндометрия лечение: Страница не найдена (404 Not Found) - МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

Современные методы лечения хронического эндометрита (обзор литературы) | #12/15

Хронический воспалительный процесс в эндометрии является одной из основных причин невынашивания беременности, бесплодия, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Лечение хронического эндометрита представляет собой достаточно сложную, но очень важную задачу, особенно у женщин с бесплодием и репродуктивными потерями в анамнезе [1].

Лечение хронического эндометрита — непростая задача. Сложности ведения больных связаны со следующими причинами. Преобладание стертых форм заболевания и отсутствие специфических клинических симптомов. Хроническое воспаление в любой ткани имеет волнообразно-прогрессирующий характер, поэтому при отсутствии адекватного лечения повреждение ткани во времени (за счет каскада вторичных повреждений) всегда имеет нарастающий характер. Сложности идентификации микробных агентов в эндометрии, особенно при вирусной инвазии, приводят к проблеме выбора этиотропных препаратов. В ходе лечения возможна смена ведущего микробного фактора (например, на представителя условно-патогенной микрофлоры). Элиминация повреждающего агента из эндометрия часто не приводит к самовосстановлению ткани, особенно при длительности заболевания более 2 лет, поэтому с целью устранения каскада вторичных повреждений ткани необходимы целенаправленные терапевтические мероприятия. Контроль эффективности лечебных мероприятий на основании динамики клинических симптомов и неинвазивных методов исследования не дает точных представлений о восстановлении рецептивности эндометрия [2].

Таким образом, лечение хронического эндометрита (ХЭ) должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным, поэтапным и базироваться на результатах максимально тщательного и точного обследования состояния эндометрия. Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной терапии ХЭ в два этапа [3].

Сущность первого этапа заключается в элиминации повреждающего эндометрий микробного фактора и/или снижении активности вирусной инвазии посредством проведения этиотропной терапии антибиотиками широкого спектра действия, анаэробными средствами и/или противовирусными препаратами [4, 5]. При стерильных посевах эндометрия или невозможности проведения микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ допустимо проведение эмпирической антибактериальной и противовирусной терапии препаратами широкого спектра действия со сменой групп препаратов в течение нескольких курсов в случае необходимости.

Столкнувшись с проблемой лекарственной резистентности и роста числа нежелательных лекарственных реакций, в последние годы возобновился интерес клиницистов во многих странах мира к использованию фагов с лечебной и профилактической целью. Некоторые предлагают вводить в полость матки поливалентный бактериофаг в сочетании с инфракрасным лазером накожно, что позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия [6].

Цель второго этапа лечения ХЭ заключается в восстановлении морфофункционального потенциала эндометрия путем устранения результатов вторичных повреждений ткани — коррекции фиброзирующих и склеротических процессов, последствий ишемии, восстановлении гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Характер терапии ХЭ на данном этапе зависит от морфологического состояния эндометрия и наличия сочетанной гинекологической патологии. Первый аспект сводится к выраженности воспалительной реакции и наличию обширных участков склероза и/или атрофии в эндометрии, что определяется длительностью течения ХЭ и приводит к нарушению рецептивности эндометрия при продолжительности заболевания более 2 лет.

Научно доказаны морфофункциональные изменения эндометрия у всех женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе. При обнаружении у таковых совпадений в 3 и более локусах системы генов тканевой совместимости (HLA) II класса целесообразным является проведение подготовительных мероприятий с использованием иммуноглобулинотерапии [7].

Второй этап терапии нередко является продолжительным (2–3 мес), но очень важным, так как позволяет добиться завершения воспалительного процесса — регенерации поврежденной слизистой оболочки тела матки. Для этого используют различные варианты метаболической терапии, преформированные физические и бальнеологические факторы, гормональные препараты, иммуномодуляторы [8–10]. Многие авторы отмечают важность включения в данный этап лечения препарата Лонгидаза, что значительно повышает эффективность терапии и купирование клинической симптоматики [11, 12].

Традиционно в комплексной терапии ХЭ применяются физические факторы [13]. Наиболее часто в комплексной терапии ХЭ применяют электроимпульсную терапию, интерференционные токи, переменное магнитное поле низкой частоты, ток надтональной частоты [14]. Подробно изучено применение низкочастотной электроимпульсной терапии при абдоминально-вагинальном расположении электродов, которая позволяет улучшить имплантационный потенциал эндометрия и увеличить частоту наступления беременности у женщин с «тонким» эндометрием в 3,4 раза [15].

Возможно применение низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра в комплексной терапии хронического эндометрита с помощью аппарата «Матрикс» по оригинальной методике. Данный вид физического воздействия оказывает противовоспалительный, иммунокоррегирующий, вазоактивный эффекты [16].

Задачами физиотерапии при ХЭ являются улучшение гемодинамики органов малого таза, стимуляция функции рецепторов, ускорение процессов регенерации эндометрия, повышение иммунологических свойств.

В литературе имеются данные о высокой эффективности использования экзогенного оксида азота в комплексном лечении хронического эндометрита. Доказано, что NO-терапия нормализует нарушенную микроциркуляцию, снижает микробную обсемененность, активирует фагоцитоз и функцию макрофагов, усиливает рост фибробластов, сосудов. Работой Н. Г. Грищенко доказана эффективность внутривлагалищного введения оксида азота с целью оптимизации подготовки пациенток с ранее безуспешными программами ЭКО на фоне «тонкого» эндометрия [17].

Кроме оксида азота в практической медицине нашло применение газовой смеси (СО2 и N2) в процессе подготовки «тонкого» эндометрия к программе ЭКО. Углекислый газ оказывает сосудорасширяющее действие, которое сопровождается усилением метаболизма и восстановлением рецепторной чувствительности. Азот — один из основных химических элементов биологически активных веществ, необходим для обеспечения дыхания и жизнедеятельности клеток. Методика предусматривает проведение трех орошений в течение первой фазы менструального цикла и демонстрирует положительный эффект в отношении роста эндометрия, достигающего приемлемой величины к моменту переноса эмбриона. Применение метода орошения газовой смесью в период одного менструального цикла у женщин с «тонким» эндометрием позволяет существенно увеличить толщину эндометрия. Данный способ можно рекомендовать для подготовки эндометрия к последующим переносам эмбрионов у пациенток с неуспешными попытками ЭКО, причиной которых было нарушение имплантации, обусловленное «тонким» эндометрием [18].

Зарубежные авторы отмечают высокую эффективность в лечении гипопластичного эндометрия внутриматочным введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), препарата Филграстим [19–21]. Механизм его действия в отношении пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия до конца не ясен. По имеющимся на сегодняшний день данным, Г-КСФ повышает концентрацию в эндометрии тромбоцитарного фактора роста эндотелиальных клеток, играющего ключевую роль в стимуляции ангиогенеза [22, 23]. Такая же положительная корреляция наблюдалась при изучении концентраций интегрина альфа-V/бета-3. Как известно, интегрины задействованы во всех стадиях имплантации, наибольшая концентрация интегрина альфа-V/бета-3 совпадает с максимальной рецепторной активностью эндометрия. Данный гликопротеин выделяется железистыми эпителиальными клетками после 19?го дня цикла при открытии окна имплантации. В нескольких работах было показано, что недостаток интегрина альфа-V/бета-3 характерен для женщин с тонким эндометрием и встречается также у пациенток, перенесших многочисленные безуспешные попытки ЭКО [24]. Внутриматочные перфузии Г-КСФ сопровождаются увеличением толщины эндометрия в течение 72 часов после применения, что определяет кратность его введения в первой фазе менструального цикла вплоть до овуляции [25–27].

Исследованиями М. Malinova и соавт. уставлен положительный эффект на рост эндометрия в циклах ЭКО у бесплодных женщин вагинального или орального приема вазодилятаторов типа силденафила цитрата совместно с кломифеном цитратом [28, 29].

С целью подготовки эндометрия к программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и преодоления проблемы недостаточной толщины и рецептивности эндометрия в клиниках мира используются разные методики лечения, такие как гистероскопия с адгезиолизисом, эстрогены, агонисты гонадотропин-релизинг-гормона, Аспирин, витамин Е, пентоксифиллин, L-аргинин, β-блокаторы типа атенолола, глюкокортикоиды и дигидроэпиандростендион [30, 31]. Крайне интересны работы последних лет, связанные с применением антагонистов рецепторов окситоцина, индол-3 карбинола и интерферона [32, 33].

Некоторыми авторами с целью увеличения толщины эндометрия при низком уровне сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭРФ) в сыворотке крови предложено в состав комплексной предгестационной подготовки вводить метилпреднизолон в дозировке 8 мг в сутки с 1?го по 25?й день менструального цикла, что ведет к увеличению уровня СЭРФ и соответственно толщины эндометрия [34].

В последние годы широко изучаются возможности клеточной терапии стволовыми клетками в регенеративной медицине. Одними из наиболее перспективных являются мезенхимальные стволовые клетки, происходящие из костного мозга, пуповинной крови, жировой ткани. Описан новый источник таких клеток — менструальная кровь. Среди преимуществ их использования: доступность, неинвазивный способ получения исходного материала, а также отсутствие иммунных реакций при аллогенном применении. Отсутствие спонтанной трансформации при длительном культивировании клеток — важный фактор, подтверждающий безопасность использования метода.

Мезенхимальные стволовые клетки секретируют ряд цитокинов (интерлейкины-6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 27, фактор, угнетающий лейкемию (leukemia inhibitory factor), фактор роста стволовых клеток (stem cell factor), макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage colony stimulating factor)). Некоторые из них обеспечивают критическое взаимодействие «клетка–клетка», приводя к ускорению дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. По другим данным, мезенхимальные стволовые клетки in vitro синтезируют различные ростовые факторы, включая СЭРФ, интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, а также гепатоцитарный фактор роста (hepatocyte growth factor), который индуцирует митогенную и антиапоптогенную активность в различных системах, ускоряет заживление ран. Мезенхимальные стволовые клетки обладают рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor), инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor 1) и др., иммуномодулирующими эффектами, индуцируют Т-регуляторные клетки, косвенно способствуя переключению Th2 клеточного иммунитета на Th3 гуморальный ответ. При этом описываются антибактериальные свойства мезенхимальных стволовых клеток, а их системное введение значительно уменьшает персистенцию хронической инфекции, снижает циркуляцию нейтрофилов по отношению к макрофагам.

Появляются работы, посвященные применению эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток в лечении синдрома Ашермана. После их введения наблюдалась неоваскуляризация стенки матки, сопровождающаяся утолщением эндометрия, достаточным для успешной имплантации и вынашивания беременности. В случаях отсутствия ответа эндометрия на гормональную терапию внутриматочное введение мезенхимальных стволовых клеток в начале менструального цикла непосредственно после кюретажа может решить задачу роста эндометрия и в последующем способствовать наступлению беременности в программе ЭКО. Подобные публикации пока носят характер описания единичных случаев. Тем не менее следует признать высокий потенциал клеточных технологий в преодолении невосприимчивости тонкого эндометрия и связанных с ней бесплодия и невынашивания беременности.

Важным методом коррекции нарушения трофики является применение прямых метаболических активаторов, что приводит к усилению тканевого обмена, активации энергетических процессов в клетках, устранению последствий гипоксии в ткани, в том числе угнетению анаэробного гликолиза и стабилизации цикла Кребса в аэробных параметрах функционирования. С этой целью используются комплексные метаболические препараты, длительность приема которых должна составлять не менее 3–4 недель. Ярким представителем данной группы препаратов является депротеинизированный гемодериват крови телят.

Аутоплазменное лечение хронического эндометрита нашло широкое применение как в России, так и за рубежом. В нашей стране применяется парацервикальное введение аутоплазмы. Иностранные авторы сообщают об успешном лечении хронического эндометрита при внутриматочном введении PRP-плазмы (Platelet Rich Plasma) [35, 36].

Из нетрадиционных методов лечения хронического эндометрита применяют контрастный массаж, иглорефлексотерапию, йоготерапию. Кроме положительного воздействия последнего метода лечения на эндометрий авторы отмечают снижение депрессии и уровня стресса, что очень важно, так как сам по себе стресс способен провоцировать гемодинамические нарушения, способствовать поддержанию высокого уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии [37, 38].

Дискуссионными остаются вопросы о целесообразности использования в комплексном лечении ХЭ циклической гормональной терапии. В настоящее время считается, что при ХЭ оправдано только дифференцированное назначение гормонотерапии при наличии гипофункции яичников или ановуляции [39]. Потенциал к патологической регенерации ткани, который таит в себе хроническое воспаление, при назначении циклической заместительной гормональной терапии может быть усилен и реализован [40]. Хотя некоторые авторы отмечают успешность лечения гипопластичного эндометрия циклическими гормональными препаратами [41–43].

В предполагаемом фертильном цикле, особенно при проведении стимуляции функции яичников, обосновано применение эстрогенных препаратов. При этом трансдермальные формы эстрогенов обладают рядом преимуществ перед оральным приемом эстрадиола ввиду высокой по сравнению с оральным приемом биодоступности, создания постоянной концентрации в кровотоке, отсутствия конверсии в неактивные метаболиты и возможности легкого варьирования дозы. Справедливости ради надо отметить, что препараты эстрадиола могут назначаться и на этапе подготовки к фертильному циклу в случаях, когда причиной тонкого эндометрия является овариальная недостаточность. Эстрогены назначаются по 21?дневной схеме, в течение последних десяти дней их сочетают с прогестинами (дидрогестерон 10–20 мг/сут, микронизированный прогестерон 200 мг/сут, раствор прогестерона 1% — 2 мл или 2,5% — 1 мл внутримышечно через день). Реакция эндометрия в индивидуальных случаях значительно отличается, поэтому возможность увеличивать или уменьшать дозу становится принципиальным фактором успеха подготовки эндометрия к фертильному циклу и обусловливает предпочтение в пользу трансдермальных форм эстрогенов [44–46].

Недостаточная эффективность гормональной терапии эстрогенами объясняется сниженной рецептивностью тонкого эндометрия и сохраняет актуальность поиска дополнительных путей увеличения его роста.

Задача улучшения ростовых функций эндометрия оказывается непростой для решения, так как экзогенные эстрогены усиливают пролиферативные процессы с одновременной активацией воспалительной реакции, что неблагоприятно для последующего наступления и течения беременности.

Альтернативные способы ускорения процессов созревания эндометрия активно изучаются, но универсального средства для решения этой задачи пока не найдено. Соблюдение принципа «пролиферация без воспаления» возможно при системном действии лекарственных средств, в состав которых входит набор цитокинов и факторов роста, обеспечивающих активацию Th3 клеточного иммунитета и рост слизистой оболочки матки. В этой связи представляет интерес использование гидролизата плаценты человека в виде раствора для внутривенных инъекций Лаеннека [47].

Критериями эффективности проведенной терапии являются: купирование клинических симптомов заболевания при их наличии, восстановление эхографической картины эндометрия, улучшение васкуляризации эндометрия при допплерометрии сосудов матки, элиминация или снижение активности инфекционного агента, восстановление морфологической структуры эндометрия, восстановление функционального состояния эндометрия, нормализация менструального цикла с полноценной лютеиновой фазой [48].

Проводится контрольная аспирационная биопсия эндометрия на 7–11 день менструального цикла не ранее чем через 2–3 мес после лечения с последующим морфологическим и бактериологическим исследованиями состояния эндометрия.

Хронический эндометрит является клинически значимой нозологической формой с позиций репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной системы, а также при использовании программ вспомогательных репродуктивных технологий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевый гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.

