МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

ГКС для ингаляций – список препаратов из 04.03 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 04

Беклазон ЭКО Легкое дыхание

Аэрозоль д/ингал. дозированный, активируемый вдохом, 50 мкг/1 доза: баллон 200 доз рег. №: П N014096/01 от 28.04.07 Аэрозоль д/ингал. дозированный, активируемый вдохом, 100 мкг/1 доза: баллон 200 доз рег. №: П N014096/01 от 28.04.07 Аэрозоль д/ингал. дозированный, активируемый вдохом, 250 мкг/1 доза: баллон 200 доз рег. №: П N014096/01 от 28.04.07

контакты: ТЕВА (Израиль)

Беклоспир®

Аэрозоль д/ингал. дозир. 50 мкг/1 доза: баллоны 200 доз с дозир. клапанами, распылителями рег. №: ЛСР-000189/09 от 16.01.09 Аэрозоль д/ингал. дозир. 100 мкг/1 доза: баллоны 200 доз с дозир. клапанами, распылителями рег. №: ЛСР-000189/09 от 16.01.09 Аэрозоль д/ингал. дозир. 250 мкг/1 доза: баллоны 200 доз с дозир. клапанами, распылителями рег. №: ЛСР-000189/09 от 16.01.09

Как правильно лечить астму. Ответы пульмонолога на вопросы пациентов

“Комсомолка” поговорила с врачом-пульмонологом медицинского центра “ЛадаМед” Зоновой Юлией Александровной о причинах возникновения, диагностике и лечении бронхиальной астмы.

1. Может  ли заболеть астмой взрослый человек, если в детстве не было проблем с дыханием и подозрений на это заболевание?

Астмой можно заболеть в любом возрасте. Существуют, так называемые внутренние факторы риска возникновения бронхиальной астмы (БА), например, повышенная чувствительность бронхов к разным раздражителям (холодный воздух, запахи и т.п.), ожирение. Наиболее важную роль играет генетическая предрасположенность, о которой человек не был осведомлён. Известно, что наличие бронхиальной астмы  у одного из родителей удваивает риск заболевания, а у обоих родителей – увеличивает риск вчетверо. Предрасполагающие гены можно сравнить с кодовым замком заболевания, которое остаётся скрытым, пока не будет введён определённый код. Таким кодом являются внешние факторы-провокаторы бронхиальной астмы  (аллергены, респираторные инфекции, различные профессиональные вредности, табачный дым, лекарства, стресс, гормональная перестройка организма), которые могут появиться в любом возрасте.

2. Зачем лечить астму ежедневно, если симптомы возникают не каждый день и быстро прекращаются после ингаляции сальбутамола? 

Для лечения бронхиальной астмы используются две категории лекарств: препараты для быстрого купирования симптомов (препараты скорой помощи) и лечебные средства (базисная, плановая терапия). Первая категория включает в себя короткодействующие вещества с бронхорасширяющими свойствами, которые, как правило, доставляются в бронхи при помощи ингалятора. К ним относятся сальбутамол, фенотерол, беротек, беродуал, ипратерол и т.п. Эти лекарства только снимают симптомы астмы, но не лечат заболевание. Лекарства второй группы не предназначены (за некоторым исключением)  для быстрого «снятия» симптомов, не используются «по потребности», целью их применения является воздействие на воспаление, то есть лечение бронхиальной астмы. Эти препараты  используются ежедневно, длительно в тех дозировках и с той кратностью, которые указаны лечащим врачом. Решение об изменении дозировки или отмене этих препаратов может принимать только доктор.

3. Если есть аллергия на домашнего питомца, проявляющаяся приступами астмы, но ежедневно используются противовоспалительные препараты для лечения заболевания, можно ли оставить питомца дома?

К сожалению, нет. Основным правилом при лечении бронхиальной астмы  является устранение контакта с фактором, провоцирующим симптомы. Симптомы и обострения бронхиальной астмы могут возникать даже на фоне правильно подобранной противоастматической терапии. Кроме того, постоянный контакт с фактором-провокатором, не позволит достичь основной цели терапии  – контролируемости заболевания.   

4. Почему доктор назначил гормональный ингалятор, неужели нет других лекарств для плановой терапии астмы, ведь постоянное применение гормонов опасно?

К препаратам для плановой терапии астмы относятся и ингаляционные гормоны (ИГКС), и негормональные препараты (антилейкотриены, теофиллин, бронхорасширяющие препараты длительного действия, различные классы антител). ИГКС (гормональные препараты) в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами,  составляют первую линию терапии. При регулярном применении облегчают симптомы,  улучшают функцию лёгких, уменьшают потребность в препаратах скорой помощи и риск обострений, улучшают качество жизни. При применении ИГКС в рекомендованных дозировках происходит местное воздействие на бронхи, препараты не всасываются, не оказывают системных эффектов, как гормональные таблетки или инъекции. Все прочие препараты – средства второй линии плановой терапии БА, обладающие либо меньшей эффективностью и влиянием на прогноз, либо выраженными побочными эффектами, или используемые только при тяжёлой неконтролируемой БА по строгим показаниям.

5. После назначения лекарственной терапии астмы использовать ингаляторы мне придётся всю жизнь?

В действительности, это частично зависит от Вас. При строгом соблюдении всех врачебных рекомендаций и достижении контролируемости бронхиальной астмы  в большинстве случаев удаётся постепенно снизить объём плановой терапии или полностью её отменить.

Современные рекомендации предусматривают управление заболеванием с наименьшим количеством лекарственных средств, которое возможно для поддержания контроля бронхиальной астмы. Если контролируемость бронхиальной астмы  будет сохраняться на минимальной терапии, доктор может предпринять попытку её отмены.

О специалисте: Зонова Юлия Александровна, врач-пульмонолог, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО Кировский медицинский университет, член Российского респираторного общества, член Европейского респираторного общества.

Записаться на прием к врачу-пульмонологу можно по телефонам: (8332) 52-53-53; 22-03-03

 

Ингаляции с лекарственными препаратами в Челябинске, цена на услугу

Ингаляции – это один из распространенных и эффективных методов лечения воспалительных заболеваний органов дыхательной системы. Они назначаются по различным показаниям в ходе комплексного лечения острых респираторных заболеваний, бронхитов, пневмонии, туберкулеза, обострений при хроническом рините, синусите или тонзиллите.

 

Процедуры проводятся с использованием различных активных веществ. Это могут быть лекарственные препараты, минеральная вода, лечебные травы, эфирные масла. Введение препаратов ингаляционным путем позволяет достичь максимальной концентрации в пораженных тканях. При таком лечении препарат полностью попадает в дыхательные пути и усваивается намного быстрее. 

Эффективность проведения ингаляций лекарственными травами

Ингаляционные процедуры доступны и удобны. Их можно проводить как в физкабинете, так и в домашних условиях под наблюдением лечащего врача. 

Эффект от применения ингаляций:

• снятие воспалительного процесса и отечности;
• разжижение мокроты и ее выведение из бронхов и легких;
• обеспечение свободного дыхания, устранение одышки;
• устранение приступов кашля;
• ускорение процесса восстановления пораженных тканей.

Процедуры наиболее эффективны на начальной стадии инфекционного заболевания, когда проведение процедур препятствует развитию осложнений. При вирусной инфекции проведение ингаляции в течение первых дней болезни препятствует дальнейшему размножению вируса. Процедуры также назначают в ходе реабилитации после перенесенных операций или пневмоний. 

Пандемия коронавируса заставляет искать оптимальные методы лечения. Среди них хорошо зарекомендовали себя ингаляции, которые проводятся с минеральной водой, травами или лекарственными препаратами. 

Медикаментозные средства для ингаляций

Для терапии заболевания врач назначает ингаляции со следующими группами лекарственных средств:

• антисептики – препараты с широким спектром действия, длительным антимикробным действием, обеспечивают быструю эффективность;
• бронхолитики – средства, купирующие спазм бронхов за счет влияния на гладкие мышцы и структуры, регулирующие их работу;
• муколитики – отхаркивающие средства, стимулирующие выведение мокроты, восстановление поврежденных слизистых оболочек бронхов;
• антибиотики – лекарственные препараты, используемые для лечения бактериальных инфекций, подавляющие рост и гибель патогенных микроорганизмов;
• противокашлевые и противовоспалительные препараты;
• увлажнители слизистых – минеральные воды, физраствор;
• глюкокортикостероиды – препараты комплексного действия, оказывающие противоаллергическое и противовоспалительное действие;
• иммуномодуляторы – лекарственные препараты для нормализации защитной функции организма.  

Набор препаратов, количество процедур, их длительность определяет врач в индивидуальном порядке с учетом общего состояния пациента. Самостоятельный подбор лекарственных средств пациентом недопустим, ингаляции проводятся исключительно под руководством врача. 

Для устранения спазмов мышц, устранения боли, воспаления и першения в горле, облегчения дыхания, в качестве основы для ингаляций применяются также минеральные воды или лечебные травы. 

Проведение ингаляций допускается не ранее, чем через 1–1,5 часа после приема пищи и выполнения физических упражнений. Сразу после процедуры также не рекомендуется курить и принимать пищу и воду. Для ингаляций используют только свежие препараты. 

Процедуры не проводятся при повышенной температуре, склонности к носовым кровотечениям, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, после перенесенных инфарктов или инсультов. 

Преимущества лечения в санатории «Урал»

Проведение ингаляций, в том числе с лекарственными препаратами и минеральной водой, входит в комплексное лечение заболеваний дыхательной системы. Они также являются важной частью реабилитационных программ для восстановления после инфекционных заболеваний, среди них вирусных пневмоний как осложнение коронавирусной инфекции. 

Ингаляции являются частью комплексной лечебной программы наряду с баротерапией, теплолечением, аппаратной физиотерапией, ручным массажем грудной клетки. 

Преимущества лечения в нашем санатории:

• благоприятное расположение в экологически чистом месте;
• использование в лечении минеральных вод и сапропелевых грязей с уникальными целебными свойствами;
• гармоничное сочетание лечебных процедур, диетотерапии и развлекательных программ;
• комфортные условия проживания и современные методы лечения и профилактики.

Пребывание в нашем санатории способствует быстрому восстановлению после перенесенных инфекционных заболеваний.

Современные комбинированные ингаляционные препараты для лечения бронхиальной астмы | Строк

1. Coutts J.A.P., Gibson N.A., Paton J.Y. Measuring compliance with inhaled medication in asthma. Arch. Dis. Child. 1992. Vol. 67. P. 332-333.

2. Bateman. Controlling asthma. Presented at launch seretid., Berlin, 1999.

3. Woodcock. The rationale for Seretide. Presented at launch seretid, Berlin, 1999.

4. Masoli M., Weatherall M., Holt S., Beasley R. Moderate dose inhaled corticosteroids plus salmeterol versus higher doses of inhaled corticosteroids in symptomatic asthma. Thorax. 2005, Vol. 60 (9). P. 730-734.

5. Kaik G. et al. Annual ERS Congress.2002 (Poster).

6. Masoli M., Williams M., Weatherall M. , Beasley R. The 24h duration of bronchodilator action of the budesonide/formoterol combination inhaler. Respir. Med. 2006. Vol. 100. P. 20-25.

7. Vogelmeier C. D’Urso A., Pauwels R., Merino J.M., Jaspal M., Boutet S., Naya I., Price D. Budesonide/formoterol maintenence and reliver therapy: an effective asthma treatment option?//Eur. Respir. J. 2005. Vol. 26. P. 819-828.

8. Johansson G., Andreasson E.B., Larsson P.E., Vogelmeier C.F. Cost effectiveness of budesonide/formoterol for maintenance and reliever therapy versus salmeterol/fluticasone plus salbutamol in the treatment of asthma. Pharmacoeconomics. 2006. Vol. 24 (7). P. 695-708.

9. Ericsson K., Bantje T., Huber R. et al. Simbicort Turbuhaler is more cost effective than Fluticasone Discus in the treatment of asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 163, N 5. P. А863.

10. O’Sullivan S., Akveld M., Burke C.M., Poulter L.W. Effect of Montelukast to Inhaled Fluticasone Propionate on Airway Inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 167. P. 745-750.)

11. Nannini L., Cates C.J., Lasserson T.J., Poole P. Combined corticosteroid and long acting beta-agonist in one inhaler for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3, CD003794.

Современные ингаляционные анестетики: Десфлуран, Севофлуран, Изофлуран

Современные ингаляционные анестетики воздействуют на все звенья физиологии дыхания, от различных сил, контролирующих вентиляцию и легочный кровоток, до поверхностного натяжения, секреции слизи, тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей и развития воспалительной реакции. Бронходилатирующее действие ингаляционных анестетиков осуществляется посредством различных сложных механизмов, которые включают в себя как снижение внутриклеточной концентрации кальция, так и снижение чувствительности к кальцию. Ингаляционные анестетики повышают базисный легочный динамический комплайнс, но эти вещества более эффективно снижают возрастающее легочное сопротивление, если оно вызвано химическими или механическими раздражителями. Ингаляционные анестетики преимущественно расширяют дистальные отделы дыхательных путей в большей степени, чем проксимальные. Ингаляционные анестетики уменьшают скорость мукоцилиарного клиренса за счет снижения частоты биения ресничек, нарушения синхронизма их работы или изменения свойств слизи. Легочный сурфактант уменьшает работу дыхания посредством снижения альвеолярного поверхностного натяжения. Ингаляционные анестетики вызывают постепенное, обратимое уменьшение фосфатидилхолина, основного липидного компонента сурфактанта. Действие ингаляционных анестетиков на паренхиму легких и легочный кровоток многогранно, и это осложняет непосредственную оценку изменений в сосудистом сопротивлении легких, возникших в результате применения анестетиков. Ингаляционные анестетики вызывают двухфазный ответ гладкой мускулатуры сосудов легких в виде сокращения и расслабления, регулируемый различными способами через кальций-опосредованные сигнальные пути. В целом конечный эффект изменений легочного сосудистого сопротивления, индуцированных ингаляционными анестетиками, относительно мал. Гипоксическая легочная вазоконстрикция – это важный механизм, посредством которого происходит перераспределение легочного кровотока из плохо вентилируемых областей легких в области с адекватной альвеолярной вентиляцией.

Ингаляционные анестетики дозозависимым образом снижают дыхательный объем и минутную вентиляцию и становятся причиной тахипноэ. Относительная способность ингаляционных анестетиков повышать напряжение диоксида углерода в артериальной крови (как индекс депрессии дыхания) распределяется следующим образом: десфлуран = изофлуран > севофлуран. Ингаляционные анестетики воздействуют на инспираторную и экспираторную мускулатуру в различной степени, что, возможно, является результатом изменения чувствительности бульбоспинальных инспираторных и экспираторных нейронов.

Ингаляционные анестетики дозозависимым образом угнетают дыхательный ответ на гиперкапнию и гипоксию посредством различных центральных и периферических хеморецепторных механизмов. Эффект субанестетической концентрации ингаляционных анестетиков на гиперкапническую реакцию весьма спорен. Подавление гипоксической реакции путем применения субанестетической концентрации летучих анестетиков зависит от используемого вещества и, возможно, от исходного уровня возбуждения ЦНС.

Ингаляционные анестетики могут проявлять провоспалительное влияние и усугублять острое повреждение легких. В то же время, напротив, было продемонстрировано, что ингаляционные анестетики могут уменьшать воспаление и улучшать как химическую, так и физиологическую функцию легких при остром повреждении легких.

