МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

Цефтриаксон-АКОС — порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 0.5 г, инструкция, способ применения и дозы, побочные действия, отзывы о препарате — Энциклопедия лекарств РЛС

Стандартный режим дозирования

Внутривенно, внутримышечно.

Взрослые и дети старше 12 лет ≥50 кг: по 1–2 г один раз в сутки (каждые 24 часа). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Как и всегда при антибиотикотерапии, введение препарата Цефтриаксон-АКОС следует продолжать пациентам еще в течение минимум 48–72 часов после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя.

Обычно курс лечения составляет 4–14 дней; при осложненных инфекциях может потребовать более продолжительное введение.

Курс лечения при инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, должен составлять не менее 10 дней.

Введение

Общим правилом должно быть использование растворов сразу после приготовления.

Приготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 6 часов при комнатной температуре (или в течение 24 часов при температуре 2–8 °C). В зависимости от концентрации и продолжительности хранения цвет растворов может варьировать от бледно-желтого до янтарного. Окраска раствора не влияет на эффективность или переносимость препарата.

Для внутримышечной инъекции 500 мг препарата Цефтриаксон-АКОС растворяют в 2 мл, а 1 г — в 3,5 мл 1% раствора лидокаина и вводят глубоко в достаточно большую мышцу (ягодица). Рекомендуется вводить не более 1 г в одну и ту же мышцу.

Раствор, содержащий лидокаин, нельзя вводить внутривенно.

Для внутривенной инъекции 500 мг препарата Цефтриаксон-АКОС растворяют в 5 мл, а 1 г — в 10 мл стерильной воды для инъекций; вводят внутривенно медленно в течение 5 минут, предпочтительно в крупную вену.

Внутривенная инфузия должна длиться не менее 30 минут. Для приготовления раствора разводят 2 г препарата Цефтриаксон‑АКОС в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионов кальция: 0,9% раствор натрия хлорида, 0,45% раствор натрия хлорида + 2,5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы, 10% раствор декстрозы, 6% раствор декстрана в 5% растворе декстрозы, 6–10% раствор гидроксиэтилкрахмала, вода для инъекций. Растворы препарата Цефтриаксон‑АКОС нельзя смешивать или добавлять в растворы, содержащие другие противомикробные препараты или другие растворители, за исключением перечисленных выше, из-за возможной несовместимости.

Нельзя использовать для приготовления растворов препарата Цефтриаксон‑АКОС для внутривенного введения и их последующего разведения растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, из-за возможного образования преципитатов. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может происходить и при смешивании препарата Цефтриаксон‑АКОС и кальцийсодержащих растворов при использовании одного венозного доступа. Нельзя использовать цефтриаксон одновременно с кальцийсодержащими растворами для внутривенного введения, в том числе с длительными инфузиями кальцийсодержащих растворов, например, при парентеральном питании с использованием Y‑коннектора. Для всех групп пациентов, кроме новорожденных, возможно последовательное введение препарата Цефтриаксон‑АКОС и кальцийсодержащих растворов при тщательном промывании инфузионных систем, между вливаниями, совместимой жидкостью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Не поступало сообщений о взаимодействии цефтриаксона и пероральных кальцийсодержащих препаратов или взаимодействии цефтриаксона для внутримышечного введения и кальцийсодержащих препаратов (для внутривенного или перорального применения).

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу при условии отсутствия нарушений почек.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу при условии отсутствия нарушений функции печени. Суточная доза препарата Цефтриаксон‑АКОС не должна превышать 2 г лишь в случаях почечной недостаточности с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Цефтриаксон‑АКОС не выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе, поэтому введение пациенту дополнительной дозы препарата Цефтриаксон‑АКОС после окончания диализа не требуется.

При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности

следует тщательно наблюдать за эффективностью и безопасностью применения препарата.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Обычные дозы для взрослых без поправок на возраст при условии отсутствия тяжелой почечной и печеночной недостаточности.

Дети

Новорожденные, грудные дети и дети младше 12 лет

При назначении препарата Цефтриаксон-АКОС один раз в сутки рекомендуется придерживаться следующих режимов дозирования:

–     Новорожденные (до 14 дней): 20–50 мг/кг массы тела один раз в сутки; суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела;

–     Новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста (с 15 дней до 12 лет): 20–80 мг/кг массы тела один раз в сутки;

–     Детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых.

Недоношенным детям в возрасте до 41 недели включительно (суммарно гестационный и хронологический возраст) применение цефтриаксона противопоказано.

Цефтриаксон противопоказан новорожденным (≤28 дней), которым уже назначено или предполагается внутривенное лечение кальцийсодержащими растворами, включая продолжительные кальцийсодержащие инфузии, например, при парентеральном питании из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Грудным детям и детям в возрасте до 12 лет внутривенные дозы в 50 мг/кг или выше следует вводить капельно в течение не менее 30 минут. Новорожденным внутривенное введение следует проводить в течение 60 минут, чтобы снизить потенциальный риск развития билирубиновой энцефалопатии.

Менингит

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начинают с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз в сутки. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности дозу можно соответственно уменьшить.

Наилучшие результаты при менингококковом менингите достигались при продолжительности лечения в 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae — 6 дней, Streptococcus pneumoniae — 7 дней.

Болезнь Лайма

50 мг/кг (высшая суточная доза — 2 г) взрослым и детям один раз в сутки в течение 14 дней.

Гонорея (вызванная пенициллиназообразующими и пенициллиназонеобразующими штаммами).

Однократное внутримышечное введение 250 мг препарата Цефтриаксон‑АКОС взрослым пациентам и детям старше 12 лет ≥50 кг.

Острый средний отит

При лечении острого среднего отита у детей рекомендуется однократное внутримышечное введение в дозе 50 мг/кг (но не более 1 г).

Взрослым рекомендуется однократное внутримышечное введение в дозе 1–2 г. Согласно ограниченным данным, в тяжелых случаях или при неэффективности предыдущей терапии, препарат Цефтриаксон‑АКОС может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика послеоперационных инфекций

В зависимости от степени инфекционного риска вводится 1–2 г препарата Цефтриаксон‑АКОС однократно за 30–90 мин до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке хорошо зарекомендовало себя одновременное (но раздельное, см. раздел «Способ применения и дозы») введение препарата Цефтриаксон‑АКОС и одного из 5‑нитроимидазолов, например, орнидазола.

Инструкция по применению, РЛС, рецепт лекарства на Лекарства.ми

Инструкция по применению, противопоказания, состав, цена, фото

Торговое название препарата: Цефтриаксон Каби (Ceftriaxone Kabi)

Активное вещество: Цефтриаксон (Ceftriaxonum)

Фармакотерапевтическая группа: бактерицидное широкого спектра.

Способ применения и дозы:

В/в, инфузионно.

Взрослым и детям старше 12 лет — по 1–2 г 1 раз в сутки или 0,5–1 г каждые 12 ч, общая суточная доза не должна превышать 4 г.

Доза для новорожденных — 20–50 мг/кг/сут.

Для грудных детей и детей до 12 лет максимальная суточная доза — 50–75 мг/кг. У детей с массой тела 50 кг и выше применяют дозы для взрослых. Дозу более 50 мг/кг необходимо назначать в виде в/в инфузии в течение 30 мин. Длительность курса зависит от характера и тяжести заболевания.

Болезнь Лайма: взрослым и детям — 50 мг/кг (но не более 2 г) 1 раз в сутки в течение 14 дней.

Для профилактики послеоперационных осложнений — однократно 1 г за 30–60 мин до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке рекомендуют дополнительное введение препарата из группы 5-нитроимидазолов.

При бактериальном менингите у детей начальная доза — 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз в сутки, в дальнейшем — 100 мг/кг (но не более 4 г) 1–2 (каждые 12 ч) раза в день или может быть снижена. Продолжительность лечения составляет 7–14 дней.

При инфекциях кожи и мягких тканей у детей рекомендуемая суточная доза — 50–75 мг/кг 1 раз в сутки или 25–37,5 мг/кг каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях другой локализации — 25–37,5 мг/кг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза у детей не должна превышать 2 г.

Пациентам с хронической почечной недостаточностью коррекция дозы требуется лишь при Cl креатинина ниже 10 мл/мин. В этом случае суточная доза не должна превышать 2 г. Пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется введение дополнительной дозы после сеанса гемодиализа, однако необходимо контролировать концентрацию цефтриаксона в плазме, поскольку его выведение у таких пациентов может замедляться (может потребоваться коррекция дозы).

У пациентов с почечно-печеночной недостаточностью суточная доза не должна превышать 2 г без определения концентрации препарата в плазме крови.

Продолжительность лечения

Лечение цефтриаксоном должно продолжаться еще как минимум 2 дня после исчезновения симптомов и признаков инфекции. Курс лечения обычно составляет 4–14 дней, при осложненных инфекциях может потребоваться более продолжительное лечение. Курс лечения при инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, должен составлять не менее 10 дней.

Правила приготовления и введения растворов

Не использовать для разведения кальцийсодержащие растворы. Следует использовать только свежеприготовленные растворы.

Для внутривенных инфузий растворяют 2 г в 40 мл раствора, не содержащего ионы кальция (0,9% раствор натрия хлорида, 5–10% раствор декстрозы, 5% раствор левулозы).