Литература

Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. Методические пособия и клинические протоколы. М., 2011. С. 219.
Сухих Г. Т., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013. С. 64.
Унанян А. Л., Коссович Ю. М. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника, лечение // Лечащий Врач. 2013. № 11/12. http://www.lvrach.ru/2012/11/15435572/.
Макаров И. О., Шешукова Н. А. Возможности применения фторхинолонов в комплексном лечении хронического эндометрита // Трудный пациент. 2012. http://t-pacient.ru/articles/468/#more-468.
Пестрикова Т. Ю., Юрасов И. В., Юрасова Е. А. и др. Рациональные методы диагностики и терапии хронических форм воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 1.
Мотовилова Т. М., Качалина Т. С., Аникина Т. А. Оценка роли бактериофагов в этиотропной терапии инфекционно-воспалительных процессов на примере лечения хронического неспецифического эндометрита. Взгляд клинициста // Трудный пациент. 2013. http://t-pacient.ru/tag/хронический-эндометрит/.
Вартанян Э. В. Преодоление повторных неудач ВРТ: автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2011. С. 46.
Мальцева Л. И., Смолина Г. Р., Юпатов Е. Ю. Хронический эндометрит и тазовая боль // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. № 3. С. 23–27.
Хамадьянов У. Р., Камалов Э. М., Субанова Т. В. Значение комплексной оценки и коррекции состояния эндометрия в повышении эффективности ЭКО // Медицинский вестник Башкортостана. 2011. Т. 2. № 6. С. 310–314.
Царькова М. А. Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 6. С. 49–54.
Лебедев В. А., Пашков В. М., Клиндухов И. А. Современные принципы терапии больных с хроническим эндометритом // Трудный пациент. 2012. http://t-pacient.ru/articles/408/#more-408.
Манухин И. Б., Колесов А. А., Семнцова Н. А. и др. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2013. № 5.
Силантьева Е. С., Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка при хроническом эндометрите // Эффективная фармакотерапия. Урология. Нефрология. 2014. № 3 (32).
Петров Ю. А. Современные аспекты лечения хронического эндометрита // Фундаментальные исследования. 2011. № 11–3. С. 563–565.
Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка женщин с нарушением репродуктивной функции и «тонким» эндометрием. Дис. … к. м. н. М., 2014. С. 145.
Мальцева Л. И., Смолина Г. Р. Возможности низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра при лечении хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2012. № 3.
Грищенко Н. Г., Котлик Ю. А., Весич Т. Л. и др. Оптимизация результатов программ ЭКО при использовании экзогенного оксида азота для повышения рецептивности эндометрия // Таврический медико-биологический вестник. 2012. Т. 15. № 2. С. 80–82.
Шнейдерман М. Г., Левков Л. А., Калинина Е. А. и др. Новый способ прегравидарной подготовки «тонкого» эндометрия — альтернатива гормональному лечению // Акушерство и гинекология. 2015. № 1.
Gleicher N., Vidali A., Barad D. H. Successful treatment of unresponsive thin endometrium // Fertil. Steril. 2011. Т. 95. № 2123. Р. 13–17.
Lebovitz O., Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. T. 30. № 6. P. 409–414.
Li Y., Pan P., Chen X. et al. Granulocyte colony — stimulating factor administration for infertile women with thin endometrium in frozen embryo transfer program // Reprod. Sci. 2014. T. 21. № 3. P. 381–385.
Cavalcante M. B., Costa F. D., Barini R. et al. Granulocyte colony-stimulating factor and reproductive medicine: A review // Iran J. Reprod. Med. 2015. T. 13. № 4. P. 195–202.
Kunicki M., Lukaszuk K., Woclavek-Potocka I. et al. Evaluation of granulocyte colony-stimulating factor effects on treatment-resistant thin endometrium in women undergoing in vitro fertilization // Biomed. Res. Int. 2014. DOI:10.1155/2014/913235. Epub 2014 Feb 12.
Rahmati M., Petitbarad M., Dubanchet S. et al. Granulocyte-Colony Stimulating Factor related pathways tested on an endometrial ex-vivo model // PloS One. 2014. T. 9. № 9. DOI: 10.1371/journal.pone.0102286.
Боярский К. Ю., Гайдуков С. Н., Пальченко Н. А. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ // Проблемы репродукции. 2013. № 4. С. 51–60.
Barad D. H., Yu Y., Kushnir V. A. et al. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony — stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates // Fertil. Steril. 2014. T. 101. № 3. P. 710–715.
Gleicher N., Kim A., Michaeli T. et al. A pilot cohort study of granulocyte colonystimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies // Human Reprod. 2013. № 28. Р. 172–177.
Gutarra-Vilchez R. B., Urrutia G., Glujovsky D. et al. Vasodilators for women undergoing fertility treatment // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. 10: CD010001.DOI: 10.1002/14651858.CD010001.pub2.
Malinova M., Abouyta T., Krasteva M. The effect of vaginal sildenafil citrate on uterine blood flow and endometrium in the infertile women // Akush. Ginekol. (Sofia). 2013. № 52. Suppl. 1. P. 26–30.
Evans-Hoeker E. A., Young S. L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease // Semin. Reprod. Med. 2014. N. 32. № 5. P. 391–401.
March C. M. Acherman’s syndrome // Semin. Reprod. Med. 2011. T. 29. № 2. P. 83–94.
Шуршалина А. В. Прегравидарная подготовка эндометрия и вспомогательные репродуктивные технологии // Гинекология. 2013. № 2.
Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. № 4. Р. 30–36.
Ходжаева З. С., Мусиенко Е. В. Клинико-патогенетическое обоснование исследования секреции ангиогенных факторов в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с повторными потерями беременности в анамнезе // Акушерство и гинекология. 2011. № 8.
Ахмеров Р. Р., Зарудия Р. Ф. Сборник методических рекомендаций по применению тромбоцитарной аутоплазмы. Технология Плазмолифтинг. М. 2014. 43 с.
Chang Y., Li J., Chen Y. et al. Autologous platelet — rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Т. 15. № 8 (1). Р. 1286–1290.
Круглова М. Применение йогатерапии в лечении гемодинамических нарушений при хроническом эндометрите. М., 2014. C. 21.
Gaidarova A. Kh., Kul’chitskaia D. B., Sycheva A. Iu. et al. Dynamics of the functional characteristics of the microcirculation system in the women of late reproductive age presenting with chronic endometritis under effect of contrast massage // Vopr. Kurortol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 2014. № 4. P. 33–37.
Серебренникова К. Г., Кузнецова Е. П., Ванке Е. С. и др. Подготовка эндометрия к программам ВРТ у пациенток с бесплодием // Проблемы репродукции. 2014. № 4. С. 62–67.
Хашукоева А. З., Водяник Н. Д., Хлынова С. А. и др. Хронический эндометрит — проблема и решения // Лечащий Врач. 2012. http://www.lvrach.ru/2012/03/15435375/.
Дюжева Е. В., Коган Е. А., Калинина Е. А. и др. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО // Акушерство и гинекология. 2011. № 7–2.
Рудакова Е. Б., Лобода О. А. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения // Лечащий Врач. 2012. № 11.
Paulson R. J. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. Steril. 2011. T. 96. № 3. Р. 530–535.
Калинченко С. Ю., Жиленко М. И., Гусакова Д. А. Подготовка к береименности женщин с гипоплазией эндометрия // Гинекология. 2014. № 5.
Краснопольская К. В., Горская О. С., Кабанова Д. И. и др. Роль гестагенов в лечении бесплодия и невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 2. С. 21–23.
Richard J., Paulson M. D. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. And Steril. 2011. T. 96. № 3. P. 530–534.
Кузнецова И. В., Землина Н. С., Рашидов Т. Н. и др. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2015. № 1 (5).
Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Зароченцева Н. В. и др. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом. СПб, 2014. С. 31.

Е. В. Козырева*^{, 1}, кандидат медицинских наук
Л. Ю. Давидян**, доктор медицинских наук, профессор

* ГУЗ УОКБ, Ульяновск
** ФГБОУ ВПО УлГУ, Ульяновск

¹ Контактная информация: [email protected]

Эндометрит: причины, симптомы и лечение у женщин | “Идеал Клиник”

Симптомы

Острый эндометрит развивается остро, с подъемом температуры тела, ознобом и признаками интоксикации. Женщину беспокоят интенсивная тянущая боль внизу живота и пояснице, обильные серозные или серозно-гнойные выделения из влагалища с неприятным запахом. Может быть боль при мочеиспускании.

Хронический эндометрит проявляется менее выраженными симптомами без температуры и интоксикации. Основным признаком будет нарушение менструального цикла: болезненные скудные или обильные кровянистые выделения, маточное кровотечение в середине цикла. Боль ноющая постоянная в нижних отделах живота и поясницы, выделения из половых путей серозно-гнойного характера, болезненность во время полового акта.

Во время гинекологического осмотра определяется увеличенная болезненная матка плотно-эластичной консистенции, из цервикального канала серозно-гнойное или сукровичное отделяемое.

Осложнения

Без лечения острый эндометрит может вызвать тяжелые гнойно-септические осложнения, угрожаемые жизни женщины. Воспалительный процесс распространяется за пределы полости матки, вызывая пельвиоперитонит, перитонит. Особенно опасен послеродовый эндометрит. Возможно развитие сепсиса, инфекционно-токсического шока. Лечение этих состояний проводится в отделении интенсивной терапии и реанимации.

Отдаленными последствиями перенесенного заболевания являются сложности вынашивания беременности. Развитие плода происходит на фоне угрозы прерывания, плацентарной недостаточности, аномального прикрепления плаценты. Такая беременность может закончиться преждевременными родами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, гипотоническим кровотечением в послеродовом периоде.

Хронический эндометрит приводит к стойкому нарушению менструального цикла, образованию спаек внутри матки, сращению стенок маточных труб, образованию внутриматочных полипов, кист эндометрия с развитием эндометриоза матки. Это приводит к бесплодию или внематочным беременностям. Со временем вовлекается кишечник и мочевыделительная система, развивается спаечная болезнь, основным симптомом которой является хроническая тазовая боль.

Диагностика

Диагноз острого эндометрита не вызывает трудностей. Жалобы, подробный анамнез заболевания и гинекологический осмотр позволяют увидеть полную клиническую картину. Для уточнения и дифференциальной диагностики берут мазки на флору из влагалища, бактериологическое исследование выделений, УЗИ органов малого таза. Для оценки тяжести общего состояния и эффективности лечения назначают клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи. При необходимости проводят ПЦР-диагностику на выявление специфического возбудителя.

В случае с хроническим эндометритом обязательно проводят диагностическое выскабливание полости матки с последующим гистологическим исследованием. Увидеть структурные изменения эндометрия позволяет эндоскопическое обследование – гистероскопия. В современной медицинской клинике Калининграда женщинам с подозрением на хронический эндометрит проводится УЗИ с вагинальным датчиком на аппарате экспертного класса.

Лечение

Лечить острый эндометрит необходимо в условиях стационара под постоянным наблюдением врача из-за высокого риска тяжелых осложнений. Лечение включает назначение системных антибактериальных, противомикробных и противогрибковых препаратов, инфузионную терапию, антисептики местного действия, общеукрепляющие и иммуномодулирующие средства. При необходимости назначают жаропонижающие и болеутоляющие препараты.

Лечиться при хроническом эндометрите нужно длительно. На первом этапе назначаются средства для купирования инфекционного процесса: антибиотики, противогрибковые, противомикробные, противовирусные. Вторым этапом является восстановление роста нормального эндометрия с одновременным восстановлением менструального цикла. Для этого индивидуально подбирается заместительная гормональная терапия в комплексе с витаминами Е, С. Важным направлением в лечении являются методы физиотерапии, общеукрепляющие мероприятия, санаторно-курортное лечение.

Профилактика

Предотвратить возникновение эндометрита поможет половое воспитание девочек-подростков, направленное на обучение правилам личной гигиены, особенно в период менструации, культуру половой жизни и средствах контрацепции. Эффективной профилактикой является профилактические курсы антибиотиков в послеродовом, послеоперационном периоде, при проведении абортов и диагностических внутриматочных манипуляциях.

Своевременное лечение острого воспаления предотвратит переход в хроническую стадию и сохранит женское здоровье и детородную функцию.

Комплексное лечение хронического эндометрита | Клиника репродуктивной медицины +1

Проблемы с деторождением имеют два аспекта: невозможность зачать или выносить. И при привычном невынашивании беременности, и при бесплодии, причиной, в большинстве случаев, являются патологии эндометрия. В частности речь идет о хроническом эндометрите.

Хронический эндометрит — клинико-морфологический синдром, представляющий собой комплекс структурных и функциональных изменений эндометрия воспалительного происхождения, которые сопровождаются нарушением нормальной циклической трансформации эндометрия и нарушением его восприимчивости.

Причиной воспаления при хроническом эндометрите могут быть эндокринные, инфекционные и аутоиммунные факторы.

Провоцирующие факторы развития хронического эндометрита:

внутриматочные вмешательства, такие как аборты, диагностические выскабливания;
постабортивное и послеродовое воспаление;
использование внутриматочной спирали;
нарушение местных и общих иммунных реакций;
длительное наличие патогенных микроорганизмов в шейке матки и влагалище;
хирургические вмешательства в органы малого таза.

Хроническое течение воспалительных процессов при эндометрите связано, с одной стороны, с наличием инфекции запускающей и поддерживающей воспаление, с другой стороны, — с нарушением иммунного ответа.

Хронический эндометрит бывает двух типов:

специфический — при исследовании эндометрия обнаруживается микроорганизм являющийся причиной воспаления;
неспецифический — бактериологическое исследование не выявляет возбудителя.

Диагностика включает в себя:

УЗИ диагностика в разные дни цикла;
гормональные исследования, назначенные врачом;
исследование эндометрия в раннюю фазу секреции.

Лечение эндометрита направленно на устранение причин вызвавших и поддерживающих воспалительные процессы в матке. В зависимости от результатов диагностики назначают медикаментозную терапию, подавляющую возбудителя воспаления: применяют терапию нормализующую иммунные реакции, как в матке, так и в организме в целом; используют средства улучшающие метаболические процессы; назначают гормональную терапию.

В комплексной борьбе с хроническим эндометритом вместе с медикаментами успешно применяют физиолечение.

Своевременная квалифицированная диагностика патологических изменений обеспечивает проведение адекватной этиопатогенетической терапии, которая позволит вам сохранить и восстановить репродуктивные функции. Опытные врачи нашей клиники, применяя безопасные, современные и точные методы, выявят причины репродуктивных неудач, и найдут оптимальные и эффективные способы их коррекции.

Стоимость услуг

Физиотерапия	Стоимость (руб)
Ультразвуковая терапия 1 поле (УЗТ)	1 500
Ультразвуковая терапия молочных желез	1 500
Неполостной электрофорез	1 500
Полостной электрофорез (ваг)	1 750
Электроимпульсная терапия (ЭИТ) (ваг)	1 750
Бегущее магнитное поле (ваг)	1 750
Низкочастотная магнитотерапия (ваг/неваг)	1 750/1 500
Интерференцтерапия	1 500
Лекарственный элетрофорез	1 500
ТНЧ (ваг)	1 750
Ультрафиолетовое облучение	1 500
Диадинамические токи	1 500
Синусоидальномодулированные токи	1 500
Переменная пневмокомпрессия	2 000

Гирудотерапия	Стоимость (руб
Гирудотерапия	2 500
Гирудотерапия (вагинальная терапия)	3 500

Воспаление эндометрия – основная причина невынашивания беременности

Эндометрит повинен в двух из трёх привычных выкидышей (данные проф. Радзинского В.Е.). Этот диагноз необходимо ставить во всех случаях неразвивающейся беременности, так как вросшие ворсины хориона, некротизируясь, несомненно, вызывают воспаление, пусть даже и безмикробное. Хроническое воспаление матки-неизбежный результат внутриматочной гибели эмбриона, которое необходимо лечить после потери беременности. Это поможет сохранить беременность у 67% женщин. При отсутствии терапии благоприятный исход будет только у 18% пациенток. К сожалению, реалии нашей жизни – реабилитация проводится у единичных процентов.

В результате воспалительных процессов барьерная функция плаценты нарушается, она становится преодолимой практически для любых веществ. Акушеры-гинекологи констатируют, что 100% антенатально (внутриутробно) погибших плодов имели признаки инфицирования. Причинами могут быть разные инфекции у матери, в том числе хронический эндометрит и бактериальный вагиноз. Они вызывают воспалительную реакцию на уровне трофобласта и децидуальной оболочки. Заканчивается это склерозом сосудистой стенки и редукцией капиллярного. Эти микроциркуляторные изменения обусловливают острые и хронические нарушения кровообращения, а следовательно, плацентарную недостаточность. Как правило, гибель плода до 31 недели наступает ввиду острых состояний, а ближе к окончанию – хронические нарушения кровообращения и отслойка плаценты.