 

Тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ингаляционным глюкокортикостероидом при ХОБЛ. Клиническая фармакология и терапия

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [1], причем в ближайшие десятилетия ожидается дальнейший рост распространенности этого заболевания за счет продолжающегося воздействия факторов риска и постарения населения [2]. По данным программы Burden of Obstructive Lung Diseases (BOLD) и других крупных эпидемиологических исследований, расчетное число случаев ХОБЛ в мире в 2010 году составило 384 млн, а распространенность – 11,7% [3]. Ежегодно от ХОБЛ умирают около 3 млн человек [4], а по прогнозу ВОЗ к 2030 году этот показатель может увеличиться до 4,5 млн человек [5]. В странах Европейского Союза и США прямые затраты системы здравоохранения, связанные с ХОБЛ, достигают 39 млрд евро и 32 млрд долларов, соответственно [6,7]. Основной причиной экономического бремени ХОБЛ являются обострения заболевания, доля которых в структуре общих затрат достигает 40-75% [8,9].

Обострения ХОБЛ

Обострение ХОБЛ характеризуется острым ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных колебаний и приводит к изменению проводимой терапии [10,11]. Выделяют легкие (могут быть купированы самим пациентом с помощью короткодействующих бронходилататоров), средне-тяжелые (необходимо лечение короткодействующими бронходилататорами и антибиотиками и/или пероральными глюкокортикостероидами) и тяжелые (требуется госпитализация или обращение за неот ложной помощью) обострения. Следует отметить, что существующие критерии диагностики обострения ХОБЛ неспецифичны, поэтому некоторые авторы, помимо нарастания одышки (на 5 и более по визуальной аналоговой шкале от 0 до 10), предлагают учитывать дополнительные признаки, такие как снижение сатурации кислородом по крайней мере на 4% по сравнению с исходной, повышение числа нейтрофилов (≥9000 в мм3) или эозинофилов (≥2%) в крови и концентрации С-реактивного белка (≥3 мг/л) при отсутствии признаков пневмонии или отека легких на рентгенограммах грудной клетки [12]. Частота и тяжесть обострений увеличиваются по мере прогрессирования ХОБЛ. Например, в проспективном исследовании ECLIPSE (n=2138) по крайней мере два средне-тяжелых или тяжелых обострения в течение первого года наблюдения отмечались у 22%, 33% и 47% пациентов со 2, 3 и 4 стадиями ХОБЛ, соответственно [13]. Самым надежным предиктором обострений была их частота в анамнезе.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что эозинофилия крови может ассоциироваться с увеличением риска обострений ХОБЛ и позволяет предсказать эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в их профилактике. Например, в датском исследовании более чем у 7000 пациентов с ХОБЛ увеличение числа эозинофилов в крови сопровождалось почти двукратным повышением риска тяжелых обострений заболевания [14]. При анализе post hoc результатов клинических исследований было показано, что более высокое число эозинофилов в крови сочеталось с увеличением частоты обострений у больных ХОБЛ, получавших длительно действующие агонисты b2-адренорецепторов (ДДБА), а эффективность комбинированной терапии ДДБА/ИГКС была выше у пациентов с эозинофилией крови [15,16]. В то же время в когортном исследовании SPIROMICS ассоциация между эозинофилией крови и частотой или тяжестью обострений ХОБЛ отсутствовала, однако эозинофилия мокроты позволяла выделить пациентов с более тяжелым течением заболевания, частыми обострениями и более выраженной эмфиземой [17]. S. Cheng провел мета-анализ 5 исследований в целом у 12496 пациентов со средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ, у 60% из которых число эозинофилов в крови составляло ≥2% [18]. У пациентов с эозинофилией крови лечение ИГКС привело к снижению частоты обострений ХОБЛ на 17% (р=0,03), но ассоциировалось с двукратным увеличением риска пневмонии. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эозинофилия крови является перспективным биомаркером у больных ХОБЛ, хотя ее роль как предиктора ответа на ИГКС необходимо подтвердить в проспективных клинических исследованиях [19].

Повторные обострения ХОБЛ приводят к ухудшению показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, снижению качества жизни больных и увеличению смертности, поэтому профилактика обострений является одной из основных целей лечения [20].

Стратегия медикаментозной терапии ХОБЛ

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что какие-либо лекарственные средства позволяют замедлить прогрессирующее снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) или снижают смертность больных ХОБЛ, однако медикаментозная терапия уменьшает симптомы заболевания, снижает частоту и тяжесть обострений, улучшает толерантность к физи чес кой нагрузке и качество жизни [10,11]. Препаратами выбора в лечении ХОБЛ остаются ингаляционные бронходилататоры, в том числе ДДБА и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ). ИГКС при ХОБЛ назначают только в дополнение к терапии длительно действующими бронхолитиками. Теофиллин и рофлумиласт, ингибирующий фосфоди эс те разу-4 и обладающий противовоспалительной активностью, применяют относительно редко (при неэффективности стандартной терапии). Эффект ДДБА продолжается в течение 12 ч (формотерол, салметерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). ДДАХ также оказывают действие в течение около 12 ч (аклидиний) или 24 ч (гликопирроний, тиотропий, умеклидиний).

В настоящее время широко используются ком би ни рованные ингаляционные препараты, в состав которых входят ДДБА/ИГКС или ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Разработаны также тройные комбинированные препараты, содержащие ДДБА/ДДАХ/ИГКС, в том числе беклометазона дипропионат/формотерол/гликопир роний и вилантерол/флутиказона фуроат/умеклидиний (в Российской Федерации они пока не зарегистрированы). В состав первого, как и фиксированной ком би нации беклометазона дипропионата и формотерола, входит экстра мелко дис персный беклометазона дипропионат (средний аэродинамический диаметр частиц 1,1 мкм). Основные преимущества ингаляции частиц лекарственного вещества малого размера – увеличение их отложения в легких (30-35% против 10-20% при применении стандартных ингаляторов) и уменьшение депозиции в ротоглотке. Доза экстрамелкодисперсного ИГКС в составе препарата (100 мкг) в 2,5 раза ниже стандартной дозы в неэкстрамелкодисперсных препаратах (250 мкг). Результаты ряда исследований у пациентов с бронхиальной астмой подтверждают, что применение экстрамелкодисперсных аэрозолей позволяет улучшить доставку препарата в малые дыхательные пути и повысить эффективность лечения, а также снизить суточную дозу ИГКС [21,22].

ТАБЛИЦА 1. Препараты, которые применяют для лечения ХОБЛ

Группы	Препараты
Короткодействующие	Сальбутамол
β2-агонисты	Фенотерол
Длительно действующие	Вилантерол
β2-агонисты (ДДБА)	Индакатерол
	Салметерол
	Олодатерол
	Формотерол
Короткодействующие антихолинергические препараты (КДАХ)	Ипратропий
Длительно действующие	Аклидиний
антихолинергические препараты	Гликопирроний
	Умеклидиний
Ингаляционные	Беклометазона дипропионат
глюкокортикостероиды (ИГКС)	Будесонид
	Мометазон
	Флутиказона пропионат
	Флутиказона фуроат
	Циклесонид
Фиксированные комбинации	Гликопирроний/индакатерол
ДДАХ/ДДБА	Тиотропий/олодатерол
	Умеклидиний/вилантерол
	Аклидиния бромид/формотерол
Фиксированные комбинации	Беклометазона
ИГКС/ДДБА	дипропионат/формотерол
	Будесонид/формотерол
	Флутиказона пропионат/
	салметерол
	Флутиказона пропионат/ вилантерол
Фиксированные комбинации	Беклометазона дипропионат/
ИГКС/ДДБА/ДДАХ	формотерол/гликопирроний
	Вилантерол/флутиказона
	фуроат/умеклидиний
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4	Рофлумиласт
Другие	Теофиллин

Лечение стабильной ХОБЛ обычно начинают с монотерапии бронходилататором длительного действия (ДДАХ или ДДБА). В двух прямых сравнительных исследованиях ДДАХ превосходил ДДАБ по эффективности в профилактике обострений ХОБЛ [23,24], поэтому в рекомендациях GOLD 2019 года у пациентов с высоким риском обострений (группа С) предпочтение отдается препаратам первой группы [10]. При наличии выраженных симптомов и повторных обострений (по крайней мере 2 среднетяжелых обострения в течение 1 года или хотя бы 1 тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации) (группа D) возможна стартовая комбинированная терапия ДДАХ/ДДБА [10]. У пациентов с ХОБЛ, сочетающейся с бронхиальной астмой, обоснована комбинированная терапия ДДБА/ИГКС. Доводом в пользу применения ИГКС в составе двойной терапии может также служить высокое число эозинофилов крови. При недостаточной эффективности ДДБА/ ДДАХ или ДДБА/ИГКС рекомендуется тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ИГКС, которая может проводиться с использованием фиксированной комбинации ДДАХ/ ДДБА и отдельного ингалятора ИГКС или фиксированной комбинации ДДБА/ИГКС и отдельного ингалятора ДДАХ. Как указано выше, разработаны также фиксированные комбинация всех трех препаратов.

Эффективность и безопасность тройной комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ

В последние годы опубликованы результаты крупных контролируемых клинических исследований, которые подтвердили преимущества тройной комбинированной терапии экстрамелкодисперсным беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом/гликопиррония бро мидом (БДП/ФФ/ГБ) перед другими схемами лечения у пациентов с ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.

TRILOGY. Целью двойного слепого, рандомизированного контролируемого исследования TRILOGY было сравнение эффективности и безопасности фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ и фиксированной комбинации БДП/ФФ у 1368 пациентов с ХОБЛ, у которых отмечались тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора <50%), выраженные симптомы и по крайней мере одно среднетяжелое или тяжелое обострение ХОБЛ за предыдущий год несмотря на лечение различными бронходила таторами ± ИГКС [25]. До исследования более 70% пациентов получали ИГКС/ДДБА. Пациентов рандомизировали на две группы (1:1) и в течение 52 недель проводили терапию БДП/ФФ/ГБ или БДП/ФФ два раза в день, на фоне которой оценивали динамику бронхиальной обструкции (ОФВ1 до и через 2 ч после ингаляции), выраженности одышки, качества жизни (вопросник SGRQ) и частоты обострений ХОБЛ. Через 26 недель тройная терапия по сравнению с двойной привела к значительному увеличению ОФВ1 до ингаляции (средняя разница между двумя группами – 0,081 л, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,052-0,109; p<0,001) и через 2 ч после ингаляции (средняя разница – 0,117 л, 95% ДИ 0,086-0,147, p<0,001) (рис. 1). Достигнутый эффект сохранялся до конца исследования. Как через 26 недель, так и 52 недели доля пациентов, у которых ОФВ1 увеличился по крайней мере на 100 мл, в основной группе почти в два раза превышала таковую в группе сравнения (p<0,001). Выраженность одышки уменьшилась в обеих группах в сопоставимой степени. Достоверное преимущество БДП/ФФ/ГБ перед БДП/ ФФ (p<0,01) было отмечено только при первых двух визитах (4 и 12 недель). Клинически значимое уменьшение одышки наблюдалось более чем у половины больных в двух группах, а через 26 недель вероятность ответа на лечение была выше при проведении тройной комбинированной терапии (отношение шансов 1,28, р=0,027). Терапия БДП/ФФ/ГБ привела к более значительному улучшению качества жизни, которое оценивали с помощью суммарного индекса SGRQ, а также к достоверному увеличению доли пациентов, у которых указанный индекс снизился по крайней мере на 4 балла. Кроме того, у больных, получавших тройную фиксированную комбинацию, было отмечено достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 23% (р=0,005) и увеличение времени до первого обострения (р=0,020). Как и следовало ожидать, более выраженное снижение частоты обострений (на 33%) при лечении БДП/ФФ/ГБ по сравнению с БДП/ФФ наблюдалось у пациентов, перенесших по крайней мере два обострения ХОБЛ в течение предыдущего года.

Рис. 1. Динамика ОФВ1 и частоты обострений при лечении БДП/ФФ/ГБ и БДП/ФФ в исследовании TRILOGY(*p<0,001)

Переносимость двух схем терапии была сопоставимой, а частота пневмонии была низкой (3%) и не отличалась между двумя группами. Таким образом, у больных с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения и высоким риском обострений комбинированная терапия БДП/ФФ/ГБ достоверно превосходила терапию БДП/ФФ по бронходилатирующему действию, влиянию на качество жизни и эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений и не отличалась по безопасности. Резуль таты исследования TRILOGY обосновывают присоединение ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА в случае недостаточной эффективности последней.

TRINITY. В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании TRINITY были сопоставлены эффективность и безопасность фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ, монотерапии длительно действующим ДДАХ тиотропием и комбинации БДП/ФФ с тиотропием у 2691 пациента с ХОБЛ [26]. В исследование включали пациентов с выраженными бронхиальной обструкцией (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора <50%) и симптомами, перенесших по крайней мере одно средне-тяжелое или тяжелое обострение ХОБЛ в течение предыдущего года несмотря на лечение бронходилататорами ± ИГКС. Более 70% пациентов до включения в исследование получали комбинированную терапию ИГКС/ДДБА. Больных рандомизировали на три группы в соотношении 2:2:1 и в течение 52 недель проводили терапию БДП/ФФ/ГБ (n=1078), тиотропием (n=1075) или БДП/ФФ и тиотропием (n=538). Третья группа была выделена для того, чтобы доказать по крайней мере сопоставимую эффективность фиксированной комбинации трех препаратов и “свободной” комбинации БДП/ФФ и ДДАХ. Первич ной конечной точкой служила частота обострений ХОБЛ.

Частота средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ при тройной комбинированной терапии БДП/ ФФ/ГБ достоверно снизилась по сравнению с таковой при лечении тиотропием на 20% (р=0,0025) и существенно не отличалась от частоты обострений при лечении БДП/ФФ и тиотропием. Достоверное улучшение результатов лечения при применении БДП/ФФ/ГБ было отмечено при анализе частоты как средне-тяжелых, так и тяжелых обострений ХОБЛ (снижение частоты на 16% и 32%, соответственно) (рис. 2). В выборке больных с числом эозинофилов в крови ≥2% тройная терапия БДП/ФФ/ГБ привела к снижению частоты обострений ХОБЛ на 30% по сравнению с тиотропием (отношение рисков 0,70, 95% ДИ 0,58-0,85), в то время как у пациентов с числом эозинофилов в крови <2% преимущество тройной терапии перед монотерапией тиотропием было менее значительным (отношение рисков 0,93, 95% ДИ 0,75-1,17). Фиксированная тройная комбинация превосходила свободную комбинацию трех препаратов по эффективности в профилактике обострений только в выборке пациентов, перенесших более одного обострения ХОБЛ в течение предыдущего года (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,51-1,00). Лечение БДП/ФФ/ГБ вызывало также значительное увеличение времени до первого средне-тяжелого и тяжелого обострения ХОБЛ по сравнению с монотерапией тиотропием (отношение рисков 0,70, 95% ДИ 0,52–0,95, p=0,0208).

Рис. 2. Динамика частоты обострений ХОБЛ и ОФВ1 при лечении фиксированной и“ свободной” комбинацией БДП/ФФ/ГБ и монотерапии тиотропием в исследовании TRINITY. *p<0,0001

При лечении фиксированной комбинацией БДП/ ФФ/ГБ через 52 недели было выявлено достоверное увеличение ОФВ1 до ингаляции бронходилататора в среднем на 0,061 л по сравнению с монотерапией тиотропием (p<0,0001; рис. 2). Динамика степени бронхиальной обструкции не зависела от числа эозинофилов в крови. Как через 26 недель, так и 52 недели вероятность ответа на лечение (увеличение ОФВ1 по крайней мере на 100 мл по сравнению с исходным) в группе пациентов, получавших БДП/ФФ/ГБ, была достоверно выше, чем в группе тиотропия (отношение шансов 1,61 и 1,62, соответственно; p<0,0001).