Условия хранения: В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 3 года.

Внимание: данная информация может не являться актуальной на момент прочтения. Актуальные версии РЛС всегда ищите в упаковке с препаратом.
Запрещено использование материалов сайта без консультации со специалистом.

Комментарии:

Нуклео ЦМФ Форте — оригинальный подход к лечению периферических невропатий

 

Что может посоветовать провизор посетителю, обратившемуся в аптеку с подозрением на неврит лицевого нерва, радикулит, межреберную невралгию или другую патологию периферической нервной системы? Традиционно провизор советует мазь, облегчаю­щую состояние больного только на некоторое время. Аптечные полки явно заждались препарата, которым бы не залечивали, а лечили таких пациентов. В своих предыдущих выпусках мы уже рассказывали вам о компании «Феррер Интернасиональ» и ее препаратах (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 48 (519) от 12.12.2005 г.). Сегодня мы хотим более подробно остановиться на препарате НУКЛЕО ЦМФ ФОРТЕ.

 

Патология периферической нервной системы (ПНС) занимает одно из ведущих мест как по распространенности, так и по количеству дней нетрудоспособности. В настоящее время известны десятки причин (токсины, метаболические, иммунные, наследственные заболевания, лекарственные средства и др.) приводящих к поражению ПНС.

За прошедшее столетие произошли существенные изменения условий жизни человека, увеличилось влияние таких факторов, как лекарственные средства, промышленные яды, неблагоприятная экология. Невропатии привлекают внимание неврологов, прежде всего, в связи с их распространенностью и трудностью при определении этиологии. Только в некоторых случаях (исключая вертебральные поражения) удается установить природу поражения ПНС при изучении больных в специализированных и хорошо оснащенных центрах.

Варианты реакции периферических нервов на повреждение ограничены. Выделяют такие патологические процессы, протекающие в пораженном нерве: валлеровское перерождение (реакция на пересечение нерва), атрофия или дегенерация аксона (аксонопатия), сегментарная демиелинизация (миелинопатия), первичное поражение тел нервных клеток (нейронопатия).

Заболевания ПНС и по сей день трудно поддаются лечению. Традиционная терапия преимущественно направлена на устранение симптомов заболевания и не всегда эффективна. В настоящее время доступно очень немного активных компонентов, действующих на уровне периферических нервов и способствующих их физиологической регенерации. Применение физиологических пиримидиновых нуклеотидов становится все более важным терапевтическим направлением в лечении поражений ПНС.

Компания «Феррер Интернасиональ» создала препарат для лечения заболеваний ПНС — Нуклео ЦМФ Форте. Это единственный на фармацевтическом рынке Украины препарат, содержащий пиримидиновые нуклеотиды, показанные при лечении ПНС. Так, в его состав входят два пиримидиновых нуклеотида: цитидин-5-монофосфат (ЦМФ) и уридин-5-трифосфат (УТФ). Оба нуклеотида, ЦМФ и УТФ, играют решающую роль в восстановлении ряда основных морфологических элементов нервной системы, обеспечивая проведение нервных импульсов. Цитидин-5-монофосфат участвует в синтезе сложных липидов — компонентов нейрональной мембраны, в частности, сфингомиелина, основного компонента миелиновой оболочки, а также является предшественником нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), участвующих в клеточном метаболизме и синтезе белка. Уридин-5-трифосфат выступает в роли кофермента в синтезе гликолипидов нейронных структур и миелиновой оболочки, дополняя действие ЦМФ.

Итак, Нуклео ЦМФ Форте участвует в синтезе фосфолипидов и гликолипидов, являющихся основными компонентами миелиновой оболочки, тем самым облегчая процесс регенерации аксона и миелиновой оболочки после повреждения периферических нервов.

Сочетанное действие ЦМФ и УТФ способствует:

• регенерации миелиновой оболочки;
• восстановлению корректного проведения импульса;
• восстановлению мышечной трофики.

Нуклео ЦМФ Форте показан для лечения заболеваний периферической нервной системы костно-суставного (радикулопатии: поясничная, шейная), метаболического (алкогольная, диабетическая полинейропатия), инфекционного происхождения (опоясывающий лишай), а также при воспалении лицевого нерва, тройничного нерва, межреберной невралгии, плекситах.

Эффективность и безопасность препарата подтверждена успешным опытом его применения во многих странах мира. Так, в Германии был проведен ретроспективный анализ более 2000 амбулаторных случаев применения Нуклео ЦМФ Форте при поражениях периферической нервной системы. Этот препарат назначали пациентам с такими заболеваниями: люмбалгия, цервикалгия, диабетическая полинейропатия, невралгия тройничного нерва, опоясывающий лишай, межреберная невралгия, кистевой туннельный синдром, лицевой парез, алкогольная полинейропатия, миопатия. В 89% случаев (что соответствует 1853 пациентам) был продемонстрирован положительный результат терапии Нуклео ЦМФ Форте. Наиболее часто сообщалось о таких положительных терапевтических эффектах, как быстрое улучшение симптомов, значительное улучшение качества жизни и очевидное снижение потребности в анальгетиках. Во многих случаях применение пиримидиновых нуклеотидов вызывало быстрое восстановление трудоспособности, полное исчезновение симптоматики и/или ограничение отстроченных последствий денервации. Многие пациенты получали весьма разнообразные препараты сопутствующей терапии, и при этом не было сообщений о непереносимости или других межлекарственных взаимодействиях. Исходя из этого, можно заключить, что Нуклео ЦМФ Форте является нейротропным лекарственным средством с особенно благоприятным профилем риска. Результаты анализа полученных данных показали, что исследованный препарат на основе пиримидиновых нуклеотидов можно успешно применять при всех типах поражений периферических нервов (M.Hedding-Eckerich, 2001).

Нуклео ЦМФ Форте обладает хорошей переносимостью и редко вызывает побочные реакции. Применение Нуклео ЦМФ Форте ассоциировано с экономическими преимуществами, так как при лечении пациентов с патологией ПНС часто позволяет уменьшить использование анальгетиков и НПВП, сократить период нетрудоспособности.

Нуклео ЦМФ Форте выпускается в двух лекарственных формах: капсулы для перорального применения № 30 и лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора в ампулах № 3 в комплекте с растворителем.

Препарат можно применять как взрослым, так и детям. Взрослым его назначают по 1–2 капсулы 2 раза в сут, инъекции применяют в виде 1 внутримышечной инъекции в сутки. В педиатрической практике препарат можно использовать в дозе 1 капсула 2 раза в день с возраста 5 лет и 1 инъекция через сутки с 2 лет.

Таким образом, Нуклео ЦМФ Форте показан для лечения пациентов с поражениями ПНС. Более того, такие преимущества препарата, как удобство применения, благоприятный профиль безопасности, возможность комбинирования с другими лекарственными средствами и хорошее соотношение стоимость/эффективность обусловливают его широкое применение во врачебной практике и представляют собой пример простой и одновременно действенной терапии заболеваний ПНС. o

За дополнительной информацией обращайтесь по тел. (044) 501 69 79

Дмитрий Гуцало, фото предоставлены компанией «Би-фарма»

Экофурил капсулы 200 мг инструкция по применению

Инструкция по применению Экофурил® капсулы 200 мг

Торговое название препарата: Экофурил^®

Международное непатентованное название: нифуроксазид

Лекарственная форма: капсулы

Состав на одну капсулу

для дозировки 200 мг:

активное вещество: нифуроксазид 200,0 мг.

вспомогательные вещества: лактитол – 300,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая- 58,0 мг, крахмал картофельный- 18,0 мг, магния стеарат- 6,0 мг, сахароза до получения массы содержимого капсулы . 630,0 мг.

капсулы твердые желатиновые №00 [желатин (до 100 %), вода (14-15 %), крышка: 
корпус: краситель хинолиновый желтый (0,3497 %), краситель солнечный закат (0,0116 %), титана диоксид (0,8742 %)].

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0 желтого цвета (для дозировки 100 и 200  мг) Содержимое капсул – гранулированный порошок желтого цвета с белыми вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа: противомикробное средство – нитрофуран

Код ATX: А07АХ03

Фармакологические свойства

Противомикробное средство широкого спектра действия – производное 5-нитрофурана. Используют для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта. Нифуроксазид блокирует активность дегидрогеназ и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и другие биохимические реакции в бактериальной клетке. Разрушает мембраны чувствительных бактерий, снижает продукцию токсинов микроорганизмами. Активирует иммунитет, повышает активность фагоцитов и титр комплемента.

Эффективен в отношении грамположительных микроорганизмов:

• Staphylococcus spp.;
• Streptococcus spp.

и грамотрицательных микроорганизмов:

• Salmonella spp.;
• Klebsiella spp.;
• Enterobacter spp.;
• Escherichia coli;
• Shigella spp.;
• Proteus spp.;
• Haemophilus influenzae;
• Campilobacter spp.;
• Edwarsiella spp.;
• Citrobacter spp.;
• Vibrio cholerae;
• Yersinia enterocolitica.

Нифуроксазид не оказывает влияния на состояние нормальной микрофлоры кишечника человека. При острой бактериальной диарее восстанавливает эубиоз кишечника. При инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции.