Хронический эндометрит в настоящее время весьма распространенное заболевание у женщин. Врачи часто называют его посттравматическим, возникающим после повреждения слизистой оболочки матки в результате абортов. Любое выскабливание стенок полости матки: при искусственном прерывании беременности, с целью гемостаза при аномальных маточных кровотечениях, при неразвивающейся беременности и др. однозначно влечет за собой развитие воспаления эндометрия.

В связи с этим задача современного акушерства и гинекологии с целью получения благополучной беременности состоит в реабилитации эндометрия после выкидыша или замершей беременности и подготовки к последующей гестации.

Цели терапии:

ликвидировать аутоиммунную агрессию
снизить активность воспаления и нормализовать локальные биохимические процессы в тканях
восстановить иммунный ответ эндометрия
улучшить кровоток в органах малого таза
восстановить вагинальный микробиоциноз

Всё это доказуемо способствует предотвращению репродуктивных потерь.

В клинике «ТРАСТМЕД» акушеры-гинекологи занимаются лечением воспалительных заболеваний органов малого таза, в том числе эндометритов, проводят реабилитацию после выкидышей, неразвивающихся беременностей, хирургических выскабливаний полости матки и подготовку к последующим беременностям.

Забеременеть и родить! Современные методы диагностики и лечения хронического эндометрита в «ЛОДЭ»

Хронический эндометрит — воспаление слизистой оболочки полости матки. В структуре привычного невынашивания беременности и маточных форм бесплодия, нарушений менструального цикла, неудачных попыток ЭКО хронический эндометрит является причиной от 3% до 73% случаев.

Зачастую хронический эндометрит протекает бессимптомно.

Комплексное обследование с обязательным включением исследования эндометрия, его структуры, специфических маркеров патологии является основным условием для диагностики данного заболевания.

В медицинском центре «ЛОДЭ» организовано обследование пациенток с подозрением на наличие хронического эндометрита и применяются современные методы лечения.

Метод диагностики и лечения определяется врачом акушером-гинекологом после проведения консультации.

Диагностика

Алгоритм обследования пациенток с клиническим диагнозом «хронический эндометрит» включает:

Ультразвуковое исследование органов малого таза на 6-9 и 22-24 день менструального цикла с оценкой состояния эндометрия.
Гистероскопию (исследование полости матки) или аспирационную биопсию эндометрия — обязательный этап диагностики. Позволяют провести гистологическую верификацию состояния эндометрия с дополнительными методами диагностики (иммуногистохимия с определением специфических маркеров хронического эндометрита) и определением микробиоты полости матки (инфекций, как возможной причины хронического эндометрита).

Гистероскопию или аспирационную биопсию эндометрия следует проводить на 7-10 день менструального цикла.

Гистероскопия проводится в условиях хирургического стационара «ЛОДЭ».

Аспирационная биопсия эндометрия проводится в условиях амбулаторного приема (без наркоза, с использованием местной анестезии).

Обследование для проведения гистероскопии или аспирационной биопсии проводится в кратчайшие сроки в полном объеме в «ЛОДЭ» (1-2 дня), результат гистологического исследования эндометрия – в течение 5-7 дней.

При проведении гистероскопии в хирургическом отделении выдается листок нетрудоспособности на время пребывания в дневном стационаре, каждому пациенту осуществляется индивидуальный уход.

Лечение

При установлении диагноза проводятся современные методы лечения, в том числе и с применением внутриматочного введения плазмы пациента, обогащенной тромбоцитами (PRP-терапия) для улучшения структуры эндометрия.

При своевременном лечении хронического эндометрита женщина может забеременеть, выносить и родить здорового малыша.

опасно ли это? Осложнения заболевания и методы лечения. Medical On Group Красноярск

Эндометриоз – патологическое состояние, вызванное разрастанием клеток подобных эндометрию вне полости матки. Эндометриоз занимает 3 место в структуре гинекологических заболеваний, уступив лишь воспалениям и миоме матки.

В чем особенность эндометриоза?

Болезнь может поражать не только внутренние половые органы, такие как матка, яичники, влагалище, но и развиваться вне репродуктивной системы – в кишечнике, мочевом пузыре и др. органах. У 10 % женщин на Земле именно гинекологическая форма эндометриоза.
Самым опасным является то, что эндометрий может прорастать в соседние органы и ткани, тем самым приводить к бесплодию.
Эндометриозные очаги ведут себя также, как и эндометрий в матке — циклично разрастаются и обновляются.

Чем опасен эндометриоз, если его не лечить?

Бесплодие. Эндометриоз диагностируется при бесплодии более, чем в 30% случаев. При хирургическом лечении эндометриоидной кисты яичника удаляется сама киста и её капсула, при этом повреждаются и здоровые ткани яичника, что существенно снижает шансы на дальнейшее наступление беременности. Иногда приходится удалять весь орган.
Снижение качества жизни. При распространённой форме эндометриоза у 80% пациентов наблюдается синдром хронической тазовой боли. Боль может усиливаться во время половой близости или при переохлаждении. Боль отдаёт в область ануса или промежность.
Анемия. При разрастании эндометрия наблюдаются обильные и болезненные менструации со сгустками. Кровопотеря при таких менструациях больше, чем обычно. И-за таких постоянных обильных месячных у женщин возникает анемия, снижение уровня гемоглобина. Они могут жаловаться на постоянную усталость, головокружения, онемение или судороги в мышцах рук и ног.
Хроническое невынашивание беременности. Из-за уменьшения толщины и качества эндометрия создают неблагоприятные условия для имплантации и жизни эмбриона – он не может хорошо прикрепиться к эндометрию в полости матки, что приводит к угрозе прерывания беременности на раннем сроке. Из-за этого может возникать привычное невынашивание беременности.
Рак. Эндометриоидные очаги имеют тенденцию к перерождению в злокачественные процессы. Онкология возникает у 0,6 – 11,4% женщин, больных эндометриозом.

Что делать, если поставили диагноз “эндометриоз”

Основная причина развития эндометриоза – это гормональный дисбаланс в организме, поэтому заболевание поддается лечению. Применяются проверенные методы лечения, которые убирают патологические очаги и нормализуют баланс гормонов.
Врачи, проверив гормональный фон, назначают пациенткам лекарственные препараты, компенсирующие недостаток гормональных веществ. После проведенного лечения нормализуются эндокринные процессы, уменьшается болевой синдром, сохраняется репродуктивная функция.

Для лечения применяются:

оральные контрацептивы, содержащие прогестерон;
агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона;
установка спирали «Мирена».

Все эти средства восстанавливают баланс гормонов.
При распространенном эндометриозе, когда женщина жалуется на периодические тянущие, ноющие боли внизу живота, возможно проведение оперативного лечения.

Побочные явления терапии: опасно ли лечиться от эндометриоза?

Эндометриоз – это хроническое заболевание, которое рецидивирует (повторяется).
Зачастую рецидив заболевания происходит, потому что курс лечения не был пройдён до конца.
Возможные последствия запоздалого или неправильного лечения:

Спайки. Разрастания соединительной ткани, которые образуют «волокна» между стенками органа. В результате происходит частичное сращение стенок в маточных трубах, матке, яичниках.
Побочные явления. При применении гормональный терапии могут возникнуть побочные явления, такие как пониженное или повышенное АД, акне, снижение либидо, кровянистые выделения вне цикла, изменения веса. Это допустимо в первые 3 месяца приема лекарств: организм адаптируется к новому уровню гормонов. Если симптомы наблюдаются дольше, нужно обратиться к гинекологу для корректировки доз или смены препаратов.

Сложно однозначно сказать, «опасен ли эндометриоз». Само заболевание – доброкачественное, но приводит к нарушению репродуктивной функции, обильным и болезненным менструациям, анемии, синдрому хронической тазовой боли. Потенциально может перейти в онкологию.
Риски возникновения осложнений в ходе лечения тоже есть. Но они ниже, чем осложнения самого заболевания. При правильном подборе гормональной терапии или хирургического лечения удаётся избавиться от очагов эндометриоза быстро и практически безболезненно.

Клинический случай:

Пациентка Е. 48 лет впервые обратилась в клинику в мае 2019 года с жалобами на обильные и болезненные менструации со сгустками крови, слабость, недомогание, головокружение, чувство онемения ног.
Из истории болезни известно, что пациентка Е. наблюдается с выше указанными жалобами с 2006 г. в женской консультации. По результатам УЗИ органов малого таза от 2006 г. диагностирована миома матки малых размеров до 5 см. По результатам развернутого анализа крови гемоглобин 90г/л(норма 110-1140 г/л). Был поставлен диагноз: миома матки малых размеров. Хроническая железодефицитная анемия средней степени тяжести. Назначено лечение в виде препаратов железа.
В 2019 году впервые диагностирован эндометриоз тела матки. Было назначено лечение в виде лечебной ВМС(Мирена).
Со слов пациентки после постановки ВМС характер менструации изменился. Они стали менее обильные, а потом и вовсе скудные. Общее самочувствие улучшилось. Ушли головокружение, чувство онемения ног. Через 3 месяца гемоглобин пришел в норму 120 г/л.
По результатам УЗИ органов малого таза от января 2021 года видна положительная динамика в лечении эндометриоза тела матки и миомы матки. Размеры матки уменьшились. Миоматозных узлов нет. Пациентка хорошо себя чувствует.
Подводя итог данного клинического случая можно сказать, что своевременное лечение данного заболевания могло бы предотвратить хроническую железодефицитную анемию средней степени тяжести, плохое самочувствие и снижение качества жизни.

Лечение эндометрита в Перми | Медицинский центр MEDICAL ON GROUP

Эндометрит – это воспалительный процесс, развивающийся в эндометрии, т.е. слизистой оболочке матки. В этой тканевой структуре регулярно происходят изменения, которые связаны с фазами менструального цикла. В норме он ежемесячно обновляется, созревает для прикрепления плодного яйца и отторгается, если беременность не наступила. В случае возникновения воспаления этого не происходит. Поэтому пациентка нуждается в лечении.

Формы заболевания

Эндометрит часто путают с эндометриозом. Но в отличие от последнего в данном случае речь идет о воспалении внутренней маточной оболочки, спровоцированное инфекцией или являющееся следствием медицинского вмешательства. Патологический процесс подразумевает активный рост клеток эндометрия, из-за чего возникает его серьезное утолщение (в запущенных случаях – более 15 см). В результате отмечаются сбои менструального цикла, неполное отслоение оболочки и замедление ее регенерации. Эндометрий начинает отрываться частями, что приводит к частым кровянистым выделениям. В свою очередь, эндометриоз – это доброкачественные узелковые новообразования, строение которых схоже со слизистой матки. Они возникают при гормональных нарушениях и могут локализоваться в разных органах малого таза: яичниках, мочевом пузыре и др.

Формы эндометрита:

Острая. Развивается вследствие вмешательств в полости матки (родов, выскабливаний), а также инфекционных поражений грибковой и вирусной этиологии. Патология протекает без увеличения тела матки.
Хроническая. Имеет слабо выраженные проявления. Характеризуется нарушением репродуктивной функции из-за утолщения слизистой оболочки матки, формирования фиброзных спаек и серозного налета.
Подострая. Оценивается как промежуточная стадия. Это осложнение при неправильном лечении острой патологии. Обычно наблюдается у женщин с ослабленным иммунитетом.

Причины возникновения эндометрита

Причинами острой формы эндометрита могут стать:

диагностические выскабливания полости матки
гистероскопия и другие инструментальные вмешательства
искусственное прерывание беременности

Хроническое заболевание – это следствие не долеченной острой формы.

Возможные осложнения

Частое последствие эндометрита – железистая гиперплазия эндометрия, то есть разрастание железистых клеток со значительным увеличением объема ткани. Патологическое изменение анатомии оболочки приводит к маточным кровотечениям, головокружениям и общей слабости. Потеря крови вызывает анемию. Однако главной опасностью гиперплазии является риск малигнизации, т.е. начала онкологического процесса.

Отсутствие адекватной терапии также может привести к:

нарушению репродуктивной функции
сложному протеканию беременности и родов
невынашиванию плода
внематочной беременности
мертворождению
передаче инфекций новорожденному
развитию спаечного процесса
сбоям менструального цикла
образованию миомы матки

Методы профилактики

Предотвратить гнойное воспаление внутренней оболочки матки можно при регулярных гинекологических осмотрах. В таком случае врач грамотно подберет оптимальный вариант контрацепции, проведет профилактику послеродовых инфекций, своевременно диагностирует и назначит терапию заболеваний половой системы. Рекомендовано применение барьерной защиты при контакте с непостоянным сексуальным партнером.

Эндометрит – обзор | ScienceDirect Topics

Профилактика послеродового эндометрита

Профилактическое применение антибиотиков, безусловно, имеет значение для снижения частоты послекесарева сечения эндометрита, особенно у женщин, перенесших операцию после продолжительного периода родов и разрыва плодных оболочек . ^76,77 Исторически, внутривенное профилактическое введение антибиотиков при кесаревом сечении откладывалось до пережатия пуповины, практика, основанная на нескольких исследованиях, ^76,78,79, которые показали, что задержка снижает вероятность того, что новорожденным потребуется обследование на сепсис без ущерба для эффективность.Тем не менее, недавний Кокрановский обзор сроков внутривенного профилактического введения антибиотиков при кесаревом сечении показал, что предоперационное введение значительно снижает частоту комбинированной послеродовой инфекционной заболеваемости матери по сравнению с введением после пережатия пуповины, при этом не сообщалось о различиях в неблагоприятных неонатальных исходах. ⁸⁰

Tita and Associates ⁸¹ показали, что расширение спектра антибиотической активности за счет добавления азитромицина (500 мг) к цефазолину (1 г) дополнительно снижает риск эндометрита (RR, 0.41). Использование схемы более широкого спектра также значительно снизило частоту раневой инфекции (1,3% против 3,1%; P < 0,002). ⁸² Последующее исследование Tita и коллег ⁸³ подтвердило, что добавление азитромицина к цефазолину усиливает положительный эффект профилактики.

Еще один важный шаг в профилактике эндометрита касается способа родоразрешения плацентой. В 1997 г. Lasley и коллеги ⁸⁴ провели проспективное рандомизированное исследование, чтобы сравнить ручное отделение плаценты с удалением легким потягиванием за пуповину; 165 женщин были рандомизированы в группу исследования с ручным удалением плаценты, и у 168 было спонтанное отделение плаценты.Все пациенты в этом исследовании получали профилактические антибиотики, обычно цефазолин, после пережатия пуповины. У женщин, у которых плацента была удалена тракцией за пуповину, частота эндометрита снизилась с 27% до 15% (ОР 0,6; 95% ДИ от 0,4 до 0,9; P = 0,01).

Впоследствии Anorlu et al., написав для Cochrane Database, ⁸⁵ оценили 15 рандомизированных испытаний ( n = 4694 пациентов) для сравнения различных методов удаления плаценты. Постоянными результатами этих испытаний были снижение кровопотери, снижение частоты эндометрита и, следовательно, более короткая продолжительность госпитализации у женщин, у которых плацента была удалена путем осторожного потягивания за пуповину.

Предыдущий отчет Yancey and Associates ⁸⁶ дает логическое объяснение того, почему ручное удаление плаценты связано с повышенным риском инфицирования. В этом исследовании авторы специально оценивали контаминацию доминирующей руки хирурга в результате извлечения головки младенца из нижнего сегмента матки.После этого этапа операции заметно увеличилась бактериальная обсемененность перчатки хирурга. Когда хирург затем помещает эту руку за плаценту, чтобы вручную извлечь ее, это движение неизбежно приводит к попаданию многих микроорганизмов в необработанное сосудистое русло под плацентой.

Эндометрит: что это такое, симптомы, причины и лечение

Эндометрит – это воспаление тканей матки, которое может быть вызвано инфекциями, вызванными такими микроорганизмами, как кандида, хламидия или гонорея, например, а также аллергией на продукты, Изменение pH из-за отсутствия или избытка гигиены и травм в регионе.

Вызывает такие симптомы, как выделения из влагалища, кровотечение, не связанное с менструацией, колики и ощущение, что матка вздута. Однако иногда у вас могут не проявляться симптомы, поэтому ваш диагноз не ставится на ранней стадии, что приводит к прогрессированию заболевания. Воспаление может возникать либо в шейке матки, расположенной в нижнем конце влагалища, либо во внутренней выстилке эндометрия, что приводит к эндометриту, как показано на изображениях:

Диагноз ставится гинекологом на основе мазка Папаниколау или обследование, называемое кольпоскопией, при котором наблюдают признаки воспаления и можно взять материал для анализа.Лечение обычно проводится таблетками или мазями, которые могут быть, например, антибиотиками или противовоспалительными препаратами.