Сходные результаты были получены при анализе динамики качества жизни, которое оценивали с помощью суммарного индекса SGRQ. Фиксированная тройная комбинированная терапия сопровождалась достоверным улучшением этого показателя по сравнению с монотерапией тиотропием во всех точках исследования (за исключением недели 26). При этом доля пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое снижение индекса SGRQ (≥4 баллов), при тройной терапии достоверно превышала таковую при монотерапии ДДАХ как через 26 недель (р=0,0024), так и 52 недели (р=0,0019). В то же время две схемы тройной терапии существенно не отличались друг от друга по бронходилатирующей эффективности и влиянию на качество жизни.

Рис. 3. Динамика частоты обострений и ОФВ1 при лечении БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ в исследовании TRIBUTE *p<0,05

Частота нежелательных явлений (в основном легких или средне-тяжелых) была сопоставимой в трех группах. Как и в исследовании TRILOGY, пневмония на фоне тройной терапии развивалась редко (2%), а частота ее была сопоставимой с таковой в группах сравнения (1-2%).

Таким образом, результаты исследования TRINITY показали, что тройная комбинация двух бронходилататоров и ИГКС имеет достоверные преимущества перед монотерапией ДДАХ по эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, бронходилатирующей активности и влиянию на качество жизни. Более значительного преимущества тройной терапии по эффективности в профилактике обострений можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Кроме того, полученные данные свидетельствовали о том, что переход с монотерапии тиотропием на комбинацию трех препаратов не приводит к ухудшению безопасности лечения, в частности увеличению риска развития пневмонии.

TRIBUTE. В двойном слепом, рандомизированном исследовании TRIBUTE были сопоставлены эффективность и безопасность терапии БДП/ФФ/ГБ и фиксированной двойной терапии индакатеролом (ИНД)/ГБ у 1532 пациентов с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения, перенесших по крайней мере одно среднетяжелое или тяжелое обострение в течение предыдущего года несмотря на ингаляционную терапию [27]. Комбинация ИНД/ГБ была выбрана в качестве препарата сравнения, так как в предыдущих исследованиях она по эффективности превосходила монотерапию ДДАХ или комбинированную терапию ИГКС/ДДБА [28,29]. Длительность исследования составила 52 недели. Скорректированная частота средне-тяжелых и тяжелых обострений в группах БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ равнялась 0,50 и 0,59 на пациента в год, соответственно. Снижение частоты обострений при тройной терапии составило 15% (отношение рисков 0,848, 95% ДИ 0,723–0,995; p=0,043). Тройная терапия привела к снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений на 13% и 21%, соответственно, хотя разница между группами не достигла статистической значимости (рис.3). Наиболее выраженное снижение частоты обострений (на 25%) было отмечено у пациентов с хроническим бронхитом, в то время как у пациентов с преобладающей эмфиземой или эмфиземой/бронхитом тройная терапия не имела существенных преимуществ перед ИНД/ГБ. Кроме того, лечение БДП/ФФ/ГБ вызывало достоверное снижение частоты обострений (на 19%) у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%.

В обеих группах после недели 12 было отмечено снижение ОФВ1, однако негативная динамика этого показателя была менее выраженной на фоне тройной терапии. Кроме того, терапия БДП/ФФ/ГБ привела к достоверному улучшению среднего индекса SGRQ при всех визитах, хотя доля пациентов, у которых отмечалось клинически значимое улучшение качества жизни, достоверно не отличалась между двумя группами.

Частота нежелательных явлений, которые в основном были легкими или средне-тяжелыми, оказалась сопоставимой в двух группах. Частота пневмонии также была одинаковой (4%).

Таким образом, в исследовании TRIBUTE тройная терапия БДП/ФФ/ГБ вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с двойной терапией ДДАХ/ДДБА и не сопровождалась увеличением риска нежелательных явлений, в том числе пневмонии. Полученные данные свидетельствуют о том, что присоединение ИГКС к терапии двумя ингаляционными бронходилататорами позволяет улучшить результаты лечения у пациентов с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ, особенно при наличии хронического бронхита или повышенного числа эозинофилов в крови (≥2%).

Мета-анализ. Y. Zheng и соавт. провели мета-анализ 21 рандомизированного контролируемого исследования длительностью от 8 до 52 недель, в которых сравнивали эффективность и безопасность тройной терапии и других схем терапии у больных с ХОБЛ [30]. Тройная терапия двумя бронходилататорами и ИГКС привела к достоверному снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с монотерапией ДДАХ (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,600,95), комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА (относительный риск 0,78, 95% ДИ 0,70-0,88) и ИГКС/ ДДБА (относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,66-0,91). Кроме того, тройная терапия по сравнению с другими схемами терапии вызывала достоверное уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни. Достоверной разницы смертности между группами сравнения выявлено не было. Профиль безопасности тройной терапии был благоприятным. Риск пневмонии при тройной терапии увеличился в клинических исследованиях, в которых ее сравнивали с комбинированной терапии ДДАХ и ДДБА (относительный риск 1,53, 95% ДИ 1,25-1,87), в то время как в других исследованиях риск развития пневмонии был сопоставимым в группах сравнения.

Место тройной терапии в рекомендациях GOLD2019 года

В рекомендациях GOLD 2019 года выделен специальный раздел, посвященный тройной терапии, в котором указано, что она позволяет улучшить функцию легких и исходы, регистрируемые пациентами, в частности снизить риск обострений, по сравнению с монотерапией ДДАХ или комбинированной терапией ДДБА/ДДАХ [10]. Возможные алгоритмы перехода на тройную терапию при неэффективности терапии двумя препаратами изображены на (рис. 4.)

Заключение

В рекомендациях GOLD 2019 года пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений, не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации с ИГКС, предлагается назначать тройную терапию ДДАХ, ДДБА и ИГКС. Результаты рандомизированных клинических исследований и их мета-анализа показали, что тройная терапия приводит к достоверному снижению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, степени бронхиальной обструкции и улучшению качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Более выраженного снижения частоты обострений при присоединении ИГКС к двум длительно действующим бронходилататорами, по-видимому, можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Перспективным представляется применение фиксированных комбинированных препаратов, таких как экстрамелкодисперсный БДП/ФФ/ГБ, эффективность которого была доказана в нескольких крупных контролируемых исследованиях (TRILOGY, TRINITY, TRI BUTE). Включение ИГКС в схему терапии может ассоциироваться с увеличением риска развития пневмонии, хотя при применении БДП/ФФ/ГБ не было отмечено повышения частоты этого нежелательного явления, в том числе по сравнению с комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА или монотерапией ДДАХ.

ФАРМАТЕКА » Современные ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы

ВВЕДЕНИЕ

Анализ наиболее распространенных болезней органов дыхания показывает, что в современной медицинской практике значительный процент приходится на долю хронических обструктивных заболеваний легких. Эта группа заболеваний включает бронхиальную астму, хронический обструктивный бронхит, эмфизему легких, облитерирующий бронхиолит, бронхоэктатическую болезнь и муковисцедоз [1].

Бронхиальная астма относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему. Согласно современным представлениям, астма определяется как хроническое (вне зависимости от степени тяжести), воспалительное заболевание дыхательных путей, протекающее при участии эозинофилов и других клеток иммунной системы. Характерным патофизиологическим признаком болезни является обратимая обструкция дыхательных путей, которая может быть острой (спазм гладких мышц), подострой (отек слизистой оболочки дыхательных путей) и хронической (образование слизистых пробок, обтурирующих просвет дыхательных путей). В определении бронхиальной астмы сделан акцент на воспалительной природе заболевания, причем это воспаление сохраняется вне зависимости от его фазы [21]. Это положение подтверждено многочисленными исследованиями, в которых продемонстрировано, что морфологические признаки воспаления сохраняются, даже если больные находятся в состоянии стойкой ремиссии [3]. Данное обстоятельство подчеркивает необходимость проведения базисной противовоспалительной терапии в течение длительного времени. В этой связи в последние годы изменилась концепция стратегии лечения бронхиальной астмы, она перестала считаться неизлечимой в буквальном смысле этого слова [2],

Современные методы и лекарственные препараты, назначенные адекватно состоянию больного и выраженности воспалительного процесса, позволяют добиться высокого качества жизни, когда болезнь не ограничивает активности больного.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ ДЛЯ МЕСТНОГО (ИНГАЛЯЦИОННОГО) ПРИМЕНЕНИЯ

Еще в конце 40-х гг. для лечения бронхиальной астмы врачи стали использовать системные глюкокортикостероиды, которые сыграли значительную роль в терапии этого заболевания. В крови глюкокортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. Их связывание происходит с альбумином плазмы и транскортином. Биологически активными являются только свободные кортикостероиды. На количество свободных кортикостероидов, т.е. метаболически активных гормонов, которые поступают в клетки, влияют 3 фактора:

• степень связывания с протеином плазмы;
• скорость их метаболизма;
• способность кортикостероидов связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами.

Механизм действия глюкокортикостероидов обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в клеточной цитоплазме. Однако длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению нежелательных системных эффектов: синдром Иценко-Кушинга, стероидные диабет и остеопороз, артериальная гипертензия, медикаментозные язвы желудка и кишечника, частое возникновение сопутствующей инфекции, миопатии, что ограничивает их клиническое применение.

В конце 60-х гг. были созданы аэрозоли водо-растворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако попытки лечить астму этими препаратами оказались малоэффективными в связи с тем, что они оказывали слабое противоастматическое и выраженное системное действие, сравнимое с эффектом таблетированных глюкокортикостероидов. В начале 70-х гг. была синтезирована группа жирорастворимых глюкокортикостероидов для местного аэрозольного применения, которые в отличие от водо-растворимых, обладали высокой местной противовоспалительной активностью и низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации. Наиболее существенным в местном противовоспалительном действии ингаляционных глюкокортикостероидов является [14,19,40]:

u торможение синтеза или снижение IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;

• снижение выживания эозинофилов и образование колоний гранулоцитов и макрофагов;
• повышение активности нейтральной эндопептидазы – фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
• подавление опосредованной моноцитами и эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
• снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
• снижение гиперреактивности бронхов;
• торможение м-холинергической стимуляции за счет снижения количества и эффективности ц-ГМФ.

Противовоспалительный эффект ингаляционных глюкокортикостероидов связан с их действием на биологические мембраны и уменьшением проницаемости капилляров. Они стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Кроме того, глюкокортикостероиды угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов [18,25]. Ингаляционные глюкокортикостероиды подавляют образование антител и иммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тканей к аллергическим реакциям, способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов [29], снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактивность [27,34].

Ингаляционный путь введения глюкокортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных эффектов [7]. Такой путь применения препаратов у пациентов с зависимостью от системных глюкокортикостероидов снижает потребность в постоянном их приеме.

СОВРЕМЕННЫЕ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Современные ингаляционные глюкокортикостероиды являются базисными препаратами при лечении больных бронхиальной астмой. Их необходимо назначать уже при легкой персистирующей астме. Доза препарата может варьироваться от 800 мкг до 2 мг в сутки в зависимости от тяжести течения заболевания. На фоне длительного использования ингаляционных глюкокортикостероидов улучшается функция легких, уменьшается разброс колебаний пиковой скорости выдоха, снижается частота обострений и госпитализаций, а также потребность в пероральных глюкокортикостероидах и дополнительных ингаляциях бронхолитиков [9,10,15].

Выраженное местное действие ингаляционных глюкокортикостероидов зависит от активности их молекул, степени сродства к глюкокортикостероидному рецептору, силы противовоспалительного действия [30], локальных фармакокинетических свойств препарата в органах-мишенях. Высокая местная противовоспалительная и минимальная минералокортикоидная активность ингаляционных глюкокортикостероидов определяется следующими их свойствами: липофильностью; способностью препарата задерживаться в тканях; неспецифическим тканевым сродством; сродством к глюкокортикостероидным рецепторам; способностью быстрой инактивации в печени при первичном прохождении; длительностью связи с клетками-мишенями [20,26,31].

Изменение фармакокинетических свойств в сторону увеличения липофильности и скорости инактивации после абсорбции с укорочением периода полувыведения из плазмы крови путем модификации и галогенизации стероидной структуры привело к созданию современных препаратов местного (ингаляционного) использования. К ним относятся флунизолид (Ингакорт), триамсинолона ацетонид (Азмакорт), беклометазона дипропионат (Бекотид, Бекломет) и препараты последнего поколения: будесонид (Пульмикорт, Бенакорт) и флутиказона пропионат (Фликсотид).

Для ингаляционного применения глюкокортикостероиды выпускаются в виде дозированных аэрозолей, сухой пудры с соответствующим устройством для использования, растворов и суспензий для небулайзеров. Эти препараты широко применяются в мировой пульмонологической практике.

Фактором, определяющим эффективность и безопасность современных ингаляционных глюкокортикостероидов, является их селективность по отношению к дыхательным путям, т.е. наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности. Соотношение этих двух показателей определяет терапевтический индекс препаратов. Чем больше терапевтический индекс, тем выше соотношение выгода/риск. Наиболее благоприятный индекс имеет будесонид – 1,0. У флунизолида он составляет 0,05, у беклометазона дипропионата – 0,1, у триамсинолона – 0,05 [6].

Важным свойством ингаляционных глюкокортикостероидов, определяющим их местную активность, является липофильность [42]. Более липофильные препараты могут депонироваться на слизистой оболочке дыхательных путей и увеличивать продолжительность противовоспалительного действия. Наибольшей липофильностью обладает флутиказона пропионат, за ним следуют беклометазона дипропионат и будесонид [16,23].

При использовании дозированных аэрозолей или сухой пудры 90% дозы задерживается в ротоглотке, проглатывается и абсорбируется в кишечнике, часть препарата всасывается в дыхательных путях, за счет чего ингаляционные глюкокортикостероиды оказывают умеренно выраженное системное воздействие [20].

На абсорбцию из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц (

При использовании высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (1,6-1,8 мг/сут) или их комбинации с системными, риск развития системных побочных эффектов возрастает. Воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у пациентов, которые их ранее не получали, значительно ниже, чем у больных, уже использовавших такие препараты [37]. Частота и степень выраженности супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы увеличивается при использовании высоких доз у больных, получающих одновременно системную и ингаляционную глюкокортикостероидную терапию, и при замене длительной терапии системными стероидами на ингаляционные в высоких дозах [17,41]. Возникшая супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть устранена, однако этот процесс может потребовать до трех и более лет. Замедление роста у некоторых детей больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды, чаще связано с нарушениями, возникающими в пубертатном периоде, а не зависит от стероидной ингаляционной терапии [8,32,38]. Признается, что высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов способны проникать через плацентарный барьер, оказывая тератогенное и эмбриотоксическое действие. Однако клиническое использование низких и средних терапевтических доз этих препаратов беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой, не отражается на увеличении частоты врожденных аномалий у новорожденных.