Фармакокинетика

После перорального применения нифуроксазид практически не всасывается в желудочно- кишечном тракте и не оказывает системного действия. Антибактериальную активность в отношении чувствительных видов бактерий проявляет только в просвете кишечника. В неизмененном виде выводится кишечником. Скорость элиминации зависит от дозы препарата и моторики желудочно- кишечного тракта.

Показания к применению

Острая и хроническая диарея инфекционного генеза (без признаков глистной инвазии).

Хронические колиты и энтероколиты.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, другим компонентам препарата, другим производным 5-нитрофурана. Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Детский возраст до 3-х лет (для данной лекформы).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Отсутствуют данные относительно неблагоприятного влияния на плод при беременности. При необходимости, с осторожностью, препарат можно назначать беременным и женщинам, кормящим грудью.

Способ применения и дозы

Принимать внутрь.

Взрослые и дети старше 7 лет: 2 капсулы по 100 мг или 1 капсула по 200 мг 4 раза в сутки, (800 мг/сут).

Дети 3-7 лет: 2 капсулы по 100 мг или 1 капсула по 200 мг 3 раза в сутки, (600 мг/сут).

Длительность терапии нифуроксазидом – не более 7 суток.

Передозировка

Специфических симптомов передозировки не описано. Рекомендуются стандартные меры неотложной помощи.

Побочное действие

Аллергические реакции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Данных о взаимодействии нифуроксазида с другими лекарственными средствами не опубликовано.

Особые указания

При лечении диареи одновременно с терапией нифуроксазидом необходимо проводить регидратационную терапию (пероральную или внутривенную) в соответствии с состоянием пациента и продолжительностью диареи. Во время терапии нифуроксазидом не допускается прием алкоголя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортными средствами, и/или другими механизмами.

Форма выпуска

Капсулы 100 мг и 200 мг. По 10 капсул (дозировкой 100 мг) или 5, 7, 8 капсул (дозировкой 200мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30 капсул (дозировкой 100 мг) или по 16, 28 или 30 капсул (дозировкой 200мг) во флакон из пластика с навинчиваемой крышкой или банку полимерную с навинчиваемой крышкой. По 3 контурные ячейковые упаковки (для дозировки 100 мг) или по 2 контурные ячейковые упаковки по 8 капсул, 4 контурные ячейковые упаковки по 7 капсул или 6 контурных ячейковых упаковок по 5 капсул (для дозировки 200 мг) или 1 флакон или 1 банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности :

5 лет. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

Без рецепта

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/организация принимающая претензии:

ОАО «АВВА РУС», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатские Холмы, д.30, корп. 9.

Адрес места производства:

ОАО «АВВА РУС», Россия, 610044, г. Киров, ул. Луганская, д. 53а.

ФУРАДОНИН АВЕКСИМА | ОАО «Авексима»

• Регистрационный номер:P N002401/01
• Международное непатентованное название:нитрофурантоин
• Лекарственная форма:таблетки
• Фармакотерапевтическая группа:противомикробное средство, нитрофуран
• Форма выпуска:таблетки 50 мг № 10 и № 20
• Состав:активное вещество: нитрофурантоина моногидрат (фурадонин) – 50 мг

ФУРАДОНИН АВЕКСИМА — противомикробное средство, производное группы нитрофуранов, предназначенное прежде всего для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Нарушает синтез белков в бактериях и проницаемость клеточной мембраны. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Escherichia coli., Proteus spp.).

Показания к применению:

Способ применения

Внутрь, запивая большим количеством воды.

Режим дозирования:                 

Взрослым:                          
0,1—0,15 г 3—4 раза в день;
Высшие дозы для взрослых:
разовая — 0,3 г,
суточная — 0,6 г.

При острых инфекциях мочевыводящих путей продолжительность лечения — 7–10 дней.

Профилактическое, противорецидивное лечение продолжается, в зависимости от характера заболевания, от 3 до 12 мес. Суточная доза в данном случае составляет 1–2 мг/кг.

Детям старше 3-х лет:

из расчета 5–8 мг/кг/сут.
Суточную дозу делят на 4 приема.

Важно помнить: прием пищи увеличивает биодоступность препарата.

Срок годности:

4 года. Не применять по истечении срока годности.

Производитель

ОАО «Ирбитский химфармзавод»

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

Рекомендуем

Вернуться к каталогу

RN здесь, нужна помощь в понимании цефтриаксона: аптека

Читая инструкцию к цефтриаксону 500 мг/флакон, на флаконе указано: Для внутримышечного введения – «восстановить 1 мл 1% лидокаина или стерильной воды. Каждый 1 мл раствора содержит приблизительно 350 мг эквивалента цефтриаксона». Для внутривенного введения: «восстановить с помощью 4,8 мл разбавителя для внутривенного введения… каждый 1 мл раствора содержит примерно 100 мг эквивалента цефтриаксона». Читая инструкцию к Цефтриаксону 1000 мг/флакон, на флаконе указано: Для в/м введения – «восстановить с помощью 2.1 мл 1% лидокаина или стерильной воды. Каждый 1 мл раствора содержит примерно 350 мг эквивалента цефтриаксона». Для внутривенного введения — «см. вкладыш в упаковку».

При растворении 500 мг/флакона с 1 мл лидокаина/стерильной воды/стерильного физиологического раствора я получаю общий объем примерно 1,1 мл без видимого остаточного порошка. С восстановленным флаконом 1000 мг я получаю всего 2,6 мл. В соответствии с инструкциями, если объем каждого восстановленного препарата равен 350 мг/мл, разве флакон 500 мг не равен 350 мг, а флакон 1000 мг не равен 810 мг? Очевидно, что этого не может быть, поскольку общая доза составляет 500 мг и 1000 мг… я смотрю на это неправильно или есть что-то, что сбивает с толку?

См. стр. 18- https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/0550585s063lbl.pdf

Изображение 500 мг/флакон- https://i.imgur.com/DInp8nW.jpg Другой пример: больному педиатрией (3F) пришлось вводить 820 мг в/м для лечения пневмонии. Поместите 2,1 мл лидо во флакон 1G, что даст общий объем 2,6 мл при повторном втягивании в шприц. Мой фармацевт сказал, что мне следует сначала восстановить лидо с 4 мл, но так как я сделал 2.1 мл доза будет 1,8 мл. Эта доза кажется короткой, но это то, что мы дали. Мы небольшая общественная больница с еще меньшим числом педиатров только в отделении неотложной помощи. У нас нет штатного фармацевта по ночам, но есть более крупная родственная больница, которая вызывает нас и проводит медицинское обследование.

Спасибо за помощь, знания и образование!

%PDF-1.4 % 593 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 593 189 0000000016 00000 н 0000005981 00000 н 0000006264 00000 н 0000006393 00000 н 0000006451 00000 н 0000006794 00000 н 0000006949 00000 н 0000007109 00000 н 0000007255 00000 н 0000007923 00000 н 0000008069 00000 н 0000008561 00000 н 0000008707 00000 н 0000009189 00000 н 0000009333 00000 н 0000009819 00000 н 0000009965 00000 н 0000010601 00000 н 0000010745 00000 н 0000011278 00000 н 0000011424 00000 н 0000012166 00000 н 0000012312 00000 н 0000012906 00000 н 0000013052 00000 н 0000013212 00000 н 0000013356 00000 н 0000013515 00000 н 0000013659 00000 н 0000013818 00000 н 0000013964 00000 н 0000014124 00000 н 0000014268 00000 н 0000014428 00000 н 0000014572 00000 н 0000014732 00000 н 0000014876 00000 н 0000015036 00000 н 0000015182 00000 н 0000015341 00000 н 0000015486 00000 н 0000015815 00000 н 0000016999 00000 н 0000018192 00000 н 0000019382 00000 н 0000019419 00000 н 0000019529 00000 н 0000019651 00000 н 0000019906 00000 н 0000020489 00000 н 0000020741 00000 н 0000021256 00000 н 0000023030 00000 н 0000024215 00000 н 0000024310 00000 н 0000024564 00000 н 0000025106 00000 н 0000026732 00000 н 0000028366 00000 н 0000029553 00000 н 0000029654 00000 н 0000029916 00000 н 0000030495 00000 н 0000032134 00000 н 0000033574 00000 н 0000034757 00000 н 0000035954 00000 н 0000036045 00000 н 0000036299 00000 н 0000036849 00000 н 0000037843 00000 н 0000039862 00000 н 0000041633 00000 н 0000184533 00000 н 0000187183 00000 н 0000209184 00000 н 0000382916 00000 н 0000404323 00000 н 0000426643 00000 н 0000447248 00000 н 0000447504 00000 н 0000447953 00000 н 0000449147 00000 н 0000470009 00000 н 0000470263 00000 н 0000470658 00000 н 0000494110 00000 н 0000494372 00000 н 0000494875 00000 н 0000501518 00000 н 0000501557 00000 н 0000538284 00000 н 0000538323 00000 н 0000560327 00000 н 0000560590 00000 н 0000561094 00000 н 0000562291 00000 н 0000605505 00000 н 0000605544 00000 н 0000605712 00000 н 0000634219 00000 н 0000634296 00000 н 0000634378 00000 н 0000634460 00000 н 0000634542 00000 н 0000634624 00000 н 0000634706 00000 н 0000634788 00000 н 0000634870 00000 н 0000634956 00000 н 0000635028 00000 н 0000635317 00000 н 0000635396 00000 н 0000635537 00000 н 0000635702 00000 н 0000635782 00000 н 0000635960 00000 н 0000636040 00000 н 0000636286 00000 н 0000636366 00000 н 0000636588 00000 н 0000636668 00000 н 0000636950 00000 н 0000637030 00000 н 0000637312 00000 н 0000637392 00000 н 0000637602 00000 н 0000637682 00000 н 0000637904 00000 н 0000637984 00000 н 0000638416 00000 н 0000638496 00000 н 0000638680 00000 н 0000638760 00000 н 0000638905 00000 н 0000638985 00000 н 0000639140 00000 н 0000639220 00000 н 0000639333 00000 н 0000639464 00000 н 0000639597 00000 н 0000639677 00000 н 0000639757 00000 н 0000639923 00000 н 0000640003 00000 н 0000640147 00000 н 0000640227 00000 н 0000640375 00000 н 0000640455 00000 н 0000640653 00000 н 0000640733 00000 н 0000640941 00000 н 0000641021 00000 н 0000641159 00000 н 0000641239 00000 н 0000641389 00000 н 0000641469 00000 н 0000641633 00000 н 0000641713 00000 н 0000641863 00000 н 0000641943 00000 н 0000642109 00000 н 0000642189 00000 н 0000642353 00000 н 0000642433 00000 н 0000642623 00000 н 0000642703 00000 н 0000642849 00000 н 0000642929 00000 н 0000643139 00000 н 0000643219 00000 н 0000643367 00000 н 0000643447 00000 н 0000643527 00000 н 0000643606 00000 н 0000643851 00000 н 0000644104 00000 н 0000644183 00000 н 0000644451 00000 н 0000644530 00000 н 0000644780 00000 н 0000644859 00000 н 0000645081 00000 н 0000645160 00000 н 0000645416 00000 н 0000645495 00000 н 0000645747 00000 н 0000645826 00000 н 0000004076 00000 н трейлер ]/предыдущая 2701684>> startxref 0 %%EOF 781 0 объект >поток haggedVPSg>7nH7!@b(DM+Hi