Симптомы

Основные симптомы эндометрита могут включать:

Желтоватые, коричневые или серые выделения с неприятным запахом;
Кровотечение во время или после интимного контакта;
Кровотечения, кроме менструального периода;
Боль при мочеиспускании и во время интимного контакта;
Постоянная боль в нижней части живота;
Ощущение припухлости в нижней части живота или в матке.

Однако важно помнить, что эти симптомы могут также присутствовать при других состояниях матки, таких как, например, миома или полипы матки.

Кроме того, боль при мочеиспускании и боль в животе также могут быть признаками воспаления яичников.

Причины воспаления матки

Некоторые причины, которые могут вызвать воспаление матки и эндометрит:

Заболевания, передающиеся половым путем, такие как гонорея, хламидиоз или ВПЧ;
Инфекционный вагинит, такой как кандидоз или бактериальный вагиноз, например;
Аллергия на презервативы, диафрагмы или химические вещества, такие как спермициды;
Отсутствие гигиены или чрезмерная гигиена интимной зоны, особенно чрезмерное использование мыла, так как это изменяет рН влагалища и способствует росту микроорганизмов, вызывающих заболевания;
Травмы, полученные во время родов.

Важно правильно определить причину эндометрита, чтобы можно было провести надлежащее лечение и избежать повторения проблемы.

Воспаление матки и беременность

Воспаление матки мешает женщине забеременеть, препятствуя имплантации эмбриона в стенку матки и развитию. Однако, когда это происходит во время беременности, оно обычно не мешает развитию плода при правильном лечении, но при отсутствии лечения может привести к таким осложнениям, как выкидыш.

Какие варианты лечения доступны

Лечение эндометрита во многом зависит от причины проблемы. Когда воспаление вызвано присутствием чужеродных микроорганизмов, его можно лечить курсом антибиотиков, противовирусными или противогрибковыми препаратами, такими как нистатин, миконазол, клиндамицин или метронидазол, которые следует использовать под руководством гинеколога. В некоторых случаях половые партнеры также нуждаются в лечении, чтобы убедиться, что микроорганизмы уничтожены и тем самым предотвращено возвращение воспаления.

Гинеколог может также назначить прижигание шейки матки для заживления поражений. Однако, если воспаление в матке вызвано аллергией на материалы, контактирующие с внутренней областью женщины, такие как презерватив или диафрагма, следует прекратить использование этих изделий и при необходимости назначить противовоспалительные препараты. принимать, чтобы облегчить боль и помочь матке восстановиться.

Если воспаление матки не лечить, оно может затронуть более внутренние области, такие как эндометрий, фаллопиевы трубы и яичники.В этих случаях вам может потребоваться лечение в больнице с введением лекарства непосредственно в вену, чтобы быстрее сдержать воспаление.

Домашние средства

В дополнение к лечению эндометрита рекомендуется избегать интимных контактов, а также пить около 2 литров жидкости в день. Здоровая диета, богатая омега-3, присутствующими в лососе и сардинах, а также фруктах, овощах и зелени, поможет вылечить воспаление.

Может ли эндометрит стать раком?

Если воспаление в матке вызвано некоторыми типами вируса ВПЧ и не лечится должным образом, воспаление может перерасти в рак шейки матки.Поэтому всякий раз, когда появляются признаки и симптомы, указывающие на воспаление, важно обратиться за помощью к гинекологу, чтобы определить правильную причину и как можно скорее начать лечение.

Воспаление и рак эндометрия: гипотеза | Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика

Мы предполагаем, что воспаление может играть роль в генезе рака эндометрия. В общем, хроническое местное воспаление может предрасполагать к развитию опухоли, генерируя свободные радикалы и повышая регуляцию ЦОГ-2 и ПГЕ ₂, что, в свою очередь, может повредить ДНК и вызвать пролиферацию клеток, тем самым инициируя и способствуя неопластической трансформации.Хроническое воспаление также может нарушать регуляцию пути NF-κB, тем самым подавляя апоптоз, блокируя остановку клеточного цикла и дополнительно стимулируя выработку провоспалительных цитокинов. Провоспалительная среда может возвращаться к этому производственному циклу, дополнительно способствуя онкогенезу. Как уже говорилось, цикл эндометрия напоминает состояние циклического хронического воспаления, а факторы риска рака эндометрия связаны с провоспалительной средой. У женщин в пременопаузе пролиферативная фаза эндометрия с преобладанием эстрогенов характеризуется повышением активности NF-κB и активацией ЦОГ-2 и ПГЕ ₂ , что может привести к спиральному воспалительному ответу в отсутствие прогестерона. .Подобный эффект можно было бы ожидать в постменопаузальном эндометрии у женщин, получающих непротиворечивую терапию эстрогенами. Менструация также связана с повышенной экспрессией COX-2 и PGE ₂, а также с активацией NF-kB. Таким образом, устойчивые эпидемиологические факторы риска рака эндометрия — беспрепятственное использование эстрогенов, ановуляция, синдром поликистозных яичников, обильные менструации, раннее менархе и поздняя менопауза — могут рассматриваться как факторы, повышающие подверженность эндометрия воспалению.Более того, ожирение и диабет, два других состояния, также связанных с повышенным риском, также характеризуются переходом в провоспалительную среду. Беременность, связанная со сниженным риском рака эндометрия, минимизирует количество менструальных циклов и, следовательно, снижает кумулятивную подверженность воспалению. Беременность также вызывает временный переход к противовоспалительной среде и связана с ингибированием активности NF-κB. Женщины, которые курят сигареты, имеют относительно низкий риск развития рака эндометрия, а курение смещает метаболизм эстрогенов в сторону, которая, по-видимому, ингибирует воспалительные цитокины.Вместе эти данные указывают на связь между воспалением и раком эндометрия. Дальнейшее подтверждение нашей гипотезы происходит из лабораторных данных, показывающих, что НПВП ингибируют рост раковых клеток эндометрия in vitro ; что активность NF-κB повышается в пролиферирующем эндометрии, гиперплазии эндометрия и карциноме эндометрия; и что повышенные уровни ЦОГ-2, обычно обнаруживаемые в эндометрии, подвергающемся воздействию непротиворечивых эстрогенов, приводят к увеличению уровня PGE ₂ , что может инициировать и способствовать неопластическому процессу.

Есть несколько способов проверить гипотезу, выдвинутую в этой статье. Во-первых, ожидается, что использование противовоспалительных препаратов снизит риск рака эндометрия. На сегодняшний день ни в одном эпидемиологическом исследовании не оценивалась связь между применением НПВП и раком эндометрия. Исследования на популяциях женщин, подвергшихся значительному воздействию этих препаратов, например, с заболеваниями соединительной ткани, также могут прояснить любую потенциальную связь, если заболевание не вызывает воспаления эндометрия.Уровни и активность цитокинов могут быть изменены вариациями генов цитокинов (143, 144). Таким образом, индивидуальные вариации этих генов, либо сами по себе, либо в сочетании с факторами хозяина и образа жизни, могут влиять на риск развития рака эндометрия. Точно так же восприимчивость к эффектам воспаления может модулироваться вариациями генов репарации ДНК, так что люди с более активными способностями к репарации могут быть менее восприимчивы к эффектам воспаления эндометрия. Распространенность этих генетических вариантов у женщин с раком эндометрия и без него можно оценить, тем самым проливая свет на биологические механизмы, лежащие в основе рака эндометрия.Наконец, животные модели также могут быть использованы для оценки того, снижает ли подавление воспаления, связанного с менструацией, НПВП развитие атипической гиперплазии и других маркеров трансформации эндометрия.

Поддержка гранта: грант Национального института рака K07-CA80668.

Затраты на публикацию этой статьи были частично покрыты оплатой страниц.Поэтому эта статья должна быть помечена как реклама в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания на этот факт.

Эндометрит и эндометриоз, две разные причины бесплодия

Эндометрит и эндометриоз — два очень похожих слова, обозначающих заболевание эндометрия, но нет, они не являются синонимами. Важно не путать эндометрит с эндометриозом, потому что, хотя оба они приводят к бесплодию, это два разных заболевания с очень разными причинами, симптомами и методами лечения.

Эндометрит — это воспаление или раздражение эндометрия внутри матки. Эндометриоз, однако, представляет собой заболевание, которое возникает, когда эндометрий распространяется на другие ткани за пределами матки.

Эндометрит обычно вызывается инфекцией, заболеванием, передающимся половым путем, или другими причинами. Причины эндометриоза, однако, не так ясны, но есть некоторые факторы, которые могут привести к развитию этого заболевания у женщин, такие как: ранняя менструация, короткие менструальные циклы, высокий уровень эстрогена, аномалия матки или генетическая предрасположенность. .

Верно то, что эндометрит и эндометриоз являются причинами бесплодия. Здоровье эндометрия имеет ключевое значение, когда речь идет о беременности, поэтому оба эти заболевания являются проблемой для зачатия, если их не лечить.

Симптомы эндометрита

Существует ряд симптомов, которые могут указывать на то, что вы страдаете этим заболеванием, например: недомогание, лихорадка, боль в области таза или живота, вздутие живота, вагинальное кровотечение или выделения.

Важно подчеркнуть, что когда эндометрит становится хроническим, у вас может не быть симптомов или не быть явных симптомов.

Симптомы эндометриоза

Наиболее очевидным симптомом эндометриоза является тазовая боль во время менструации. Это не типичная боль, которую женщины иногда испытывают во время менструации, а гораздо более сильная боль. Это также может сопровождаться судорогами и гораздо более тяжелыми выделениями.

Еще одним распространенным симптомом эндометриоза является боль во время секса.

Как и эндометрит, когда он становится хроническим, его труднее диагностировать и требуется биопсия.Эндометриоз можно диагностировать на консультации гинеколога.

Лечение эндометрита и эндометриоза

Эндометрит лечится антибиотиками, отдыхом, увлажнением и хорошим сексуальным здоровьем и гигиеной.

Лечить эндометриоз нелегко, хотя наиболее распространенными препаратами являются обезболивающие и гормональные препараты для уменьшения боли. Хирургия иногда может использоваться как последнее средство.

Если женщина страдает от любого из вышеперечисленных симптомов этих двух состояний, очень важно как можно скорее обратиться к врачу.Раннее выявление является ключом к любой болезни.

Хронический эндометрит: важность диагностики у пациентки с бесплодием

Многие пациенты с вспомогательной репродукцией имеют проблемы с микробиотой. Повторяющиеся выкидыши могут быть вызваны хроническим эндометритом, который представляет собой не что иное, как стойкое воспаление слизистой эндометрия, вызванное болезнетворными бактериями. Часто она протекает бессимптомно, а это означает, что это тихая болезнь, от которой страдает очень много женщин, которые не могут забеременеть естественным путем.

Для диагностики и лечения этого состояния компания Igenomix разработала два теста ALICE и EMMA, которые доказали, с момента их начала использования в вспомогательной репродукции, что стабилизация эндометриальной флоры является ключом к улучшению репродуктивного прогноза женщин.

Что такое эндометрит и требует ли он лечения?

Концепция инфекции нижних отделов половых путей хламидиозом или гонореей, вызывающей цервицит и выделения из влагалища, знакома большинству врачей, занимающихся половым здоровьем.Аналогичным образом, инфекция верхних отделов половых путей с воспалением фаллопиевых труб и придатков в форме воспалительного заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) также является распространенным клиническим синдромом с хорошо известными последствиями для будущей фертильности. Предполагается, что в большинстве случаев ВЗОМТ развивается вторично на фоне распространения инфекции из нижних отделов половых путей через полость матки в верхние отделы половых путей. Что менее определенно, и где в настоящее время нет четких указаний, так это то, является ли эта промежуточная стадия эндометрита самостоятельным отдельным клиническим состоянием, и если да, то как его следует диагностировать и лечить.

Эндометрит — это патологический диагноз с инфильтрацией нормальной сосудистой структуры воспалительными клетками. Трудно согласиться с точным гистологическим определением эндометрита, поскольку наблюдается множество различных признаков: воспалительный инфильтрат может быть ограничен поверхностным эпителием или распространяться более глубоко в строму; воспалительные клетки могут включать нейтрофилы и/или плазматические клетки; также сообщалось о лимфоидных скоплениях или субэпителиальных кровоизлияниях.Признаками, которые наиболее точно коррелируют с «истинным» ВЗОМТ, являются наличие как нейтрофилов, так и плазматических клеток, что приводит к наиболее общепринятому определению эндометрита, которое составляет пять или более нейтрофилов на 400-кратное увеличение в поверхностном эндометрии, в дополнение к одному или больше плазматических клеток на 120 полей зрения в строме эндометрия. ¹

Забор эндометрия обычно выполняется с помощью устройства для аспирационной биопсии эндометрия, которое вводится через шейку матки для получения небольшого кусочка ткани эндометрия.Как правило, это простая, хорошо переносимая процедура, выполняемая в амбулаторных условиях. К сожалению, фиксация, окрашивание и составление отчета об образце эндометрия занимает несколько дней, и даже небольшие задержки в подтверждении диагноза и начале терапии тазовой инфекции могут иметь серьезные последствия для будущей фертильности. Это ограничивает клиническую применимость данного подхода для постановки диагноза, как и теоретический риск заноса инфекции в верхние отделы половых путей при взятии биопсии эндометрия.²

Более быструю оценку воспаления эндометрия можно получить, взглянув на окрашенный по Граму мазок или влажный препарат выделений из влагалища. Увеличение количества полиморфных выделений связано с эндометритом, хотя корреляция не особенно сильная. ³ Основная цель поиска клеток гноя в вагинальных выделениях заключается скорее в исключении ВЗОМТ, чем в его диагностике — отрицательная прогностическая ценность такого подхода составляет около 95% по сравнению с положительной прогностической ценностью только около 20%.Другими словами, отсутствие клеток гноя делает эндометрит (и ВЗОМТ) очень маловероятным, но их присутствие не является специфичным. Другие признаки вагинального мазка, такие как снижение количества лактобацилл, также могут подтверждать диагноз эндометрита, но тщательно не оценивались.

Один из центральных вопросов в лечении эндометрита заключается в том, являются ли эндометрит и ВЗОМТ различными аспектами одного и того же заболевания или отдельными клиническими формами, требующими различного лечения и имеющими разный прогноз

Эндометрит обычно встречается у женщин с неосложненной инфекцией нижних отделов половых путей.Около четверти женщин с цервикальной гонореей или хламидиозом также выявляют эндометрит при биопсии эндометрия, как и 15% женщин с бактериальным вагинозом. ⁴ Трудно предсказать, у каких женщин будет эндометрит, а какая инфекция, ограниченная нижними половыми путями. Наличие эндометрита не связано с поведенческими или демографическими особенностями, такими как возраст, этническая принадлежность, использование презерватива или пол во время менструации. ⁵ Использование оральных контрацептивов само по себе не увеличивает риск эндометрита, ⁶, но увеличивает риск бессимптомного течения эндометрита.⁷

Одной из немногих особенностей, связанных с эндометритом, является фаза менструального цикла. ^6, ⁸ У женщин с болями внизу живота, у которых ставится вопрос о диагнозе ВЗОМТ, почти у 80% выявляется эндометрит в первые 3 недели менструального цикла, по сравнению с примерно 20%, если они присутствуют в последнюю неделю их цикла, непосредственно перед менструацией. ⁸ Это говорит о том, что женщины подвергаются наибольшему риску восходящей инфекции и воспаления эндометрия сразу после менструации, возможно, из-за потери слизистой шейки матки или гормональных изменений, влияющих на местную иммунную функцию.Это также повышает вероятность того, что эндометрит может, по крайней мере, в подгруппе женщин, быть преходящим явлением со спонтанным исчезновением, происходящим в течение нескольких недель.