ВОПРОСЫ ДОЗИРОВКИ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ И ИХ КОМБИНАЦИИ С СИСТЕМНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Установлено, что степень тяжести бронхиальной астмы коррелирует со степенью чувствительности к ингаляционным глюкокортикостероидам [35]. Низкие дозы ингаляционных препаратов являются эффективными и надежными у больных легкой астмой, при непродолжительном заболевании и у большинства пациентов с умеренно тяжелой хронической астмой. Повышение дозы является необходимым для быстрого достижения контроля над симптомами астмы [13]. Продолжать лечение высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов следует до достижения нормализации или улучшения показателей функции внешнего дыхания [39], что дает возможность части больных прекратить прием системных стероидных препаратов или снизить их дозу. При клинической необходимости комбинированного использования ингаляционных и системных глюкокортикостероидов следует использовать минимально эффективную дозу каждого из препаратов [33,36]. У больных тяжелой астмой, имеющих зависимость от системных препаратов, а также у части больных умеренно тяжелой хронической астмой при отсутствии эффекта от применения низких или средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов, необходимо переходить к использованию их высоких доз до 1,6-1,8 мг/сут. У таких больных оправданна комбинация ингаляционных и системных препаратов. Для выбора оптимальной дозы и режима применения ингаляционных глюкокортикостероидов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Для длительного поддержания ремиссии астмы дозы ингаляционных препаратов могут колебаться от 0,2 мг до 1,8 мг в сутки. В связи с тем, что при использовании низких доз отсутствуют системные эффекты, оправданно их профилактическое назначение на ранней стадии бронхиальной астмы, что позволяет задержать прогрессирование заболевания [22,39]. У больных легкой астмой снижение гиперреактивности бронхов и стабилизация заболевания достигаются в течение трех месяцев приема ингаляционных глюкокортикостероидов [4]. Больным астмой средней тяжести, получающим беклометазона дипропионат и будесонид, в среднем требуется 9 месяцев лечения для достижения достоверного снижения показателя гиперреактивности дыхательных путей [5]. В редких случаях такое уменьшение достигается лишь после 15 месяцев лечения. При резкой отмене ингаляционных глюкокортикостероидов у больных астмой средней тяжести, которые лечились низкими дозами этих препаратов, в 50% случаев рецидив заболевания возникает через 10 дней и в 100% случаев – через 50 дней [36]. С другой стороны, длительное и регулярное использование ингаляционных глюкокортикостероидов может увеличивать период ремиссии заболевания до 10 и более лет (12).

В связи с разнообразием устройств для ингаляций современных глюкокортикостероидов местного действия и недостаточного умения пациентов пользоваться ингаляторами, необходимо учитывать, что количество препарата, доставляемого в дыхательные пути, определяется не только номинальной дозой стероида, но и типом ингалятора, а также техникой ингаляции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, современные ингаляционные глюкокортикостероиды – наиболее эффективные и безопасные препараты для лечения бронхиальной астмы и повышения качества жизни больных этим заболеванием. Их производство в виде различных фармакологических форм (аэрозоли, сухая пудра, растворы для небулайзеров) и разнообразие устройств для ингаляций позволяет индивидуально подходить к выбору лечения. Основным правилом глюкокортикостероидной терапии является применение препаратов в минимально эффективной дозе и в течение наиболее короткого периода времени, необходимого для достижения максимального эффекта. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, так как оптимальная доза варьирует у отдельных больных и может изменяться с течением времени. Для выбора оптимальной дозы и режима применения ингаляционных глюкокортикостероидов следует ориентироваться на показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Дозу ингаляционных глюкокортикостероидов следует снижать постепенно. Постоянное наблюдение за больными, получающими ингаляционные препараты, чрезвычайно важно для выявления нежелательных побочных эффектов и обеспечения регулярности лечения. Правильная ингаляционная техника обеспечивает 50% успеха лечения. Необходимо помнить, что обострение бронхиальной астмы может свидетельствовать о неэффективности противовоспалительной терапии хронически протекающего заболевания и требует пересмотра проводимой поддерживающей терапии и дозировок используемых препаратов.

Сложное взаимодействие легочных кинетических процессов

Ингаляционный путь часто используется для введения лекарств для лечения респираторных заболеваний, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких. По сравнению с другими путями введения ингаляция дает ряд преимуществ при лечении этих заболеваний. Например, при ингаляции лекарство напрямую доставляется к органу-мишени, обеспечивая высокие концентрации лекарственного средства в легких и низкие системные концентрации лекарственного средства.Следовательно, ингаляция лекарственного средства обычно связана с высокой легочной эффективностью и минимальными системными побочными эффектами. Легкое как мишень представляет собой орган со сложной структурой и множеством специфичных для легких фармакокинетических процессов, включая (1) отложение частиц / капель лекарственного средства; (2) растворение легочного лекарства; (3) мукоцилиарный и макрофагальный клиренс; (4) абсорбция легочной тканью; (5) задержка легочной ткани и тканевой метаболизм; и (6) абсорбирующий клиренс лекарственного средства в системную перфузию.В этом обзоре мы описываем эти фармакокинетические процессы и объясняем, как на них могут влиять факторы, связанные с лекарствами, препаратами, устройствами и пациентами. Кроме того, мы подчеркиваем сложное взаимодействие между этими процессами и описываем на примерах ингаляционного альбутерола, флутиказона пропионата, будесонида и олодатерола, как следует рассматривать различные последовательные или параллельные легочные процессы, чтобы понять легочную судьбу ингаляционных лекарств.

1. Введение

Ингаляционная терапия приобрела большое значение в последние десятилетия [1].Сегодня ингаляция представляет собой предпочтительный путь введения лекарств для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [2–4]. В некоторых случаях ингаляционный путь также исследуется для системной доставки лекарств [5, 6]. Однако в этом обзоре основное внимание будет уделено ингаляционным способам местного лечения легочных заболеваний.

Основная цель ингаляционной терапии для местного лечения – уменьшить легочные симптомы, например, за счет облегчения и / или предотвращения воспаления и сужения дыхательных путей [7].Типичными примерами ингаляционных препаратов являются кортикостероиды, бета-симпатомиметики, мускариновые антагонисты и антибиотики. Вдыхание этих лекарств дает существенные преимущества по сравнению с их препаратами для системного введения. Важно отметить, что высокие концентрации лекарственного средства в легких могут быть достигнуты путем прямой доставки лекарственного средства к целевому органу, легкому. В результате значительно более низкие ингаляционные дозы могут быть терапевтически эквивалентны или даже превосходить более высокие дозы системно вводимой терапии [8, 9].Высокие легочные, но низкие системные концентрации лекарственного средства при вдыхании приводят к высокой легочной эффективности, одновременно снижая риск побочных эффектов. Это означает, что более высокие системные побочные эффекты обычно связаны с перорально или внутривенно вводимыми дозами, которые обеспечивают аналогичную легочную эффективность по сравнению с ингаляцией [7, 8, 10]. В дополнение к этому благоприятному соотношению легочной эффективности и системной безопасности («фармакодинамическая (PD) селективность дыхательных путей»), ингаляция может обеспечить более быстрое начало эффекта в легких, чем другие способы введения (в течение нескольких минут для альбутерола и до получаса для салметерола) [11–13].

Обычно предполагается, что концентрация лекарственного средства в месте его действия определяет эффективность. В случае ингаляционных препаратов для местного лечения это должно означать, что легочные концентрации влияют на эффективность. Однако важно подчеркнуть, что легкое не следует рассматривать как единый однородный орган; скорее, это сложный орган с тонкой разветвленной архитектурой и различными специализированными морфологическими структурами, включая проводящие дыхательные пути, бронхиолы и альвеолы ​​[14, 15].Из-за сложности легкого существует множество фармакокинетических (PK) процессов, которые специфичны для легочной среды и пути ингаляции, что делает легочную PK в целом отличной и намного более сложной, чем у лекарств, вводимых другими путями [16]. Концентрация лекарств в легких зависит от взаимодействия между различными легочными кинетическими процессами, примеры которых описаны ниже в этом обзоре. Все легочные процессы определяются или, по крайней мере, зависят от одного или нескольких аспектов вдыхаемого лекарства, включая физико-химические характеристики лекарства, лекарственной формы и устройства для ингаляции.Характеристики пациента, такие как умение владеть техникой ингаляции, также могут влиять на легочную эффективность [17]. Следовательно, дизайн ингаляционных лекарств и разработка ингаляционных продуктов должны основываться на четком понимании совокупности всех легочных ПК-процессов. Наряду с легочными концентрациями необходимо учитывать системные концентрации лекарственного средства, чтобы оценить и понять системный профиль безопасности вдыхаемого лекарственного средства. Однако системные концентрации зависят от ряда факторов, включая абсорбцию проглоченной фракции лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, скорость и степень абсорбции посредством ПК-процессов в легких и свойства системного распределения, такие как распределение и выведение.

В этом обзоре представлен подробный обзор факторов, влияющих на ингаляцию лекарств, и обсуждаются как специфические легочные, так и системные ФК свойства ингаляционных лекарств, которые обеспечивают оптимальную эффективность. Кроме того, мы суммируем важные клинические примеры (альбутерол, флутиказона пропионат / будесонид и олодатерол), которые четко демонстрируют сложное взаимодействие между легочными ПК-процессами и факторами, связанными с лекарством, препаратом, устройством и пациентами.

2.Легочные фармакокинетические процессы после ингаляции в отличие от перорального / внутривенного введения

Традиционные методы введения, такие как пероральный и внутривенный (IV) пути, имеют различные PK-соображения. Пероральные препараты должны пройти через желудочно-кишечный тракт, воротную вену и печень до всасывания в системный кровоток. Следовательно, скорость и степень абсорбции изначально зависят от кинетики растворения и растворимости в желудочно-кишечной жидкости.После растворения метаболизм в кишечнике, пассивная проницаемость и сродство к переносчику (отток / активное поглощение) лекарственного средства определяют поглощение через кишечную мембрану. И наконец, что не менее важно, транспорт в воротной вене, а также метаболическая и транспортная способность гепатоцитов определяют системную биодоступность перорально вводимых лекарств (первый прохождение через печень) [18]. Напротив, внутривенное введение включает инъекцию или инфузию молекул лекарства непосредственно в кровеносные сосуды, тем самым минуя стадию всасывания в желудочно-кишечном тракте и эффекты первого прохождения через кишечник и печень [19].После перорального или внутривенного введения мишень часто не находится в крови или плазме, поэтому лекарство должно распространяться в целевой орган, такой как легкие при респираторных заболеваниях. Следовательно, после системного введения профиль концентрация в плазме – время часто рассматривается как суррогатный профиль концентрация – время для целевого органа и целевого участка в органе [20]. Транспортеры лекарств или соответствующие барьеры между кровью и тканью легких неизвестны, что означает, что свободные концентрации в легких не выше, чем в плазме; следовательно, селективность легочного PK не может быть достигнута системным введением.

PK-процессы в легких после ингаляции лекарственного средства отличаются от процессов после системного введения и включают (1) отложение частиц или капель лекарственного средства; (2) растворение лекарства в жидкостях легких; (3) мукоцилиарный клиренс в проводящих дыхательных путях и клиренс макрофагов в альвеолярном пространстве; (4) абсорбция (растворенного лекарственного средства) тканью легких; (5) задержка легочной ткани и потенциальный легочный метаболизм; и (6) абсорбирующий клиренс лекарственного средства (транспорт лекарственного средства) из легочной ткани в системную перфузию.Взаимодействие между этими процессами показано на рисунке 1 и будет дополнительно обсуждено позже в обзоре. В дополнение к сложности, связанной с легочными ПК-процессами, вдыхаемые лекарственные средства представляют собой проблему, заключающуюся в том, что количественное определение концентраций в легочной ткани с помощью микродиализа легких, например, невозможно в стандартных клинических условиях. Учитывая множественные процессы абсорбции после ингаляции лекарственного средства, концентрации в плазме не гарантируют легко интерпретируемую суррогатную концентрацию для концентраций в легких и процессов PK.Скорее, концентрация вдыхаемого лекарственного средства в плазме является результатом абсорбции лекарственного средства из различных областей легких и желудочно-кишечного тракта, а также системной кинетики распределения лекарственного средства. В зависимости от физико-химических свойств лекарственного средства и его первого прохождения метаболизма абсорбция из желудочно-кишечного тракта может быть особенно важной при проглатывании значительной части вдыхаемого лекарственного средства. В целом, определение PK вдыхаемых лекарств очень сложно, потому что и легочные, и системные PK должны оцениваться одновременно.

2.1. Этап 1. Осаждение частиц / капель лекарственного средства

Как показано на Рисунке 1, первым процессом после ингаляции является осаждение частиц или капель лекарственного средства. Часть дозы оседает в устройстве, тогда как оставшаяся часть частиц или капель попадает в дыхательную систему. По мере того, как частицы перемещаются по геометрии дыхательных путей, осаждение происходит в области ротовой полости, проводящих дыхательных путях и / или альвеолярном пространстве. Общая фракция, депонированная в легких, обычно называется «дозой в легких», в то время как образцы легочных отложений часто описываются как центральные (более крупные дыхательные пути) или периферические (меньшие дыхательные пути + альвеолярное пространство).И доза в легких, и характер отложения в легких зависят от аэродинамического размера частиц, потока ингаляции, характеристик устройства и факторов, связанных с заболеванием [10, 21–23], но, как правило, не зависят от физико-химических характеристик самого лекарства [21] ( Фигура 2). Частицы или капли, которые не попадают в легкие и откладываются в области рта и горла, впоследствии проглатываются [24, 25], тогда как частицы, которые достигают легких, но не могут отложиться, выдыхаются [10].

Одним из фундаментальных свойств, определяющих, откладывается ли лекарство в области рта-глотки или в дыхательных путях, является аэродинамический диаметр частиц [21, 26].В частности, частицы лекарства с аэродинамическим диаметром приблизительно 0,5–5 µ м обладают наибольшим потенциалом осаждения в легких (рис. 3). Более мелкие частицы обычно осаждаются более периферически в легких, например, в альвеолярном пространстве, тогда как более крупные частицы осаждаются более центрально, например, в крупных проводящих дыхательных путях. Частицы размером более 5 µ мкм имеют тенденцию оседать в области рта и горла [27], тем самым снижая дозу облучения легких. Отложение более крупных частиц в центральных проксимальных отделах дыхательных путей и в области рта и глотки является результатом инерционного удара, при котором максимальная скорость воздушного потока вызывает столкновение с частицами большой массы [28, 29].Более мелкие частицы подвержены осаждению под действием силы тяжести; это наиболее эффективный механизм отложения в небольших периферических дыхательных путях, и его можно усилить задержкой дыхания после вдоха [21, 29]. Диффузионное отложение, или броуновское движение, наиболее актуально для очень маленьких субмикронных частиц, которые откладываются в небольших дыхательных путях и альвеолах [21, 28].

Инновационные ингаляционные устройства были разработаны для испускания мелких частиц (аэродинамический диаметр 1–5 µ м), что позволяет максимально увеличить дозу для легких и долю частиц, которые успешно доставляются к месту назначения [30].Вдыхаемый поток и скорость, с которой частицы аэрозоля вылетают из устройства и перемещаются по дыхательным путям, также оказывают сильное влияние на характер отложений в легких. Как правило, более быстрое вдыхание приводит к увеличению отложения в центральной части и в области рта и горла, тогда как более медленное вдыхание приводит к более периферическим образцам отложения. Однако при использовании ингалятора сухого порошка с низким сопротивлением медленный поток при вдыхании может оказаться недостаточным для дезагрегирования порошкообразного лекарственного средства и, следовательно, может ограничить отложение в легких [31].В целом, стратегия дизайна ингаляционного устройства, которое объединяет медленно движущийся аэрозоль с более мелкими частицами / каплями лекарственного средства, до сих пор была продемонстрирована как наиболее эффективный метод с точки зрения общего отложения в легких и проникновения в дистальные дыхательные пути [28, 32, 33].