Abstract

biorxivBIORXIVbioRxivbioRxivCold Spring Harbour Laboratory10.1101/028506biorxiv;028506v1biorxiv;0285060285060285061.1Обычная статьяНовые результатыМикробиологияАнализ кривой «время-эффект» и фармакодинамические функции для оценки противомикробных препаратов против Neisseria gonorrhoeae in vitro#Адресная переписка с Christian L. Althaus, Finkenhubelweg 11, 3012 Bern. Электронная почта: [email protected] Телефон: +41 (0)31 631 56 40FoersterSunnivaabcUnemoMagnuscHathawayLucy J.ahttp://orcid.org/0000-0003-4817-8986LowNicolabhttp://orcid.org/0000-0002- 5230-6760АльтхаусКристиан Л.b#aИнститут инфекционных заболеваний, Бернский университет, Берн, ШвейцарияbИнститут социальной и профилактической медицины (ISPM), Бернский университет, Берн, ШвейцарияcСотрудничающий центр ВОЗ по гонорее и другим ИППП, Национальная справочная лаборатория по патогенным нейссериям, Факультет медицины и здравоохранения , Университет Эребру, Эребру, Швеция0 International), CC BY-NC-ND 4.0, как описано на http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Abstract

Гонорея — инфекция, передающаяся половым путем, вызываемая грамотрицательной бактерией Neisseria. гонорея. Возникла резистентность к эмпирической монотерапии первой линии, поэтому необходимы надежные методы для надлежащей оценки активности существующих и новых противомикробных препаратов против бактерий. Фармакодинамические функции, которые описывают взаимосвязь между концентрацией противомикробных препаратов и чистой скоростью роста бактерий, предоставляют более подробную информацию, чем только МИК.В этом исследовании был разработан новый стандартизированный анализ кривой время-этоксикация in vitro. Анализ был подтвержден с использованием пяти эталонных штаммов N. gonorrhoeae Всемирной организации здравоохранения и различных концентраций ципрофлоксацина, а затем была исследована активность девяти противомикробных препаратов с различными целевыми механизмами в отношении высокочувствительного клинического изолята дикого типа (культивированного в 1964 г.). По кривым времени-уничтожения оценивали чистую скорость роста бактерий при каждой концентрации противомикробного препарата. Наконец, к данным была подогнана фармакодинамическая функция, в результате чего были получены четыре параметра, описывающие фармакодинамические свойства каждого противомикробного препарата.Детерминанты устойчивости к ципрофлоксацину сдвигали фармакодинамическую МИК (zМИК) и ослабляли бактерицидный эффект при концентрациях противомикробных препаратов выше zМИК. Ципрофлоксацин, спектиномицин и гентамицин оказывали наиболее сильное бактерицидное действие в течение первых шести часов анализа. Только тетрациклин и хлорамфеникол проявляли чисто бактериостатический эффект. Фармакодинамические функции разных противомикробных препаратов различались, что свидетельствует о том, что действие препаратов при концентрациях ниже и выше МПК сильно различается.В заключение можно сказать, что эксперименты с кривой время-этоксикация N. gonorrhoeae, проанализированные с помощью фармакодинамических функций, имеют потенциал для оценки in vitro новых и существующих противомикробных препаратов и стратегий дозирования для лечения гонореи.

Ключевые слова:Neisseria gonorrhoeaэгонореялечениерезистентность к противомикробным препаратам анализ кривой время-эпитимияфармакодинамическая функция

Устойчивость к противомикробным препаратам Neisseria gonorrhoeae является серьезной проблемой общественного здравоохранения. Штаммы N. gonorrhoeae выработали устойчивость ко всем противомикробным препаратам, введенным для лечения, а редкие штаммы были классифицированы как супербактерии.Клиническая устойчивость к последнему варианту эмпирической антимикробной монотерапии, цефтриаксону, была впервые описана в 2009 г. (1, 2). В настоящее время рекомендации по лечению гонореи и прогнозирование эффективности противомикробных препаратов в основном основаны на одном измерении: МПК противомикробного препарата. Однако противомикробные препараты, которые имеют разные механизмы действия и приводят к разным результатам лечения, могут иметь одинаковые МИК (2). Лучшее понимание фармакодинамических свойств противомикробных препаратов in vitro может быть использовано для оптимизации стратегий дозирования и предотвращения неудач лечения (3).

Regoes et al. (4) ввел понятие фармакодинамических функций для изучения взаимосвязи между чистой скоростью роста бактерий и концентрациями противомикробных препаратов на основе анализа кривых время-эпидемия для одного лабораторного штамма Escherichia coli. Математически фармакодинамическая функция основана на функции Хилла и характеризуется четырьмя параметрами: максимальной скоростью роста бактерий в отсутствие противомикробного препарата (ψ _max ), минимальной скоростью роста бактерий при высоких концентрациях противомикробного препарата (ψ _мин ). , коэффициент Хилла (κ) и фармакодинамический МИК (zМИК) (рис. 1).Информация о воздействии противомикробных препаратов в концентрациях ниже и выше МИК особенно ценна для таких патогенов, как N. gonorrhoeae, для которых имеются ограниченные данные о фармакокинетических и фармакодинамических эффектах многих противомикробных препаратов. Кроме того, фармакодинамические свойства новых противомикробных препаратов с известными и неизвестными мишенями можно оценить и напрямую сравнить с набором хорошо изученных соединений.

biorxiv;028506v1/FIG1F1fig1FIG 1

Фармакодинамическая функция и четыре параметра показаны, как описано в (4).Скорости роста бактерий (ψ) в ответ на каждую концентрацию противомикробного препарата оценивают на основе данных о времени уничтожения с помощью линейной регрессии. Максимальная скорость роста бактерий ψ _max , минимальная чистая скорость роста бактерий при высоких концентрациях противомикробного препарата ψ _min , фармакодинамическая МИК (zМИК) и коэффициент Хилла κ показаны и определяют форму кривой.

Не существует стандартизированной и гарантированно качественной процедуры анализа кривой время-гибель привередливого облигатного человеческого патогена N.гонорея. Опубликованные протоколы времени элиминации для N. gonorrhoeae (5–7) не поддаются обобщению из-за сильно различающихся требований к росту различных штаммов, а интерпретация результатов обычно зависит от качественной экспертной оценки. Для изучения широкого спектра штаммов N. gonorrhoeae рост в отсутствие противомикробных препаратов должен быть последовательным и сопоставимым, а фазы роста бактерий во время воздействия противомикробными препаратами должны быть синхронизированы между ранней и средней логарифмической фазой.

В этом исследовании стандартизированный in vitro анализ кривой «время-элиминация» для N.gonorrhoeae был разработан с использованием среды Graver-Wade (GW). Среда GW представляет собой питательную жидкую среду определенного химического состава, которая поддерживает рост широкого спектра ауксотипов N. gonorrhoeae и клинических изолятов, начиная с очень низкого уровня инокулята (8). Новый анализ кривой «время-элиминация» был апробирован на пяти эталонных штаммах Всемирной организации здравоохранения N. gonorrhoeae с детерминантами устойчивости к фторхинолонам. Высокочувствительный изолят N. gonorrhoeae (DOGK18, 1964, Дания) впоследствии был детально изучен, и для девяти противомикробных препаратов, которые применялись или используются в настоящее время для лечения гонореи, был проведен анализ кривой время-эффективность.На втором этапе мы получили фармакодинамические функции для каждого противомикробного препарата из данных о времени элиминации in vitro и изучили их фармакодинамические свойства в отношении N. gonorrhoeae.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изоляты и среды Neisseria gonorrhoeae. Пять международных эталонных штаммов N. gonorrhoeae WHO G, WHO K, WHO L, WHO M и WHO N с различными мутациями, вызывающими ципрофлоксацин в gyrA, parC и parE (9), и клинически чувствительный к противомикробным препаратам изолят «дикого типа», культивированный в 1964 г. в Дании (DOGK18).Изоляты культивировали из замороженных запасов (-70°C) на чашках с агаром GCAGP (3,6% агара Difco GC Medium Base [BD, Diagnostics, Sparks, MD, USA] с добавлением 1% гемоглобина [BD, Diagnostics], 1% IsoVitalex [BD, Diagnostics] и 10% лошадиная сыворотка) в течение 18-20 часов при 37°C во влажной атмосфере, обогащенной 5% CO2. Колонии гонококков еще раз пересевают на агар GCAGP в течение 18-20 часов при 37°C во влажной атмосфере, обогащенной 5% CO ₂ , перед переносом в жидкую стерильную среду GW, приготовленную, как описано ранее (4), для кривая роста и эксперименты с временным уничтожением.

Количество жизнеспособных клеток. Жизнеспособность бактерий измеряли с использованием модифицированного метода Майлза и Мишры, как описано ранее (10). Растущие бактерии удаляли из 96-луночных планшетов в определенные моменты времени с помощью многоканальной пипетки и разводили стерильным фосфатно-солевым буфером (PBS) в шести последовательных разведениях 1:10 (20 мкл культуры в 180 мкл разбавителя). Десять мкл капель каждого разведения наносили на GCRAP (3,6% агара Difco GC Medium Base [BD, Diagnostics] с добавлением 1% гемоглобина [BD, Diagnostics] и 1% IsoVitalex [BD, Diagnostics]).Планшеты GCRAP высушивали с открытой крышкой в ​​стерильной среде в течение 30-60 минут перед их использованием. После высыхания капель (примерно 5-10 минут) планшеты инкубировали в течение 24 часов при 37°С во влажной атмосфере, обогащенной 5% СО ₂ . Для каждой концентрации и момента времени подсчитывали колонии для первого разведения, что приводило к счетному диапазону от 3 до 30 колоний, и рассчитывали КОЕ/мл.

Кривые роста. Перед экспериментами с кривой роста штаммы пересевают на шоколадный агар PolyViteX (Biomerieux).Готовили инокулят 0,5 McFarland и разбавляли до 100 КОЕ/мл (1:10 ⁶ ) в среде GW (35°C). Объем 100 мкл разбавленных бактерий на лунку переносили в круглодонные 96-луночные планшеты Sarstedt. Планшеты плотно закрывали и выращивали бактерии при встряхивании со скоростью 100 об/мин при 35°C во влажной атмосфере, обогащенной 5% CO ₂ . Рост бактерий отслеживали в течение шестидесяти часов (0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 40, 44, 48, 60). часы). Для каждого момента времени выборки содержимое одной лунки удаляли и определяли количество жизнеспособных клеток (10).Кривые роста анализировали путем построения графика зависимости log КОЕ/мл от времени и подгонки модели роста Гомперца к данным, реализованным в пакете cellGrowth (11, 12). В анализ были включены только запаздывающая, логарифмическая и стационарная фазы, а фаза спада была исключена.

Анализ времени уничтожения. Анализы кривой время-гибель проводили путем культивирования N. gonorrhoeae в среде GW (4) в присутствии одиннадцати антимикробных концентраций в удвоенных разведениях в диапазоне от 0,016×МИК до 16×МИК. Для DOGK18 перед экспериментом определяли МИК с помощью Etest (bioMérieux, Marcy l’Etoile, Франция) в соответствии с инструкциями производителя.Для всех других штаммов использовались ранее опубликованные значения МИК (9). Исследованные противомикробные препараты включали ципрофлоксацин (Sigma Aldrich, Китай), гентамицин (Sigma Aldrich, Израиль), спектиномицин (Sigma Aldrich, Израиль), азитромицин (Sigma Aldrich, США), бензилпенициллин (Sigma Aldrich, США), цефтриаксон (Sigma Aldrich, Израиль). ), цефиксим (эталонный стандарт Европейской фармакопеи, Франция), хлорамфеникол (Sigma Aldrich, Китай) и тетрациклин (Sigma Aldrich, Китай). Первоначально были построены кривые роста, чтобы подтвердить, что все штаммы достигнут стабильной ранней или средней логарифмической фазы после четырех часов предварительной инкубации в среде GW, не содержащей противомикробных препаратов.Затем из культур, выращенных на чашках с агаром GCAGP, в течение 18–20 часов при 37°C во влажной атмосфере, обогащенной 5% CO2, готовили инокулят N. gonorrhoeae 0,5 МакФарланда в стерильном PBS. Для каждого штамма 30 мкл инокулята разводили в 15 мл предварительно нагретой (37°C) среды GW, не содержащей противомикробных препаратов, и 90 мкл на лунку диспергировали в 96-луночных круглодонных титрационных планшетах Sarstedt. Планшеты предварительно инкубировали в течение 4 ч при встряхивании при 150 об/мин, 35°C во влажной атмосфере, обогащенной 5% CO ₂ . В каждую лунку, содержащую 90 мкл предварительно инкубированных бактерий, добавляли 10 мкл одной из концентраций противомикробного препарата (или PBS), в результате чего получали восемь идентичных рядов (по одному ряду для каждой временной точки), содержащих бактерии, подвергшиеся воздействию одиннадцати различных концентраций противомикробного препарата, и один необработанный контроль.

Оценка скорости роста бактерий. Чистую скорость роста бактерий (ψ) определяли по изменениям плотности жизнеспособных бактерий (КОЕ/мл) в течение первых шести часов экспериментов по уничтожению во времени. Предполагалось, что бактериальные популяции растут или погибают с постоянной скоростью, что приводит к экспоненциальному увеличению или уменьшению плотности бактерий:

Чистая скорость роста оценивалась как коэффициент линейной регрессии от логарифма количества колоний. Оценка максимального правдоподобия использовалась для учета цензурированных данных (значения ниже предела обнаружения 100 КОЕ/мл).Среднее геометрическое всех измерений в нулевые часы для данного противомикробного препарата использовалось в качестве первой точки данных. По скорости роста можно рассчитать время удвоения бактерий следующим образом:

Фармакодинамическая функция. Фармакодинамическая функция (рис. 1) описывает взаимосвязь между чистой скоростью роста бактерий (ψ) и концентрацией противомикробного препарата (а) (4): где ψ _max соответствует максимальной скорости роста бактерий в отсутствие противомикробного препарата, а ψ _min представляет собой минимальную чистую скорость роста бактерий при высоких концентрациях противомикробного препарата.zМИК представляет собой фармакодинамическую МИК, при которой скорость роста бактерий равна нулю (ψ(zМИК) = 0). κ обозначает коэффициент Хилла, который описывает крутизну сигмовидной зависимости между ростом бактерий и концентрацией противомикробного препарата. Для каждого противомикробного препарата оценивали четыре параметра фармакодинамической функции с использованием функции самозапуска, реализованной в пакете drc (13) для программной среды R для статистических вычислений (14). Все рисунки можно воспроизвести с помощью кода R и данных из следующего репозитория GitHub: https://github.com/sunnivas/PDfunction.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Рост N. gonorrhoeae. Кривые роста для пяти различных эталонных штаммов ВОЗ N. gonorrhoeae (рис. S1, дополнительный материал) подтвердили, что рост хорошо поддерживается в среде GW. Все штаммы могли быть выращены из исходного инокулята менее 10 ³ КОЕ/мл и имели лаг-фазу менее пяти часов. Стационарная фаза длилась до 36 часов для всех штаммов, после чего следовала фаза резкого снижения. Рост был одинаковым для всех штаммов, при этом WHO L был единственным штаммом, рост которого был несколько медленнее.

biorxiv;028506v1/FIGS1F5figS1Рисунок S1.

Кривые роста для эталонных штаммов ВОЗ Neisseria gonorrhoeae 2008 г. ВОЗ G (A), ВОЗ K (B), ВОЗ L (C), ВОЗ M (D), ВОЗ N (E). Показаны данные трех независимых экспериментов. КОЕ/мл для каждой временной точки показаны кружками (эксперимент 1), треугольниками (эксперимент 2) и ромбами (эксперимент 3). Модель роста Гомперца (1, 2) соответствовала данным трех независимых экспериментов (сплошная дорожка, объединенные данные). Отдельные подгонки из каждого эксперимента также показаны пунктирными линиями.Темпы роста оценивались в логарифмической фазе между 2–20 часами (ВОЗ G = 0,75 [ч ^-1 ], ВОЗ K = 0,72 [ч ^-1 ], ВОЗ L = 0,57 [ч ^-1 ], ВОЗ М = 0,75 [ч ^-1 ], ВОЗ N = 0,70 [ч ^-1 ]). Максимальную плотность бактерий рассчитывали как верхнюю асимптоту модели Гомперца (WHO G=9,74*10 ⁹ [КОЕ/мл], WHO K=1,32*10 ⁹ [КОЕ/мл], WHO L=6,57*10 ⁷ [КОЕ/мл], ВОЗ M=1,32*10 ⁹ [КОЕ/мл], ВОЗ N=5,32*10 ¹¹ [КОЕ/мл]).

Кривые зависимости времени от времени. Кривые «время-элиминация» для ципрофлоксацина с использованием эталонных штаммов ВОЗ WHO G (МИК = 0,125 мкг/мл), WHO K (МИК > 32 мкг/мл), WHO L (МИК > 32 мкг/мл), WHO M (МИК = 2) 2 мкг/мл), WHO N (МИК = 4 мкг/мл) и DOGK18 (МИК = 0,008 мкг/мл). Ципрофлоксацин индуцировал бактерицидный эффект у всех шести штаммов, но начало бактерицидной активности зависело от концентрации противомикробного препарата и различались между штаммами. Все штаммы, за исключением ВОЗ M и ВОЗ N, были уничтожены ниже предела обнаружения (100 КОЕ/мл) при самой высокой концентрации противомикробного препарата (16×МИК).Чувствительный штамм DOGK18 испытал наиболее быстрое уничтожение в течение первого часа при высоких концентрациях противомикробных препаратов. Для ВОЗ G и ВОЗ М бактерицидная активность снижалась в течение шести часов анализа.

biorxiv;028506v1/FIG2F2fig2FIG 2

Кривые «время-элиминация» для ципрофлоксацина и шести различных штаммов Neisseria gonorrhoeae: WHO G (A), WHO K (B), WHO L (C), WHO M (D), WHO N (E ) и DOGK18 (F). Контроли без противомикробных препаратов показаны красным. На график наносят двенадцать удвоенных разведений, самая высокая концентрация (черная линия) соответствует 16× MIC, измеренной с помощью Etest.Предел обнаружения в анализе составил 100 КОЕ/мл. Противомикробный препарат добавляли в момент времени 0 часов.

Были построены кривые время-этоксикация для восьми противомикробных препаратов (спектиномицин, гентамицин, азитромицин, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, цефтриаксон, цефиксим, хлорамфеникол и тетрациклин) с использованием высокочувствительного к противомикробным препаратам штамма DOGK18 (рис. 3). Подобно эффекту ципрофлоксацина (рис. 2F), гентамицин и спектиномицин демонстрировали быстрое уничтожение в течение первых двух часов анализа при концентрациях выше MIC.Цефиксим и цефтриаксон показали небольшой эффект от 0 до 3 часов, однако после этого скорость роста быстро снижалась. Для бензилпенициллина и азитромицина при концентрациях выше МИК уничтожение начиналось через час и быстро уменьшалось в более поздние моменты времени. Кривые «время-уничтожение» для тетрациклина и хлорамфеникола выглядели сходными, почти не убивая бактерии в течение времени анализа, равного четырем часам. Хлорамфеникол проявлял слабый бактерицидный эффект при самой высокой антимикробной концентрации (рис.3).

biorxiv;028506v1/FIG3F3fig3FIG 3

Кривые зависимости от времени для штамма Neisseria gonorrhoeae DOGK18 при использовании восьми различных противомикробных препаратов: гентамицина (A), спектиномицина (B), азитромицина (C), бензилпенициллина (D), цефтриаксона (E), цефиксима (F), хлорамфеникол (G) и тетрациклин (H). На график наносят двенадцать удвоенных разведений, самая высокая концентрация (черная линия) соответствует 16× MIC, измеренной с помощью Etest. Предел обнаружения в анализе составил 100 КОЕ/мл. Противомикробный препарат добавляли в момент времени 0 часов.

Фармакодинамические функции. Чистые скорости роста бактерий оценивали по кривым время-уничтожение путем подгонки линейной регрессии к логарифму количества колоний (рис. 4А). Затем фармакодинамическую функцию подгоняли к предполагаемым скоростям роста при различных концентрациях противомикробных препаратов (рис. 4В, сплошная линия). Как правило, расчетные чистые скорости роста при высоких концентрациях противомикробных препаратов достигают более низкой асимптоты (ψ _мин ). В некоторых случаях наблюдалось дополнительное снижение расчетной скорости роста при очень высоких концентрациях противомикробных препаратов (рис.4В, пунктирная линия). Это явление имело место при концентрациях противомикробных препаратов, которые могут быть токсичными, поэтому эти точки данных были удалены перед оценкой параметров фармакодинамической функции.

biorxiv;028506v1/FIG4F4fig4FIG 4

Фармакодинамические функции различных противомикробных препаратов и штаммов Neisseria gonorrhoeae. (A) Оценка темпов роста (цефиксим в DOGK18). Пунктирные линии представляют собой линейные регрессии логарифма числа колоний при различных концентрациях противомикробных препаратов.Коэффициент линейной регрессии соответствует чистой скорости роста бактерий (цефиксим в DOGK18). (B) Подгонка фармакодинамической функции к расчетным темпам роста. Точки соответствуют расчетным чистым скоростям роста бактерий при различных концентрациях противомикробных препаратов. Сплошная линия показывает подгонку модели после удаления выбросов при высоких концентрациях противомикробных препаратов. Пунктирная линия указывает соответствие модели, включая все точки данных. Скорость роста в отсутствие противомикробного препарата показана красным цветом при концентрации, которая в 10 раз ниже, чем самая низкая концентрация.(C) Фармакодинамические функции для ципрофлоксацина в шести штаммах N. gonorrhoeae (низкий уровень устойчивости (LLR) = ВОЗ G; высокий уровень устойчивости (HLR) = ВОЗ K, ВОЗ L; устойчивость (R) = ВОЗ M, ВОЗ N; и чувствительные (S)= DOGK18) (D) Фармакодинамические функции девяти различных противомикробных препаратов в штамме DOGK18. Каждая кривая основана на среднем арифметическом расчетных параметров из двух независимых экспериментов по времени уничтожения (как в таблице 1).

Фармакодинамические функции для шести штаммов предоставили информацию о механизмах резистентности к ципрофлоксацину (рис.4C и Таблицу S3 в дополнительном материале). Штамм DOGK18 имел низкую фармакодинамическую МИК (zМИК) и низкую чистую скорость роста бактерий при высоких концентрациях противомикробных препаратов (ψ _мин ), что указывает на сильный бактерицидный эффект ципрофлоксацина. Пять эталонных штаммов ВОЗ показали, что детерминанты устойчивости к ципрофлоксацину не только смещали zMIC, но также приводили к меньшей гибели при концентрациях противомикробных препаратов выше zMIC (более высокое значение ψ _мин по сравнению со штаммом DOGK18).

Фармакодинамические функции девяти противомикробных препаратов в штамме DOGK18 иллюстрируют различные эффекты, которые противомикробные препараты вызывают на рост гонококков N. gonorrhoeae (рис. 4D и таблица 1). Среднее значение максимальной скорости роста в отсутствие противомикробных препаратов по всем экспериментам составило ψ _max = 0,77 ч ^-1 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,71-0,84 ч ^-1 ). Это соответствует времени удвоения бактерий T _1/2 = 54 мин (95% ДИ: 49-59 мин).Ципрофлоксацин, спектиномицин и гентамицин вызывали наиболее сильный бактерицидный эффект с ψ _мин < -5 ч ^-1 . Хлорамфеникол и тетрациклин практически не убивали в течение шести часов анализа (ψ _мин > -0,2 ч ^-1 ). Коэффициент Хилла κ варьировался от 1,0 до 2,5. Все четыре параметра фармакодинамической функции были очень похожи для цефтриаксона, цефиксима и бактериостатических соединений хлорамфеникола и тетрациклина. В целом рассчитанная zМИК хорошо согласовывалась с МИК, измеренной с помощью Etest, но были значительные отклонения для бензилпенициллина и цефиксима.

biorxiv;028506v1/TBL1T1tbl1ТАБЛИЦА 1

Оценки параметров фармакодинамической функции девяти противомикробных препаратов в чувствительном к противомикробным препаратам штамме Neisseria gonorrhoeae DOGK18.

ОБСУЖДЕНИЕ

Надежный и надежный метод надлежащей оценки вариантов антимикробного лечения in vitro является одним из инструментов, который срочно необходим для решения проблемы устойчивости N. gonorrhoeae к противомикробным препаратам. В этом исследовании был разработан стандартизированный анализ кривой время-этоксикация in vitro, и полученные данные были использованы для изучения фармакодинамических параметров, описывающих взаимосвязь между концентрацией противомикробных препаратов и чистой скоростью роста бактерий.В нашем исследовании концепция фармакодинамических функций (4) была впервые применена к N. gonorrhoeae. Насколько нам известно, это также первое исследование, в котором получены и сравниваются фармакодинамические функции противомикробного препарата у чувствительных и резистентных штаммов одного и того же вида патогенов, что открывает возможности для фенотипического понимания эффектов различных детерминант резистентности.

Разработанный анализ «время-элиминация» хорошо работал для различных штаммов N. gonorrhoeae, включая высокорезистентные изоляты.Выращивание бактерий в микропланшетах обеспечивало высокую производительность и позволяло исследовать более широкий диапазон концентраций противомикробных препаратов в одном и том же эксперименте. Кривые роста подтвердили воспроизводимый рост в отсутствие противомикробных препаратов, WHO L имел длительную лаг-фазу и рос немного медленнее, чем другие штаммы. Таким образом, в анализе времени уничтожения бактерии выращивали в течение четырех часов перед добавлением противомикробного препарата. Время анализа было ограничено шестью часами, а рост в отсутствие противомикробных препаратов был очень последовательным и экспоненциальным для всех штаммов.Пять проверенных эталонных штаммов ВОЗ имеют различные комбинации мутаций, придающих устойчивость к ципрофлоксацину, в gyrA, parC и parE. Эти мутации привели к сдвигу фармакодинамической МИК (zМИК) и в то же время уменьшили антимикробное уничтожение, показывая, что даже высокие дозы ципрофлоксацина оказывали ограниченное влияние на рост этих штаммов. Анализ данных о времени элиминации с фармакодинамической функцией подтвердил сильный бактерицидный эффект ципрофлоксацина, гентамицина и спектиномицина.Ципрофлоксацин является ярким примером бактерицидного противомикробного средства, представляющего класс фторхинолонов, ингибирующих топоизомеразу II (15). Спектиномицин ингибирует трансляцию белка за счет блокирования транслокации тРНК, тогда как гентамицин вызывает неправильное прочтение трансляции (16–18). В то время как спектиномицин является общепризнанным вариантом лечения гонореи, и его бактерицидное действие было описано ранее (19, 20), гентамицин рекомендуется только в качестве терапии первой линии при гонорее в Малави, где он используется вместе с доксициклином в синдромном алгоритме лечения. для уретрита (21).Однако было предложено более широкое применение гентамицина при лечении гонореи (22–24). Известно, что β-лактамные противомикробные препараты, ингибирующие клеточную стенку, обладают зависимым от времени механизмом действия (25, 26). Поэтому неудивительно, что бензилпенициллин, цефтриаксон и цефиксим характеризовались более медленным уничтожением (-1,6 ч ^-1 < ψ _мин < 0,6 ч ^-1 ). Хотя в настоящее время хлорамфеникол и тетрациклин не используются для лечения N. gonorrhoeae, они часто выступают в качестве модельных соединений для бактериостатического действия (27, 28).Эти эффекты были подтверждены оценками чистой скорости роста бактерий при высоких концентрациях противомикробных препаратов, которые были близки к нулю.

Regoes et al. (4) предположили, что коэффициент Хилла фармакодинамической функции (κ) отражает зависимость противомикробных препаратов от времени и концентрации. Например, считается, что ципрофлоксацин действует в зависимости от концентрации, и высокое значение κ требует, чтобы концентрации противомикробных препаратов были на уровне или выше zMIC. Тетрациклин считался противомикробным средством с временной зависимостью, для которого характерны более низкие значения κ.Наша оценка тетрациклина существенно не отличалась от оценки бактерицидного ципрофлоксацина и не была такой низкой, как сообщалось для E. coli (4). Эти несоответствия могут отражать различия во времени и зависимости от концентрации противомикробных препаратов в N. gonorrhoeae и E. coli, различные диапазоны изученных концентраций (до 100x MIC) или могут быть просто связаны со свойствами конкретного штамма Regoes et al. (4) учился.

Методы, использованные в настоящем исследовании, имеют некоторые ограничения.Во-первых, быстрое бактерицидное действие некоторых противомикробных препаратов проявлялось через несколько минут после добавления соединения, что приводило к снижению количества бактерий ниже предела обнаружения в первый момент времени. Эти эффекты могут затруднить оценку минимальной чистой скорости роста бактерий при высоких концентрациях противомикробных препаратов (ψ _мин ), как это наблюдается, например, для гентамицина. Во-вторых, чрезвычайно высокие концентрации противомикробных препаратов могут почти мгновенно убить N. gonorrhoeae. Это может объяснить наблюдаемые выбросы, которые отклоняются от фармакодинамической функции (рис.4Б). В-третьих, кривые время-этоксикация, по-видимому, со временем выравниваются для бактерицидных соединений в восприимчивых штаммах. Интересно, что это явление может представлять собой физиологическую адаптацию к этим противомикробным препаратам, часто описываемую как образование персистирующих клеток (29–34). Это неэкспоненциальное уничтожение затрудняет оценку чистой скорости роста с помощью линейной регрессии. Клиническая значимость клеток-персистеров была продемонстрирована при хронических инфекциях, таких как туберкулез, муковисцидоз и инфекции, вызванные Staphylococcus aureus (35–36).Однако для N. gonorrhoeae это явление ранее не описывалось. В-четвертых, предлагаемый метод позволяет адекватно оценивать противомикробные препараты против N. gonorrhoeae только in vitro.

Фармакодинамические параметры in vitro могут обеспечить относительное сравнение различных штаммов и противомикробных препаратов, что может быть чрезвычайно ценным в доклинических исследованиях. Однако определение рациональных пограничных значений резистентности для различных режимов дозирования должно исходить из клинических фармакокинетических и фармакодинамических (ФК/ФД) исследований, которые включают такие параметры, как концентрации в сыворотке и период полувыведения противомикробного препарата.Для бензилпенициллина, цефтриаксона и цефиксима время пребывания свободного противомикробного препарата выше значения МИК должно быть максимальным (37–40), что позволяет предположить, что лечение многократными дозами будет рациональной стратегией. Однако более длительный период полувыведения цефтриаксона из сыворотки (41) по сравнению с другими β-лактамными противомикробными препаратами позволяет предположить, что увеличение дозы по-прежнему эффективно для большинства штаммов N. gonorrhoeae. Фторхинолоны и аминогликозиды, действие которых зависит от концентрации и оказывает бактерицидное действие, следует назначать в виде однократной высокой дозы (42).Обычно это достигается за счет максимизации соотношения AUC/MIC и пиковой концентрации в сыворотке/MIC (43-45). Наши результаты позволяют предположить, что это может иметь место для ципрофлоксацина, гентамицина и спектиномицина, которые оказались сильно бактерицидными. Описано, что азитромицин оказывает бактериостатическое действие на Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenza (46), но оказывает бактерицидное действие на Pseudomonas aeruginosa (47). Наши фармакодинамические параметры in vitro предполагают, что четкая классификация азитромицина как бактериостатического или бактерицидного невозможна для N.гонорея.

Таким образом, настоящее исследование показывает, что оценка параметров фармакодинамической функции на основе данных о времени элиминации может дать ценную информацию помимо значений МПК для различных противомикробных препаратов. Количественная оценка фармакодинамических свойств дает более подробную картину антимикробного воздействия на N. gonorrhoeae. Разработанный анализ кривой «время-элиминация» в сочетании с концепцией фармакодинамической функции можно использовать для оценки in vitro новых и существующих противомикробных препаратов и эффектов комбинирования противомикробных препаратов против N.гонорея.

ПРИЗНАТЕЛЬНОСТЬ

Настоящее исследование финансировалось междисциплинарным проектом PhD (IPhD) от SystemsX.ch (Швейцарская инициатива системной биологии), RADAR-Go (RApid Diagnose of Antibiotic Resistance in Gonorrhea; финансируется Швейцарской платформой трансляционной медицины) , а также Исследовательский комитет совета графства Эребру и Фонд медицинских исследований университетской больницы Эребру, Швеция.

ССЫЛКИ 1. UnemoM, ShaferWM. 2014. Устойчивость Neisseria gonorrhoeae к противомикробным препаратам в 21 веке: прошлое, эволюция и будущее.Clin Microbiol Rev27:587–613.2.MuellerM, de la PeñaA, DerendorfH.2004. Вопросы фармакокинетики и фармакодинамики противоинфекционных средств: кривые элиминации в сравнении с МИК. Антимикробные агенты Chemother48:369–377.3.LiDRC, ZhuM, SchentagJJ. 2012. Достижение оптимального результата при лечении инфекций. Clin Pharmacokinet37:1–16.4.RegoesRR, WiuffC, ZappalaRM, GarnerKN, BaqueroF, LevinBR. 2004. Фармакодинамические функции: многопараметрический подход к разработке схем лечения антибиотиками. Противомикробные агенты Chemother48:3670–3676.5.TakeiM, YamaguchiY, FukudaH, YasudaM, DeguchiT. 2005. Культивирование Neisseria gonorrhoeae в жидких средах и определение ее чувствительности in vitro к хинолонам. J Clin Microbiol43:4321–4327.6.JevericaS, GolparianD, HanzelkaB, FowlieAJ, MaticičM, UnemoM.2014. Высокая активность in vitro нового двойного бактериального топоизомеразного ингибитора АТФазной активности GyrB и ParE (VT12-008911) в отношении изолятов Neisseria gonorrhoeae с различной высокой устойчивостью к противомикробным препаратам и множественной лекарственной устойчивостью.J Antimicrob Chemother69:1866–1872.7.Hamilton-MillerJM, BruzzeseT, NonisA, ShahS. 1996. Сравнительная антигонококковая активность нового рифамицина S-565. Int J Antimicrob Agents 7: 247–250.8. WadeJJ, GraverMA. 2007. Полностью определенная, прозрачная и не содержащая белков жидкая среда, обеспечивающая плотный рост Neisseria gonorrhoeae из очень низкого инокулята. FEMS Microbiol Lett273:35–7.9.UnemoM, FasthO, FredlundH, LimniosA, TapsallJ. 2009. Фенотипическая и генетическая характеристика панели эталонных штаммов ВОЗ Neisseria gonorrhoeae 2008 года, предназначенной для глобального обеспечения качества и контроля качества эпиднадзора за устойчивостью к противомикробным препаратам в целях общественного здравоохранения.J Antimicrob Chemother63:1142–1151.10.ChenCY, NaceGW, IrwinPL. 2003. Метод 6 × 6 капельных чашек для одновременного подсчета колоний и подсчета MPN Campylobacter jejuni, Listeria monocytogenes и Escherichia coli. J Microbiol Methods55:475–479.11.GagneurJ, NeudeckerA.2012. cellGrowth: подбор моделей роста клеточной популяции. Пакет R версии 1.12.0. Доступно в Интернете: http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/manuals/cellGrowth/man/cellGrowth.pdf12.ZwieteringMH, JongenburgerI, RomboutsFM, van ’t RietK.1990. Моделирование кривой роста бактерий. Appl Environ Microbiol56:1875–1881.13.RitzC, StreibigJC. 2005. Биологический анализ с использованием R. Stat. ПО 12, (2005). Доступно в Интернете: http://www.jstatsoft.org/v12/i05/paper14.R Основная группа. 2014. R: Язык и среда для статистических вычислений. Фонд R для статистических вычислений, Вена, Австрия. Доступно онлайн: https://www.r-project.org/15.LeBelM. 1988. Ципрофлоксацин: химия, механизм действия, резистентность, антимикробный спектр, фармакокинетика, клинические испытания и побочные реакции.Фармакотерапия. 2007. Структурные основы ингибирования аминогликозидами рециркуляции бактериальных рибосом. Nat Struct Mol Biol 14: 727–732.17. Боровинская М.А., Шоджи С., Холтон Дж. М., Фредрик К., CateJHD. 2007. Стерический блок трансляции, вызванный антибиотиком спектиномицином. ACS Chem Biol2:545–552.18.WilsonDN. 2009. Ассортимент бактериальных ингибиторов трансляции от А до Я. Crit Rev Biochem Mol Biol 44: 393–433.19.WardME. 1977.Бактерицидное действие спектиномицина на Neisseria gonorrhoeae. J Antimicrob Chemother3:323–329.20. Ильина Е.Н., Малахова М.В., Бодоев И.Н., Опарина Н.Ю., Филимонова А.В., Говорун В.М. 2013. Мутация в рибосомном белке S5 приводит к устойчивости Neisseria gonorrhoeae к спектиномицину. Front Microbiol4:186.21.BrownLB, KrysiakR, KamangaG, MapanjeC, KanyamulaH, BandaB, MhangoC, HoffmanM, KamwendoD, HobbsM, HosseinipourMC, MartinsonF, CohenMS, HoffmanIF. 2010. Чувствительность к противомикробным препаратам Neisseria gonorrhoeae в Лилонгве, Малави, 2007 г.Sex Transm Dis37: 169–172.22. RossJDC, LewisDA. 2012. Устойчивая к цефалоспоринам Neisseria gonorrhoeae: время рассмотреть вопрос о гентамицине? Sex Transm Infect88: 6–8.23. DowellD, KirkcaldyRD. 2012. Эффективность гентамицина при лечении гонореи: систематический обзор и метаанализ. Sex Transm Infect 88: 589–594.24. HathornE, DhasmanaD, DuleyL, RossJD. 2014. Эффективность гентамицина при лечении Neisseria gonorrhoeae: систематический обзор. Syst Rev3:104.25.WilliamsonR, TomaszA. 1985. Ингибирование синтеза клеточной стенки и ацилирование пенициллин-связывающих белков при длительном воздействии бензилпенициллина на растущие Streptococcus pneumoniae.Eur J Biochem FEBS151:475–483.26.DrusanoGL. 2004. Противомикробная фармакодинамика: критические взаимодействия «бактерии и лекарства». Nat Rev Microbiol 2: 289–300.27. CombyS, FlandroisJP, CarretG, PichatC.1989. Математическое моделирование роста кишечной палочки при субингибирующих уровнях хлорамфеникола или тетрациклинов. Res Microbiol 140:243–254.28.GreulichP, ScottM, EvansMR, AllenRJ. 2015. Зависимая от роста чувствительность бактерий к антибиотикам, нацеленным на рибосомы. Mol Syst Biol11(1):796.29.BalabanNQ, MerrinJ, ChaitR, KowalikL, LeiblerS.2004. Бактериальная персистенция как фенотипический переключатель. Science305:1622–1625.30.ДёррТ, ВуличМ, ЛьюисК. 2010. Ципрофлоксацин вызывает образование персистеров, индуцируя токсин TisB в Escherichia coli. PLoS Biol8:e1000317.31.FengJ, KesslerDA, Ben-JacobE, LevineH. 2014. Обратная связь роста как основа персистентной бистабильности. Proc Natl Acad Sci USA111:544–549.32.MaisonneuveE, GerdesK. 2014. Молекулярные механизмы, лежащие в основе бактериальных персистеров. Cell157: 539–548.33.LewisK. 2007. Персистерные клетки, покой и инфекционные заболевания.Nat Rev Microbiol5:48–56.34.KintCI, VerstraetenN, FauvartM, MichielsJ. 2012. Новые принципы персистенции бактерий. Trends Microbiol20:577–585.35.FauvartM, De GrooteVN, MichielsJ. 2011. Роль персистирующих клеток при хронических инфекциях: клиническая значимость и перспективы антиперсистентной терапии. J Med Microbiol 60: 699–709.36. ConlonBP. 2014. Хронические и рецидивирующие инфекции Staphylococcus aureus: доказательства роли персистирующих клеток: исследование персистирующих клеток, их образование и их роль в S.золотистая болезнь. BioEssays News Rev Mol Cell Dev Biol36:991-.37.JaffeHW, SchroeterAL, ReynoldsGH, ZaidiAA, MartinJE, ThayerJD. 1979. Фармакокинетические детерминанты пенициллинового лечения гонококкового уретрита. Противомикробные агенты Chemother15:587–591.38.DeguchiT, YasudaM, YokoiS, IshidaK-I, ItoM, IshiharaS, MinamidateK, HaradaY, TeiK, KojimaK, TamakiM, MaedaS-I. 2003. Лечение неосложненного гонококкового уретрита двукратным введением 200 мг цефиксима с интервалом 6 часов. J Infect Chemother Off J Jpn Soc Chemother9: 35–39.39.ChisholmSA, MoutonJW, LewisDA, NicholsT, IsonCA, LivermoreDM. 2010. Ползучесть МПК цефалоспорина среди гонококков: время для фармакодинамического переосмысления? J Antimicrob Chemother65:2141–8.40.FaulknerRD, BohaychukW, LancRA, HaynesJD, DesjardinsRE, YacobiA, SilberBM. 1988. Фармакокинетика цефиксима у молодых и пожилых людей. J Antimicrob Chemother21:787–794.41.MeyersBR, SrulevitchES, JacobsonJ, HirschmanSZ. 1983. Перекрестное исследование фармакокинетики цефтриаксона, вводимого внутривенно или внутримышечно здоровым добровольцам.Противомикробные агенты Chemother24:812–814.42.DrusanoGL. 2007. Фармакокинетика и фармакодинамика противомикробных препаратов. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am45 Suppl 1:S89–95.43.LevisonME, LevisonJH. 2009. Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных средств. Infect Dis Clin North Am23:791–815, vii.44.CraigWA. 1998. Фармакокинетические/фармакодинамические параметры: обоснование антибактериального дозирования мышей и мужчин. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am26:1–10; викторина 11-12.45.Фримодт-Мёллер Н.2002. Насколько фармакокинетическая/фармакокинетическая предсказуемость антибактериальных препаратов? Int J Antimicrob Agents19:333–339.46. Дорфман М.С., Вагнер Р.С., Джеймисон Т., Белл Б., Строман Д.В. 2008. Фармакодинамические свойства азитромицина в модели кинетики уничтожения и значение для лечения бактериального конъюнктивита. Adv Ther25:208–217.47.ImamuraY, HigashiyamaY, TomonoK, IzumikawaK, YanagiharaK, OhnoH, MiyazakiY, HirakataY, MizutaY, KadotaJ, IglewskiBH, KohnoS. 2005. Азитромицин оказывает бактерицидное действие на Pseudomonas aeruginosa посредством взаимодействия с внешней мембраной.Противомикробные агенты Chemother49:1377–1380.biorxiv;028506v1/TBLS1T2tblS1Table S1:

Оценки параметров для девяти различных противомикробных препаратов в штамме Neisseria gonorrhoeae DOGK18 и стандартные ошибки, основанные на модели.

biorxiv;028506v1/TBLS2T3tblS2Table S2:

Оценки параметров ципрофлоксацина в пяти эталонных штаммах ВОЗ Neisseria gonorrhoeae и DOGK18, а также стандартные ошибки на основе модели.

ССЫЛКИ 1.GagneurJ, NeudeckerA.2012. cellGrowth: подбор моделей роста клеточной популяции.Пакет R версии 1.12.0. Доступно в Интернете: http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/manuals/cellGrowth/man/cellGrowth.pdf2.ZwieteringMH, JongenburgerI, RomboutsFM, van ’t RietK. 1990. Моделирование кривой роста бактерий. Appl Environ Microbiol56:1875–1881.