Спринцевание влагалища было связано с более высокой частотой эндометрита, но только у тех женщин, которые спринцевались недавно или сообщали о частых спринцеваниях в анамнезе. ⁹ Было постулировано, что спринцевание «вымывает» нормальную вагинальную флору, увеличивая риск бактериального вагиноза, который, в свою очередь, предрасполагает к эндометриту.Интересно, что связь между спринцеванием и эндометритом наблюдается только у тех, у кого , а не , бактериальный вагиноз, что несколько противоречит этой теории. ⁹ Это подчеркивает трудности интерпретации связи между инфекцией верхних отделов половых путей и спринцеванием, поскольку до недавнего времени все исследования были ретроспективными и, следовательно, не могли установить причину и следствие. Совсем недавно были представлены проспективные данные, свидетельствующие о том, что женщины, которые спринцеваются, не подвергаются более высокому риску инфекции верхних отделов половых путей, чем те, кто этого не делает (ISSTDR Meeting Ottawa, 2003, устная презентация 0052).Таким образом, представляется возможным, что само ВЗОМТ может повысить склонность женщин к спринцеванию (а не наоборот), при этом женщины используют спринцевание, чтобы попытаться уменьшить симптомы (запах из влагалища, выделения), связанные с ВЗОМТ. ¹⁰

Один из центральных вопросов, который необходимо решить при определении правильного лечения эндометрита, заключается в том, являются ли эндометрит и ВЗОМТ различными аспектами одного и того же заболевания или отдельными клиническими формами, требующими различного лечения и имеющими разный прогноз.Эндометрит связан с болью в животе ⁶ , а также с выделениями из влагалища, болезненностью шейки матки и лихорадкой, хотя и реже, чем при сальпингите. ⁸ Эндометрит также приводит к повышению количества лейкоцитов в периферической крови и скорости оседания эритроцитов, что предполагает его клиническую значимость. Наличие эндометрита при биопсии эндометрия хорошо, хотя и не полностью, коррелирует с сальпингитом — его положительные и отрицательные прогностические значения составляют около 90%.¹ Таким образом, эндометрит обычно связан с сальпингитом, но любой из них может возникать изолированно.

Эндометрит требует лечения? Антимикробная терапия эндометрита была наиболее тщательно оценена в исследовании PEACH. ¹¹ В этом крупном рандомизированном контролируемом исследовании в первую очередь сравнивалась эффективность лечения ВЗОМТ у стационарных и амбулаторных пациентов с симптомами, но также были включены данные биопсии эндометрия, взятые в начале исследования и через 30 дней у части пациенток.Почти у половины пациенток в исследовании не удалось вылечить начальный эндометрит, несмотря на хороший клинический ответ, и не было обнаружено никакой корреляции между неспособностью разрешить воспаление эндометрия и последующими симптомами. Кроме того, наличие эндометрита при первоначальном диагнозе не оказывало неблагоприятного влияния на последующие отдаленные исходы, такие как беременность, бесплодие и хроническая тазовая боль. Действительно, имелась тенденция к улучшению этих исходов при наличии эндометрита. ¹²

Эндометрит может быть определен на основании гистопатологических проявлений и, по-видимому, обычно возникает у женщин с бессимптомными инфекциями нижних отделов половых путей.Он часто связан с сальпингитом, но может вызывать боль в животе и системные признаки инфекции даже при отсутствии классического ВЗОМТ. Некоторую уверенность в долгосрочных последствиях симптоматического эндометрита дает исследование PEACH, которое предполагает, что неспособность излечить эндометрит после антибактериальной терапии не связана с повышенным риском долгосрочных последствий. Эндометрит может быть отдельным клиническим синдромом, требующим лечения у женщин с симптомами, но в настоящее время отсутствуют доказательства за или против активного скрининга и лечения бессимптомных женщин при отсутствии инфекции нижних отделов половых путей.

Эндометрит: основы практики, патофизиология, этиология

Автор

Мишель Э. Ривлин, доктор медицины Бывший профессор кафедры акушерства и гинекологии Медицинской школы Университета Миссисипи

Мишель Э. Ривлин, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Американская медицинская ассоциация, Медицинская ассоциация штата Миссисипи, Королевский колледж хирургов Эдинбурга, Королевский колледж акушеров и гинекологов

Раскрытие информации: Ничего не раскрывается.

Соавтор (ы)

Элизабет Олдерман, MD Директор педиатрической резидентуры, директор программы стажировок, подростковая медицина, профессор клинической педиатрии, кафедра педиатрии, отделение подростковой медицины, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна и Детская больница в Монтефиоре

Элизабет Олдерман , MD является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американское педиатрическое общество, Североамериканское общество детской и подростковой гинекологии, Общество подросткового здоровья и медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Лата Чандран, MBBS, MD, MPH Профессор педиатрии, заместитель декана бакалавриата по медицинскому образованию Медицинской школы Университета Стони Брук, Нью-Йорк

Лата Чандран, MBBS, MD, MPH является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Джема Т. Симмонс, доктор медицины Консультирующий персонал, отделение акушерства и гинекологии, Alegent Health

Джема Т. Симмонс, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Общество лапароэндоскопических хирургов, Американское общество Кольпоскопия и патология шейки матки

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Редакционная коллегия специалистов

Франсиско Талавера, PharmD, PhD Адъюнкт-профессор Фармацевтического колледжа Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получал зарплату от Medscape за трудоустройство. для: Медскейп.

Уэйн Вольфрам, доктор медицины, магистр здравоохранения профессор отделения неотложной медицины Медицинского центра Мерси Сент-Винсент; Председатель Педиатрического институционального наблюдательного совета, Медицинский центр Мерси Сент-Винсент, Толедо, Огайо

Уэйн Вольфрам, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неотложной медицины, Американская академия педиатрии, Общество академической неотложной медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Главный редактор

Раскрытие информации: Ничего не раскрывается.

Дополнительные участники

Anthony Charles Sciscione, DO профессор кафедры акушерства и гинекологии Медицинского колледжа Университета Дрекселя; Директор отделения медицины матери и плода, Система здравоохранения Christiana Care; Директор Делавэрского центра медицины матери и плода

Anthony Charles Sciscione, DO является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж акушеров и гинекологов, Американская медицинская ассоциация

Раскрытие информации: Ничего не раскрывается.

Благодарности

Джозеф А. Пуччио, доктор медицинских наук, FAAP Директор отделения подростковой медицины, Университетская больница Стоуни-Брук; Доцент кафедры педиатрии Медицинской школы Университета Стони Брук

Joseph A Puccio, MD, FAAP является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии и Общество подростковой медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

границ | Макрофаги, связанные с эндометриозом: происхождение, фенотип и функция

Фон

Эндометриоз определяется наличием эндометриоподобной ткани вне матки («поражения»), как правило, на слизистой оболочке тазовой полости (брюшине) или на яичниках.Эндометриоз является гетерогенным заболеванием, и поражения можно разделить на три подтипа: поверхностный перитонеальный, глубокий (инфильтрирующий) и яичниковый («эндометриомы»), где у одного и того же пациента может существовать более одного подтипа, и поверхностный перитонеальный эндометриоз. является наиболее распространенной формой заболевания (1, 2). Это связано с изнурительной хронической тазовой болью, бесплодием и усталостью. По оценкам, им страдают 6–10% женщин репродуктивного возраста (3), до 50% женщин с бесплодием (4) и преобладают у 71–97% женщин с хронической тазовой болью (5).Симптомы, связанные с эндометриозом, могут негативно влиять на психическое, физическое и социальное благополучие и качество жизни (6). Неблагоприятные исходы беременности также связаны с заболеванием, включая преждевременные роды, преэклампсию, внематочную беременность, выкидыш и задержку внутриутробного развития (7). Эндометриоз оказывает значительное социально-экономическое воздействие, обходясь Соединенному Королевству примерно в 8,5 миллиардов фунтов стерлингов в год, при этом социальные издержки в основном связаны с потерей производительности (8, 9). Диагноз с момента появления симптомов может занять в среднем 7–8 лет.Как правило, диагноз эндометриоза ставится путем лапароскопической оценки органов малого таза, однако для диагностики глубоких поражений и эндометриом можно использовать такие методы визуализации, как трансвагинальная эхография и магнитно-резонансная томография (10–12).

Поражения при эндометриозе характеризуются наличием эктопической эндометриоподобной ткани, содержащей железы и строму, однако недавняя переоценка определения заболевания предполагает, что фиброз и гладкомышечные клетки являются более характерными признаками поражений (13).Эндометриоз классифицируется как эстрогензависимое хроническое воспалительное состояние : симптомы модулируются гормонами яичников, а поражения вызывают интенсивное воспаление в полости таза. Поражения также васкуляризируются и инфильтрируются чувствительными нервными волокнами (рис. 1). Эктопические клетки эндометрия и локальная воспалительная среда активируют нервные волокна в очагах поражения, устанавливая диалог с центральной нервной системой и вызывая болевые ощущения. Поражения ведут себя как эутопический эндометрий и демонстрируют циклические кровотечения в полость таза в ответ на гормоны яичников, что усиливает воспаление (14).Классификация заболеваний (rAFS/rASRM) в настоящее время основывается на размере поражения, локализации, степени инфильтрации поражения в ткани и наличии спаек. Классификация варьируется от стадии I («минимальная») до стадии IV («тяжелая») (15).

Рисунок 1 . Эндометриоз является хроническим воспалительным заболеванием. Эндометриоз характеризуется наличием эндометриоподобной ткани, обнаруживаемой вне матки, чаще всего в брюшной полости. Очаги эндометриоза гетерогенны, но обычно содержат эндометриальные стромальные клетки и эпителиальные железы, инфильтраты иммунных клеток, васкуляризированы и иннервированы нервами.Создано с помощью Biorender.com.

Современные методы лечения эндометриоза направлены на облегчение боли, связанной с эндометриозом, и/или на лечение бесплодия, связанного с этим заболеванием, и включают хирургическое и медикаментозное лечение (2, 3). Подавление яичников ограничивает активность и рост поражений, что приводит к уменьшению болевых симптомов. Общие методы подавления яичников включают пероральные контрацептивы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (16) с ЗГТ прикрытия. В то время как подавление яичников может облегчить болевые симптомы, лечение также является контрацептивным и поэтому не подходит для женщин, стремящихся к зачатию.Кроме того, агонисты ГнРГ связаны с побочными эффектами, такими как потеря памяти, бессонница и приливы, в недавнем исследовании пациентов с эндометриозом при длительном применении (17). Лечение также может включать нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен, однако долгосрочное обезболивание у женщин с эндометриозом часто включает комбинацию методов лечения. Наряду с медикаментозной терапией лапароскопическая хирургия по удалению поражений может облегчить симптомы у некоторых пациентов, однако до 50% женщин испытывают рецидив симптомов в течение 2 лет после операции (11).Существующие варианты лечения не имеют значительных клинически доказанных преимуществ и направлены на облегчение симптомов, а не на лечение болезни (18). Следовательно, существует острая клиническая потребность в новых негормональных методах лечения, которые имеют меньше побочных эффектов и эффективно лечат эндометриоз на протяжении всей жизни, без необходимости повторных операций или подавления фертильности.

Этиология и естественная история

Широко признано, что эндометриоз является многофакторным заболеванием, и патофизиология эндометриоза, безусловно, может быть связана с рядом элементов, которые явно способствуют заболеванию.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эндометриоз имеет наследственный компонент из-за высокой семейной заболеваемости (19–22). Метаанализ восьми полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) выявил шесть локусов, связанных с эндометриозом (23). Гены, вовлеченные в заболевание, включали гены, участвующие в регуляции эпителиальных клеток и метаболизме гормонов, особенно гены, участвующие в регуляции гормональных ответов в тканях (24, 25). Эти результаты GWAS не удивительны, поскольку симптомы эндометриоза модулируются половыми стероидами яичников; ранний возраст наступления менархе является фактором риска развития эндометриоза, предполагая, что повышенное воздействие эстрогена может привести к повышенному риску заболевания (26).Очаги эндометриоза аберрантно экспрессируют ряд стероидогенных ферментов, включая ароматазу и 17β-гидроксистериоддегидрогеназу (17β-HSD), что приводит к увеличению синтеза и снижению метаболизма эстрогена (27–29), так что местные уровни остаются высокими. Передача сигналов эстрогена модулирует большое количество последующих болезненных процессов в очагах эндометриоза, обзор которых представлен Yilmaz and Bulun (30), Liang et al. (31) и Ризнер (32). Дисфункция иммунных клеток также неразрывно связана с патофизиологией эндометриоза.Изменения в популяциях иммунных клеток наблюдались в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом; в частности, у женщин с эндометриозом больше перитонеальных макрофагов (33), нейтрофилов и дендритных клеток (34). Функция также нарушается: NK-клетки обладают сниженной цитотоксичностью (35, 36), а тяжесть заболевания положительно коррелирует со способностью NK-клеток к уничтожению (37). Перитонеальные макрофаги также демонстрируют нарушение фагоцитоза (38). Макрофаги являются наиболее многочисленными иммунными клетками, присутствующими в очагах эндометриоза, и, очевидно, играют центральную роль в патофизиологии эндометриоза.В то время как исследования выявили четкую функциональную роль макрофагов в заболевании, мало что известно о происхождении и фенотипической гетерогенности макрофагов при эндометриозе.

Наше понимание этиологии эндометриоза остается ограниченным. Все чаще признается, что разные подтипы эндометриоза могут возникать по разным причинам, однако доказательства этого все еще ограничены (39, 40). Ниже обсуждается ряд теорий, и мы размышляем о том, как происхождение и роль макрофагов могут различаться в каждом сценарии:

Наиболее широко принятая теория была постулирована в 1927 году Джоном Сэмпсоном, который заметил, что во время менструации ткань эндометрия может рефлюксировать вверх по фаллопиевым трубам и в полость таза, физиологический процесс, известный как « ретроградная менструация» .«Хотя этот процесс происходит примерно у 90% женщин, только у некоторых рефлюксная ткань эндометрия образует очаги эндометриоза (41), а механизмы, лежащие в основе прикрепления ткани эндометрия и развития поражения, остаются неясными. Это можно было предсказать, и исследования на мышах показали, что макрофаги, происходящие из эндометрия, способствуют поражению перитонеального эндометриоза (42). Эти эндометриальные макрофаги могут играть ключевую роль в возникновении поражений, поскольку ранее было продемонстрировано, что макрофаги, перемещающиеся в эндометрий, наиболее распространены во время восстановления после разрыва и отторжения эндометрия с предполагаемой ролью в восстановлении оголенного функционального слоя эндометрия (43).Однако доказательства, подтверждающие эту гипотезу, до сих пор отсутствуют. Другая теория, основанная на диссеминации клеток из матки в брюшную полость, предполагает, что неонатальный ретроградный рефлюкс стволовых/прогениторных клеток эндометрия может быть ответственным за развитие поражений. Видимое вагинальное кровотечение наблюдается у 3-5% новорожденных женского пола, тогда как скрытое кровотечение может возникать с частотой от 25 до 60% (44). Кровотечение в ближайшем послеродовом периоде сходно с менструальным кровотечением, поскольку оно возникает в ответ на отмену гормонов в результате внутриутробного воздействия прогестерона.Эта теория предполагает, что стволовые клетки/клетки-предшественники могут имплантироваться в стенку брюшины, где они могут оставаться в состоянии покоя до подросткового возраста, когда повышенный уровень эстрогена может затем способствовать пролиферации и росту засеянных клеток эндометрия. Хотя эта теория представляет правдоподобный механизм образования поражения, в настоящее время отсутствуют доказательства того, что эндометриальные стволовые/прогениторные клетки присутствуют в перитонеальной ткани девочек препубертатного возраста. Теория целомической метаплазии предполагает, что очаги эндометриоза возникают в результате метапластической дифференцировки целомического эпителия в клетки эндометрия, и подтверждается данными, свидетельствующими о том, что очаги эндометриоза могут быть обнаружены у женщин без матки (45).Формирование очагов эндометриоза на участках, удаленных от брюшной полости (46, 47), а также идентификация у мужчин в редких случаях (48) подтверждают теорию. При развитии поражений в начале в подростковом возрасте (теория неонатальных стволовых клеток) или после метаплазии можно было бы ожидать, что моноциты рекрутируются в место поражения и/или что перитонеальные макрофаги могут перемещаться в развивающееся поражение и активировать процессы восстановления, которые облегчают создание новых эндометриоподобных эксплантатов.Примечательно, что известно, что стволовые клетки и макрофаги имеют взаимные отношения, при которых стволовые клетки могут способствовать активации макрофагов и фенотипу во время регенеративных процессов, а макрофаги могут диктовать накопление клеток-предшественников/стволовых клеток (49). При эндометриозе мезенхимальные стволовые клетки способствуют принятию макрофагами фенотипа, способствующего восстановлению (50), но дальнейшие исследования взаимосвязи между стволовыми клетками и макрофагами при эндометриозе в настоящее время ограничены. Мюллерианоз (мюллеровы остатки; нормальная эндометриальная, эндосальпингеальная и эндоцервикальная ткани) предполагает, что смещенная в процессе развития ткань включается в нормальные органы во время органогенеза (51).Возникновение глубокого инфильтративного эндометриоза особенно поддается этой теории, когда ткань эндометрия находится глубоко внутри структуры органа. Предположение может свидетельствовать о роли резидентных в тканях макрофагов в поражениях, возникающих в результате смещения в процессе развития ткани, подобной эндометрию. При активации «спящего» поражения, заложенного во время органогенеза, резидентные в ткани макрофаги могут изменить фенотип и пролиферировать таким образом, что они будут способствовать воспалению, росту и инвазии поражения.Воспаление, возникающее при активации дремлющего поражения, может также приводить к рекрутированию моноцитов, которые дифференцируются в макрофаги, так что макрофаги, резидентные при эндометриозе, состоят из макрофагов, резидентных в тканях и происходящих из моноцитов, подобно тому, что происходит в опухолях (52). Любые различия, существующие в происхождении, фенотипе и функции макрофагов при различных подтипах поражений эндометриоза, остаются неизвестными.