2.2. Шаг 2: Растворение легочного лекарства

Частицы лекарства, которые успешно отложились в легких, должны растворяться в жидкостях эпителиальной выстилки. Как показано на Рисунке 2, этот процесс зависит от лекарственной формы, физико-химических свойств лекарства и физиологических факторов [25].Проводящие дыхательные пути выстланы двухфазным гелево-водным слоем слизи, тогда как альвеолы ​​выстланы жидкостью выстилки альвеол и легочным сурфактантом [34]. На растворение лекарственного средства может влиять как толщина слизистой оболочки легких, которая уменьшается от больших до мелких дыхательных путей [35], так и ее состав. В то время как слой слизи может действовать как барьер для частиц лекарства [36], поверхностно-активные вещества, продуцируемые альвеолярными клетками, уменьшают поверхностное натяжение и способствуют растворению [37].

Легочное растворение в жидкости эпителиальной выстилки, которое необходимо для абсорбции, также зависит от свойств вдыхаемого лекарственного средства [25].Хотя свободные, солюбилизированные лекарственные средства могут быстро диффундировать в жидкость слизистой оболочки легких, характеристики растворения имеют решающее значение для абсорбции лекарственного средства, осажденного в виде твердых частиц. Медленное растворение в качестве ограничивающего скорость этапа может быть желательным, поскольку оно продлевает задержку в легких и продолжительность эффекта, хотя и с сопутствующим увеличением вероятности того, что частицы лекарства будут выведены за счет мукоцилиарного клиренса. Например, флутиказон, ингаляционный кортикостероид, представляет собой очень гидрофобный препарат, характеризующийся медленной кинетикой растворения, который обеспечивает длительную задержку в легких и длительную легочную эффективность [38-40].Напротив, альбутерол, β ₂ -агонист короткого действия (SABA), является примером лекарственного средства с высокой растворимостью в воде и более высокой скоростью растворения в легких [41]. Следовательно, желаемый профиль растворения может влиять на конструкцию лекарственного препарата и соответствующего ингаляционного устройства.

2.3. Шаг 3. Мукоцилиарный клиренс и клиренс макрофагов

Легочная биодоступность депонированных частиц лекарственного средства зависит от нескольких аспектов, включая депонированную дозу в легких и процессы клиренса, специфичные для легких.В проводящих дыхательных путях удаление частиц лекарства в первую очередь достигается за счет мукоцилиарного клиренса, эволюционного механизма защиты легких от бактерий и частиц пыли. Здесь движение слизи вверх обусловлено биением нижележащих ресничек по направлению к глотке. Частицы лекарства, транспортируемые в глотку через мукоцилиарный клиренс, впоследствии проглатываются и попадают в желудочно-кишечный тракт [42]. Учитывая, что скорость мукоцилиарного клиренса увеличивается с увеличением диаметра дыхательных путей и более толстым слоем слизи, этот процесс быстрее всего протекает в крупных дыхательных путях [43].Таким образом, частицы лекарства, изначально осевшие в центральных дыхательных путях, выводятся быстрее. Лекарство, первоначально депонированное в периферических проводящих дыхательных путях, может транспортироваться вверх и стать доступным для абсорбции в центральных дыхательных путях. Этот процесс может обеспечить долгосрочную эффективность в верхних дыхательных путях, несмотря на быстрое удаление частиц лекарства из этой области. У пациентов мукоцилиарный клиренс может снижаться из-за увеличения толщины слизистого слоя или более высокой вязкости слизи [44, 45].Таким образом, значение мукоцилиарного клиренса очень сложное, на него влияют все составы, характеристики препарата и характеристики пациента (рис. 2).

Удаление частиц может также происходить из альвеол, где осевшие частицы могут фагоцитироваться альвеолярными макрофагами и выводиться путем транспорта в лимфатические узлы, дренирующие легкие [46, 47]. По сравнению с мукоцилиарным клиренсом, клиренс макрофагов от частиц лекарства происходит намного медленнее [48–50]. Следовательно, клиренс макрофагов обычно считается незначительным для ингаляционных лекарств, которые растворяются до того, как будут выведены с помощью этого механизма, если только лекарство не расщепляется альвеолярными макрофагами [25].

2.4. Шаг 4: Абсорбция тканью легких

Частицы лекарства, которые успешно преодолевают механизмы легочного клиренса и растворяются в жидкости эпителиальной выстилки, затем могут абсорбироваться тканью легких, и предполагается, что этот процесс происходит с помощью нескольких механизмов. Всасывание через легочные барьеры зависит как от характеристик дыхательных путей конкретного пациента, так и от характеристик препарата (рис. 2). Считается, что липофильные препараты быстро абсорбируются после растворения за счет пассивной трансцеллюлярной диффузии через эпителиальные клетки [51].Для небольших гидрофильных соединений параклеточная диффузия через эпителий может происходить через водные поры в межклеточных щелевых соединениях [51, 52]. Частицы также могут абсорбироваться через поры в эпителии, которые временно возникают из-за апоптоза [51]. Физиологические характеристики легочной среды могут дополнительно влиять на легочную абсорбцию (рис. 4). Например, всасывание лекарственного средства происходит на огромной площади поверхности в альвеолярном пространстве, но на меньшей поверхности в проводящих дыхательных путях [10].Очень высокая перфузия альвеолярного пространства по сравнению с проводящими дыхательными путями также способствует более высокой скорости абсорбции в альвеолярном пространстве [10, 51]. И последнее, но не менее важное: повышенная скорость абсорбции в альвеолярном пространстве обеспечивается монослоем эпителиальных клеток толщиной 0,2 µ мкм, который намного тоньше по сравнению с проводящими дыхательными путями [10, 53]. В целом абсорбция растворенного лекарства считается быстрой в альвеолах и медленной в проводящих дыхательных путях из-за различий в площади поверхности, перфузии и толщине эпителия [10, 53–56].

2,5. Шаг 5: Удержание легочной ткани и тканевой метаболизм

На удержание в легочной ткани и распределение абсорбированного / растворенного лекарственного средства в дыхательных путях могут влиять физико-химические характеристики лекарственного средства [57, 58] вдыхаемых лекарств или специфические для пациента характеристики дыхательных путей (рис. 2). ). Тканевое сродство или коэффициент распределения легочной ткани вдыхаемого лекарственного средства, вероятно, является наиболее важной из этих характеристик [25]. Например, сообщается, что основные молекулы лекарственного средства задерживаются в легких за счет лизосомального захвата [58–60].Низкая проницаемость ингаляционных препаратов, таких как антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA) или β ₂ -агонистов длительного действия (LABA), также считается причиной длительного удержания в легких [58, 60–62]. Другие потенциальные механизмы, которые могут увеличивать время удерживания в легких, включают медленную некинетику рецепторов [26, 63, 64], этерификацию в легочной ткани [65] и взаимодействие с липидными бислоями мембран, последнее из которых, как предполагается, объясняет длительные продолжительность бронходилатации обеспечивается LABA салметеролом и формотеролом [66].Для большинства ингаляционных препаратов желательно длительное время задержки в легких, чтобы продлить срок действия [26]. В дополнение к абсорбции из легочной ткани в системный кровоток, лекарство, абсорбируемое в легких, может перераспределяться в другие области дыхательных путей из системной перфузии.

Легкое также содержит ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, хотя метаболическая способность большинства ферментов в легких ниже, чем ферментативная способность желудочно-кишечного тракта и печени [67, 68]. Однако есть также ферменты, которые обладают соответствующей емкостью в легких, такие как CYP 1A1 у курильщиков [69, 70] или CYP 2E1 [71].

2.6. Шаг 6: Абсорбирующий клиренс лекарственного средства для системной перфузии

Заключительный легочный ПК-процесс – это легочный клиренс лекарства из легочных тканей в кровоток (также известный как абсорбционный клиренс), процесс, который сильно зависит от перфузии. Легкие – это орган с самой высокой перфузией, поскольку полный сердечный выброс проходит через альвеолярное сосудистое русло [72]. Однако уровни местной перфузии различаются между различными структурами легкого и являются самыми высокими в альвеолярной области.Здесь большая площадь абсорбции, тонкий эпителий и кровоснабжение малого круга означают, что абсорбционный клиренс происходит быстрее по сравнению с другими областями легкого [10, 73]. Напротив, перфузия намного медленнее в проводящих дыхательных путях, которые имеют меньшую площадь поверхности, доступную для абсорбции, и снабжаются системным кровообращением, а не легочным кровообращением [72, 73]. В альвеолах высокая скорость перфузии обеспечивает быстрое уравновешивание системного кровообращения и очень короткий период полувыведения лекарственного средства в этой области.Это обсуждалось для флутиказона пропионата и салметерола, что привело к снижению селективности дыхательных путей в альвеолярном пространстве по сравнению с проводящими дыхательными путями [73, 74]. Более быстрое всасывание лекарства в альвеолярном пространстве было предложено Brown и Schanker [75]. По этой причине, и даже если удержание ткани в альвеолярном пространстве может отсутствовать полностью, удержание ткани в альвеолярном пространстве не было показано на рисунке 1. В трахеобронхиальной области более низкая скорость перфузии в сочетании с более высокой задержкой ткани обеспечивает более длительное время уравновешивания и повышенная селективность местных дыхательных путей [73, 74].

3. Системные и легочные фармакокинетические свойства вдыхаемых лекарств

Чтобы минимизировать системное воздействие после ингаляции лекарства, ингаляционные лекарства должны иметь низкую пероральную биодоступность и высокий системный клиренс [76, 77]. Высокая пероральная биодоступность вдыхаемого лекарственного средства приведет к эффективному всасыванию проглоченных фракций и приведет к более высокому системному воздействию. Следовательно, чтобы максимизировать селективность дыхательных путей, пероральная биодоступность должна оставаться низкой, так как это может повлиять на биодоступную фракцию проглоченного лекарства и отрицательно сказаться на селективности дыхательных путей, тем самым увеличивая риск системных побочных эффектов.Кроме того, системный клиренс ингаляционных препаратов должен быть высоким, поскольку препараты с высоким системным клиренсом имеют меньшее системное воздействие и связаны с высокой селективностью дыхательных путей [26, 77]. Эти аспекты дополнительно подчеркивают разницу между лекарственными средствами, вводимыми через ингаляцию, и лекарствами, вводимыми перорально, поскольку они часто характеризуются высокой биодоступностью при пероральном введении и низким системным клиренсом.

Также обсуждалось, что высокое связывание с белками плазмы может снижать исходные высокие концентрации свободной плазмы после абсорбции лекарственного средства в легких, что потенциально связано с системными побочными эффектами [78].Однако высокое связывание с белками плазмы, вероятно, коррелирует с более низкими концентрациями свободных легких в легких, и поэтому эта гипотеза требует дальнейшей оценки.

В целом, ингаляционные препараты наиболее эффективны, когда они разработаны и доставляются в целевое местоположение в дыхательных путях. Оптимальный вдыхаемый лекарственный препарат в сочетании с хорошо спроектированным ингаляционным устройством обеспечит наибольшую разницу между концентрациями лекарственного средства в легких и системными концентрациями лекарственного средства. Это различие известно как (PK) селективность дыхательных путей, концепция, лежащая в основе цели респираторного лечения, направленного на целенаправленное воздействие на дыхательные пути [77].В конечном итоге селективность дыхательных путей также должна приводить к высокой селективности легочной болезни Паркинсона. Селективность дыхательных путей может быть дополнительно повышена за счет оптимизации размера частиц, который, как уже говорилось, является ключевым фактором, определяющим области легких, в которых оседают вдыхаемые лекарственные средства [21, 26–29, 79].

4. Хорошо охарактеризованные клинические примеры PK и / или PD

Концентрации лекарственного средства в легких обычно не могут быть непосредственно измерены. Следовательно, чтобы косвенно сделать вывод о профилях концентрации в легких во времени, требуется комбинация ФК-данных после ингаляции, перорального и внутривенного введения.Кроме того, требуется математический подход для одновременной интеграции всех этих данных и вывода о соответствующих легочных и системных кинетических процессах. Часто также может быть важным основывать эти подходы к математическому моделированию не только на in vivo, PK данных, но и дополнительно учитывать высококачественные in vitro данные , например, об отложении легочного лекарственного средства или легочном растворении лекарственного средства [80]. Несмотря на то, что такая интеграция данных дала ценную информацию об общем профиле фармакокинетики легких для ингаляционных препаратов, наше понимание тонкостей ингаляционного пути остается более ограниченным по сравнению с традиционными пероральными и внутривенными путями [25].

Три примера PK и / или PD, а именно (1) альбутерол, (2) флутиказона пропионат / будесонид и (3) олодатерол, будут подробно рассмотрены ниже [81–85]. Дополнительные оценки PK были также опубликованы для ингаляционных препаратов, таких как гликопирроний [61], LAMA и AZD5423, нестероидный модулятор рецепторов глюкокортикоидов [86]. Однако это выходит за рамки настоящего обзора.

4.1. Пример 1: Легочная эффективность вдыхаемого альбутерола

Как указывалось ранее, размер частиц является ключевым фактором общего осаждения лекарственного средства в дыхательных путях и, следовательно, имеет большое влияние на эффективность [21, 26].Мелкие частицы, то есть в диапазоне 1–5 µ мкм, обычно характеризуются низким отложением изо рта и горла и, следовательно, высокой дозой в легких. Более крупные частицы оседают в большей степени в области рта и глотки, и впоследствии более высокая фракция вдыхаемого лекарственного средства проглатывается. В исследовании монодисперсных аэрозолей альбутерола (1,5, 3,0 и 6,0 µ мкм) у пациентов с астмой улучшенная бронходилатация была достигнута с помощью более крупных частиц, что привело к более низким дозам в легкие по сравнению с эквивалентной дозой более мелких частиц [87].Было высказано предположение, что это является результатом повышенного центрального отложения в проводящих дыхательных путях, где выделяются гладкие мышцы – мишень β ₂ -агонистов. Прогнозируемые схемы осаждения трех исследованных размеров частиц выделены на рисунке 3. Общая меньшая доза, нанесенная в легкие для частиц размером 6 µ мкм, также привела к более низкому системному воздействию. Этот пример показывает, что, хотя обычно считается, что более высокая доза в легкие улучшает селективность легких, более низкая доза в легких с оптимальной схемой осаждения приводит к более высокой эффективности и меньшему системному воздействию.Напротив, для пациентов с идиопатическим легочным фиброзом более периферический характер отложений считался ценным, поскольку потенциальные мишени расположены более периферически в легких [88]. Однако, как указывалось ранее, еще предстоит продемонстрировать, что легочная селективность в периферических областях легкого может быть достаточной для будущих мишеней для лекарств. Таким образом, следует оптимизировать локальные образцы отложений в легких с учетом целевого местоположения и пораженной области, а не только дозы в легких или фракции мелких частиц.

4.2. Пример 2: Легочная фармакокинетика и эффективность ингаляционных кортикостероидов

Было показано, что факторы, связанные с заболеванием, оказывают сильное влияние на фармакокинетику и поведение лекарственного средства. У пациентов с обструктивными легочными заболеваниями (например, астма или ХОБЛ) отложение обычно более центральное, чем у здоровых добровольцев с меньшей обструкцией дыхательных путей (рис. 5) [23, 89]. В нескольких исследованиях, сравнивающих ФК флутиказона пропионата и будесонида после ингаляции пациентами с астмой или ХОБЛ со здоровыми добровольцами, концентрации флутиказона пропионата в плазме были ниже у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как концентрации будесонида были одинаковыми между пациентами и здоровыми добровольцами. [82–84].Возможное объяснение – сочетание медленного растворения пропионата флутиказона в сочетании с высоким центральным отложением у пациентов. Это может привести к тому, что мукоцилиарный клиренс у пациентов будет выводить более высокую фракцию лекарства, чем у здоровых добровольцев, и, следовательно, меньшая фракция депонированного лекарства абсорбируется в легких. Для бронходилатирующих препаратов или быстро растворяющихся кортикостероидов, как в данном случае будесонида, разница в уровне PK в легких и результирующих системных концентрациях менее выражена [82, 85].Эти препараты быстрее растворяются в жидкостях легких по сравнению с пропионатом флутиказона и, следовательно, могут уже абсорбироваться в легочной ткани до того, как значительное количество частиц может быть удалено за счет мукоцилиарного клиренса. Это также привело бы к тому, что большая часть первоначально депонированной дозы в легких была бы доступна в растворенном состоянии в целевом участке. Эти данные свидетельствуют о более высокой доступности будесонида по сравнению с флутиказона пропионатом при острой астме, при которой дыхательные пути заметно сужены.Эта гипотеза подтверждается данными о том, что вдыхание флутиказона пропионата вызывает плохой ответ у детей с острой тяжелой астмой [90]. На первый взгляд это может показаться неожиданным, учитывая, что флутиказона пропионат считается оптимизированным лекарством для ингаляций. Более того, более высокая очищенная фракция флутиказона пропионата у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами может быть неожиданной, учитывая, что мукоцилиарный клиренс обычно медленнее у пациентов с заболеваниями дыхательных путей [91].