Макрофаг: сложная клетка в центре загадочного состояния

Воспаление и дисфункция иммунных клеток занимают центральное место в патофизиологии эндометриоза.В то время как количество и функция ряда лейкоцитов при эндометриозе изменены, очевидно, что макрофаги играют непревзойденную роль в патогенезе заболевания. Мы и другие продемонстрировали, что макрофаги имеют решающее значение для лицензирования роста поражения, стимулирования васкуляризации и иннервации, а также способствуют боли при расстройстве (53-55). Уроки из различных тканей также ставят макрофаги в центр болезненных состояний, таких как повреждение печени (56), рассеянный склероз (57) и рак (52).Тканевой контекст в конечном итоге диктует роль, которую макрофаги играют в заболевании, но повторяющаяся тема указывает на то, что онтогенез макрофагов в пораженных тканях определяет, как они реагируют и вносят свой вклад в патогенез. Ниже мы рассмотрим доступную литературу по онтогенезу, фенотипу и функциям макрофагов в норме, а затем сосредоточимся на их роли во время воспаления и болезненных состояний. В конечном счете, мы обсуждаем роль, которую макрофаги играют при эндометриозе, в свете того, что можно узнать из других болезненных состояний.

Макрофаги имеют разное происхождение и разные фенотипы

Онтогенез макрофагов

Макрофаги представляют собой мононуклеарные фагоциты, играющие важную роль в иммунитете (фагоцитирующие патогены, апоптотические клетки и дебрис, презентация антигена и модуляция других популяций лейкоцитов). Они присутствуют во всех тканях организма (58, 59) и играют различные тканеспецифические роли в поддержании гомеостаза. Большая часть наших знаний об онтогенезе макрофагов получена из исследований, проведенных на мышах.Макрофаги происходят из трех ключевых популяций; желточный мешок эмбриона, печень плода и постнатально, кроветворение в костном мозге (рис. 2). Самые ранние макрофаги возникают из эритромиелоидных предшественников (ЭМП), продуцируемых во время примитивного кроветворения во внеэмбриональном желточном мешке на 7,5 и 8,25 дня эмбрионального развития (Е). После установления кровообращения макрофаги, полученные из ЭМИ, засевают ткань плода. За исключением микроглии, эти макрофаги частично или полностью замещаются моноцитами, происходящими из печени плода, которые в тканях дифференцируются в макрофаги.Макрофаги, происходящие из моноцитов печени плода, могут сохраняться во взрослом возрасте и формировать популяцию резидентных макрофагов в тканях, подвергаясь самообновлению, например, в брюшине, селезенке, легких, коже и печени. В других органах тканевые макрофаги, полученные из моноцитов печени плода, постепенно замещаются рекрутированными моноцитами из костного мозга. Этот процесс происходит в таких тканях, как кишечник и дерма (60–64).

Рисунок 2 . Макрофаги — мононуклеарные фагоциты. Тканевые макрофаги высеваются во время внутриутробной жизни из печени плода и желточного мешка и подвергаются самообновлению.У взрослых предшественники моноцитов выходят из костного мозга в кровоток, где они затем могут проникать в ткани и дифференцироваться в макрофаги. В тканях макрофаги модулируют свой фенотип в зависимости от местных цитокинов и факторов роста до специфических тканевых или ассоциированных с заболеванием фенотипов.

У человека моноциты периферической крови образуют две основные популяции; CD14 ^hi CD16 ^lo и CD14 ^lo CD16 ^hi , хотя можно выделить промежуточную популяцию.Субпопуляция CD14 ^hi CD16 ^lo (классическая) наиболее распространена в крови. При воспалении классические моноциты проникают в ткани, дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки (65) и выполняют такие функции, как удаление апоптотических телец, стимуляция ангиогенеза и восстановление целостности тканей (66). CD14 ^lo CD16 ^hi («неклассические») моноциты также проявляют экстравазацию в ткани во время воспаления, но они инфильтрируют ткани позже в воспалительном процессе и проявляют склонность к дифференцировке в «ранозаживляющие» макрофаги (67).Ключевая роль неклассической популяции моноцитов заключается в патрулировании кровеносных сосудов вдоль слоя эндотелиальных клеток, обеспечивая иммунный надзор за сосудами и окружающими тканями (68). Классические моноциты также патрулируют ткани и играют гомеостатическую роль в стационарных условиях, не дифференцируясь в макрофаги (69). Классические и неклассические моноциты у человека аналогичны Ly6C ^hi классическим и Ly6C ^lo неклассическим моноцитам у мышей и проявляют значительную гомологию при транскрипционном анализе (70, 71).У мышей классические моноциты могут быть классифицированы как Ly6c ^Hi CX3CR1 ^LO CD43 ^LO CCR2 ^HI, а также не классические моноциты AS LY6C ^LO CX3CR1 ^HI CD43 ^HI CCR2 ^LO, с все популяции моноцитов представляют собой CD11b ^hi F4/80 ^int (65).

Фенотип макрофагов

Макрофаги реагируют на местное микроокружение и изменяют как свой транскриптом, так и фенотип в ответ на локальные сигналы (72).Исторически сложилось так, что макрофаги были разделены либо на «M1» классически, либо на «M2» альтернативно активированные клетки. Классически активированные макрофаги связаны с воспалением и экспрессируют провоспалительные маркеры. Альтернативно активированные макрофаги связаны с гомеостазом, заживлением ран и иммуномодуляцией (73). Эти экстремальные состояния поляризации действительно существуют in vitro , когда в исследованиях обычно используют стимуляцию гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) и цитокином IFN-γ (интерферон γ) для образования макрофагов M1, а также стимуляцию колонией макрофагов. -стимулирующий фактор (M-CSF) и цитокины интерлейкин-4 (IL-4) и интерлейкин-10 (IL-10) для образования M2-активированных макрофагов (74).Хотя эта классификационная система является полезным инструментом для исследования макрофагов в экстремальных условиях активации, в настоящее время признано, что макрофаги in vivo демонстрируют широкий спектр фенотипов, специфичных для тканей и заболеваний, и система M1/M2 не может представлять разнообразные природа и сложность фенотипа макрофагов (75, 76). Транскрипционный анализ популяций мышиных макрофагов из разных тканей демонстрирует минимальное перекрывание в экспрессии мРНК, что отражает расхождение в паттернах экспрессии генов (77).Эта гетерогенность отражает способность макрофагов модулировать экспрессию своих генов в ответ на локальные тканевые сигналы, становясь специализированными в своей тканевой нише, будь то в здоровом или больном состоянии. При заболевании макрофаги могут модулировать свой фенотип в зависимости от стадии или тяжести заболевания, и механизмы, лежащие в основе этого, имеют решающее значение для понимания их точной роли в патогенезе. Таким образом, определение фенотипов макрофагов при болезненных состояниях с потенциалом модуляции фенотипа макрофагов или специфического воздействия на макрофаги, специфичные для заболевания, для клинической пользы является ключевым направлением исследований (72, 78–80).

Эндометриальные макрофаги

Эндометрий является уникальной и очень динамичной тканью, которая подвергается циклической пролиферации, дифференцировке, отторжению (менструации) и репарации в ответ на эстроген и прогестерон яичников во время менструального цикла. В эндометрии с нормальным циклом приток макрофагов происходит во время секреторной и менструальной фаз наряду с сопутствующим увеличением цитокинов и протеаз макрофагов (81). Данные мышиной модели разрушения и восстановления эндометрия выявили приток классических моноцитов, которые дифференцировались в макрофаги в эндометрии во время фазы восстановления менструального цикла (43).Экссудация моноцитов из кровеносных сосудов в эндометрий регулируется CCL2 (82, 83) и хемокиновым рецептором 1 CX3C (CX3CR1) (84). Приток макрофагов в эндометрий соответствует многочисленным ролям, которые они, как предполагается, играют в модуляции дифференцировки, разрушения и восстановления эндометрия. Предполагается, что во время пролиферативной фазы макрофаги играют роль в регенерации и пролиферации функционального слоя эндометрия и экспрессируют маркеры активации и адгезии CD54, CD69 и CD71 (85).Макрофаги также участвуют в регуляции ремоделирования желез (86) и ангиогенеза во время секреторной фазы посредством продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (87). Во время менструации макрофаги играют роль в инициации отторжения эндометрия, секретируя матриксные металлопротеиназы (ММП) (88). В частности, секреция ММП-12, ММП-9 и ММП-14 необходима для разрушения функционального слоя эндометрия во время менструации (89–91).

В ответ на эстроген макрофаги увеличивают свою пролиферативную способность и подвергаются активации, чтобы принять фенотип, который представляет собой популяцию, более «подобную заживлению ран» (92).Таким образом, передача сигналов эстрогена может ускорить процесс заживления ран, и это частично регулируется увеличением продукции протеаз макрофагов, ММП, фактора роста фибробластов, VEGF и цитокинов, таких как резистин-подобный альфа (RELMα) (92–94). Макрофаги эндометрия не экспрессируют рецептор прогестерона (95), однако экспрессия генов макрофагов значительно изменяется в ответ на прогестерон (96), что указывает на непрямой метод регуляции. Интересно, что воздействие кортизола увеличивает экспрессию ангиогенных генов, таких как CXCL2, CXCL8 и VEGFC, в макрофагах in vitro , указывая на то, что локальные уровни кортизола могут быть важны для регуляции ангиогенеза в ремоделирующемся эндометрии (97).В совокупности эти данные указывают на то, что макрофаги являются ключевыми игроками в усилении динамического ремоделирования и восстановления в эндометрии, и это регулируется воздействием местных цитокинов, факторов роста и гормонов, которые модулируют их фенотип, функцию и рекрутирование в течение менструального цикла. Однако по сравнению с другими тканевыми макрофагами фенотип и функция эндометриальных макрофагов, а также механизмы, регулирующие их привлечение и активацию, охарактеризованы значительно хуже.

Перитонеальные макрофаги

Мышь

Макрофаги брюшной полости являются одной из наиболее изученных популяций макрофагов у мышей, в основном из-за простоты их выделения. Две подгруппы перитонеальных макрофагов распознаются у мышей на основе дифференциальной экспрессии F4/80 и MHC II. Тканевые резиденты, так называемые «крупные» (из-за их большего размера) перитонеальные макрофаги (LpM) — это F4/80 ^hi , MHC II ^lo , а «малые» перитонеальные макрофаги (SpM) из моноцитов — F4. /80 ^lo MHC II ^привет (98).LpM представляют собой наиболее обильную популяцию макрофагов в брюшной полости в равновесном состоянии и образуют резидентную популяцию в тканях, они являются фагоцитами и выполняют функции иммунного надзора и гомеостата в брюшной полости (98), а также опосредуют рекрутирование и поддержание B1 B-клеток. Они также связаны с регуляцией кишечного иммунитета (99). LpM самообновляется, и пролиферативная способность LpM регулируется GATA-связывающим фактором 6 (Gata6), транскрипционным фактором, уникально экспрессируемым LpM в брюшной полости, который также регулирует фенотип макрофагов (100).У мышей популяция LpM состоит в основном из клеток эмбрионального происхождения, однако макрофаги моноцитарного происхождения действительно замещают LpM эмбрионального происхождения с течением времени, процесс, который сильно зависит от пола и возраста и медленнее у самок. Со временем моноциты Ly6C ^hi проникают в брюшную полость CCR2-зависимым образом и транзиентно дифференцируются в SpM перед переходом в резидентные в ткани LpM (101). Т.о., LpM составляют как эмбриональные клетки, так и клетки, происходящие из моноцитов, и было показано, что эти две популяции транскрипционно отличаются друг от друга (101).СпМ вовлечены в воспалительную реакцию в брюшной полости, однако их роль в стабильном состоянии брюшной полости остается неясной (102).

Человек

У человека макрофаги составляют 50% лейкоцитов брюшной полости (103). Тканевые резидентные перитонеальные макрофаги определялись высокой экспрессией рецептора комплемента суперсемейства иммуноглобулинов (CRIg) и низкой экспрессией CCR2. Эти клетки обладают высокой фагоцитарной активностью и более многочисленны в стационарном состоянии, а также демонстрируют профили транскрипции, сходные с популяцией LpM мыши (104).Макрофаги, происходящие из моноцитов человека, в брюшной полости, аналогичные F4/80 ^lo MHC II ^hi SpM у мышей, были определены как CRIg ^lo, CCR2 ^hi. Эта популяция CRIg ^hi, CCR2 ^hi у людей имеет сниженную фагоцитарную способность и меньшее количество по сравнению с тканевыми макрофагами CRIg ^hi CCR2 ^lo, что согласуется с характеристиками SpM. Однако следует отметить, что у людей было обнаружено, что Gata6 более активен в провоспалительной популяции CRIg ^lo CCR2 ^hi (104), что подчеркивает наличие ключевых различий между перитонеальными макрофагами человека и мыши, и критически необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эти различия.