4.3. Пример 3: Легочная фармакокинетика вдыхаемого олодатерола

Олодатерол – еще одно ингаляционное лекарство, которое, как сообщается, имеет интересные фармакокинетические характеристики у пациентов. Влияние астмы и ХОБЛ на фармакокинетические характеристики олодатерола в легких оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Здесь, несмотря на снижение функции легких у пациентов с астмой и ХОБЛ, легочные биодоступные фракции ингаляционного олодатерола были сопоставимы со здоровыми добровольцами [85]. Хотя этот результат согласуется с установленной дозой для легких для используемого ингалятора мягкого тумана [92], общее легочное всасывание у пациентов было медленнее [85].Это неожиданно, учитывая, что эпителий дыхательных путей обычно поврежден у пациентов с астмой [93], а целостность плотных контактов нарушена у пациентов с ХОБЛ [94]. Обсуждалось, что общее более медленное всасывание является результатом более центрального осаждения у пациентов, что увеличивает время пребывания в легких. Это свидетельствует о предпочтительном воздействии ингаляционного олодатерола на легкие у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами [85].

5. Заключение

Ингаляционные препараты являются основой лечения легочных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ [2–4].По сравнению с другими путями введения респираторные препараты, специально разработанные для ингаляции, могут иметь значительные преимущества, включая прямую доставку к месту поражения, быстрое начало действия, высокую и долгосрочную легочную эффективность и снижение риска системных побочных эффектов [ 7]. Эти преимущества могут быть достигнуты при разработке лекарств, учитывая физико-химические свойства вдыхаемых лекарств (например, растворимость), характеристики устройства и состава (например, размер частиц), а также влияние характеристик пациента.В целом, хорошее представление о легких и связанных с ними кинетических процессах необходимо для преодоления сложных проблем, связанных с ингаляционным путем введения. Кроме того, взаимодействие между всеми легочными кинетическими процессами очень сложно. Все легочные кинетические процессы должны одновременно рассматриваться, поскольку рассмотрение только одного процесса или параметра, такого как доза в легких, может привести к неверным предположениям или заключениям относительно легочной эффективности ингаляционных препаратов.

Конфликты интересов

Йенс Маркус Боргхардт – сотрудник Boehringer Ingelheim GmbH & Co.КГ. Ашиш Шарма – сотрудник Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Шарлотта Клофт получила исследовательские гранты от промышленного консорциума (AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Grünenthal GmbH, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Merck KGaA и Sanofi), а также исследовательские гранты от Совместного предприятия Innovative Medicines Initiative (DDMoRe) и Diurnal Ltd.

Благодарности

Редакционная поддержка была предоставлена ​​MediTech Media, Лондон, Великобритания, и финансировалась Boehringer Ingelheim.

Ингаляции лекарств: преимущества и проблемы

Ингаляция – очень старый метод доставки лекарств, и в 20 веке он стал основой респираторной терапии, известной как аэрозольная терапия. О применении вдыхаемого адреналина для облегчения астмы сообщалось еще в 1929 году в Англии. Ранней версией ингалятора сухого порошка (DPI) был Aerohalor, который использовался для введения пенициллиновой пыли для лечения респираторных инфекций. В 1950-х годах небулайзер Райта был предшественником современного ручного распылителя с реактивным соплом Вентури.В 1956 году первый дозирующий ингалятор (MDI) был одобрен для клинического использования, а в 1971 году – SpinHaler DPI для кромолина натрия. терапия. Ранние данные об эффективности доставки лекарств с помощью обычных устройств для доставки аэрозолей (MDI, DPI и небулайзер) показали, что отложение в легких составляет примерно 10-15% от общей номинальной дозы. Несмотря на проблемы с низким отложением в легких у всех первых устройств, накопились доказательства, подтверждающие преимущества способа ингаляции по сравнению с другими путями введения лекарств.Вдыхаемые лекарственные средства локализуются в органе-мишени, что обычно позволяет использовать более низкую дозу, чем необходимо при системной доставке (перорально или инъекционно), и, следовательно, меньшее количество и менее серьезные побочные эффекты. Три типа аэрозольных устройств (MDI, DPI и небулайзер) могут быть клинически эквивалентными. Может потребоваться увеличить количество затяжек MDI для достижения результатов, эквивалентных большей номинальной дозе от распылителя. Конструкция и улучшение отложения в легких MDI, DPI и небулайзеров иллюстрируется новым составом беклометазона, содержащим гидрофторалкан, MDI, дозируемым жидким спреем Respimat и системой DPI Spiros.Различия между устройствами для доставки аэрозолей создают проблемы для использования пациентом и инструктажа медперсонала. Потенциальные улучшения в доставке аэрозолей включают лучшую стандартизацию функций и использования пациентами, большую надежность и сокращение потерь лекарств.

устройств для ингаляционных препаратов (ингаляторы для астмы, ингаляторы для ХОБЛ)

Вдыхаемые лекарства или лекарства, которые вы вдыхаете непосредственно в легкие, являются важной частью лечения хронических заболеваний легких.Различные лекарства доступны в форме ингаляций. При вдыхании лекарство быстро достигает дыхательных путей и меньше всасывается в кровоток. Есть ряд устройств, которые доставляют лекарства прямо в дыхательные пути. Дозированные ингаляторы (ДИ), ингаляторы сухого порошка, небулайзеры и ингаляторы мягкого тумана в настоящее время доступны с различными лекарствами. Комбинация ингаляционных препаратов может использоваться при ряде хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ.

Важно регулярно очищать вдыхаемые устройства, чтобы они работали должным образом.Следуйте инструкциям производителя для каждого устройства.

Информацию о текущих устройствах и лекарствах см. На плакате по ингалятору .

Información sobre Inhaladores.

Дозирующий ингалятор важен для лечения хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ. В дозирующем ингаляторе доступны различные лекарства. Ингалятор с отмеренной дозой (MDI) состоит из баллона с лекарством под давлением в пластиковом футляре с мундштуком.Удерживающая камера состоит из пластиковой трубки с мундштуком, клапана для контроля подачи тумана и мягкого герметичного конца для удержания MDI. Камера выдержки способствует доставке лекарства в легкие. Учить больше.

Ингаляторы для сухого порошка важны для лечения хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ. В ингаляторах для сухого порошка доступны самые разные лекарства. Ингаляторы для сухого порошка представляют собой пластиковое устройство, используемое для вдыхания порошкообразных лекарств. Ингаляторы сухого порошка активируются дыханием.Это означает, что при вдохе устройство автоматически высвобождает лекарство. Учить больше.

Небулайзеры важны для лечения хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ. Разнообразные лекарства доступны в небулайзерной форме. Система доставки небулайзера состоит из небулайзера (небольшая пластиковая емкость с завинчивающейся крышкой) и источника сжатого воздуха. Воздушный поток, поступающий в небулайзер, превращает лекарственный раствор в туман, который вдыхается.

Инструкции по использованию небулайзера:

Ингаляторы мягкого тумана важны для лечения хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ.Различные лекарства доступны в виде ингаляторов с мягким туманом. Ингалятор мягкого тумана состоит из пластикового устройства, содержащего лекарство. Лекарство выпускается в виде медленно движущегося мягкого тумана. Узнайте, как пользоваться Респиматом.

Управление ингаляционными препаратами – обзор

6 способов доставки лекарств

Доступны три пути доставки лекарств – ингаляционный, пероральный и парентеральный, которые используются по отдельности или в комбинации.

Ингаляционная терапия предлагает наилучший потенциал для оптимальной доставки в легкие с уменьшением системных побочных эффектов.Разработка и распространение ингаляционных лекарств и технологий привели к значительным улучшениям в профилактике и лечении астмы, так что большинство пациентов, имеющих доступ к лечению, могут вести практически нормальный образ жизни.

Лекарства для ингаляции требуют специального устройства для доставки. ⁸⁷ Доступны три основных типа: ингаляторы сухого порошка (DPI), дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI) и небулайзеры. Все они предназначены для производства аэрозоля для доставки в легкие.Аэрозоль – это группа частиц с низким осаждающимся объемом. Практическая мера определяется средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD), произведением среднего диаметра на квадратный корень плотности. Эффективный MMAD для терапевтических аэрозолей составляет от 0,5 до 5 мкм. ⁸⁸

При более низких значениях частицы не влияют на дыхательные пути и выдыхаются. При более высоких значениях поражение происходит в верхних дыхательных путях, ⁸⁹ с потерей эффективности и потенциальными местными осложнениями (например, кандидоз полости рта для ингаляционных глюкокортикоидов [IGCs]) ⁹⁰ и системная токсичность в результате проглатывания депонированного лекарства.Доза аэрозоля, достигающая легких, называется респирабельной массой . Дополнительные факторы, влияющие на реакцию на лекарство, включают комплаентность пациента, технику ингаляции и использование вспомогательных средств для облегчения доставки от устройства к пациенту.

DPI не имеют пропеллента; они требуют приведения в действие пациентом с высоким потоком вдоха (> 40 л / мин), и лекарство может агрегировать. Это можно уменьшить, добавляя другие порошки, такие как лактоза, и используя перегородки внутри устройства для дезагрегации порошка.

pMDI содержат лекарственное средство с пропеллентами, первоначально хлорфторуглеродами (CFC11 и CFC12). Эти химические вещества способствовали разрушению атмосферного озонового слоя и теперь были заменены галогенированными фторалканами (HFA227 и HFA134A). Использование HFA в качестве пропеллента позволило снизить MMAD для стероидов с 4 до 1 мкм, что увеличивает вдыхаемую массу и позволяет снизить дозировку из устройства. Для pMDI требуется активизация дыхания во время вдоха с устойчивым, но медленным потоком вдоха.Техника, которую может освоить пациент, может быть изучена, но она варьируется. Помогает использование вспомогательного средства, такого как спейсер с лицевой маской или мундштуком. ⁹¹ Устройства с дыхательными клапанами лучше. Выбор маски для лица важен, и необходимо учитывать как размер, так и герметичность. Для маленьких детей мертвое пространство некоторых масок для лица больше, чем их дыхательный объем (V _t ). ⁹² При плохом уплотнении лицевой маски утечка аэрозоля значительно снижает эффективность. ⁹³ Использование мундштука обеспечивает лучшую доставку лекарства по сравнению с лицевой маской, но требует большей координации со стороны пациента. ⁹⁴ Старые распределительные устройства накапливали статический заряд, который уменьшал доставку аэрозоля. Более новые версии имеют «сниженный заряд». ⁹⁵

Распылители различаются по концепции и дизайну. Самый распространенный тип – струйный небулайзер. Он использует сильный поток управляющего газа через узкое отверстие, создавая эффект Вентури, который втягивает жидкое лекарство в капли, которые можно вдохнуть. ⁹⁶ Полученный аэрозоль представляет собой смесь капель разных размеров (полидисперсный). По сравнению с другими устройствами, доставка лекарства в целом менее эффективна, часть лекарства теряется в виде тумана.В целом, однако, небулайзерная терапия не требует техники пациента, позволяет изменять дозы лекарств и обеспечивает доставку в O ₂ . ⁸⁷ По возможности использование мундштука для пациента повышает эффективность. ⁹⁴

Теперь доступны более новые небулайзеры, которые координируют доставку лекарств с вдохом. ⁹⁷ pMDI и небулайзеры могут использоваться для доставки лекарств во время анестезии через дыхательную систему и устройства для дыхательных путей (например, ETT). ⁹⁸ Использование в таких условиях крайне неэффективно, так как в лучшем случае только 10% введенного лекарства достигает легких. ⁹⁹ Большая часть лекарства откладывается в трубках или дыхательных путях, это называется из дождя . ¹⁰⁰ Подача может быть несколько увеличена путем активации pMDI во время инспираторного потока, ⁹⁹ продления вдоха, увеличения V _t и использования более широких ETT. ^101,102 Для анестезии распыление в дыхательную систему превосходит использование pMDI. ¹⁰² Следует избегать блокировки трубок водяной пробкой.

Пероральный препарат предназначен для лечения плохо поддающихся лечению типов астмы, неотложного лечения и ситуаций, в которых возникают трудности с ингаляционной терапией (например,g., плохая техника из-за возраста или болезни). Пероральные формы ингаляционных препаратов используются при тяжелом заболевании (пероральные ГК) или когда выбираются препараты, доступные только для перорального применения (например, метилксантины).

Парентеральное введение зарезервировано для тяжелого и неотложного лечения.

Вдыхание лекарств: доставка лекарств в организм через легкие

1

Паттон, Дж. С., МакКейб, Дж. Г., Хансен, С. Э. и Догерти, А. Л. Абсорбция гормона роста человека из легких крысы. Biotechnol. Ther. 1 , 213–228 (1989–1990).

2

Догерти, А.Л., Лиггитт, Х.Д., МакКейб, Дж. Г., Мур, Дж. А. и Паттон, Дж. С. Абсорбция рекомбинантного метионил-человеческого гормона роста (Met-hGH) из слизистой оболочки носа крысы. Внутр. J. Pharm. 45 , 197–206 (1988).

3

Моисей, А.С., Гордон, Г.С., Кэри, М.С. и Флиер, Дж. С. Инсулин, вводимый интраназально в виде аэрозоля инсулино-желчной соли. Эффективность и воспроизводимость у здоровых и больных диабетом. Диабет 32 , 1040–1047 (1983).

4

Salzman, R. et al. Инсулин в форме аэрозоля для интраназального введения. Исследования смешанного питания и долгосрочное использование при диабете 1 типа. N. Engl. J. Med. 312 , 1078–1084 (1985).

CAS Статья Google Scholar

5

Паттон, Дж. С., Букар, Дж. И Нагараджан, С. Вдыхаемый инсулин. Adv. Преп., Изд. 35 , 235–247 (1999).

CAS Статья Google Scholar

6

Gänsslen, M. Uber ингаляции инсулина. Клин. Wochenschr. 4 , 71 (1925). Первое сообщение о всасывании инсулина из легких.

7

Паттон, Дж. С., Букар, Дж. Г. и Элдон, М. А. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика ингаляционного инсулина. Clin. Фармакокинет. 43 , 781–801 (2004).

CAS Статья Google Scholar

8

Quattrin, T., Белэнджер, А., Боханнон, Н. Дж. В. и Шварц, С. Л. Эффективность и безопасность ингаляционного инсулина (Exubera) по сравнению с подкожной инсулиновой терапией у пациентов с диабетом 1 типа: результаты 6-месячного рандомизированного сравнительного исследования. Уход за диабетом 27 , 2622–2627 (2004).

CAS Статья Google Scholar

9

Холландер, П. А. и др. Эффективность и безопасность ингаляционного инсулина (Exubera) по сравнению с подкожной инсулиновой терапией у пациентов с диабетом 2 типа: результаты 6-месячного рандомизированного сравнительного исследования. Уход за диабетом 27 , 2356–2362 (2004).

CAS Статья Google Scholar

10

DeFronzo, R.A. et al. Эффективность ингаляционного инсулина у пациентов с диабетом 2 типа, не контролируемого диетой и физическими упражнениями: 12-недельное рандомизированное сравнительное исследование. Уход за диабетом 28 , 1922–1928 (2005).

CAS Статья Google Scholar

11

Паттон, Дж.С. Механизмы всасывания макромолекул легкими. Adv. Drug Del. Rev. 19 , 3–36 (1996).

12

Паттон, Дж. С. Фишберн, К. С. и Веерс, Дж. Г. Легкие как входной портал для системной доставки лекарств. Proc. Являюсь. Грудной. Soc. 1 , 338–344 (2004). Этот отчет суммирует большое количество исследований абсорбции в легких, проведенных L. S. Shanker et al .

CAS Статья Google Scholar

13

Кейт, И.М., Олсон, Э. Б., Уилсон, Н. М. и Джефкоат, С. Р. Иммунологическая идентификация и эффекты 3-метилхолантрена и фенобарбитала на легочный цитохром Р-450 крысы. Cancer Res. 47 , 1878–1882 (1987).

CAS PubMed Google Scholar

14

Ji, C.M. et al. Монооксигеназная система легочного цитохрома Р-450 и дифференцировка клеток Клары у крыс. Am. J. Physiol. 269 , L393 – L402 (1995).

Google Scholar

15

Tronde, A. et al. Скорость всасывания в легких и биодоступность лекарств in vivo у крыс: взаимосвязь структура-абсорбция и физико-химическое профилирование лекарств. J. Pharm. Sci. 92 , 1216–1233 (2003).

CAS Статья Google Scholar

16

Вейбель, Э. Р. Морфометрия легких человека (Academic, New York, 1963).

Книга Google Scholar

17

Hogg, J. C. Ответ легких на вдыхаемые частицы. Med. J. Aust. 142 , 675–678 (1985).

CAS PubMed Google Scholar

18

Стоун, К. К., Мерсер, Р. Р., Гер, П., Стокстилл, Б. и Крапо, Дж. Д. Аллометрические отношения количества и размера клеток в легких млекопитающих. Am. Респир.Cell Mol. Биол. 6 , 235–243 (1992).

CAS Статья Google Scholar

19

Парра С., Бернетт Р., Престон Прайс Х. и Такаро Т. Зональное распределение альвеолярных макрофагов, пневмоцитов типа II и разрывов соединительной ткани альвеолярной перегородки в легких взрослого человека. Am. Преподобный Респир. Дис. 133 , 908–912 (1986).

CAS PubMed Google Scholar

20

Ломбри, К., Эдвардс, Д. А., Преат, В. и Ванбевер, Р. Альвеолярные макрофаги являются основным барьером для абсорбции макромолекул в легких. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 286 , L1002 – L1008 (2004). Представляет работу, подробно описывающую значение макрофагов легких и их очистку от вдыхаемых макромолекул, которая, вероятно, будет расширяться в каждом конкретном случае по мере разработки новых макромолекул для доставки аэрозолей.

CAS Статья Google Scholar

21

Горин, А.Б. и Стюарт П. А. Дифференциальная проницаемость эндотелиальных и эпителиальных барьеров для потока альбумина. J. Appl. Physiol. Респир. Environ. Exercise Physiol. 47 , 1315–1324 (1979).

22

Вангенстин, О. Д., Шнайдер, Л. А., Фаренкруг, С. К. Броттман, Г. М. и Мейнард, Р. С. Проницаемость эпителия трахеи для неэлектролитов: видовые различия. J. Appl. Physiol. 75 , 1009–1018 (1993). Одна из первых публикаций по механическому исследованию потока растворенных веществ в дыхательных путях, чтобы можно было изучить относительный вклад диффузионного и опосредованного носителями транспорта.

23

Bitonti, A.J. et al. Легочная доставка слитого белка эритропоэтина Fc у нечеловеческих приматов посредством пути транспорта иммуноглобулина. Proc. Natl Acad. Sci. 101 , 9763–9768 (2004).

CAS Статья Google Scholar

24

Low, S. C., Nunes, S. L., Bitonti, A. J. & Dumont, J. A. Оральная и легочная доставка слитых белков FSH-Fc посредством трансцитоза, опосредованного Fc-рецептором новорожденных. Репродукция Человека. 20 , 1805–1813 (2005).

CAS Статья Google Scholar

25

Codrons, V., Vanderbist, F., Ucakar, B., Preat, V. и Vanbever, R. Влияние рецептуры и методов доставки в легкие на абсорбцию паратироидного гормона (1–34) из легких крыс . J. Pharm. Sci. 93 , 1241–1252 (2004).

CAS Статья Google Scholar

26

Аджей, Л.А. и Карриган, П. Дж. Легочная биодоступность аналогов LH-RH: некоторые фармацевтические рекомендации. J. Biopharm. Sci. 3 , 247–254 (1992).

27

Баучер, Р. К., Статтс, М. Дж. И Гатзи, Дж. Т. Региональные различия в биоэлектрических свойствах и потоке ионов в иссеченных дыхательных путях собак. J. Appl. Physiol. 51 , 706–714 (1981).

CAS Статья Google Scholar

28

Байрон П.R. Устройства доставки лекарств: проблемы в разработке лекарств. Proc. Являюсь. Грудной. Soc. 1 , 250–252 (2004).

Артикул Google Scholar

29

Байрон П. Р. Прогнозирование времени пребывания лекарственного средства в областях дыхательных путей человека после вдыхания аэрозоля. J. Pharm. Sci. 75 , 433–438 (1986). Первая количественная теория, определяющая свойства лекарственного средства и состава, способные влиять на абсорбцию аэрозольного лекарственного средства из дыхательных путей и продолжительность пребывания в них.

CAS Статья Google Scholar

30

Браун Р. А. и Шанкер Л. С. Абсорбция аэрозольных препаратов из легких крысы. Drug Metab. Dispos. 11 , 355–360 (1983).

CAS PubMed Google Scholar

31

Шанкер, Л. С. Митчелл, Э. В. и Браун, Р. А. Сравнение видов поглощения лекарственного средства из легких после ингаляции аэрозоля или интратрахеальной инъекции. Drug Metab. Dispos. 14 , 79–88 (1986).

CAS PubMed Google Scholar

32

Байрон, П. Р. и Паттон, Дж. С. Доставка лекарств через дыхательные пути. J. Aerosol Med. 7 , 49–75 (1994).

CAS Статья Google Scholar

33

Эффрос Р. М. и Мейсон Г. Р. Измерение проницаемости легочного эпителия in vivo . Am Rev. Respir. Дис. 127 , S59 – S65 (1983).

CAS Статья Google Scholar

34

Энна, С. Дж. И Шанкер, Л. С. Абсорбция лекарств из легких крысы. Am. J. Physiol. 223 , 1227–1231 (1972). Новаторское исследование абсорбции лекарств из фармацевтических аэрозолей.

CAS Статья Google Scholar

35

Байрон П. Р.Детерминанты биодоступности лекарственного средства и полипептида из аэрозолей, попадающих в легкие. Adv. Препарат Делив. Ред. 5 , 107–132 (1990).

CAS Статья Google Scholar

36

Берч, С. Г., Эрбланд, М. Л., Ганн, Л. П. и Хиллер, Ф. С. Уровни никотина в плазме после вдыхания никотина в аэрозольной форме. Am. Преподобный Респир. Дис. 140 , 955–957 (1989).

CAS Статья Google Scholar

37

Solvay Pharmaceuticals.Данные показывают, что новый синтетический ингалятор Δ-9-THC обеспечивает безопасную и быструю доставку. Пресс-релиз [онлайн], (2005).

38

Casella, J. et al. Новая ингаляционная технология обеспечивает фармакокинетику прохлорперазина, аналогичную внутривенной, у здоровых добровольцев. Головная боль 45 , S96 (2005).

Артикул Google Scholar

39

Rabinowitz, J. D. et al. Быстрое действие лекарств с помощью термически генерируемых аэрозолей. J. Pharmacol. Exp. Терапия. 309 , 769–775 (2004).

40

Dershwitz, M. et al. Фармакокинетика и фармакодинамика морфина при вдыхании и внутривенном введении у здоровых добровольцев. Анестезиология 3 , 619–628 (2000).

Артикул Google Scholar

41

Mather, L.E. et al. Легочное введение аэрозольного фентанила: фармакокинетический анализ системной доставки. руб. J. Clin. Pharmacol. 46 , 37–43 (1998).

CAS Статья Google Scholar

42

Otulana, T. & Thipphawong, J. Системная доставка малых молекул: вопросы разработки продукта, сосредоточенные на обезболивающих. Респир. Препарат Делив. VIII 1 , 97–104 (2002).

Google Scholar

43

Уилсон, Д. М. и др.Физико-химические и фармакологические характеристики аэрозоля Δ-9-THC, создаваемого дозирующим ингалятором. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 67 , 259–267, (2002).

CAS Статья Google Scholar

44

Davison, S. et al. Фармакокинетика и безопасность ингаляционного тестостерона у женщин в постменопаузе. J. Clin. Pharmacol. 45 , 177–184 (2005).

CAS Статья Google Scholar

45

Байрон П.Р. и Филлипс, Э. М. Абсорбция, клиренс и растворение в легких. Респир. Препарат Делив. I , 107–141 (1999).

46

Byron, PR, Sun, Z. & Katayama, H. Абсорбция растворенных веществ из дыхательных путей изолированного легкого крысы V. Влияние заряда на абсорбцию сополимеров N (2-гидроксиэтил) -DL-аспартамида с DL -аспарагиновая кислота или диметиламинопропил-DL-аспартамид. Pharm. Res. 16 , 1104–1108 (1999).

Артикул Google Scholar

47

Паттон, Дж.С., Нагараджан, С. и Кларк, А. Легочная абсорбция и метаболизм пептидов и белков. Доставка лекарств в дыхательные пути VI I , 17–24 (1998).

48

Heise, T. et al. Влияние антител к инсулину на метаболическое действие вдыхаемого и подкожного инсулина: проспективное рандомизированное фармакодинамическое исследование. Уход за диабетом 28 , 2161–2169 (2005).

CAS Статья Google Scholar

49

Файнберг, С.E., Kawabata, T., Finco-Kent, D., Liu, C. & Krasner, A. Антитела, ответ на вдыхаемый инсулин у пациентов с диабетом 1 или 2 типа. Анализ начальных фаз II и III испытаний инсулина (Exubera) и двухлетнего продленного испытания. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 90 , 3287–3294 (2005).

CAS Статья Google Scholar

50

Титер, Дж. Г. и Ризе, Р. Дж. Диссоциация изменений функции легких с гуморальным иммунитетом во время ингаляционной терапии инсулином человека. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 173 , 1194–200 (2006).

CAS Статья Google Scholar

51

Розеншток, Дж., Каппеллери, Дж. К., Болиндер, Б. и Гербер, Р. А. Удовлетворенность пациентов и контроль гликемии через 1 год с помощью ингаляционного инсулина (Exubera) у пациентов с диабетом 1 или 2 типа. Уход за диабетом 27 , 1318–1323 (2004).

Артикул Google Scholar

52

Дюмон, Дж.A. et al. Доставка слитого белка эритропоэтин-Fc путем ингаляции у человека через путь транспорта иммуноглобулина. J. Aerosol Med. 18 , 294–303 (2005). Отчет об успешном использовании транспортера для улучшения абсорбции биотехнологического препарата в легких.

CAS Статья Google Scholar

53

Hogger, P. & Rohdewald, P. Глюкокортикоидные рецепторы и пропионат флутиказона. Rev. Contemp. Фармакотерапия. 9 , 501–522 (1998).

CAS Google Scholar

54

Джонсон М. Фармакодинамика и фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. J. Allergy Clin. Иммунол. 97 , 169–176 (1996).

CAS Статья Google Scholar

55

Лич, К. Л., Дэвидсон, П. Дж., Хасселквист, Б. Э.И Будро Р. Дж. Отложения в легких гидрофторалкана-134a беклометазона больше, чем отложения хлорфторуглерода флутиказона и хлорфторуглерода беклометазона: перекрестное исследование на здоровых добровольцах. Сундук 122 , 510–516 (2002).

CAS Статья Google Scholar

56

Байрон П. Р., Сакагами М. и Рипакек Ф. Новая легочная биофармацевтика: определение скорости абсорбции и переносчики макромолекул. Респир. Препарат Делив. VII 1 , 41–48. (2000).

Google Scholar

57

Esmailpour, N. et al. Распределение вдыхаемого флутиказона пропионата между тканью легких человека и сывороткой in vivo . Eur. Респир. J. 10 , 1496–1499 (1997). Одна из немногих статей, демонстрирующих экспериментальные доказательства длительного удержания в легких вдыхаемого малорастворимого лекарства.

CAS Статья Google Scholar

58

Винклер Дж., Hochhaus, G. & Derendorf, H. Как легкие обрабатывают лекарства: фармакокинетика и фармакодинамика ингаляционных кортикостероидов. Proc. Являюсь. Грудной. Soc. 1 , 356–363 (2004). Обсуждаются важные концепции нацеливания на легочные препараты.

CAS Статья Google Scholar

59

Thorsson, L., Edsbacker, S., Kalllen, A. & Lofdahl, C.G. Фармакокинетика и системная активность флутиказона через дискус и pMDI и будесонида через турбухалер. руб. J. Clin. Pharmacol. 52 , 529–538 (2001).

CAS Статья Google Scholar

60

Brooks, A. D. et al. Ингаляционная аэрозолизация всей трансретиноевой кислоты для целевой доставки в легкие. Рак химиотерапия. Pharmacol. 46 , 313–318 (2000).

CAS Статья Google Scholar

61

Beyer, J. et al.Использование аэрозолей амфотерицина В для профилактики легочного аспергиллеза. Инфекция 22 , 143–148 (1994).

CAS Статья Google Scholar

62

Миллер-Ларссон, А. Заключение клинического синергизма на основании данных доклинических исследований. Респир. Препарат Делив. IX 1 , 87–98 (2004).

Google Scholar

63

Кипс, Дж.C. & Pauwels, R.A. Терапия ингаляционными β2-агонистами длительного действия при астме. Am . J. Respir. Крит. Care Med. 164 , 923–932 (2001).

CAS Статья Google Scholar

64

Байрон П. Р. Физико-химические эффекты фармацевтических аэрозолей на распределение в легких. Aerosol Sci. Tech. 18 , 223–229 (1993).

CAS Статья Google Scholar

65

Монтгомери, А.Б., Питлик, В. Х., Нарделла, П., Трейсуэлл, В. Г. и Рэмси, Б. В. Концентрации в мокроте и системная фармакокинетика аэрозольного тобрамицина (Тоби) в пораженных легких. Респир. Препарат Делив. VII 1 , 19–24 (2000).

Google Scholar

66

Сакагами, М. и Байрон, П. Р. Дыхательные микросферы для ингаляции: потенциал изменения расположения легких для повышения терапевтической эффективности. Clin.Фармакокинет. 44 , 263–277 (2005).

CAS Статья Google Scholar

67

Doddoli, C. et al. In vitro и in vivo Распределение метотрексата в альвеолярных макрофагах: сравнение фармакокинетических параметров двух препаратов. Внутр. J. Pharm. 297 , 180–189 (2005).