Динамика перитонеальных макрофагов во время воспаления

При воспалении LpM реагируют на стимулы в виде феномена, известного как реакция исчезновения макрофагов (MDR) (105): у мышей количество LpM резко сокращается в основном за счет миграции в сальник, опосредованной ретиноевой кислотой и Gata6 ( 106). Степень потери в популяции LpM сильно зависит от дозы воспалительных стимулов и изучалась на ряде воспалительных моделей, таких как липополисахаридный (LPS), зимозановый или тиогликолятный перитонит (107–109).Было высказано предположение, что LpM, которые сохраняются во время воспаления, играют регулирующую роль в брюшной полости за счет секреции IL-10, противовоспалительного цитокина, который, как также было показано, регулирует количество воспалительных SpM (109). LpM также играют ключевую роль в клиренсе апоптотических клеток во время воспаления (108) и демонстрируют высокую экспрессию Т-клеточного иммуноглобулина и домена муцина, содержащего 4 (Tim4), который распознает фосфатидил-серин на телах апоптотических клеток (110). После разрешения воспаления истощенная популяция LpM увеличивает свою пролиферативную способность посредством механизма, опосредованного колониестимулирующим рецептором фактора 1 (Csf-1r), для восстановления количества LpM (107).Интересно, что было показано, что LpM проникают в печень несосудистым путем в ответ на молекулу АТФ, ассоциированную с повреждением (DAMP), где они играют ключевую роль в регенерации и восстановлении ткани в печени после стерильного повреждения, модулируя их фенотип в ответ на локальные сигналы тканевого микроокружения (111). Эта миграция подразумевает, что LpM обладают способностью выполнять заживление ран и регенерацию тканей во внутренних органах. Кроме того, при снижении числа LpM наблюдается одновременное увеличение SpM и воспалительных моноцитов Ly6C ^hi в ряде мышиных моделей воспаления брюшины (105).SpM проявляют провоспалительный ответ при воздействии LPS in vitro , продуцируя высокие уровни хемокинового (мотив CC) лиганда 5 (Ccl5), хемокинового (мотив CC) лиганда 3 (Ccl3) и фактора некроза опухоли-α (Tnf -α), в отличие от LpM, которые продуцируют G-CSF и GM-CSF под действием LPS (102). В модели перитонита in vivo SpM также продуцирует большое количество провоспалительных цитокинов, включая Tnf-α, интерлейкин-1β (IL-1β) и Ifn-γ (112), и имеет решающее значение для элиминации инфекции в брюшная полость после бактериального заражения мыши (113).Способность SpM реагировать на воспалительные стимулы, продуцируя провоспалительные цитокины, обеспечивает быстрый ответ на иммунологический вызов в брюшной полости. Было показано, что при разрешении воспаления SpM подвергаются апоптозу (108), но также могут мигрировать в локальные дренирующие лимфатические узлы (114). Однако также было показано, что SpM сохраняются в полости и в конечном итоге могут дифференцироваться в клетки F4/80 ^hi MHC II ^lo (115), что позволяет предположить, что воспаление может изменять состав популяций макрофагов брюшной полости, даже после восстановления гомеостаза.Множественные судьбы SpM отражают гетерогенность этого клеточного компартмента, но роль субпопуляций SpM в воспалении все еще в значительной степени не определена. Таким образом, в стационарных/гомеостатических условиях LpM проявляют иммунно-надзорную и иммунорегуляторную роль и удаляют апоптотические и стареющие клетки. Роль SpM менее четко определена, но маркеры, которые они экспрессируют, предполагают роль в презентации антигена и активации Т-клеток. Воспалительная провокация тиогликолатом, зимозаном или ЛПС (липополисахаридом) вызывает потерю LpM и увеличение количества SpM за счет рекрутирования и дифференцировки моноцитов.Новые SpM являются провоспалительными, экспрессируют высокие уровни Tnfα, IL-1β и Ifnγ и лучше способны поглощать микробы по сравнению с гомеостатическими SpM. Следует отметить, что воспаление типа 2, характеризующееся повышенным уровнем IL-4, не вызывает МЛУ, а вместо этого F4/80 ^hi LpM накапливается в брюшной полости и проявляет фенотип, способствующий восстановлению (116). Таким образом, кажется, что при различных воспалительных воздействиях LpM склонны проявлять фенотип, способствующий восстановлению, в то время как SpM принимают фенотип, способствующий воспалению.Механистические исследования перитонеальных макрофагов у людей сложны, и поэтому знания об этом физиологическом процессе у людей минимальны.

Макрофаги могут способствовать заболеванию

Уникальная и разнообразная роль, которую макрофаги играют в поддержании здоровых тканей, отражается в их ключевой роли в развитии, поддержании и прогрессировании ряда заболеваний (72). Возмущения макрофагов перитонеальной полости и функциональная дисрегуляция связаны с рядом неблагоприятных клинических исходов.Например, увеличение перитонеальных макрофагов было связано с негативными исходами у пациентов с перитонитом (109), а нарушение регуляции перитонеальных макрофагов было связано с острым панкреатитом, когда перитонеальные макрофаги продуцируют повышенные уровни провоспалительных цитокинов, которые усугубляют заболевание (115). . И наоборот, было показано, что макрофаги защищают от образования спаек, частого осложнения после абдоминальной хирургии (117), что указывает на то, что дисфункция макрофагов может способствовать образованию спаек.Таким образом, макрофаги неразрывно связаны с заболеванием брюшной полости у человека.

Хотя эндометриоз является доброкачественным заболеванием, можно провести ряд параллелей между этим состоянием и раком (118). Макрофаги однозначно находятся в центре патофизиологии обоих заболеваний. Макрофагальная инфильтрация в опухолях является предиктором неблагоприятных клинических исходов при злокачественных новообразованиях (119, 120), что связано с тем, что макрофаги способствуют возникновению, прогрессированию и метастазированию в большинстве случаев рака (75).В последнее десятилетие основное внимание уделялось определению популяций, которые составляют опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ). В мышиной модели рака молочной железы воспалительные моноциты Ly6C ^hi рекрутируются в места метастазирования через CCR2/CCL2-опосредованный механизм для образования ТАМ. Ингибирование передачи сигналов CCL2/CCR2 антителом против CCL2 ингибировало рекрутирование моноцитов, тем самым ингибируя метастазирование и продлевая выживаемость мышей (121). Сходным образом мышиные модели карциномы легкого Льюис продемонстрировали, что ТАМ были получены из CCR2-управляемого рекрутирования моноцитов Ly6C ^hi, а блокирование CCL2 уменьшало рост опухоли (122, 123).Кроме того, резидентные в тканях макрофаги также участвуют в патофизиологии рака и могут вносить вклад в популяцию ТАМ. Например, в мышиной модели аденокарциномы протоков поджелудочной железы Zhu et al. продемонстрировали с использованием модели парабиоза, что ТАМ были получены как из эмбрионально полученных тканевых резидентных макрофагов, так и из циркулирующих моноцитов Ly6C ^hi. Во время развития опухоли макрофаги эмбрионального происхождения размножались за счет пролиферации in situ и играли профиброзную роль в опухолях.При использовании нейтрализующего антитела Csf-1r и липосомы клодроната для истощения макрофагов, находящихся в тканях, наблюдалось уменьшение размера опухоли и повышение выживаемости мышей. Однако макрофаги, происходящие из моноцитов, играли ключевую роль в презентации антигена. Использование мышей с нокаутом CCR2 или ингибитора CCR2 для предотвращения рекрутирования моноцитов Ly6C ^hi не влияло на рост опухоли (52). Это исследование подчеркивает важность определения онтогенеза ТАМ, чтобы расшифровать, какие популяции принципиально необходимы для роста опухоли, с целью улучшения клинических результатов.

Хотя ТАМ могут иметь множественное происхождение, было продемонстрировано, что микроокружение опухоли может модулировать фенотип макрофагов, способствуя злокачественности, указывая на то, что происхождение не полностью определяет функцию, когда макрофаги подвергаются воздействию цитокинов и факторов роста локально в опухоли. Описан ряд различных популяций макрофагов в опухолях, которые играют разные роли и имеют разные фенотипы. Например, были описаны популяции инвазивных, периваскулярных, ассоциированных с метастазами, ангиогенных (Tie2 ⁺) и иммуносупрессивных макрофагов, которые секретируют высокие уровни IL-10 (75).Подробное профилирование биоптатов гепатоцеллюлярной карциномы продемонстрировало присутствие в опухолях различных подтипов макрофагов, обладающих как про-, так и противоопухолевыми свойствами (124).

Роль макрофагов при эндометриозе

Онтогенез макрофагов при эндометриозе

Хотя роль макрофагов в патофизиологии эндометриоза установлена (и обсуждается ниже), онтогенез макрофагов, связанных с эндометриозом, все еще плохо изучен. Гривз и др. продемонстрировано на сингенной мышиной модели эндометриоза, что резидентные макрофаги поражения происходят как из (донорского) эндометрия, так и из (реципиентной) инфильтрирующей популяции макрофагов (42) (рис. 3).Эти инфильтрирующие популяции макрофагов, вероятно, представляют собой перитонеальные или рекрутированные макрофаги, происходящие из моноцитов, однако точное происхождение этих популяций в настоящее время неизвестно. Хотя перитонеальные макрофаги способствуют воспалению при эндометриозе, остается неизвестным, инфильтрируют ли они очаги эндометриоза, и, таким образом, роль этих клеток в эктопической ткани неизвестна. Использование химер костного мозга Sekiguchi et al. продемонстрировали, что клетки CD11b ⁺ из костного мозга инфильтрируют и накапливаются в очагах эндометриоза на мышиной модели (125).Эти клетки могут представлять собой популяцию моноцитов/макрофагов, хотя клетки CD11b ⁺ могут также представлять собой нейтрофилы, эозинофилы и/или некоторые подмножества дендритных клеток (126). Капобьянко и др. продемонстрировали, что клетки Tie2 ⁺, полученные из костного мозга, инфильтрировали очаги эндометриоза на мышиной модели, снова продемонстрировав, что клетки, происходящие из костного мозга, которые в конечном итоге экспрессируют маркеры макрофагов в очагах поражения, могут рекрутироваться из кровеносных сосудов (127).

Рисунок 3 .Очаги эндометриоза инфильтрированы кровеносными сосудами, нервами и макрофагами. Резидентные макрофаги поражения происходят из макрофагов, происходящих из эндометрия, и рекрутированных макрофагов. Макрофаги взаимодействуют с кровеносными сосудами и нервами, стимулируя их рост. Передача сигналов также происходит между макрофагами и стромальными клетками, что увеличивает их клональную экспансию и инвазивные свойства. Создано с помощью Biorender.com.

Фенотип и функция макрофагов при эндометриозе

Эндометриальные макрофаги проявляют дифференциальные свойства при эндометриозе.Отражая теорию ретроградной менструации и исследования на мышах, идентифицирующие эндометриальные макрофаги в очагах поражения, присутствие макрофагов в рефлюксированной эндометриальной ткани у женщин может усиливать развитие заболевания в брюшной полости. Ряд исследований продемонстрировал возмущения в популяциях макрофагов в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом. Женщины с эндометриозом имеют больше эндометриальных макрофагов, которые экспрессируют более низкие уровни маркера «заживления ран» CD163 по сравнению с женщинами без заболевания, однако точные механизмы, лежащие в основе этих изменений, неизвестны (128, 129).Аналогично этому, повышенные уровни CCL2 можно наблюдать в эндометрии женщин с заболеванием, которое соответствует тяжести заболевания, что предполагает повышенный приток моноцитов при заболевании, которые затем могут дифференцироваться в макрофаги (130). Увеличение матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), совместно локализованной с макрофагами CD68 ⁺ в эндометрии женщин с эндометриозом, свидетельствует об увеличении числа макрофагов, участвующих в ремоделировании ткани. Это может повысить способность эктопических отложений эндометриальной ткани имплантироваться в брюшную полость (131).Хотя существуют доказательства макрофагальных нарушений в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом, роль эндометриальных макрофагов в эндометриозе не определена, поскольку функциональные исследования в этой области отсутствуют.

Женщины с эндометриозом, очевидно, имеют повышенное количество перитонеальных макрофагов, которые проявляют дисфункциональный фенотип. Перитонеальные макрофаги, собранные у женщин с эндометриозом, имеют сниженную фагоцитарную способность из-за низкого уровня и активности матриксной металлопротеиназы 9, которая необходима для деградации внеклеточного матрикса и регулируется простагландином E2 (PGE2) (38).В системе совместного культивирования в присутствии эндометриальных стромальных клеток, выделенных из эктопических тканей эндометрия, макрофаги, происходящие из моноцитов, секретировали IL-10 и TGF-β, которые, в свою очередь, подавляли цитотоксичность и жизнеспособность NK-клеток (132), предполагая, что макрофаги являются иммуносупрессивными в присутствии эктопических эндометриальных стромальных клеток и могут подавлять NK-клетки в брюшной полости. Хотя в нескольких исследованиях изучались перитонеальные макрофаги у женщин с эндометриозом, клетки оценивались как глобальная популяция, и нет исследований, касающихся строения и функции отдельных популяций CRIg ^hi и CRIg ^lo этих клеток: Численность и поведение популяции CRIg ^hi у женщин с эндометриозом неизвестны, хотя воспаление и выживание ткани эндометрия с рефлюксом предполагает, что при эндометриозе эта резидентная популяция ткани может действовать, создавая пермиссивную и митогенную среду для образования поражений.Аналогично этому, исследование Beste et al. продемонстрировали повышенную экспрессию как про-, так и противовоспалительных цитокинов макрофагами, собранными из перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом, это может отражать наличие смешанной популяции клеток (133). Повышенное количество перитонеальных макрофагов у женщин с эндометриозом свидетельствует о том, что в состоянии «реакции исчезновения макрофагов» (МЛУ) не возникает. Действительно, ранее было продемонстрировано, что при воспалении типа 2, характеризующемся высоким уровнем IL-4, МЛУ не происходит, и перитонеальные макрофаги накапливаются в результате пролиферации in situ (116).Концентрация ИЛ-4 повышена в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом (134), что позволяет предположить, что это может быть механизмом накопления макрофагов. Однако, поскольку численность различных популяций не была охарактеризована, эту гипотезу еще предстоит доказать. Модели эндометриоза на мышах предоставляют противоречивые данные о динамике перитонеальных макрофагов: Yuan et al. продемонстрировали, что в модели, в которой интактным мышам вводили сингенные, обработанные эстрадиолом фрагменты эндометрия, у мышей с эндометриозом наблюдались значительно более низкие количества LpM и более обильные SpM по сравнению с контрольными мышами, что согласуется с MDR.Эти нарушения в популяциях перитонеальных макрофагов проявлялись в период от 0,25 до 42 дней после инъекции ткани (135). Однако в модели с инъекцией «менструальноподобной» ткани эндометрия реципиентам после овариэктомии, получавшим эстрадиола валерат, потери LpM не наблюдалось, а у мышей с эндометриозом было больше LpM по сравнению с необработанными и ложными животными [хотя увеличение не было статистически значимым (54)]. Второе исследование, по-видимому, более точно отражает динамику макрофагов у женщин с эндометриозом, хотя данные очень ограничены.Различия, наблюдаемые в этих двух исследованиях, могут быть результатом нескольких различий в дизайне эксперимента, включая природу донорского эндометрия, введенного в брюшную полость, а также манипуляции, проводимые на мышах-реципиентах. Юань и др. также продемонстрировали, что у мышей с эндометриозом LpM проявляет «провоспалительное» состояние активации, а SpM по своей природе более «прорепаративный» (135). Эта интерпретация была основана на экспрессии NOS2 (воспаление) и CD206 (восстановление) и противоречит другим исследованиям, в которых сообщается о провоспалительном статусе SpM и прорепаративном статусе LpM в ответ на различные воспалительные стимулы.

Хотя было продемонстрировано, что моноциты рекрутируются в очаги поражения из костного мозга, существует мало данных, чтобы охарактеризовать их роль и динамику после их инфильтрации эктопической ткани. Йохан и др. исследовали фенотип инфильтрирующих макрофагов с течением времени в очагах эндометриоза на модели гетерологичных мышей и обнаружили, что фенотип макрофагов постепенно менялся с течением времени. Макрофаги первоначально экспрессировали провоспалительные маркеры iNOS и главный комплекс гистосовместимости II (MHC II), однако через 7 и 14 дней после индукции поражения более высокая доля макрофагов экспрессировала аргиназу 1 и CD204 (рецептор-мусорщик А), которые в большей степени связаны с тканью. фенотип ремоделирования (136).Таким образом, это исследование демонстрирует, что фенотип макрофагов в поражениях эндометриоза является динамичным и прогрессивно изменяется по мере развития поражений в брюшной полости. Однако, как и в других исследованиях, ограниченное количество оцениваемых маркеров затрудняет точное повторение сложного фенотипа макрофагов в ткани.

Очаги эндометриоза у женщин сильно инфильтрированы макрофагами CD68+, которые присутствуют в строме ткани, а также могут быть обнаружены в непосредственной близости от желез (42, 53).Исследования на женщинах явно указывают на роль макрофагов в эндометриозе, но механистические исследования, проведенные на экспериментальных моделях, значительно улучшили наше понимание роли макрофагов в этом состоянии. На сегодняшний день исследования в основном сосредоточены на определении роли макрофагов в сингенных моделях мышей с использованием различных подходов к истощению клеток. Обычно используемый метод истощения использует липосомы, инкапсулирующие бисфосфонаты. Эти липосомы поглощаются фагоцитирующими клетками, которые разрушают липосомы, высвобождая бисфосфонат и вызывая последующую гибель клеток.Таким образом, этот метод избирательно истощает фагоцитирующие клетки и не токсичен для нефагоцитирующих клеток и обычно используется для истощения популяций фагоцитирующих макрофагов (137). В сингенной мышиной модели заболевания Bacci et al. использовали клодронатные липосомы и моноклональные анти-F4/80 антитела для истощения/ингибирования функции перитонеальных макрофагов у мышей с индуцированным эндометриозом и продемонстрировали, что оба вида лечения вызывают снижение роста и образования кровеносных сосудов в очагах поражения (53). Адаптивный перенос in vitro генерировал «провоспалительный» (стимулированный IFN-γ), «противовоспалительный» (стимулированный колониестимулирующим фактором макрофагов и IL-10) или «неполяризованный» (стимулированный IL-10). макрофаг-колониестимулирующий фактор) макрофаги приводят к дифференцированному влиянию на развитие поражения.«Неполяризованные» макрофаги не влияли на количество или вес поражения, однако адоптивный перенос провоспалительных макрофагов уменьшал вес поражения. И наоборот, адоптивный перенос противовоспалительных макрофагов вызывал увеличение массы поражения. Авторы отметили, что архитектура поражения также была нарушена у мышей, которым был проведен адоптивный перенос провоспалительных макрофагов (53). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что противовоспалительные/восстановительные макрофаги могут быть важны для роста и развития поражений, а провоспалительные макрофаги обладают антагонистическим эффектом, удаляя эктопическую ткань эндометрия и нарушая архитектуру поражения.Хотя эти данные дают важное представление о роли фенотипов макрофагов при эндометриозе, использование парадигмы M1/M2 ограничено, а точный фенотип и фенотипическая гетерогенность макрофагов при эндометриозе и их роль в заболевании в настоящее время неизвестны. Капобьянко и др. идентифицировали макрофаги, экспрессирующие Tie-2, которые проникли в очаги поражения у мышей и человека. Истощение макрофагов Tie-2 ⁺ было достигнуто с использованием химеры костного мозга от мышей, экспрессирующих суицидный ген (тимидинкиназа вируса простого герпеса типа 1), экспрессируемый под контролем промотора Tie2 в мышах дикого типа.После лечения ганцикловиром (противовирусным препаратом) клетки Tie2 ⁺, полученные из костного мозга, избирательно истощались, и рост поражений эндометриоза подавлялся с потерей неоваскуляризации и железистой организации в образовавшихся поражениях (127). Секигучи и др. продемонстрировали, что мыши с нокаутом VEGFR1 имели меньшие по размеру и менее васкуляризированные поражения, чем WT, в мышиной модели, где срезы матки были пришиты к стенке брюшины. Используя химеры костного мозга, они продемонстрировали, что клетки VEGFR1 ⁺ в поражениях представляют собой происходящие из костного мозга макрофаги CD11b ⁺ (125).Мышей WT с эндометриозом также лечили клофосомой N, которая истощала фагоцитарные клетки в брюшной полости во время индукции эндометриоза и продемонстрировала снижение роста и ангиогенеза в очагах поражения (125). Аналогичное исследование с использованием липосомального бисфосфоната для истощения фагоцитарной перитонеальной популяции также продемонстрировало снижение роста поражений эндометриоза на крысиной модели (138). Таким образом, кажется очевидным, что в экспериментальных моделях эндометриоза истощение популяций перитонеальных фагоцитирующих макрофагов ингибирует рост и ангиогенез индуцированных поражений.

Очаги эндометриоза демонстрируют циклические кровотечения в ответ на стероиды яичников в том же контексте, что и эутопический эндометрий, таким образом, поражения могут восприниматься как раны, подвергающиеся рецидивирующему повреждению ткани и репарации (40). Было описано, что процесс в поражениях включает эпителиально-мезенхимальный переход, трансдифференцировку фибробластов-миофибробластов, метаплазию гладкомышечных клеток и фиброз (139). Макрофаги имеют решающее значение для успешного восстановления и регенерации тканей; они стимулируют дифференцировку местных фибробластов в миофибробласты, что способствует сокращению раны (140).Во время заживления ран пролиферация и экспансия локальных стромальных клеток также регулируется макрофагами, и если повреждение серьезное, макрофаги могут активировать дополнительные популяции стволовых клеток и местных клеток-предшественников, которые участвуют в заживлении (49). В соответствии с этой установленной ролью в повреждении и восстановлении тканей исследования in vitro были направлены на оценку взаимодействия между эндометриальными стромальными клетками и макрофагами при эндометриозе. В системе совместного культивирования культивирование стромальных клеток эндометрия с аутологичными макрофагами, выделенными от женщин с эндометриозом, увеличивало инвазивную и клоногенную способность стромальных клеток (141).Также было показано, что совместное культивирование с эктопическими стромальными клетками эндометрия снижает фагоцитарную способность макрофагов и увеличивает выживаемость и пролиферацию стромальных клеток по сравнению с эутопическими стромальными клетками эндометрия в исследовании Mei et al. (142). Об аналогичном эффекте также сообщили Shao et al. (143). Таким образом, между эктопическими эндометриальными стромальными клетками и макрофагами, по-видимому, происходит реципрокная передача сигналов, которая может способствовать их выживанию и формированию очагов эндометриоза в брюшной полости, однако точные механизмы еще предстоит выяснить, а конкретные вовлеченные популяции макрофагов неизвестны.Было обнаружено, что стромальные клетки, полученные из эндометриомы яичника, экспрессируют маркеры мезенхимальных стромальных клеток (МСК), образуют колониеобразующие единицы и проявляют мультипотентность, что свидетельствует о характеристиках мезенхимальных стволовых клеток. МСК из эндометриом способствовали дифференцировке моноцитов в веретенообразные про-репаративные/иммуносупрессивные макрофаги in vitro (50). Результаты показывают, что МСК влияют на макрофаги таким образом, что они проявляют иммуносупрессивный фенотип и поддерживают рост поражений.Координация состояний активации моноцитов и макрофагов во время воспаления и репарации жестко и во времени контролируется. Если в какой-либо момент процесса возникают нарушения, это может привести к аберрантному восстановлению и формированию патологического фиброза (49). Например, постоянная активация и устойчивое рекрутирование макрофагов, способствующих восстановлению, может способствовать патологическому фиброзу (144). Поскольку очаги эндометриоза подвергаются постоянным и повторяющимся эпизодам повреждения и заживления, а поражения имеют фиброзное содержимое, события, необходимые для эффективного безрубцового заживления, могут быть нарушены.Исследования истощения показали, что истощение макрофагов значительно уменьшает фиброз в очагах поражения. Более того, адоптивный перенос макрофагов, поляризованных in vitro для проявления фенотипа M2a (активированных IL-4), увеличивал фиброзное содержание поражений (139). Таким образом, кажется, что в отличие от физиологического процесса заживления ран, очаги эндометриоза не могут вступить в фазу разрешения воспаления и восстановления, а местная воспалительная среда вызывает постоянную активацию макрофагов, способствующих восстановлению, которые способствуют фиброзу.

В литературе установлена роль макрофагов в нейрогенезе поражений эндометриоза, что предполагает роль в возникновении боли, связанной с эндометриозом. Действительно, инфильтрация нервов в очагах поражения положительно коррелирует с более высокими показателями боли у женщин (145). Холинергические, адренергические, сенсорные нервные волокна Aδ и C были идентифицированы в поражениях (146, 147), а макрофаги густо заселены в областях с высокой плотностью нервов (55, 148). Гривз и др. сообщили, что в ответ на эстрадиол нервные волокна секретировали CCL2 и CSF-1, которые привлекали макрофаги, которые, в свою очередь, секретировали нейротрофин 3 и мозговой нейротрофиновый фактор, стимулируя нейрогенез (55).Недавно также была описана роль макрофагального инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) в качестве ключевого сигнала для роста нервов и сенсибилизации при эндометриозе (54): истощение перитонеальных макрофагов клодронатными липосомами обращало вспять аномальное болевое поведение у мышей с индуцированным эндометриозом и заметно уменьшало количество поражений в брюшной полости, обеспечивая прямую связь между макрофагами и развитием болей/поражений, связанных с эндометриозом. Макрофаги, обработанные перитонеальной жидкостью женщин с эндометриозом, демонстрируют повышающую регуляцию ИФР-1 на уровне мРНК, и механистически полученный из макрофагов ИФР-1 увеличивал рост эксплантатов ганглия задних корешков эмбрионов крысы, и это было обращено вспять ингибитором ИФР-1. .Точно так же ингибирование ИФР-1 ингибитором рецептора ИФР-1 линситинибом в мышиной модели может обратить вспять аномальное поведение при боли (54). Взятые вместе, макрофаги, очевидно, играют ключевую роль в облегчении нейрогенеза и генерации болевых симптомов, связанных с эндометриозом, и это, по крайней мере, частично опосредовано ИФР-1. Таким образом, взаимная передача сигналов между макрофагами и нервными волокнами имеет решающее значение для регуляции нейрогенеза при поражениях, а нейровоспаление является ключевым фактором патофизиологии эндометриоза.

Исследования механистически показывают, что макрофаги играют ключевую роль в росте, васкуляризации и нейрогенезе при поражениях, а также в возникновении боли в состоянии, и эти эксперименты дали представление о некоторых факторах, экспрессируемых макрофагами. Однако фенотип макрофагов при эндометриозе до конца не охарактеризован. Макрофаги в очагах эндометриоза уже давно описываются как ранозаживляющие и «М2-подобные», однако в немногих исследованиях учитывались сложности фенотипа макрофагов, где провоспалительные и ранозаживляющие маркеры часто сосуществуют в ответ на сложные сигналы от местного тканевого микроокружения (76).У людей резидентные макрофаги поражения экспрессируют рецепторы-мусорщики CD163 и CD206, связанные с очисткой гемоглобина и бесшумной очисткой от дебриса (53). Коминелли и др. также идентифицировали макрофаги CD163 ⁺ CD206 ⁺ в поверхностных поражениях у женщин, которые также экспрессировали высокие уровни матриксной металлопротеиназы-27, связанные с ремоделированием тканей (149). Дуан и др. охарактеризовали синтазы оксида азота (iNOS ⁺) провоспалительные и CD163 ⁺ ранозаживляющие макрофаги в очагах эндометриоза у мышей (139).В модели эндометриоза макаки-резуса очаги были сильно инфильтрированы макрофагами CD163 ⁺ (150). В то время как макрофаги в поражениях эндометриоза, обладающие фенотипом «заживления ран», синергичны с их ролью в росте и ангиогенезе в поражениях, требуется более полный анализ фенотипа макрофагов в поражениях эндометриоза. Также неизвестно, существуют ли различные фенотипы в очагах эндометриоза, которые могут играть разную роль в патологии, и идентификация этих популяций является ключом к пониманию того, какие популяции макрофагов вызывают патологию.

Идентификация макрофагов эндометрия и макрофагов, происходящих из моноцитов костного мозга, в поражениях эндометриоза демонстрирует, что макрофаги, связанные с эндометриозом, имеют различное происхождение, однако дифференциальная роль этих популяций еще не исследована. Возможно, эндометриальные макрофаги в очагах поражения происходят из моноцитов, поскольку во время восстановления эндометрия наблюдается быстрый приток классических моноцитов в эндометрий. Доказательства эмбрионального происхождения резидентных в тканях макрофагов в поражениях еще предстоит продемонстрировать.Предыдущие исследования показали, что истощение перитонеальных макрофагов оказывает выраженное влияние на размер поражения и васкуляризацию (53), истощение этой популяции приводит к уменьшению количества макрофагов в поражениях и ослаблению боли у мышей (54). Остается неизвестным, как эндометрий и рекрутированные моноциты способствуют возникновению и поддержанию поражения. Истощение различных популяций макрофагов до индуцирования эндометриоза у мышей и в разные моменты времени в течение жизни поражения даст важные сведения о роли этих ключевых клеток в заболевании.Хотя были описаны макрофаги 3-х источников, истинная гетерогенность фенотипа макрофагов в очагах поражения и в перитонеальной жидкости при эндометриозе неизвестна. Применение методов обнаружения отдельных клеток и цифровой молекулярной патологии может предоставить жизненно важную информацию о сложностях фенотипа макрофагов, связанных с эндометриозом, а в сочетании с функциональными исследованиями in vivo выявление популяции, способствующей заболеванию, которая демонстрирует уникальные маркеры, отличающиеся от здоровых макрофагов, может быть возможным.

Будущее: таргетная терапия макрофагов

Макрофаги представляют собой привлекательную терапевтическую мишень из-за их инструментальной роли при ряде патологий (79). Ингибирование передачи сигналов или рекрутирования макрофагов, а также переобучение ассоциированных с заболеванием макрофагов в «здоровый» фенотип может иметь клиническую пользу для пациентов, у которых макрофаги вовлечены в патофизиологию заболевания. Идентификация популяций макрофагов, способствующих заболеванию, и детальное понимание их регуляции, рекрутирования и фенотипа является фундаментальным шагом до того, как станет возможной разработка терапевтических средств, специально нацеленных на ассоциированные с заболеванием макрофаги.Из-за ключевой роли, которую макрофаги играют во многих видах рака, терапии, направленной на макрофаги, уделяется большое внимание в литературе, и ряд исследований in vivo и клинических испытаний продемонстрировали эффективность использования опосредованных макрофагами методов лечения для улучшения клинических исходов (79). ). Подмножество исследований направлено на распространение ТАМ с целью облегчения опухолевой нагрузки и улучшения клинических результатов. Страчан и др. продемонстрировали, что нацеливание на рецептор Csf-1 низкомолекулярным ингибитором ослабляло скорость оборота ТАМ и уменьшало рост опухоли в мышиных моделях рака молочной железы и шейки матки (151).Исследование фазы I продемонстрировало значительное снижение количества макрофагов в солидных опухолях после лечения анти-Csf-1r (152), а ингибирование Csf-1r показало улучшение клинических исходов, включая улучшение симптомов у пациентов с гигантоклеточными опухолями диффузного типа (152). 153). Таким образом, ингибирование пролиферации макрофагов, по-видимому, приносит клиническую пользу в моделях рака и подгруппах больных раком. Будущие методы лечения должны быть нацелены конкретно на популяции макрофагов, ассоциированных с заболеванием; Csf-1 является ключевым регулятором пролиферации и выживания макрофагов в большинстве тканей, и нейтрализация или ингибирование могут повлиять на здоровые популяции макрофагов и, как таковые, не являются идеальной терапией (154).Пролиферативная способность макрофагов, резидентных в поражении эндометриоза, в настоящее время неизвестна, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, будет ли эта стратегия лечения полезна для женщин с эндометриозом.

Другим потенциальным механизмом терапевтического вмешательства может быть блокирование рекрутирования популяций макрофагов, способствующих заболеванию. Механизм рекрутирования CCL2/CCR2 вовлечен в ряд видов рака, и ингибитор CCR2, который следует вводить вместе с химиотерапией, в настоящее время находится на стадии испытаний 1b (155).Ингибирование рекрутирования может быть полезным для блокирования инфильтрации макрофагов в очаги эндометриоза, однако механизмы, которые регулируют рекрутирование в очаги поражения, в настоящее время плохо изучены.

Несмотря на то, что исследования в области терапии, нацеленной на макрофаги, обнадеживают, современные методы лечения не нацелены конкретно на макрофаги, способствующие развитию болезни, но могут воздействовать на популяции макрофагов по всему телу. Однако по мере того, как наше понимание макрофагов, измененных болезнью, улучшается, становится очевидным, что установление происхождения макрофагов и гетерогенности фенотипа при заболевании является важнейшей областью исследований, прежде чем можно будет разработать конкретные целевые методы лечения (72).Поэтому крайне необходима будущая работа, описывающая субпопуляции макрофагов, активные механизмы рекрутирования и фенотип макрофагов при эндометриозе, прежде чем лечение, нацеленное на макрофаги, станет возможным для женщин с эндометриозом.

Вклад авторов

CH выполнил поиск литературы и написал рукопись. AH предоставил обратную связь. EG разработала концепцию рукописи, предоставила обратную связь и написала рукопись.

Финансирование

EG финансировалась Премией за развитие карьеры Совета медицинских исследований (MRC) (MR/M009238/1).CH был поддержан MRC Ph.D. стипендия в рамках гранта Центра MRC (MR/N022556/1).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Спасибо Ронни Гранту за графический дизайн. Некоторые рисунки были созданы с помощью BioRender.com.

Ссылки

2. Джонсон Н.П., Хуммельшой Л., Адамсон Г.Д., Кекштейн Дж., Тейлор Х.С., Абрао М.С. и соавт.Консенсус Всемирного общества эндометриоза по классификации эндометриоза. Шум Изд. (2017) 32:315–24. doi: 10.1093/humrep/dew293