CAS Статья Google Scholar

68

Шрайер, Х.Легочная доставка липосомальных препаратов. J. Liposome Res. 4 , 229–238 (1994). Ранний обзор, показывающий важность фосфолипидов в качестве добавок к рецептурам – их можно использовать для создания как длительного удерживания, так и улучшения текучести и диспергирования порошков (также см. Ссылку 75).

69

Цзэн М. Х., Мартин Г. П. и Марриотт К. Контролируемая доставка лекарств в легкие. Внутр. J. Pharm. 124 , 149–164 (1995).

70

Newhouse, M. T. et al. Вдыхание сухого порошкового препарата тобрамицина PulmoSphere здоровым добровольцам. Сундук , 124 , 360–366 (2003).

CAS Статья Google Scholar

71

Ramsey, B. W. et al. Эффективность аэрозольного тобрамицина у пациентов с муковисцидозом. N. Engl. J. Med. 328 , 1740–1746 (1993).

72

Ньюман, С.П. Агнью, Дж. Э., Павия, Д. и Кларк, С. В. Аэрозоли при вдыхании: отложение в легких и клиническое применение. Clin. Phys. Physiol. Измер. 3 , 1–20 (1982).

CAS Статья Google Scholar

73

Гонда И. Аэрозоли для доставки лечебных и диагностических средств в дыхательные пути. Crit. Преподобный Ther. Drug Carrier Syst. 6 , 273–313 (1990).

CAS PubMed Google Scholar

74

Чоно, С., Танино Т., Секи Т. и Моримото К. Влияние размера частиц на доставку лекарственного средства к альвеолярным макрофагам крысы после легочного введения ципрофлоксацина, включенного в липосомы. J. Drug Target. 14 , 557–566 (2006).

CAS Статья Google Scholar

75

Эдвардс, Д. А., Бен-Джебрия А. и Лангер, Р. Последние достижения в области доставки лекарств в легкие с использованием крупных пористых вдыхаемых частиц. J. Appl. Physiol. 84 , 379–385 (1998). Создание и использование геометрически больших, но аэродинамически маленьких составов с минимально адгезивными частицами могло бы стать фундаментальным вкладом в разработку новых порошковых ингаляторов.

Артикул Google Scholar

76

Эдвардс Д. А. и Данбар К. Биоинженерия терапевтических аэрозолей. Annu. Преподобный Биомед. Англ. 4 , 93–107 (2002).

CAS Статья Google Scholar

77

Leach, C. L. et al. Изменение абсорбции и удержания белков в легких путем пегилирования. Респир. Препарат Делив. IX 1 , 69–78 (2004). Модификация белков для ингаляции путем присоединения неиммуногенных гидрофильных материалов может оказаться средством увеличения продолжительности дыхательных путей без побочных эффектов в легких.

Google Scholar

78

Нивен, Р.W., Whitcomb, K. L., Shaner, L., Ip, A. Y., & Kinstler, O. B. Абсорбция в легких аэрозольных и интратрахеально инстиллированных rhG-CSF и моноПЕГилированных rhG-CSF. Pharm. Res. 9 , 1343–1349 (1995).

Артикул Google Scholar

10 обычно назначаемых лекарств от астмы

Астма – хроническое заболевание легких, вызывающее воспаление и отек дыхательных путей легких.У людей с астмой возникают обострения, которые представляют собой внезапные приступы симптомов. Эти симптомы включают одышку, хронический кашель, стеснение в груди и хрипы. Обычно симптомы возникают после воздействия триггера, например аллергенов, холодного воздуха, физических упражнений, стресса и табачного дыма.

Если у вас астма, вы уже знаете, как важно избегать триггеров. Вторая важная часть лечения астмы – это использование лекарств для лечения вашего заболевания.

Есть два основных типа лекарств, которые врачи назначают для борьбы с астмой.Важно понимать, когда и зачем использовать каждый тип. Первый вид лекарств – это лекарство для длительного контроля. Вы могли бы назвать это своим «поддерживающим» лекарством от астмы. Вы регулярно принимаете эти лекарства, чтобы контролировать астму и предотвращать приступы. Другой вид лекарства – это лекарство быстрого облегчения или «спасение». В случае обострения астмы вы можете использовать ингаляторы для облегчения симптомов.

Врачи следуют рекомендациям экспертов при выборе лекарств для лечения астмы.Классы лекарств от астмы включают:

• Иммуномодуляторы . Эти биологические препараты представляют собой моноклональные антитела, которые регулируют реакцию иммунной системы на аллергены. Это поддерживающие лекарства. Общие побочные эффекты включают симптомы гриппа и реакции в месте инъекции, такие как боль, покраснение и зуд.

• Кортикостероиды для ингаляций . Кортикостероиды – мощные противовоспалительные препараты. Доставляя лекарства непосредственно в легкие, они очень эффективны в качестве лекарств длительного контроля.Это также снижает риск побочных эффектов.

• Модификаторы лейкотриенов . Эти препараты уменьшают действие химического вещества, вызывающего отек и воспаление легких. Ваш врач может использовать этот класс в качестве лекарства второго ряда или дополнительного лекарственного средства длительного контроля. Хотя редко, могут возникать проблемы с печенью.

• Бета-агонисты длительного действия (LABA) . LABA являются бронходилататорами – они открывают дыхательные пути, обеспечивая длительный контроль. Этот класс следует использовать только в сочетании с ингаляционными кортикостероидами у людей, страдающих астмой, поскольку их использование в одиночку увеличивает риск опасных для жизни приступов астмы.

• Бета-агонисты короткого действия (SABA) . SABA также являются бронходилататорами. Тем не менее, это лекарства для спасения, потому что они действуют очень быстро, расслабляя дыхательные пути. Побочные эффекты экстренного ингалятора включают головокружение, нервозность, дрожь и головную боль.

После начала лечения ваш врач будет регулярно контролировать вашу астму. Ваш врач захочет узнать, как часто вы испытываете симптомы, проявляются ли у вас симптомы ночью и как часто вы принимаете лекарство для экстренной помощи.Вам также необходимо будет регулярно проводить измерения пикового расхода и записывать их. Ваш врач будет использовать всю эту информацию, чтобы решить, работает ли ваше текущее лечение.

Обычные лекарства от астмы

У вашего врача есть больше возможностей для выбора в рамках каждого класса лекарств от астмы. Поиск подходящего лечения может потребовать некоторых методов проб и ошибок. Вот 10 препаратов, обычно назначаемых при астме:

1. Альбутерол (Accuneb, Proair HFA, Proair Respiclick, Proventil HFA, Ventolin HFA) является SABA.Он выпускается в виде раствора для небулайзера и в виде ингаляторов, которые вы используете для быстрого облегчения. Это наиболее часто назначаемый ингалятор для экстренной помощи при астме.

2. Беклометазон (Бекловент, QVAR) – это ингаляционный кортикостероид. Обычная доза составляет два раза в день для длительного контроля. Чтобы уменьшить побочные эффекты, прополощите рот и сплюните после приема ингаляционных кортикостероидов.

3. Будесонид (Пульмикорт, Пульмикорт Флексхалер) также является ингаляционным кортикостероидом.Он выпускается как в виде небулайзера, так и в виде ингалятора. Обычно вы принимаете его два раза в день.

4. Будесонид / формотерол (Симбикорт) представляет собой комбинацию ингаляционного кортикостероида и LABA. Это ингалятор, который вы используете два раза в день.

5. Флутиказон (Flovent HFA) – это ингаляционный кортикостероид, который вы принимаете два раза в день.

6. Флутиказон / вилантерол (Breo Ellipta) сочетает в себе ингаляционный кортикостероид и LABA, которые вы принимаете один раз в день.

7. Мометазон (Asmanex Twisthaler) – ингаляционный кортикостероид. Дозировка может быть один или два раза в день.

8. Мометазон / формотерол (Dulera) – еще одна комбинация ингаляционного кортикостероида и LABA. Вы используете этот ингалятор два раза в день.

9. Монтелукаст (Singulair) – модификатор лейкотриена. Он поставляется в виде таблеток, жевательных таблеток и растворимых гранул. Вы принимаете его один раз в день вечером для длительного контроля.

10. Омализумаб (Xolair) – иммуномодулятор. Ваш врач вводит это лекарство подкожно – под кожу. Как правило, вам нужно делать инъекцию каждые 2–4 недели. Важно записываться на приемы, чтобы сохранять контроль над ситуацией в долгосрочной перспективе.

Есть несколько других вариантов лечения астмы. Если ваше текущее лечение астмы не помогает контролировать ваши симптомы, поговорите со своим врачом. Возможно, удастся добиться лучших результатов с другим препаратом.

Исследователи продолжают искать новые методы лечения астмы. В настоящее время проходят клинические испытания несколько препаратов для лечения астмы. Многие из них являются биологическими препаратами, похожими на Xolair. Однако есть также по крайней мере одно новое пероральное лекарство, которое работает иначе и может конкурировать с биологическими препаратами. Поговорите со своим врачом, чтобы узнать о новых лекарствах от астмы, которые появятся на рынке.

6.6 Введение ингаляционных препаратов – клинические процедуры для более безопасного ухода за пациентами

.

Заявление об ограничении ответственности: Всегда просматривайте и соблюдайте правила вашей больницы в отношении этого конкретного навыка.
Соображения безопасности: Соблюдайте гигиену рук. Проверьте комнату, чтобы ознакомиться с дополнительными мерами предосторожности. Представьтесь пациенту. Подтвердите идентификатор пациента, используя два идентификатора пациента (например, имя и дату рождения). Проверьте браслет для аллергии на наличие аллергии. Завершите необходимые целевые оценки и / или признаки жизнедеятельности и документ по MAR. При необходимости обеспечить обучение пациентов. Планируйте прием лекарств, чтобы избежать сбоев Выдача лекарств в тихом районе Избегайте разговоров с другими людьми. Соблюдайте политику агентства, касающуюся беспрепятственной работы. Готовьте лекарства для ОДНОГО пациента за раз. Соблюдайте СЕМЬ ПРАВ при приеме лекарств.
ступеней		Дополнительная информация
1.Проверьте MAR по назначению врача.		Убедитесь, что MAR и предписания врача согласованы. Сравните предписания врача и персонал MAR Night, который обычно выполняет и проверяет и эту проверку.
2. Выполните СЕМЬ ПРАВ x 3 (необходимо выполнять с каждым лекарством в отдельности): Правый пациент Правильный препарат (препарат) Правильная доза Правый маршрут В нужное время Правильная причина Правильная документация Расчет лекарства: Д / В x S = A ( D или желаемая дозировка / H или иметь в наличии x S или запас = A или подготовленное количество)		Правильный пациент: убедитесь, что у вас правильный пациент, используя два идентификатора пациента (например,г., имя и дата рождения). Сравните MAR с браслетом пациента Подходящее лекарство (препарат): убедитесь, что у вас есть правильное лекарство и что оно подходит пациенту в текущем контексте. Правильная доза: убедитесь, что доза соответствует возрасту, размеру и состоянию пациента. Для разных состояний могут быть указаны разные дозировки. Правильный маршрут: убедитесь, что маршрут соответствует текущему состоянию пациента. В нужное время: придерживайтесь предписанной дозы и режима. Правильная причина: убедитесь, что пациент получает лекарство по соответствующей причине. Правильная документация: всегда проверяйте любую нечеткую или неточную документацию перед введением лекарств. Проверьте правильного пациента, лекарство, дозу, маршрут, время, причину, документацию. НИКОГДА не документируйте, что вы принимали лекарство, пока вы его не приняли.
3. Необходимо проверить этикетку на лекарстве по названию, дозе и способу введения и сравнить с MAR в три разных периода: Когда лекарство достается из ящика Когда наливают лекарство Когда лекарство откладывают / или у постели больного		Выполните семь проверок трижды перед введением лекарства. Эти проверки выполняются перед введением лекарства вашему пациенту. Если вы принимаете лекарство у постели больного (например, глазные капли), сделайте третью проверку у постели больного.
4. Соберите небулайзер в соответствии с инструкциями производителя.		Сборка в соответствии с инструкциями производителя обеспечивает правильную доставку лекарств.
5. Добавьте лекарство в соответствии с предписаниями, налив лекарство в чашку небулайзера. Некоторые лекарства можно смешивать вместе, если нет противопоказаний. Для разбавления некоторых лекарств может потребоваться добавление физиологического раствора по рецепту.		Этот шаг обеспечивает правильную доставку лекарств.
6. Используйте маску, если пациент не переносит мундштук, и специальный адаптер для трахеостомии, если у пациента есть трахеостомия.		Это обеспечивает правильную доставку лекарств.
7. Расположите пациента сидя на стуле или в постели под углом более 45 градусов.		Эта позиция улучшает расширение легких и распределение лекарств.Положение пациента сидя
8. Перед началом лечения оцените пульс, частоту дыхания, звуки дыхания, пульсоксиметрию и измерение пиковой скорости потока (если заказано).		Определите исходную респираторную оценку до приема лекарства.
ПРИМЕЧАНИЕ : Подключите распылитель к сжатому воздуху, если он есть; используйте кислород, если нет сжатого воздуха. Если пациент получает кислород, не выключайте его. Продолжайте подавать кислород через носовые канюли с помощью небулайзера.
9. Включите подачу воздуха в небулайзер и убедитесь, что на выходе из камеры небулайзера виден достаточный туман. Расход от 6 до 10 л должен обеспечивать достаточное запотевание. Убедитесь, что камера небулайзера с лекарством надежно закреплена. Убедитесь, что камера подсоединена к лицевой маске или мундштуку, а трубка распылителя подсоединена к расходомеру сжатого воздуха или кислорода.		Этот процесс проверяет правильность работы оборудования.Проверить на запотевание
10. Если используется мундштук, убедитесь, что губы плотно прилегают к мундштуку.		Запечатанные губы обеспечивают правильное вдыхание лекарства.
11. Попросите пациента сделать медленный, глубокий вдох. Поощряйте короткую 2-3-секундную паузу в конце вдоха и продолжайте пассивный выдох. Примечание: Если у пациента наблюдается одышка, поощряйте задержку каждого четвертого или пятого вдоха на 5–10 секунд.		Это максимизирует эффективность лекарства.
12. Попросите пациента повторить этот ритм дыхания до тех пор, пока лекарство не закончится и не исчезнет видимое запотевание. Этот процесс занимает от 8 до 10 минут.		Это максимизирует эффективность лекарства.
13. Время от времени постукивайте по камере небулайзера и в конце лечения.		Это действие высвобождает капли лекарства, которые прилипают к стенке камеры. Коснитесь контейнера небулайзера
14.Следите за частотой пульса пациента во время лечения, особенно если используются бета-адренергические бронходилататоры.		Бета-адренергические бронходилататоры оказывают сердечное действие, которое следует контролировать во время лечения.
15. По окончании лечения выключите расходомер и отсоедините небулайзер.		Это способствует комфорту и безопасности пациента.
16. Промойте, просушите и храните небулайзер в соответствии с политикой агентства.		Правильный уход снижает передачу микроорганизмов.
17. Если вдыхаемые лекарства включали стероиды, попросите пациента прополоскать рот и полоскать горло теплой водой после лечения.		Полоскание удаляет остатки лекарства из рта и горла и помогает предотвратить кандидоз полости рта, связанный с применением стероидов.
18. По окончании лечения посоветуйте пациенту выполнять упражнения по глубокому дыханию и откашливанию, чтобы удалить отхаркивающуюся слизистую.		Лечение часто назначают специально для того, чтобы стимулировать отхождение слизистой мокроты.
19. Верните пациента в удобное и безопасное положение.		Это способствует комфорту и безопасности пациента.
20. Соблюдайте гигиену рук.		Этот шаг предотвращает перенос микроорганизмов. No related posts. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт