МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3

vetpeterburg

Вы можете подписаться на нашу новостную рассылку.
Для этого нужно заполнить форму, указав ваш почтовый e-mail.
Рассылка осуществляется не более 5-6 раз в год.
Администрация сайта никогда ни при каких обстоятельствах не разглашает и не передает другим лицам данные о пользователях сайта.

Для ветеринарных клиник г. Санкт-Петербурга и Лен. области.
Доставка производится курьером на адрес клиники в количестве одного экземпляра.
Для оформления доставки необходимо заполнить форму. Подписка на доставку оформляется один раз и действует до тех пор, пока представитель вашей организации не подаст заявку на отмену доставки.

какие лучше принимать при воспалении уха

Назначение препаратов при лечении отита у взрослых зависит не только от типа заболевания, но и во многом от течения болезни. В зависимости от клинической картины, наблюдаемой у пациента, врач подбирает индивидуальный вариант лечения и вид препарата. В некоторых случаях при отите среднего уха у взрослых приходиться использовать лекарства антибактериальной группы — антибиотики.

Содержание статьи

Про отит

Отит – воспалительное поражение уха, которое возникает по причине попадания инфекции в ушные каналы. Данное нарушение может возникать у всех возрастных категорий. Повышенную опасность заболевание несет в случаях несвоевременного обращения к профильным специалистам и попыток самостоятельного лечения, так как присутствуют риски рецидива заболеваний с развитием дальнейших осложнений. Они могут выражаться в хронизации патологии и постоянном снижении слуха.

У взрослых пациентов отит может возникать и развиваться на фоне отрицательного влияния таких видов патогенных микроорганизмов:

• стафилококк;
• стрептококк;
• пневмококк;
• гемофильная палочка и прочие.

Симптоматика отита достаточно выражена – острый болевой синдром в области уха, ослабление слуха и повышение температуры тела. По прошествии 3-5 дней от начала заболевания могут наблюдаться гнойные выделения из слухового канала. Температура тела, при этом заметно снижена, а некоторые пациенты отмечают снижение болезненности либо полное ее отсутствие. В данном случае диагностируется гнойный тип заболевания.

Важно! Антибиотики при гнойном отите являются обязательной частью лечебного курса.

В соответствии с локализацией воспалительного процесса отит возможно классифицировать как:

• внутренний;
• наружный;
• средний.

При нормальном развитии заболевания, гной выводится через слуховую трубу в области барабанной перепонки. Иногда эвакуация гнойных накоплений происходит через нее по причине перфорационного повреждения. Если гнойные выделения отсутствуют, обращение к врачу обязательно, так как это говорит о том, что они распространяется внутри. Результатом такого патологического развития отита становится менингит и абсцесс головного мозга.

Когда необходимы антибиотики

Антибиотики при отите среднего уха у взрослых необходимы в 80% случаев. После проведения необходимых диагностических процедур, ЛОР специалист должен назначить необходимый курс лечения. Основным вариантом терапевтического лечения на начальной стадии развития и острых формах среднего и наружного отита выступает применение таких видов медикаментов:

• антисептики;
• противовоспалительные средства;
• анестетики.

В дополнение к препаратам применяются физиотерапевтические методики лечения. При отсутствии положительной динамики и заметном ухудшении состояния пациента либо развитии внутренней формы отита, существует необходимость в назначении антибактериальных средств.

Особенности выбора антибиотика

Какие антибиотики принимать при отите у взрослых определяет только лечащий отоларинголог, при учете клинической картины заболевания и индивидуальных особенностей пациента. Выбор фармакологической формы препарата и оптимальный вид антибиотика зависит от таких нюансов:

• локализация воспалительного процесса;
• выявленный вид бактериальной инфекции;
• индивидуальная непереносимость медикаментов;
• степень развития патологического нарушения;
• присутствие повреждений барабанной перепонки;
• активность иммунной системы;
• второстепенные заболевания;
• принимаемые препараты.

Антибиотики при отите у взрослых имеют высокий уровень действенности, так как их выраженный антибактериальный эффект позволяет ослабить заболевание и дать возможность иммунной системе уничтожить инфекцию полностью, что ускоряет выздоровление.

Внимание! В случаях досрочного исчезновения симптомов отита, курс приема антибиотиков, назначенный специалистом, прекращать нельзя. Это обусловлено тем, что оставшиеся бактерии могут приобретать иммунитет к выбранному препарату и при возобновлении заболевания он будет неэффективен.

Эффективные препараты

Антибиотики при отите среднего уха у взрослых в инъекционной форме имеют наибольшую эффективность. Однако при назначении антибиотиков лечащий специалист должен руководствоваться не только степенью воздействия препарата, но и степенью необходимости. Это обусловлено тем, что все фармакологические средства данного ряда имеют множество противопоказаний и побочных эффектов.

В уколах

В большинстве случаев, перед тем как назначить антибиотики инъекционной формы, отоларинголог направляет пациента на прохождение тестов по определению возбудителя заболевания. Этот анализ также определяет подверженность патогенной микрофлоры различным типам антибиотических препаратов. После проведенного исследования ЛОР сможет назначить инъекции наиболее подходящего антибиотика, к примеру:

• Ампициллин;
• Нетилмицин;
• Цефазолин;
• Цефтриаксон.

Справка! Цефтриаксон при отите у взрослых может применяться в домашних условиях. Однако необходимо следить за дозированием препарата и в точности следовать инструкциям лечащего специалиста.

Если исследований не проводилось, то обычно назначается антибиотический препарат широкого спектра воздействия цефалоспориновой либо пенициллиновой группы. В случаях отсутствия позитивной динамики лечения после 2-3 суток применения, препарат заменяется антибиотиком из группы фторхинолонов либо макролидов.

В таблетках

Наиболее часто при лечении отитов различных форм используются антибиотики, выполненные в форме таблеток. Применение такого варианта обосновано тем, что они доступны, просты в применении и присутствует широкий их выбор. В процессе лечения отита чаще других назначают пить следующие фармакологические препараты:

• Амоксициллин;
• Ампициллин;
• Азитромицин;
• Спирамицин;
• Кларитромицин.

Не рекомендуется пить таблетированные антибиотические средства пациентам, у которых присутствуют противопоказания к данной форме препаратов. Среди противопоказаний особенно выделяют нарушения в работе ЖКТ, невосприимчивость к конкретному средству и возрастные ограничения.

Внимание! После приема антибиотиков в форме таблеток могут возникать некоторые побочные эффекты – метеоризм, боли в животе, расстройство кишечника, тошнота.

Ограничивающим фактором являются нарушения в работе мочевыводящих путей, так как порядка 6% действующего компонента перерабатывается почками.

Ушные капли

Антибиотики в форме капель для местного применения назначаются отоларингологами при лечении отитов наружного и среднего типа при острых и хронических формах. Наиболее распространенными названиями препаратов данной категории при лечении отитов у взрослых являются:

• Софрадекс;
• Анауран;
• Отофа;
• Нормакс.

Их воздействие считается наиболее щадящим вариантом лечения с использованием антибиотических препаратов – воздействие лекарства локализировано.

Важно! При перфорационных повреждениях барабанной перепонки, применение капель с антибиотиками имеет собственные ограничения – возможность использования определяет только лечащий врач, исходя из характера повреждений и текущего состояния пациента.

Профилактика

Для того чтобы снизить вероятность возникновения и развития воспалительного процесса в ушах, необходимо предпринимать определенные профилактические меры:

1. Своевременное лечение сезонных заболеваний, в особенности насморков. Это связано с тем, что носоглотка имеет соединение со средним ухом через евстахиеву трубу, из-за чего инфекция может попадать в органы слуха.
2. Необходимо внимательно относиться к хроническим инфекционным заболеваниям носоглотки – тонзиллитам и синуситам, так как они повышают риски развития отита.
3. Гигиена ушей должна быть правильной – никаких острых предметов, используются исключительно ватные палочки. Убирать серу можно только снаружи – глубокая очистка ушных каналов может привести к образованию серной пробки.
4. После водных процедур, в особенности после купания в водоемах открытого типа, требуется высушить уши. Если человек склонен к развитию отитов, то возможно применение антисептических капель.

При возникновении первых симптомов отита необходимо незамедлительно обращаться к отоларингологу, так как самостоятельное лечение и затягивание похода к доктору может привести к усиленному развитию заболевания и дальнейшему возникновению осложнений.

Антибиотики при отите – это сильное средство, помогающее быстро уничтожить возбудителя заболевания, что ведет к ускоренному выздоровлению. Однако применять такие препараты лучше под контролем медицинского специалиста, так как каждый препарат имеет собственный спектр воздействия и собственные ограничения.

Кальция глюконат – инструкция к применению лекарственного средства

Инструкция по применению

Cаlcium gluconate;

Прозрачная бесцветная жидкость.

действующее вещество: саlcium gluconate;

1 ампула – 5 мл раствора содержит кальция глюконата 0,4775 г;

1 ампула – 10 мл раствора содержит кальция глюконата 0,9550 г;

вспомогательные вещества: кальция сахарат, вода для инъекций.

Раствор для инъекций 100 мг/мл. 

Растворы, влияющие на электролитный баланс. Код АТС B05BB.

Фармакодинамика. Препарат кальция восполняет дефицит ионов кальция, которые необходимы для осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови.

Фармакокинетика. После парентерального введения кальция глюконат с током крови равномерно распределяется во всех тканях и органах.  Около 45-50% от общего кальция в плазме находится в физиологически активной ионизированной форме, примерно на 40-50% связывается с белками, преимущественно с альбумином, и 8-10% в виде комплекса с анионами органических и неорганических кислот (бикарбонат, фосфат, лактат, цитрат кальция). Проникает через плацентарный барьер, попадает в грудное молоко. Выводится из организма в основном почками.

Парентеральное введение препарата кальция глюконата показано при таких состояниях, как: острая гипокальциемия различного генеза, аллергические болезни (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отек) и аллергические осложнения медикаментозной терапии, повышенная проницаемость сосудов; в качестве антидота при отравлении солями магния, щавелевой кислотой или ее растворимыми солями, растворимыми солями фтористой кислоты; для предотвращения гипокалиемии при переливании крови.

В норме концентрация общего кальция в сыворотке крови составляет 2.25-2.75 ммоль/л или 4,45-5,5 мЭкв/л. Терапия препаратом кальция глюконата направлена на восстановление нормальной концентрации кальция в плазме крови. Растворы, содержащие кальций, должны вводиться медленно с целью сведения к минимуму периферической вазодилатации и угнетения сердечной деятельности.

Препарат вводится глубоко внутримышечно, или внутривенно медленно (в течение 2-3 мин), или капельно, для исключения возможности местного раздражения или некроза в случае попадания препарата в периваскулярные ткани. Из-за риска местного раздражения внутримышечные инъекции следует выполнять только в том случае, если внутривенная инъекция невозможна.

Внутримышечные инъекции необходимо делать достаточно глубоко в мышцу, предпочтительно в ягодичную область. Для пациентов, страдающих ожирением, должна быть выбрана более длинная игла для безопасного введения в мышцу, а не в жировые ткани. Если необходимы повторные инъекции, каждый раз следует менять место введения.

Во время лечения необходимо тщательно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Взрослым: глубоко внутримышечно, внутривенно медленно (в течение 2-3 мин) или капельно      5-10 мл 100 мг/мл (10% раствора) ежедневно, через день или через 2 дня (в зависимости от характера заболевания и клинического состояния больного). Последующие дозы определяют в соответствии с концентрацией кальция в сыворотке крови.

Детям до 18 лет: доза и способ введения зависят от степени развития гипокальциемии, характера и выраженности симптомов.

Детям, в зависимости от возраста, препарат в концентрации 100 мг/мл (10% раствор) вводится в следующих дозах: до 6 месяцев — 0,1-1 мл; 7-12 месяцев — 1-1,5 мл; 1-3 года — 1,5-2 мл;                     4-6 лет — 2-2,5 мл; 7-14 лет — 3,5 мл; старше 14 лет — дозы как для взрослых.

Детям нельзя вводить препарат внутримышечно из-за возможного развития некроза.

Рекомендуется только медленная внутривенная инъекция или внутривенная инфузия, после разведения, с целью достижения достаточно низких скоростей введения и для исключения возможности местного раздражения или некроза в случае случайного попадания препарата в периваскулярные ткани.

Для внутривенной инфузии препарат разбавляют в соотношении 1:10 до концентрации 10 мг/мл следующими растворами для инфузий: 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором  глюкозы. Скорость внутривенного введения не должна превышать 50 мг кальция глюконата в минуту. Разбавление следует проводить в асептических условиях.

Пожилые пациенты: данные, указывающие на неблагоприятную переносимость кальция глюконата пожилыми пациентами, отсутствуют, однако, возрастные изменения, такие как нарушение функции почек и замедление метаболизма, могут потребовать снижения дозы.

Частота возникновения побочных эффектов напрямую связана со скоростью введения и дозой кальция глюконата. При правильном введении частота их возникновения составляет менее 1:1000.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

снижение артериального давления, брадикардия, аритмия, вазодилатация, циркуляторный коллапс (в том числе с летальным исходом), «приливы» крови, чаще всего при быстром введении.

Со стороны пищеварительной системы:

тошнота, рвота, диарея.

Общие нарушения:

ощущение тепла, потливость.

Нарушения в месте введения:

при внутримышечном введении — боль или эритема (≤1:10, ≥1:100), при нарушении техники внутримышечного введения — инфильтрация в жировую ткань с последующим формированием абсцесса, уплотнением тканей и некрозом; при внутривенном введении — гиперемия кожи, ощущение жжения или боль с возможным развитием некроза тканей (при случайной периваскулярной инъекции).

Сообщалось о случаях кальцификации мягких тканей с последующим возможным поражением кожи и некрозом вследствие выхода кальция из сосуда в ткани.

Повышенная чувствительность к кальция глюконату и другим компонентам препарата,  гиперкальциемия (в том числе у пациентов с гиперпаратиреозом, гипервитаминозом D, декальцинирующими злокачественными новообразованиями, почечной недостаточностью, остеопорозом, связанным с иммобилизацией, саркоидозом, молочно-щелочным синдромом (синдром Бернетта)), гиперкальциурия, интоксикация сердечными гликозидами, одновременное лечение сердечными гликозидами; для внутримышечного введения — детский возраст.

С осторожностью: дегидратация, электролитные нарушения (риск развития гиперкальциемии), диарея, синдром мальабсорбции, кальциевый нефроуролитиаз (в анамнезе), незначительная гиперкальциурия, умеренная хроническая почечная недостаточность, распространенный атеросклероз, гиперкоагуляция, у пациентов пожилого возраста, особенно при наличии одного или нескольких вышеназванных состояний, нефрокальциноз, саркоидоз, хроническая сердечная недостаточность, одновременное лечение эпинефрином.

Раствор Кальция глюконата, расфасованный в стеклянные ампулы, не должен использоваться для повторного или длительного лечения, в том числе в виде внутривенных инъекций у детей младше 18 лет или у лиц с нарушением функции почек.

Не рекомендуется использовать раствор Кальция глюконата, расфасованный в стеклянные ампулы, для приготовления растворов для парентерального питания.

Инъекции кальция глюконата не должны проводиться одновременно с применением цефтриаксона у недоношенных новорожденных до достижения 41 недель (недели беременности + недель жизни) и у доношенных новорожденных (до 28-дневного возраста) из-за риска осаждения кальция-цефтриаксона в легких и почках.

При передозировке возможно развитие гиперкальциемии, которая проявляется анорексией, тошнотой, рвотой, запорами, абдоминальной болью, мышечной слабостью, полидипсией, полиурией, психическими расстройствами, нефрокальцинозом, нефролитиазом, в тяжелых случаях – сердечной аритмией, комой.

Лечение. Инфузия натрия хлорида с целью увеличения объема внутриклеточной жидкости, что с последующим введением фуросемида может усилить выведение кальция. В качестве антидота применять кальцитонин, который вводить внутривенно из расчета 5-10 МЕ на 1 кг массы тела в сутки (препарат развести в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, вводить капельно в течение        6 часов в 2-4 приема). Применение гемодиализа рассматривается в последнюю очередь.

Во время лечения передозировки необходимо тщательно контролировать уровень электролитов сыворотки крови.

Необходимо контролировать уровень кальция в крови и экскрецию кальция, особенно у детей, пациентов с хронической почечной недостаточностью или нефролитиазом. Если уровень кальция в плазме крови превышает 2,75 ммоль/л или суточная экскреция кальция с мочой превышает         5 мг/кг, лечение должно быть немедленно прекращено из-за риска развития сердечных аритмий.

Соли кальция следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек, с заболеваниями сердца.

Раствор использовать только если он прозрачен, и ампула не повреждена. Препарат разводить непосредственно после вскрытия ампулы. При разведении препарата требуется строгое соблюдение правил асептики. С точки зрения микробиологической безопасности, разведенный препарат должен быть использован немедленно. Ампула только для одноразового использования. Оставшиеся неиспользованными объемы препарата подлежат уничтожению.

Препарат перед введением подогревают до температуры тела.

Внутривенные инъекции должны осуществляться под тщательным мониторингом ЧСС и ЭКГ, поскольку при слишком быстром введении кальция глюконата могут возникнуть брадикардия с вазодилатацией или аритмии.

При внутривенном введении возможно чувство жара во всем теле, которое быстро проходят.

Нарушение функции почек может быть связано с гиперкальциемией и вторичным гиперпаратиреозом. Поэтому пациентам с нарушением функции почек парентеральное введение кальция должно назначаться только после тщательного определения показаний, при этом необходимо контролировать кальциево-фосфатный баланс.

Для снижения риска развития нефроуролитиаза рекомендуется употреблять достаточное количество жидкости.

Перед наполнением шприца раствором кальция глюконата необходимо убедиться, что в нем отсутствуют остатки спирта этилового, поскольку вследствие их взаимодействия кальция глюконат выпадает в осадок.

Соли кальция являются раздражителем, поэтому место инъекции должно постоянно контролироваться с целью предотвращения экстравазального повреждения.

Кальция глюконат физически несовместим со многими соединениями (см. раздел «Несовместимость»), поэтому необходимо соблюдать осторожность при введении лекарственных средств, чтобы избежать комбинированного применения несовместимых компонентов или их взаимодействия после раздельного введения.

Серьезные осложнения, в том числе с летальным исходом, произошли вследствие микрокристаллизации нерастворимых солей кальция в организме после раздельного введения физически несовместимых растворов или комплексных растворов для парентерального питания, содержащих кальций и фосфаты. Были описаны случаи летальных исходов у доношенных и недоношенных новорожденных до 1 месяца, связанные с образованием нерастворимых комплексов цефтриаксон-кальций в легких и почках. По крайней мере, один из них получал цефтриаксон и кальций в разное время.

В имеющихся научных данных нет подтверждения образования внутрисосудистых комплексов цефтриаксон–кальций у пациентов других возрастных категорий. Исследования in vitro показали, что новорожденные имеют повышенный риск образования нерастворимого комплекса цефтриаксон-кальций по сравнению с другими возрастными категориями.

Для пациентов любого возраста цефтриаксон нельзя смешивать или вводить одновременно с кальцийсодержащими инфузионными растворами, даже с помощью разных инфузионных систем или в разные места.

Однако, пациентам старше 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно один за другим, если инфузия проводится на разных участках или если инфузионная система заменена, или тщательно промыта физиологическим раствором, чтобы избежать образования осадка.

Применение в период беременности или кормления грудью. Кальций проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер, и его концентрация в крови плода выше, чем в материнской крови. Применение препарата беременным или в период кормления грудью возможно с учетом соотношения польза/риск для матери и плода/ребенка. Вводимая доза кальция должна быть тщательно рассчитана, а уровень кальция в сыворотке крови необходимо мониторировать, чтобы избежать гиперкальциемии, которая может быть вредной для плода.

Дети. Детям в возрасте до 14 лет вводить препарат внутримышечно не рекомендуется из-за возможного развития некроза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Нет данных о негативном влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

При взаимодействии этилового спирта с кальция глюконатом последний выпадает в осадок.

Не рекомендуется назначать совместно с другими препаратами кальция.

Внутривенное введение кальция глюконата до и после приема верапамила уменьшает его гипотензивное действие, но не влияет на его антиаритмический эффект.

Комбинация с тиазидными диуретиками может вызвать развитие гиперкальциемии.

При одновременном применении с хинидином возможно замедление внутрижелудочковой проводимости и повышение токсичности хинидина.

Во время лечения сердечными гликозидами парентеральное применение кальция глюконата не рекомендуется в связи с усилением кардиотоксического действия.

При одновременном пероральном применении кальция глюконата и тетрациклинов, действие последних может снижаться в связи с уменьшением их всасывания.

Кальция глюконат устраняет угнетение нервно-мышечной передачи, вызванное применением антибиотиков ряда аминогликозидов.

При одновременном применении с фенигидином препараты кальция уменьшают его эффективность.

Соли кальция несовместимы с окислителями, лимонной кислотой, растворами карбоната, бикарбоната, фосфатами, тартратами (соли винной кислоты) и сульфатами.

Физическая несовместимость с амфотерицином, раствором цефалотина, цефамандолом, цефтриаксоном, новобицин натрием, добутамина гидрохлоридом, прохлорпиразином, тетрациклином.

Хранить в защищённом от света месте, при температуре не выше        25 °С. Не охлаждать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

По 5 мл или 10 мл в ампуле; по 5 или 10 ампул в пачке.

По 5 мл или 10 мл в ампуле, по 5 ампул в блистере; по 1 или 2 блистера в пачке.

ПАО «Фармак». Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.

404 Не найдено

Имя Заполните поле: Имя

Контактный телефон Заполните поле: Контактный телефон

-АндрологияГастроэнтерологияГинекологияДермато­венерологияДиетологияКардиологияКолопроктологияКосметологияМедицинские анализыНеврологияОнкология и маммологияОто­рино­ларингологияОфтальмологияРевматологияТерапияТравматология и ортопедияТрихологияУльтразвуковая диагностикаУрологияФизиотерапияФлебологияЭндокринология Выберите: Направление

-Терапевт Выберите: Врач

Дата и время Выберите: Дата

Отзывы пользователей о цефтриаксоне для среднего отита

1. Наркотики от А до Я
2. Цефтриаксон
3. отзывов

Цефтриаксон имеет средний рейтинг 8,8 из 10 из 6 рейтингов. для лечения среднего отита. 83% рецензентов сообщили о положительном эффекте, а 0% сообщили об отрицательном эффекте.

Фильтровать по условию Все условияБактеремияПрофилактика бактериального эндокардитаБактериальная инфекция (39)Инфекция костей (1)Бронхит (3)ШанкроидКонъюнктивитЭндокардитЭндометритЭпидидимит, неспецифическийЭпидидимит, передающийся половым путемЭпиглоттитЗаболевания глазГастроэнтерит (1)Гонококковая инфекция, диссеминированная (1)Гонококковая инфекцияJ, некомплексная инфекционная инфекция1 (6) (3) Инфекции почек (3) Болезнь Лайма (2) Болезнь Лайма, артрит Болезнь Лайма, кардит Болезнь Лайма, неврологическая (4) Менингит Профилактика менингококкового менингита (1)Инфекция кожи или мягких тканей (1)Профилактика ЗППП (1)Хирургическая профилактикаСифилис, ранний брюшной тиф (1)Инфекция мочевыводящих путей (50)

Сводка рейтингов цефтриаксона

Эта информация не предназначена для поддержки какого-либо конкретного лекарства.Хотя эти обзоры могут быть полезными, они не заменяют опыт, знания и суждения медицинских работников.

Узнайте больше о среднем отите

Путеводители Medicine.com (внешние)

Подробнее о цефтриаксоне

Ресурсы для пациентов

Другие бренды

Rocephin

Профессиональные ресурсы

Соответствующие руководства по лечению

Средний отит — обзор

Выбор противомикробных препаратов

Предпочтительный противомикробный препарат для пациента с ОСО должен быть активен против S.pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis. GAS и S. aureus являются нечастыми причинами ОСО и не должны учитываться при принятии первоначальных терапевтических решений. Грамотрицательные энтеробактерии и метициллин-резистентные S. aureus следует учитывать при возникновении СО у новорожденных, у пациентов со сниженным иммунным ответом и у пациентов с установленной тимпаностомической трубкой. Противомикробный агент должен достигать концентрации в жидкости среднего уха выше ожидаемой минимальной ингибирующей концентрации вероятных патогенов.Craig and Andes ⁶² исследовали взаимосвязь между бактериологическим лечением СО и концентрациями различных противомикробных агентов в сыворотке и жидкости среднего уха. Для β-лактамных антибиотиков они обнаружили, что бактериологическое излечение требует наличия сывороточных концентраций выше минимальной ингибирующей концентрации в течение как минимум 40% интервала дозирования.

В настоящее время Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило 19 противомикробных препаратов для лечения ОСО. Амоксициллин остается препаратом выбора для начального лечения из-за его 25-летнего клинического успеха, приемлемости, ограниченных побочных эффектов и относительно низкой стоимости.Препарат неэффективен в отношении продуцирующих бета-лактамазу штаммов H. influenzae и M. catarrhalis. В таких ситуациях, как синдром отита-конъюнктивита или у детей, недавно получавших амоксициллин, повышается вероятность заболевания, вызванного нетипируемой инфекцией H. influenzae , продуцирующей β-лактамазу (в США), и начальная терапия амоксициллина клавуланатом может быть гарантированным.

Рекомендация увеличить дозу амоксициллина до 90 мг/кг/день позволяет достичь более высоких концентраций в жидкости среднего уха и еще больше сократить число детей, у которых терапия амоксициллином неэффективна из-за резистентных пневмококков.Альтернативы амоксициллину включают амоксициллин-клавуланат, сульфаниламидные схемы или препараты, содержащие триметоприм (эритромицин плюс сульфизоксазол, триметоприм и триметоприм-сульфаметоксазол), два макролида (азитромицин и кларитромицин), девять пероральных цефалоспоринов (цефалексин, цефаклор, цефиксим, цефтибутен, цефпрозил, цефподоксим, цефуроксим аксетил, лоракарбеф и цефдинир) и один парентеральный цефалоспорин (цефтриаксон). Два фторхинолона для местного применения, офлоксацин и ципрофлоксацин-дексаметазон, офлоксацин, эффективны у детей с тимпаностомическими трубками и острой отореей.В настоящее время только высокие дозы амоксициллина и амоксициллин-клавуланата, а также парентеральное введение цефтриаксона достигают достаточных концентраций в среднем ухе, чтобы быть эффективными против резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae.

Если терапия амоксициллином неэффективна, предпочтительные схемы лечения включают повышенную дозу амоксициллина клавуланата (90 мг/кг/день в два приема) или внутримышечное введение цефтриаксона (50 мг/кг один раз в день в течение 1–3 дней). У детей с тяжелым и рецидивирующим ОСО может быть необходимо использование тимпаноцентеза для выявления бактериального возбудителя и картины чувствительности для выбора наиболее эффективного препарата.Для детей с известной и тяжелой аллергией на β-лактамные антибиотики предпочтительнее макролиды (эритромицин плюс сульфизоксазол, азитромицин или кларитромицин), но триметоприм-сульфаметоксазол может быть полезен в регионах, где резистентность пневмококков к этой комбинации не вызывает беспокойства.

Когда амоксициллин не работает

Когда амоксициллин не работает

РУКОВОДСТВО ДЛЯ РОДИТЕЛЕЙ

Ричард Линск, доктор медицинских наук, Джанет Гилсдорф, доктор медицинских наук, и Марси Лесперанс, доктор медицины

Резистентность — это только одна из причин, по которой острый средний отит может не реагировать на первый курс амоксициллина.Принимая решение о том, что делать дальше, вам также необходимо принять во внимание и другие возможности.

Средний отит является одним из наиболее распространенных состояний, диагностируемых в педиатрической практике, и одним из самых противоречивых. В одном опросе 165 педиатров сообщалось о 147 различных наборах диагностических критериев острого среднего отита (ОСО). ¹ Было бы неудивительно, если бы в клинической практике использовалось сопоставимое количество подходов к лечению. Ни один из подходов не является идеальным или применимым ко всем клиническим ситуациям.Скорее, ОСО является сильно вариабельным состоянием, устойчивым к клиническим исследованиям и непредсказуемым у любого конкретного пациента.

Недавно было опубликовано несколько отличных обзоров и комментариев об АОМ. ²⁶ В этих обзорах сделан вывод о том, что антибактериальная терапия показана при симптоматическом ОСО, особенно у детей младшего возраста, и что препаратом выбора для начального лечения является амоксициллин. В этих комментариях не полностью исследован вопрос, что делать, если амоксициллин не помогает.

Как и в случае самого ОСО, диагностика и лечение ОСО, не поддающегося лечению амоксициллином, сложны.Не существует единого мнения относительно того, что представляет собой неэффективность амоксициллина. Мы определяем его как персистирование или быстрое рецидивирование симптомов среднего отита, таких как оталгия, раздражительность, бессонница, анорексия или лихорадка, вместе с физическими признаками воспаления барабанной перепонки и выпота в среднем ухе у пациента, получившего соответствующую дозу. амоксициллина не менее 72 часов. Подходящая доза амоксициллина составляет от 40 до 60 мг/кг/сутки два раза в день для ребенка с низким риском колонизации пенициллинонечувствительным Streptococcus pneumoniae (PNSSP) и от 80 до 100 мг/кг/сутки два раза в день для ребенка с высоким риском колонизации. риск ПНССП.Факторы риска носительства PNSSP включают недавний прием антибиотиков, возраст до 2 лет и посещение групповых дневных стационаров. ^7,8

Вероятные причины ОСО, не реагирующего на амоксициллин, включают инфекцию, вызванную устойчивыми к амоксициллину бактериями, неадекватную дозировку или абсорбцию амоксициллина, плохое проникновение амоксициллина в полость среднего уха, реинфекцию вторым микроорганизмом и ОСО, вызванное вирусной инфекцией или вирусно-бактериальная коинфекция. Наконец, симптомы других заболеваний, таких как вирусный фарингит, могут привести к обнаружению в остальном бессимптомного экссудата среднего уха, создавая ошибочное впечатление, что системные симптомы вызваны нечувствительным к амоксициллину ОСО.

В десятках клинических испытаний антибиотиков как узкого, так и широкого спектра действия от 5% до 20% детей с первоначальным диагнозом ОСО были признаны неэффективными. Точный процент зависит от изучаемой популяции и используемых критериев. В плацебо-контролируемых исследованиях от 70 до 90% пациентов выздоравливают без терапии в течение пяти-семи дней. У многих из этих пациентов антибиотики, вероятно, ускорили бы разрешение симптомов. Эффект от терапии чаще проявляется у детей младшего возраста; младшие дети также, скорее всего, не реагируют на антибиотики. ⁹ Таким образом, влияние антибиотикотерапии на начальное лечение ОСО реально, но незначительно. Менее ясно, в какой степени дальнейшая терапия или изменения в терапии влияют на исход у тех 5-20% пациентов, у которых изначально не наступило улучшение при применении антибиотиков.

Естественное течение ОСО

Удивительно, но клинические результаты антибактериальной терапии ОСО плохо коррелируют с чувствительностью возбудителя к антибиотикам in vitro. Большинство экспериментальных данных показывают, что клинический исход определяется в основном факторами организма-хозяина и патогена и что антибактериальная терапия играет меньшую роль.В целом антибактериальная терапия мало влияет на отдаленные исходы острого среднего отита, такие как устранение выпота. Высокая частота спонтанного разрешения и частое возникновение стойкого ОСО сделали почти невозможным продемонстрировать какие-либо существенные различия между различными видами антибиотикотерапии в клинических испытаниях.

Хотя во многих недавних комментариях основное внимание уделялось влиянию устойчивости к антибиотикам на клиническую неудачу, резистентные микроорганизмы не учитывают всю изменчивость результатов лечения.При исследовании культур тимпаноцентеза от 137 пациентов с симптоматическим, резистентным к антибиотикам ОСО только в половине образцов выросли патогенные бактерии, и более чем в половине из них были персистентные бактерии, чувствительные in vitro к антибиотику, впервые примененному (см. Таблицу 1). ¹⁰ Таким образом, клиническая неудача может быть связана с устойчивостью к противомикробным препаратам только примерно в четверти случаев. Фактически, картина бактерий, выделенных из ушей, получавших лечение антибиотиками со стойкими симптомами, существенно не отличалась от таковой у нелеченных пациентов.Бактерии, которые были обнаружены в посевах среднего уха у детей с персистирующим ОСО, включают Haemophilus influenzae (как бета-лактамазо-положительные, так и отрицательные), Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, стрептококки группы А и различные грамотрицательные виды. ¹⁰¹³ Безусловно, наиболее часто выделяемым микроорганизмом является S. pneumoniae. В некоторых сериях до 60% изолятов среднего уха S. pneumoniae обладают высокой устойчивостью к пенициллину (минимальная ингибирующая концентрация больше или равна 2 мг/мл). ¹⁴ Относительное увеличение устойчивости к противомикробным препаратам среди изолятов, не реагирующих на антибиотики, указывает на то, что устойчивость к противомикробным препаратам действительно способствует неэффективности антибиотиков. Если нынешние тенденции сохранятся, множественная лекарственная устойчивость S. pneumoniae (DRSP), вероятно, будет обнаруживаться в этой популяции еще чаще.

Одним из факторов, затрудняющих клиническую оценку антибактериальной терапии, является вирусная инфекция и коинфекция. В клинической серии из 271 пациента бактерии были выделены в 68% случаев симптоматического ОСО.Половина этих пациентов имели сопутствующую вирусную инфекцию. Вирусная инфекция среднего уха без бактерий выявлена ​​у 12% больных. В 20% случаев патогенетическая причина выявлена ​​не была. В этом исследовании выделения из среднего уха не проверялись на наличие атипичных организмов. ¹⁵ Симптоматическая и бактериологическая недостаточность чаще встречались у пациентов с вирусной или бактериальной коинфекцией, несмотря на лечение соответствующими антибиотиками. Младший возраст также был фактором риска неэффективности лечения в этом исследовании.Вирусная коинфекция препятствует проникновению антибиотиков в среднее ухо. ¹⁶ Это явление может частично объяснять частую персистенцию чувствительных к антибиотикам бактерий у пациентов, получающих лечение соответствующими антибиотиками. Если это так, то эти бактерии могут позже реагировать на те же антибиотики, которые первоначально вводились после разрешения вирусного или воспалительного процесса.

Тенденция многих бактерий исчезать без антибиотикотерапии усугубляет трудности интерпретации результатов испытаний.В плацебо-контролируемых исследованиях 50% H. influenzae и 20% S. pneumoniae вылечились в течение двух-семи дней без антибактериальной терапии. Кроме того, симптоматическое улучшение является несовершенной мерой бактериологического ответа. В серии рандомизированных исследований с использованием тимпаноцентеза до и во время антибактериальной терапии у 10% пациентов, оцененных как клинические успехи, были персистирующие жизнеспособные бактерии, выделенные из среднего уха, в то время как у 53% пациентов, оцененных как клинические неудачи, не осталось бактериальной инфекции. ¹⁷ У 70% пациентов с ОМЭ жизнеспособные бактерии без клинических признаков инфекции. ¹⁸ Таким образом, клиническая эффективность не свидетельствует о бактериологической эффективности, и выводы об эффективности антибиотиков, основанные исключительно на клиническом ответе, следует рассматривать с некоторым подозрением.

Chlamydia pneumoniae является атипичным патогеном, обычно вызывающим инфекции верхних дыхательных путей у детей. Он отличается от только что описанных возбудителей отита тем, что относительно нечувствителен к 90–201 β-лактамам, но, по крайней мере, пока остается чувствительным к макролидам.Фактически, C. pneumoniae недавно была обнаружена с помощью посева или полимеразной цепной реакции в 8% образцов среднего уха. ¹⁹ Однако он также часто обнаруживается в образцах из носоглотки у хорошо дошкольников. ²⁰ В нескольких изученных случаях ОСО, ассоциированного с C. pneumoniae, у большинства инфицированных пациентов наблюдалось улучшение без терапии макролидами. Очевидно, что эта область нуждается в дальнейшем изучении. На данный момент мы не считаем, что теоретическая польза действия против атипичных микроорганизмов оправдывает использование макролидных антибиотиков в качестве рутинной терапии второй линии при нечувствительном к амоксициллину ОСО.

Стратегия лечения

Наблюдения, отмеченные выше, объясняют некоторые неудачи лечения среднего отита. При большинстве инфекционных заболеваний можно использовать один из двух подходов к направленной антибактериальной терапии: специфическую или эмпирическую терапию. При специфической терапии, если ответственный микроорганизм может быть выделен, клиницист может использовать его образец чувствительности к антибиотикам in vitro для выбора подходящего агента узкого спектра действия. Естественное течение ОСО указывает на то, что даже в такой идеальной ситуации клинический успех не может быть гарантирован.

Эмпирическая антибактериальная терапия является обычным подходом к ОСО. Большинство врачей начинают с амоксициллина, потому что он хорошо переносится, недорог и эффективен против вероятных патогенов. В случае клинической неудачи они выбирают антибиотик второй линии, чтобы «заткнуть дыры» в страховом покрытии, часто сосредотачиваясь на продуцирующих b-лактамазы H. influenzae и M. catarrhalis. Это разумный подход, но опять же, исходя из естественного анамнеза, клиницисты должны с осторожностью приписывать улучшение (или его отсутствие) выбранному антибиотику.Тем не менее, важно выбирать с умом и избегать искушения начинать курс за курсом дорогостоящих агентов второго ряда.

Вопрос в том, какого агента второй линии выбрать. К сожалению, не было опубликовано рандомизированных исследований, посвященных лечению ОСО, не реагирующего на амоксициллин. Одно несравнительное исследование продемонстрировало удовлетворительный результат у 75% детей с персистирующей инфекцией S. pneumoniae и H. influenzae, получавших цефпрозил. ²¹ Интересно, что существует небольшая связь между клиническим исходом и чувствительностью in vitro.

Неясно, в какой степени данные о лечении неосложненного ОСО могут быть применены к клиническим случаям ОСО, резистентного к антибиотикам. До тех пор, пока не будут опубликованы результаты рандомизированных исследований, клиницисты могут основывать свой выбор антибиотика на известных микробиологических особенностях амоксициллин-резистентного острого среднего отита и известном спектре действия антибиотиков in vitro (см. табл. 2). Побочные эффекты, вкусовые качества, удобство дозирования и стоимость также являются важными проблемами.

Первый критерий, которому должен соответствовать выбранный препарат второго ряда, заключается в том, что он должен надежно устранять b-лактамазоположительные H influenzae и M. catarrhalis.Разумный выбор включает амоксициллин/клавуланат; цефалоспорин цефуроксим второго поколения; цефалоспорины третьего поколения, такие как цефиксим, цефтибутин, цефподоксим или цефтриаксон; и неβ-лактамные антибиотики, такие как триметоприм/сульфаметоксазол (TMP/SMX) или макролиды, азитромицин или кларитромицин. Цефаклор, лоракарбеф и цефпрозил в некоторой степени подвержены расщеплению b-лактамазой и не обеспечивают надежного лечения b-лактамазоположительного H. influenzae. ²² Ни цефаклор, ни лоракарбеф не эффективны против S. aureus.Единственным клиническим преимуществом любого из этих средств является их приятный вкус. Азитромицин и, в меньшей степени, кларитромицин обеспечивают более широкий охват и большее удобство, чем эритромицин/сульфаметоксазол.

Вторым критерием является то, что выбранный агент должен быть эффективен против S. pneumoniae и устойчив к β-лактамазе, поскольку S. pneumoniae является микроорганизмом, наиболее часто выделяемым в нечувствительных к амоксициллину ОСО, часто вместе с β-лактамазоположительными грамотрицательными видами.Эта экзогенная b-лактамаза может защищать S. pneumoniae, расщепляя амоксициллин. ¹¹ По этому критерию разумно выбрать амоксициллин/клавуланат, цефуроксим, цефподоксим или цефтриаксон в качестве препарата второй линии. Цефпрозил также сохраняет хорошую активность в отношении S. pneumoniae со средней устойчивостью. Цефиксим или цефтибутин не являются хорошим выбором, поскольку нельзя рассчитывать на то, что эти агенты уничтожат S. pneumoniae и S. aureus со средней устойчивостью. Приблизительно 20% S. pneumoniae со средней устойчивостью к пенициллину также устойчивы к макролидам, а 40% устойчивы к TMP/SMX.Среди изолятов с высокой устойчивостью к пенициллину 54% устойчивы к макролидам и почти 80% устойчивы к TMP/SMX. ²³

В-третьих, PNSSP часто можно эффективно лечить высокими дозами амоксициллина. Резистентность к амоксициллину среди S. pneumoniae обычно вызывается измененными пенициллин-связывающими белками, а не бета-лактамазой. Увеличение дозы перорального амоксициллина (до 60–120 мг/кг/сутки), по-видимому, обеспечивает достаточную концентрацию антибиотика в среднем ухе для лечения промежуточной и, в большинстве случаев, высокой степени резистентности к пенициллину. ²⁴ Высокие дозы амоксициллина могут привести к столь же благоприятному клиническому исходу, как и внутривенное введение цефотаксима. ²⁵ Цефтриаксон для парентерального введения также может быть эффективен для большинства промежуточных и многих высокорезистентных штаммов S. pneumoniae. Однако ни один из пероральных цефалоспоринов не обеспечивает адекватного охвата высокорезистентных микроорганизмов, которые составляют от 10% до 20% изолятов S. pneumoniae. Пероральные цефалоспорины однозначно уступают амоксициллину в лечении резистентного к пенициллину штамма S. pneumoniae. ^23,26 Лечение подтвержденного посевами ДРСП должно основываться на чувствительности к антибиотикам in vitro.

Основываясь на этих фактах, мы разработали подход к лечению ОСО, не реагирующего на амоксициллин, показанный на блок-схеме. Неотъемлемой частью этого подхода является использование адекватной дозы амоксициллина для начального лечения симптоматических детей. Для детей со значительными симптомами и физическими признаками продолжающегося экссудата среднего уха и воспаления после не менее 48 часов приема амоксициллина мы рекомендуем совместное введение амоксициллина и амоксициллина/клавуланата, чтобы обеспечить общую дозу от 80 до 100 мг/кг/день, разделенную на две части. два раза в день амоксициллина и 10 мг/кг/сутки клавулановой кислоты.Мы считаем, что эта комбинация представляет собой пероральный препарат, который с наибольшей вероятностью обеспечит лечение ответственных организмов (b-лактамазоположительные H influenzae с DRSP или без него). Такой препарат из амоксициллина и клавулановой кислоты скоро появится на рынке. Поскольку инфекции детей, получающих препараты второго ряда, вероятно, будут более устойчивыми к лечению, чем инфекции детей с первоначальным диагнозом неосложненного ОСО, мы считаем целесообразным полный 10-дневный курс антибиотиков.В случае неэффективности амоксициллина/клавуланата нашим следующим выбором будет трехдневный курс парентерального введения цефтриаксона. Было показано, что такой режим приводит к бактериологическому излечению у 100% пациентов с резистентным к антибиотикам ОСО, ассоциированным с H. influenzae и чувствительным к пенициллину S. pneumoniae, но только у 82% пациентов с PNSSP. ²⁷ Неясно, разрешились ли симптомы у 34% пациентов в этом исследовании, у которых был резистентный к антибиотикам ОСО и отрицательный результат посева.Исследователи предполагают, что однократной дозы цефтриаксона (50 мг/кг) может быть достаточно во многих случаях резистентного к антибиотикам ОСО.

Альтернативные вторые схемы включают пероральный прием цефуроксима, цефподоксима, азитромицина, кларитромицина и TMP/SMX. Внутримышечное введение цефтриаксона было бы разумным выбором второй линии, если симптомы тяжелые или соблюдение режима приема внутрь является проблемой.

Недавно рабочая группа Центров по контролю и профилактике заболеваний опубликовала рекомендации по лечению ОСО в эпоху резистентности пневмококков. ⁶ Группа CDC предложила использовать высокие дозы амоксициллина вместе с клавуланатом, пероральным цефуроксимаксетилом или в/м цефтриаксоном в случае клинической неэффективности амоксициллина. Их рекомендации отличаются от наших тем, что мы рекомендуем отложить внутримышечное введение цефтриаксона до тех пор, пока не подействует препарат второй линии. Теоретически отсрочка применения цефтриаксона может отсрочить клиническое излечение в 20% случаев нечувствительного к амоксициллину ОСО, связанного с высокорезистентным PNSSP. Однако, согласно текущим данным, в/м цефтриаксон не имеет очевидных преимуществ перед высокими дозами амоксициллина у этих пациентов.Ввиду отсутствия рандомизированного исследования, сравнивающего эти два препарата, мы считаем целесообразным отложить использование цефтриаксона и предотвратить распространение резистентности к цефалоспоринам высокого уровня. Второе различие между нашими рекомендациями и рекомендациями рабочей группы CDC заключается в том, что мы предпочитаем высокие дозы амоксициллина/клавуланата цефуроксиму аксетилу. Хотя цефуроксим, по-видимому, является пероральным цефалоспорином, который с наибольшей вероятностью достигает терапевтических уровней в жидкости среднего уха, он уступает высоким дозам амоксициллина при ПНССП.

Многие эксперты выступают за проведение тимпаноцентеза в случае клинической неэффективности антибиотиков. Мы согласны с тем, что попытка идентифицировать возбудителей предпочтительнее, чем просто назначение нескольких курсов эмпирической антибиотикотерапии, но нецелесообразно ожидать, что большинство практикующих педиатров будут выполнять эту процедуру в своих кабинетах. Кроме того, тимпаноцентез не является панацеей от проблемы резистентного к антибиотикам ОСО. Как объяснялось ранее, эффективность in vitro не гарантирует клинического улучшения.(Для получения дополнительной информации об этом варианте см. «Тимпаноцентез: почему, когда, как» Стэна Л. Блока, доктора медицины, в выпуске Contemporary Pediatrics за март 1999 г.) рецидивирующий амоксициллин-резистентный ОСО: младенец или малыш в группе дневного ухода, страдающий цефтриаксон-резистентным, симптоматическим ОСО. В качестве альтернативы некоторые врачи могут выбрать раннее размещение тимпаностомической трубки вместо тимпаноцентеза. Процедуры вентиляции среднего уха предлагают преимущества немедленного облегчения симптомов оталгии, улучшения слуха и овладения речью, а также снижения потребности в пероральных антибиотиках.Лазерная тимпаностомия, которая может быть выполнена под местной анестезией и приводит к перфорации барабанной перепонки, продолжающейся от трех до четырех недель, делает вентиляцию среднего уха еще более привлекательной. ²⁸ Очевидно, что окончательные рекомендации о роли тимпаноцентеза и тимпаностомии при резистентном к антибиотикам ОСО требуют проспективного исследования, сравнивающего эти два подхода.

В любом случае агрессивность обследования и лечения должна определяться тяжестью симптомов и клинической ситуацией.Трудно оправдать как инвазивную процедуру, такую ​​как тимпаноцентез, так и эмпирическую «антибиотическую рулетку» у ребенка с минимальными симптомами. Дополнительная терапия, такая как анальгетики и назальные деконгестанты, может облегчить многие из симптомов, которые больше всего беспокоят родителей. Бдительное ожидание может быть лучшим подходом.

Нет идеального выбора

Комбинация высоких доз амоксициллина с клавулановой кислотой имеет несколько оговорок. Амоксициллин/клавуланат лечит только 95% b-лактамазо-положительных H. influenzae. ²² Кроме того, 2,5% изолятов H. influenzae являются бета-лактамазоотрицательными, но устойчивыми к амоксициллину и цефалоспоринам второго поколения. ²² Большинство этих устойчивых микроорганизмов остаются чувствительными к пероральным цефалоспоринам третьего поколения. Эти модели резистентности, вероятно, станут более распространенными в будущем, если клиницисты будут продолжать выбирать амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины второго поколения в качестве препаратов первой линии.

Одно исследование показало 38% бактериологическую неудачу лечения амоксициллином/клавуланатом у детей с H. influenzae ОСО, не связанную с резистентностью к этому агенту in vitro.Однако это не было сравнительным исследованием, и вполне вероятно, что неудача была вызвана вирусной коинфекцией. ²⁹

Пожалуй, наиболее серьезной проблемой амоксициллина/клавуланата является его склонность вызывать диарею. В недавнем отчете указывается, что частота диареи значительно ниже при использовании нового препарата для приема внутрь и незначительно отличается от частоты других пероральных антибиотиков. ³⁰ Врач должен обсудить с родителями правильный уход за подгузником и, возможно, порекомендовать противогрибковый крем под подгузник.

Цефуроксим и цефподоксим лечат 95% и 99% устойчивых к амоксициллину клинических изолятов H. influenzae, соответственно, ²⁹ , в то время как цефаклор, лоракарбеф и цефпрозил лечат только 84%, 82% и 70% этих изолятов. Цефиксим и цефтибутин уничтожают более 99% микроорганизмов H. influenzae и M. catarrhalis. Однако оба эти агента и, в меньшей степени, цефподоксим также активны, хотя и необоснованно, в отношении грамотрицательных кишечных бактерий. ³¹ Неизбежно чрезмерное использование этих агентов приведет к увеличению числа грамотрицательных патогенов, устойчивых ко всем цефалоспоринам, таких как виды Salmonella.

Как цефуроксим, так и цефподоксим относительно неприятны на вкус. Их следует давать с пищей, и они лучше переносятся, если смешиваются с шоколадным сиропом или сопровождаются ароматизированным напитком, таким как шоколадное молоко. Любой антибиотик может вызвать диарею.

Одним из основных аргументов против использования макролидных/азалидных антибиотиков для лечения среднего отита первой или второй линии является то, что резистентность к макролидам среди изолятов S. pneumoniae становится все более распространенной. Только около 80% промежуточно-резистентных PNSSP и 50% высокорезистентных PNSSP остаются чувствительными к этому классу антибиотиков. ²³ Таким образом, высокие дозы амоксициллина более эффективны против пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae, чем макролидные антибиотики. Было показано, что высокие уровни использования макролидов в отношении устойчивых к антибиотикам стрептококков группы А связаны с развитием устойчивости стрептококков группы А к макролидам. ³² Устойчивость к макролидам среди H. influenzae встречается значительно реже. ²² Азитромицин особенно эффективен при селекции устойчивости к макролидам.В одном исследовании однократная доза азитромицина снизила колонизацию S. pneumoniae с 68% до 29% в течение двух недель у 79 детей из числа австралийских аборигенов. ³³ В то же время доля устойчивых к макролидам изолятов подскочила с 1/54 до 6/11. Два месяца спустя 27% обследованных детей были колонизированы резистентными к макролидам пневмококками. Эти наблюдения контрастируют с результатами сравнительного исследования азитромицина и амоксициллина, в котором не наблюдалось изменений в колонизации через шесть месяцев применения любого из препаратов. ³⁴ Разница между этими двумя исследованиями, скорее всего, отражает различия в уровне устойчивости к антибиотикам и горизонтальной бактериальной передачи в двух популяциях. Учитывая возрастающую частоту резистентности к макролидам среди резистентных к пенициллину пневмококков, неизбежность продолжительного использования b-лактамов у детей и доступность высоких доз амоксициллина с клавуланатом, кажется разумным зарезервировать макролиды для ситуаций, в которых они представляют наилучший или только альтернатива.Такие ситуации могут включать ОСО у пациентов с аллергией на пенициллин и цефалоспорины, ОСО с атипичной пневмонией, ОСО с диареей и ОСО, вызванные чувствительными к макролидам бактериями. Основываясь на фармакокинетике, переносимости, вкусовых качествах, стоимости и удобстве, азитромицин является предпочтительным макролидом/азалидом, хотя кларитромицин несколько более активен в отношении PRSP. Оба этих агента, как правило, концентрируются в инфицированной жидкости среднего уха, и неясно, в какой степени патогенные бактерии подвергаются воздействию этих внутриклеточных антибиотиков.Во всех случаях выбор лечения должен учитывать статус ребенка в дневном стационаре, возраст и риск переноса резистентных бактерий.

TMP/SMX остается хорошим выбором второй линии из-за его низкой стоимости, переносимости и ограниченного влияния на селекцию b-лактамрезистентной флоры. Однако клиницисты должны знать, что он не очень эффективен против PNSSP.

Борьба с мифом об «иммунитете» амоксициллина

Основным осложнением отказа от амоксициллина является то, что он убеждает многих родителей в том, что «амоксициллин больше не действует на моего ребенка.Если пациент не отвечает на терапию амоксициллином, возникает соблазн назвать его «нечувствительным к амоксициллину» и исключить амоксициллин из арсенала, доступного для лечения будущих эпизодов ОСО. резистентности к амоксициллин-нечувствительным к амоксициллину ОСО. В большинстве случаев бактерии, выделенные у этих пациентов, чувствительны к амоксициллину. Влияние первоначального выбора антибиотика на исход минимально. Одно популяционное исследование показало, что частота неэффективности антибиотиков составляет от 12% до 13%. как измеряется рецептом на второй курс антибиотиков в течение трех недель. ³⁵ Частота неудач была одинаковой независимо от препарата, назначенного первым, но стоимость рецепта была в 5–20 раз выше для препарата второго ряда. Таким образом, несмотря на случайные неудачи, амоксициллин должен оставаться препаратом первого выбора для педиатрических пациентов с ОСО.

Понятно, что некоторые родители интерпретируют клиническую неудачу антибиотика, который их ребенок неоднократно принимал, как форму «иммунитета» к амоксициллину, аналогичного иммунитету к болезни, который дают детские прививки.Если бы существовала клиническая форма «иммунитета к амоксициллину», единственным правдоподобным механизмом была бы длительная колонизация бактериями, устойчивыми к амоксициллину. В нескольких исследованиях отслеживалась распространенность и постоянство носоглоточной колонизации амоксициллинрезистентными бактериями. В большинстве случаев колонизация резистентными бактериями связана с недавним воздействием антибиотиков; в отсутствие антибиотиков эти бактерии спонтанно исчезают в течение нескольких месяцев. ³⁶ Клиническая неэффективность лечения амоксициллином в предыдущие годы не должна рассматриваться как показание для выбора препарата второй линии при последующих эпизодах отита.

Заманчиво рассмотреть возможность выбора препарата широкого спектра действия, такого как амоксициллин/клавуланат или цефалоспорин второго поколения, в качестве терапии первой линии для детей, у которых в анамнезе была неэффективность амоксициллина или которые живут в сообществах с высоким уровнем b-лактамазы. положительный H.influenzae. ³⁷ Такая практика поддерживается тем, что повторный выбор амоксициллина для детей с нечувствительным к амоксициллину средним отитом может подорвать доверие родителей к врачу. ³⁷ Информирование родителей об этиологии и лечении отита поможет развеять опасения родителей по поводу повторного использования амоксициллина. В частности, мы подчеркиваем, что S. pneumoniae является распространенным возбудителем отита, и что высокие дозы амоксициллина лучше всего действуют против этого микроорганизма.

Если родитель думает, что мы могли бы вылечить его ребенка, если бы только мы могли выбрать правильный антибиотик, разочарование неизбежно. Пример этого можно увидеть в недавнем фильме «Лучше не бывает», в котором главная героиня жалуется, что астму ее ребенка можно вылечить, если только интерн в отделении неотложной помощи выберет «правильный антибиотик».« Как клиницисты мы знаем, что «правильный антибиотик» не вылечит астму или даже ушную инфекцию. Тем не менее, в недавнем опросе 30% родителей сообщили, что они просили определенный антибиотик у своего педиатра, а 30% практикующих врачей сообщают, что они часто меняют свой выбор антибиотика в ответ на просьбу родителей ³⁸ Один из способов противодействия этим тенденциям — информирование родителей об отите и устойчивости к антибиотикам (см. «Руководство для родителей: понимание ушных инфекций»).Уверенность в благоприятном естественном течении острого среднего отита и рекомендации по адекватной анальгезии также помогают уменьшить дистресс у родителей.

Пациентам с рецидивирующим ОСО может помочь иммунизация против гриппа и пневмококка, а их родители могут отреагировать на обсуждение факторов риска, таких как сигаретный дым, пустышки и групповой дневной уход. Большинство родителей более склонны к осторожному подходу к терапии АОМ, когда они понимают риски, которые «антибиотическая рулетка» представляет для ребенка в детском саду.

Многократное применение антибиотиков широкого спектра действия у младенцев и детей с рецидивирующими ушными инфекциями практически гарантирует возможное приобретение полирезистентных микроорганизмов. К счастью, мы можем заверить родителей, что каждый эпизод в конечном итоге разрешится и что будущие эпизоды будут происходить все реже и реже.

Достижение баланса

Очевидно, что лечение ОСО является сложным, и ни одна стратегия не подходит для всех пациентов. Клиницисты должны сбалансировать неопределенную клиническую пользу антибактериальной терапии с известными затратами на использование антибиотиков, включая аллергические и желудочно-кишечные побочные эффекты, проблемы с соблюдением режима лечения и отбор устойчивых к антибиотикам бактерий у пациента и сообщества.По нашему мнению, клиницисты могут безопасно уменьшить количество назначений антибиотиков, направив антибактериальную терапию на пациентов с симптомами боли в среднем ухе и более молодых пациентов с повышенным риском осложнений, назначив адекватные дозы амоксициллина и следуя упорядоченному прогрессированию второй линейные агенты, выбранные для уничтожения вероятных организмов.

Многие дети хотя бы раз заболевают ушной инфекцией в первые годы жизни, а некоторые дети болеют ушными инфекциями повторно.Фактически, ушные инфекции являются причиной большего количества обращений больных детей к педиатру, чем любая другая детская болезнь. Это руководство поможет вам понять, что происходит во время ушной инфекции, почему развиваются эти инфекции и как их лечить.

Что такое средний отит?

Когда ваш педиатр говорит, что у вашего ребенка средний отит, это означает, что у ребенка жидкость в среднем ухе (см. рисунки). Когда жидкость заражается, это состояние называется острым средним отитом.Неинфицированное, безболезненное скопление жидкости в среднем ухе — средний отит с выпотом.

Что вызывает ушные инфекции?

Ушная инфекция обычно является осложнением простуды.
Это происходит, когда простуда вызывает отек и закупорку евстахиевой трубы, так что жидкость накапливается в среднем ухе и инфицируется. У младенцев и малышей евстахиевы трубы короче и имеют больший угол наклона, чем у детей старшего возраста; это делает их более склонными к среднему отиту. Большинство детей перерастают тенденцию к развитию ушных инфекций к тому времени, когда им исполняется 4 года.

Грудное вскармливание снижает риск ушных инфекций. Некоторые другие факторы увеличивают риск. К ним относятся:

• Воздействие частых вирусных инфекций в детском саду

• Воздействие пассивного сигаретного дыма

• Частые ушные инфекции в семье.

Как узнать, что у вашего ребенка ушная инфекция?

Наиболее распространенным симптомом ушной инфекции является боль в ухе. В то время как старший ребенок может сказать вам, что у него болит ухо, младший ребенок может просто вести себя раздражительно и плакать больше, чем обычно.Лежание, кормление и сосание вызывают болезненные изменения давления в среднем ухе, поэтому ребенок может есть меньше, чем обычно, или иметь проблемы со сном. Другими симптомами являются лихорадка, потеря равновесия, проблемы со слухом и желтые или кровянистые выделения из уха ребенка. Если ваш ребенок тянет за ухо, это может быть не связано с ушной инфекцией. Боль в ушах или раздражительность также могут быть вызваны болью в горле, прорезыванием зубов или ухом пловца.

Как лечат ушные инфекции?

Острый средний отит обычно лечат антибиотиками.Без антибиотика большинство инфекций (около 70%) проходят через несколько дней. Но даже с антибиотиком некоторые инфекции (около 10%) не проходят в короткие сроки. К сожалению, невозможно знать, какие дети поправятся, а какие нет. Таким образом, педиатры обычно назначают антибиотик, и ряд детей (около 20%) получают пользу.

При неосложненной инфекции уха чаще всего назначают антибиотик амоксициллин. Он лечит наиболее распространенную бактериальную причину ушных инфекций — бактерии Streptococcus pneumoniae — лучше, чем большинство других антибиотиков.Если симптомы сохраняются, ваш педиатр может назначить другой тип антибиотика, который воздействует на менее распространенные бактерии, такие как устойчивые к амоксициллину Haemophilus influenzae. Это не означает, что ваш ребенок «невосприимчив» к амоксициллину, просто эта конкретная инфекция не отреагировала на него. Амоксициллин по-прежнему является лучшим антибиотиком, который следует попробовать в первую очередь, если в будущем у вашего ребенка возникнет еще одна ушная инфекция.

Убедитесь, что ваш ребенок принимает лекарства, которые прописал педиатр, в течение времени, рекомендованного врачом.Даже когда симптомы исчезли, некоторые ослабленные бактерии все еще могут присутствовать.

При необходимости вы можете дать ребенку ацетаминофен (например, тайленол) или ибупрофен (например, адвил, мотрин или PediaCare Fever) от боли и лихорадки. Дети и подростки не должны принимать аспирин, потому что это увеличивает риск заражения синдромом Рея. Чтобы облегчить боль, прикладывайте к области вокруг уха теплые компрессы или грелку. Убедитесь, что компресс или бутылочка не слишком горячие. Солевые капли в нос и увлажнитель воздуха могут помочь уменьшить заложенность носа.

Чрезмерное употребление антибиотиков

Чрезмерное употребление антибиотиков может создать проблемы. Антибиотики могут убивать «здоровые» бактерии в пищеварительной системе, а также бактерии, ответственные за ушную инфекцию, вызывающую диарею. Отсутствие здоровых бактерий может облегчить проникновение болезнетворных бактерий в организм. Кроме того, при частом применении антибиотиков есть шанс развития бактерий, устойчивых к их воздействию. Инфекции, вызванные резистентными бактериями, очень трудно поддаются лечению.

Ваш врач решит, какое лечение лучше всего подходит для вашего ребенка. Он не назначит антибиотик, если посчитает, что инфекция у вашего ребенка вызвана вирусом, поскольку антибиотики не действуют против вирусов. Он может не назначать его, если у вашего ребенка средний отит с выпотом (который обычно не вызывает боли), а не острый средний отит. При среднем отите с выпотом жидкость в среднем ухе обычно не инфицирована. Жидкость в среднем ухе может оставаться в нем в течение нескольких недель даже после надлежащего лечения ушной инфекции.

Если вы не понимаете, почему ваш врач не прописывает антибиотики, спросите ее, но, пожалуйста, не настаивайте на том, чтобы она давала антибиотики вашему ребенку без необходимости. Родители и врачи должны работать вместе, чтобы предотвратить дальнейшее развитие резистентности.

Когда следует звонить врачу?

Ваш ребенок должен чувствовать себя лучше через 48–72 часа после начала приема антибиотика. Если такие симптомы, как лихорадка, боль и раздражительность, все еще присутствуют после трех дней приема лекарства, позвоните своему врачу.

Ваш педиатр направит вашего ребенка на один или несколько контрольных осмотров до тех пор, пока не исчезнут все признаки воспаления и инфекции. Будьте уверены, чтобы сохранить все ваши встречи.

ДР. ЛИНСК — клинический инструктор отделения общей педиатрии Мичиганского университета, Анн-Арбор, штат Мичиган. У него есть исследовательский грант от Glaxo Wellcome Inc.

DR. ГИЛСДОРФ — профессор педиатрии и инфекционных болезней и директор отделения детских инфекционных болезней в том же учреждении.

ДР. ЛЕСПЕРАНС — доцент кафедры отоларингологии — хирургии головы и шеи в том же учреждении.

Благодарности:
Авторы хотели бы поблагодарить своих коллег и родителей пациентов за многочисленные полезные обсуждения лечения острого среднего отита. Мы также благодарим доктора Гэри Доерна за рецензирование рукописи.

ССЫЛКИ

1. Хайден Г. Острый гнойный средний отит у детей. Разнообразие клинических диагностических критериев.Clin Pediatr 1981;20:99

2. Dowell S, Marcy S, Phillips W, et al: Средний отит – принципы разумного использования противомикробных препаратов. Pediatrics 1998;101:S165

3. Розенфельд Р. Доказательный подход к лечению среднего отита. Pediatr Clin North Am 1996;43:1165

4. Conrad D: Следует ли вообще лечить острый средний отит антибиотиками? Pediatr Ann 1998;27:66

5. Чартранд С., Понг А. Острый средний отит в 1990-х годах: влияние устойчивости к антибиотикам.Педиатр Энн 1998; 27:86

6. Доуэлл С., Батлер Дж., Гибинк Г. и др.: Острый средний отит: лечение и наблюдение в эпоху устойчивости к пневмококкам — отчет рабочей группы по лечению лекарственно-устойчивых стрептококков пневмонии. Pediatr Infect Dis J 1999;18:1

7. Дучин Дж., Брейман Р., Даймонд А. и др.: Высокая распространенность полирезистентного стрептококка пневмонии среди детей в сельской местности Кентукки. Pediatr Infect Dis J 1995;14:745

8. Блок С., Харрисон С., Хедрик Дж. и др.: Устойчивый к пенициллину Streptococcus pneumoniae при остром среднем отите: факторы риска, модели чувствительности и антимикробное лечение.Pediatr Infect Dis J 1995;14:751

9. Rosenfeld R, Vertrees J, Carr J, et al: Клиническая эффективность противомикробных препаратов при остром среднем отите: метаанализ 5400 детей из тридцати трех рандомизированных исследований. J Pediatr 1994;124:355

10. Пичичеро М., Пичичеро С. Персистирующий острый средний отит: I. Возбудители. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:178

11. Брук И., Йокум П.: Бактериология и активность b-лактамаз в ушных аспиратах острого среднего отита, при неэффективности терапии амоксициллином.Pediatr Infect Dis J 1995;14:805

12. Leibovitz E, Raiz S, Piglanski L, et al. Характер резистентности изолятов жидкости среднего уха при остром среднем отите, недавно леченном антибиотиками. Pediatr Infect Dis J 1998;17(6):463

13. Harrison C, Marks M, Welch D: Микробиология недавно леченного острого среднего отита по сравнению с ранее не леченным острым средним отитом. Pediatr Infect Dis J 1985;4:641

14. Gehanno P, N’Guyen L, Derriennic M и др.: Патогены, выделенные при неудачном лечении отита.Pediatr Infect Dis J 1998;17:885

15. Chonmaitree T, Owen M, Patel J, et al: Влияние вирусной инфекции дыхательных путей на исход острого среднего отита. J Pediatr 1992;120:856

16. Canafax D, Yuan Z, Chonmaitree T, et al: Проникновение амоксициллина в среднее ухо и фармакокинетика у детей с острым средним отитом. Pediatr Infect Dis J 1998;17:149

17. Карлин С., Маршан С., Шурин П. и др.: Факторы хозяина и ранний терапевтический ответ при остром среднем отите. Дж. Педиатр 1991; 118:178

18.Bluestone C, Stephenson J, Martin L: Десятилетний обзор возбудителей среднего отита. Pediatr Infect Dis J 1992;11:S7

19. Block S, Hammerschlag M, Hedrick J и др.: Chlamydia pneumoniae при остром среднем отите. Pediatr Infect Dis J 1997;16:858

20. Normann E, Gnarpe J, Gnarpe H, et al: Chlamydia pneumoniae у детей, посещающих детские сады в Евле, Швеция. Pediatr Infect Dis J 1998;17:474

21. Пичичеро М., Маклинн С., Ароновиц Г. и др.: Лечение цефпрозилом персистирующего и рецидивирующего острого среднего отита.Pediatr Infect Dis J 1997;16:471

22. Doern G, Bruggemann A, Pierce G, et al: Устойчивость к антибиотикам среди клинических изолятов Haemophilus influenzae в Соединенных Штатах в 1994 и 1995 гг. и обнаружение штаммов b-лактамаз, устойчивых к амоксициллин-клавуланат: результаты национального многоцентрового эпиднадзора. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:292

23. Doern G, Bruggemann A, Holley H, et al: Устойчивость Streptococcus pneumoniae к антибиотикам, обнаруженная у амбулаторных больных в Соединенных Штатах в зимние месяцы 1994 и 1995 гг.: Результаты 30-летнего центр национального эпиднадзора.Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1208

24. Seikel K, Shelton S, McCracken G: Концентрация амоксициллина в среднем ухе после введения больших доз у детей с острым средним отитом. Pediatr Infect Dis J 1997;16:710

25. Роджер Г., Карлес П., Пангон Б. и др.: Лечение острого среднего отита, вызванного резистентными пневмококками. Pediatr Infect Dis J 1998;17:631

26. Dagan R, Abramson O, Leibovitz E, et al: Нарушение бактериологического ответа на пероральные цефалоспорины при остром среднем отите, вызванном пневмококками с промежуточной резистентностью к пенициллину.Pediatr Infect Dis J 1996;15:980

27. Leibovitz E, Piglanski L, Raiz S, et al: Бактериологическая эффективность трехдневного внутримышечного режима введения цефтриаксона при остром среднем отите без ответа. Pediatr Infect Dis J 1998;17:1126

28. Silverstein H, Kuhn J, Choo D и др.: Лазерная тимпаностомия. Laryngoscope 1996;106:1067

29. Patel J, Reisner B, Vizirinia N, et al: Бактериологическая неэффективность амоксициллина-клавуланата при лечении острого среднего отита, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae.J Pediatr 1995;126:799

30. Bottenfield G, Burch D, Hedrick J, et al: Безопасность и переносимость новой формы (90 мг/кг/сут, разделенные каждые 12 ч) амоксициллина/клавуланата (Аугментин) в эмпирическое лечение острого среднего отита у детей, вызванного лекарственно-устойчивыми Streptococcus pneumoniae. Ped Infect Dis J 1998;17:963

31. Wiedemann B, Luhmer E, Zuhlsdorf M: In vitro активность цефподоксима и 10 других цефалоспоринов против грамположительных кокков, энтеробактерий и синегнойной палочки, включая продуцентов b-лактамаз.Инфекция 1991;19:363

32. Сеппала Х., Клаукка Т., Вуопио-Варкила Дж. и др.: Влияние изменений в потреблении макролидных антибиотиков на устойчивость к эритромицину стрептококков группы А в Финляндии. N Engl J Med 1997;337:441

33. Leach P, Shelby-James T, Mayo N, et al: Проспективное исследование влияния лечения трахомы азитромицином на уровне сообщества на носительство и резистентность Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997;24:356

34. Marchiso P, Principi N, Sala E, et al: Сравнительное исследование применения азитромицина один раз в неделю и амоксициллина один раз в день для профилактики рецидивирующего острого среднего отита у детей.Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2732

35. Berman S, Bryns P, Bandy J, et al: Связанные со средним отитом схемы назначения антибиотиков, исходы и расходы в педиатрической популяции Medicaid. Pediatrics 1997;100:585

36. Brook I, Gober A: Ежемесячные изменения скорости восстановления устойчивых к пенициллину микроорганизмов у детей. Pediatr Infect Dis J 1997;16:255

37. Пичичеро М.: Оценка альтернатив лечения острого среднего отита. Pediatr Infect Dis J 1994;13:S27

38.Палмер Д., Баухнер Х. Взгляд родителей и врачей на антибиотики. Педиатрия 1997 [http://www.pediatrics. org/cgi/content/full/99/6/e6]

Ричард Линск, Марси Лесперанс, Джанет Гилсдорф. Когда амоксициллин не помогает.

Современная педиатрия

1999;10:67.

Терапия острого среднего отита: предпочтение родителей пероральному или парентеральному введению антибиотиков | JAMA Педиатрия

Цель: Определить, предпочитают ли родители однократную внутримышечную (в/м) терапию или стандартную 10-дневную пероральную терапию для лечения острого среднего отита (ОСО).

Дизайн: Родителей спрашивали об их предпочтениях во время включения их ребенка в рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивалась клиническая эффективность однократной дозы цефтриаксона натрия в/м с 10-дневным пероральным приемом амоксициллина и клавуланата калия при ОСО. Дополнительную информацию собирали с 3 по 5 и с 14 по 16 день после начала терапии.

Настройка: Преимущественно частная практика; 15 сайтов.

Пациенты: В этом исследовании 648 детей в возрасте от 3 месяцев до 6 лет были рандомизированы для получения внутримышечной (n=327) или пероральной (n=321) терапии.

Результаты: Группы были эквивалентны по всем измеряемым социально-демографическим факторам. На момент включения в исследование 85% родителей отдали предпочтение однократной внутримышечной терапии. В дни с 3 по 5 не было зарегистрировано никаких различий в днях отсутствия детей в школе или в детском саду, отсутствии родителей на работе или недосыпании детей. Тем не менее, больше родителей с детьми в группе внутримышечной терапии, чем в группе пероральной терапии, сообщили о потере родителем сна (35% против 26%, P =.02, χ ² ). На 14–16-й день большее количество родителей с детьми из группы внутримышечного введения сообщили, что они «очень довольны» антибиотиком (65%), по сравнению с родителями, чьи дети были назначены в группу пероральной терапии (38%, P <0,001). . Сравнивая текущую терапию с предшествующей пероральной терапией ОСО, 71% родителей с детьми в группе внутримышечной терапии сообщили о большей удовлетворенности текущей терапией, в отличие от 21% родителей с детьми в группе пероральной терапии ( P <.001). 83% родителей указали, что в будущем они предпочтут однократную внутримышечную терапию ОСО.

Заключение: Все родители предпочитают однократную внутримышечную терапию ОСО стандартной 10-дневной пероральной терапии (Arch Pediatr Adolesc Med. 1996; 150:396-399)

Педиатрия на основе клинических случаев Глава

Родительница приводит своего двухлетнего сына в ваш офис из-за жалоб на беспокойство и дергание за правое ухо в течение последних двух дней.У него был кашель и насморк в течение примерно 5 дней, которые лечили солевыми спреями для носа и увлажнителем воздуха. У него субфебрильная температура около 101 градуса по Фаренгейту (38,3 градуса по Цельсию) в подмышечной области в течение последних двух дней. Оба родителя курят сигареты. Он посещает детский сад. Его предыдущая медицинская история имеет большое значение для ушных инфекций в прошлом, с его последним эпизодом среднего отита 5 месяцев назад, леченным амоксициллином. Прививки современные, в том числе 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина.

Экзамен: VS T 38.4, П 100, РР 28, БП 100/65. Он активен, внимателен к своему окружению и в остальном не испытывает беспокойства. HEENT: правая барабанная перепонка эритематозная и выпуклая, с плохой подвижностью при пневматической отоскопии. Левая ТМ чистая с хорошей подвижностью. Горло неэритематозное. Имеются мелкие шейные лимфатические узлы. Легкие аускультативно чистые. В остальном обследование в норме.

Диагноз: острый средний отит справа. Ему прописали амоксициллин и ацетаминофен. Его родителю говорят, чтобы он проследил через 2-3 дня, если ему не станет лучше, и предупредили об опасности для их ребенка пассивного курения.

Средний отит (СО) — один из наиболее частых диагнозов, с которыми сталкиваются педиатры. Подсчитано, что средний отит составляет около 25% всех посещений врача в первые восемнадцать лет жизни, причем чаще всего это происходит у детей в возрасте до 3 лет (1). В Соединенных Штатах ОМ был наиболее частым диагнозом в условиях офиса, и в 2000 г. на его долю приходилось 25 миллионов посещений и более 20 миллионов рецептов, выписанных в том же году. Предполагаемые прямые затраты составляют 1 доллар.96 миллиардов в 2005 году (2).

Среднее ухо представляет собой заполненную газом полость в каменистой части височной кости между наружным слуховым проходом и внутренним ухом. Он содержит три косточки, называемые молоточком, наковальней и стремечком. Эти косточки проводят звук от наружного слухового прохода к внутреннему уху. Поэтому факторы, препятствующие движению этих косточек, такие как гной или жидкость в среднем ухе, будут отрицательно влиять на слух. Среднее ухо соединяется с носоглоткой евстахиевой трубой.Евстахиева труба обеспечивает вентиляцию и удаление жидкости из среднего уха. Барабанная перепонка (БМ) или барабанная перепонка в норме слегка выпуклая, чистая и подвижная. При ушной инфекции среднее ухо заполняется гноем с последующим выпячиванием барабанной перепонки желтого, непрозрачного или красного цвета в дополнение к неподвижности. (3)

Средний отит часто встречается у младенцев и детей младшего возраста с пиковым возрастом от 6 до 18 месяцев. Это связано не только с анатомическими факторами, но и с иммунологическими, так как у этих детей еще отсутствуют многие защитные антитела против вирусных и бактериальных организмов.Заболеваемость СО снижается после первого года жизни, а затем снова возрастает, когда ребенок поступает в школу. Это становится менее распространенным после 7-летнего возраста. Факторами, повышающими риск СО, являются посещение детских садов, воздействие вторичного табачного дыма, черепно-лицевые аномалии, такие как расщелина неба, иммунологический дефицит, семейный анамнез, расовая принадлежность (коренные американцы, эскимосы Аляски и Канады и коренные австралийцы) увеличиваются при использовании пустышки. Однако самым важным фактором риска является возраст.Защитным фактором является грудное вскармливание, которое может быть обусловлено иммунными факторами (например, секреторными IgA и IgG), неиммунными факторами (например, интерфероном, гликопротеинами, лактадгерином) и противовоспалительными факторами (например, антиоксидантами, ФНО-альфа, лактоферрин). Кроме того, детей кормят грудью в вертикальном или полулежачем положении, по сравнению с некоторыми детьми, которых можно кормить из бутылочки в горизонтальном положении. Считается, что практика кормления из бутылочки в положении лежа на спине (т. е. подпирание бутылочки) увеличивает ОВ за счет рефлюкса жидкости из носоглотки в среднее ухо (4, 5).

Диагностика среднего отита представляет собой сложную задачу для педиатров из-за сложности проведения адекватного исследования барабанной перепонки (БМ). Это усложняется наличием ушной серы и несговорчивыми и напуганными пациентами. Обычным симптомом СО является оталгия, но также могут возникать оторея и потеря слуха. У младенцев оталгия может проявляться только суетливостью на фоне лихорадки. Другими менее распространенными симптомами СО и его осложнений являются головокружение, нистагм (однонаправленный, горизонтальный, толчкообразный), шум в ушах, отек в задней ушной области (связанный с мастоидитом), паралич лицевого нерва (из-за поражения височной кости) и гнойный налет. конъюнктивит (связанный с нетипируемой Haemophilus influenzae) Лучшим инструментом для диагностики СО является пневматический отоскоп.Осмотр ТМ должен включать четыре характеристики: положение, цвет, степень прозрачности и подвижность. Кроме того, визуализируя ТМ, можно заметить несколько ориентиров, таких как молоточек, который делится на короткий отросток, рукоятку и пупок; длинный отросток наковальни; и вялая часть на верхней стороне и напряженная часть на нижней стороне (6). Следует отметить, хотя это и спорно, что барабанная перепонка может стать красной у плачущего ребенка. Другие методы диагностики СО включают тимпанометрию, тимпаноцентез и акустическую рефлектометрию (2).В этой главе основное внимание будет уделено двум типам среднего отита, а именно острому среднему отиту и среднему отиту с выпотом.

Острый средний отит (ОСО) обычно проявляется внезапным появлением оталгии, лихорадки и потери слуха, которым предшествует инфекция верхних дыхательных путей, продолжающаяся несколько дней. Лихорадка возникает примерно у 30-50% пациентов с ОСО и обычно не превышает 40°С. Лихорадка выше 40°С свидетельствует о бактериемии или другой этиологии лихорадки (8). Пневматическая отоскопия выявляет непрозрачную БМ, выбухающую с плохой подвижностью.Эритема является характерным признаком, но может отсутствовать. Может быть перфорация. Средний отит с выпотом (ЭМО), с другой стороны, у большинства детей протекает бессимптомно. Некоторые могут жаловаться на потерю слуха и реже на шум в ушах и головокружение. Дети старшего возраста могут жаловаться на чувство «заложенности» или «хлопки» в ушах, которые обычно бывают двусторонними. БМ обычно выглядит непрозрачной, но может быть втянутой или полной. Уровень воздушной жидкости или пузырьки могут быть видны. Подвижность также снижена. Важно различать эти два заболевания, потому что лечение каждого из них отличается; однако сделать это непросто.Некоторые ключевые моменты могут заключаться в том, что лихорадка, раздражительность, явное покраснение и оталгия, а также выпячивание и непрозрачная барабанная перепонка связаны с ОСО, тогда как отсутствие симптомов, за исключением потери слуха и втянутой барабанной перепонки, связано с ОМО. Оба могут проявляться выпотом в среднем ухе и снижением подвижности барабанной перепонки (9).

Если присутствует тяжелая оталгия, то обезболивание становится основным терапевтическим соображением. В большинстве случаев незначительную боль можно снять с помощью ацетаминофена или ибупрофена.При более сильной боли местную анестезию с помощью ушных капель, содержащих бензокаин (например, Auralgan otic), можно провести в кабинете, чтобы увидеть, достигнута ли удовлетворительная анальгезия. В противном случае может потребоваться более сильный анальгетик, такой как ацетаминофен с гидрокодоном. Хотя ушные капли, содержащие бензокаин, используются для облегчения боли, следует помнить об аллергических реакциях и быть уверенным в отсутствии перфорации барабанной перепонки.

В связи с чрезмерным назначением антибиотиков и появлением штаммов бактерий, устойчивых к антибиотикам, рекомендации по лечению среднего отита изменились, так как наблюдение без антибиотиков является вариантом, который зависит от возраста, тяжести и уверенности в последующем лечении. вверх (2,10,11,17).

Детям с ОСО следует назначать антибиотики при следующих состояниях:
. . . . . Дети 6 мес и старше с отореей при ОСО.
. . . . . Дети в возрасте 6 месяцев и старше с тяжелыми признаками или симптомами, независимо от того, являются ли они односторонними или двусторонними.
. . . . . Дети младше 24 месяцев с нетяжелыми признаками и симптомами, с ДВУСТОРОННИМ ОСО и отореей.

Детям с ОСО могут быть назначены антибиотики ИЛИ наблюдаться без антибиотиков в течение 48–72 часов при соблюдении следующих критериев:
.. . . . Дети от 6 до 23 месяцев с нетяжелыми признаками и симптомами, с ОДНОСТОРОННИМ ОСО и отсутствием отореи.
. . . . . Дети в возрасте 24 месяцев и старше с нетяжелыми признаками и симптомами, независимо от того, являются ли они односторонними или двусторонними, и без отореи.

Если принято решение не назначать антибиотики, а вместо этого наблюдать, то можно использовать выжидательный подход, при котором лицу, осуществляющему уход, выдается рецепт на антибиотики, и использовать его, если ребенку не становится лучше в возрасте от 48 до 72 лет. часов, или если лицу, осуществляющему уход, не выдали рецепт на антибиотики, лицо, осуществляющее уход, может позвонить или обратиться к врачу, если ребенку не станет лучше в течение 48–72 часов для лечения антибиотиками.

Тяжелое заболевание определяется как умеренная или тяжелая оталгия или оталгия в течение не менее 48 часов, или лихорадка выше 39°C (102,2°F). Нетяжелое заболевание определяется легкой оталгией менее 48 часов с лихорадкой менее 39°С (102,2°F) (2,9,10). Для OME эффективность антибиотиков при лечении этой проблемы не доказана, если только она не становится хронической, и в это время можно рассмотреть 10-14-дневный курс антибиотиков (9). Тремя наиболее распространенными микроорганизмами являются Streptococcus pneumoniae, нетипируемые Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis.Другими менее распространенными микроорганизмами являются Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и анаэробы (7). ОСО, вызванный грамотрицательными кишечными бактериями, такими как кишечная палочка, может возникать у детей раннего возраста в первые несколько месяцев жизни (4). Выбор антибиотика зависит от эффективности, вкусовых качеств, побочных эффектов, удобства дозирования, лекарственной аллергии, резистентности в обществе и стоимости. Препаратом выбора против ОСО остается амоксициллин, хотя резистентность бактерий продолжает оставаться проблемой.По этой причине рекомендуется увеличить дозу амоксициллина с 40-50 мг/кг/сут до 80-90 мг/кг/сут в два-три приема, максимально до 3 г в сутки (4). ,8). Амоксициллин следует назначать, если ребенок не получал амоксициллин в течение последних 30 дней, у него нет сопутствующего гнойного конъюнктивита и нет аллергии на амоксициллин (или пенициллины). При наличии сопутствующего гнойного конъюнктивита (синдром отита-конъюнктивита) следует использовать антибиотик с более широким действием бета-лактамаз, такой как амоксициллин-клавуланат (Аугментин).Для людей с аллергией на пенициллин это зависит от того, была ли реакция немедленной (например, крапивница или анафилаксия) или отсроченной (например, сыпь). Для пациентов с немедленной реакцией выбором являются макролидные или линкозамидные антибиотики, такие как азитромицин и клиндамицин. Однако следует иметь в виду, что к этим антибиотикам обычно присуща устойчивость к S. pneumoniae, и они не эффективны против H. influenzae (8). При отсроченных аллергических реакциях выбирают цефдинир (омницеф), цефподоксим и цефуроксим.Альтернативой является одно внутримышечное введение цефтриаксона в дозе 50 мг/кг, хотя при отсутствии ответа можно ввести 2–3 дозы. Клиническое улучшение должно наступить через 48–72 часа, но в противном случае необходимо рассматривать неэффективность лечения и переходить на терапию второй линии (8,10). Руководство AAP (Американской академии педиатрии) рекомендует использовать амоксициллин-клавуланат (с амоксициллиновым компонентом 80–90 мг/кг/сут) или цефтриаксон (50 мг/кг) в течение 3 дней в качестве терапии второй линии. При неэффективности терапии второй линии назначают клиндамицин (30-40 мг/кг/сут в 3 приема) с цефалоспорином третьего поколения или тимпаноцентез с посевом.Если культура показывает бактерии с множественной лекарственной устойчивостью, следует проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям (10). Оптимальная продолжительность лечения неизвестна, но обычно составляет 10 дней, особенно у детей младше 2 лет или любого возраста с тяжелыми симптомами. Тем не менее, более короткие курсы могут быть использованы для детей старшего возраста с симптомами от легкой до умеренной степени тяжести. Для детей в возрасте от 2 до 6 лет можно использовать 7-дневный курс пероральных антибиотиков, а для детей старше 6 лет — 5-7-дневный курс.Исключение составляет внутримышечный цефтриаксон, который вводят от 1 до 3 дней (10).

Повторный визит рекомендуется в двух случаях. В первом случае состояние ребенка не улучшается в течение 48-72 часов, что может свидетельствовать о неэффективности лечения. Во втором случае, когда симптомы исчезают, повторное обследование должно быть проведено через 8-12 недель для детей младше 2 лет и для детей старше 2 лет с проблемами речи или обучения, так как в это время 80-90% среднего уха выпот должен рассосаться (8).У детей с острым средним отитом с тимпаностомическими трубками или с хроническим гнойным средним отитом для хорошо выглядящих детей старше 2 лет можно использовать хинолоновые ушные капли, такие как офлоксацин или ципрофлоксацин (8).

Мы лечим средний отит не только для облегчения симптомов, но и для предотвращения его осложнений. Осложнения ОМ включают кондуктивную и нейросенсорную тугоухость, мастоидит, холестеатому, лабиринтит, паралич лицевого нерва, менингит, абсцесс головного мозга и тромбоз латерального синуса (4).К счастью, поскольку мы живем в эпоху антибиотиков и вакцин, эти осложнения встречаются редко.

Прогноз при среднем отите отличный. У большинства детей средний отит проходит после антибактериальной терапии. Лишь у нескольких детей медикаментозная терапия оказывается безуспешной, и требуются более агрессивные меры, такие как миринготомия и тимпаностомия. Недавно 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (Prevnar-13) была одобрена FDA и рекомендована для иммунизации детей AAP, AAFP (Американская академия семейных врачей) и CDC (Центры по контролю и профилактике заболеваний).Было показано, что эта вакцина уменьшает средний отит, вызванный пневмококком; однако его наибольшая эффективность проявляется у пациентов с рецидивирующим СО.

Бывают случаи, когда детям может потребоваться направление к отоларингологу для установки тимпаностомических трубок (также называемых трубками PE или трубками для выравнивания давления). Показаниями для этого могут быть рецидивирующие ушные инфекции у ребенка; которые определяются как наличие 3 инфекций ОСО в течение 6 месяцев или 4 инфекций ОСО в течение 1 года.Это особенно важно для маленьких детей, так как рецидивирующие и хронические ушные инфекции могут повлиять на слух, что в свою очередь отразится на развитии речи. В соответствии с новыми рекомендациями 2013 г. необходимость в тимпаностомических трубках является вариантом, поскольку существует риск, связанный с хирургическим вмешательством, таким как анестезия, с потенциальными долгосрочными осложнениями, такими как фокальная атрофия, тимпаносклероз, ретракционные карманы и хроническая перфорация. Следует отметить, что долгосрочная профилактика низкими дозами антибиотиков не рекомендуется из-за возможности устойчивости к антибиотикам и побочных эффектов приема лекарств, при этом защита от длительного использования антибиотиков является скромной (10).

После установки тимпаностомической трубки одной из проблем, которые могут возникнуть, является оторея. Необходимо определить, является ли он острым (менее 6-8 недель) или хроническим (более 6-8 недель). Причины острой отореи связаны либо с острым средним отитом, либо с попаданием загрязненной воды в среднее ухо. Микроорганизмы, вовлеченные в ОСО с полиэтиленовыми пробирками, такие же, как и без полиэтиленовых пробирок, а именно Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis и нетипируемая Haemophilus influenzae для детей младше 2 лет.Для отореи у детей старшего возраста, у которых может быть загрязненная вода, попадающая в среднее ухо, или у детей с ОСО, не улучшенным пероральными антибиотиками, микроорганизмы те же, что и при наружном отите, то есть Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Таким образом, выбор лекарства зависит от возраста ребенка и наличия системных симптомов или целлюлита. Для младенцев и детей без системных симптомов или целлюлита можно использовать местное лечение, такое как фторхинолоны. Для детей с системными симптомами или тяжелыми ушными симптомами, такими как обильные выделения из уха, боль в ушах, можно использовать высокие дозы амоксициллина (80-90 мг/кг) или амоксициллин-клавуланат.Если пероральные антибиотики не действуют через 5 дней, следует использовать ушные капли с антибиотиками, эффективные против Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Наконец, при наличии целлюлита ребенка следует лечить как пероральными антибиотиками против S. aureus и S. pneumoniae, так и местными антибиотиками с взятием культуры выделений. Поскольку острая оторея после установки полиэтиленовой трубки может быть вызвана попаданием загрязненной воды в среднее ухо, для предотвращения этого во время занятий в воде можно использовать беруши, хотя среди отоларингологов нет единого мнения относительно мер предосторожности при использовании воды.Поэтому родителям необходимо обсудить меры предосторожности при использовании воды и необходимость использования берушей со своим специалистом (11).

Хроническая оторея после установки тимпаностомической трубки обычно возникает из-за неадекватного лечения острой причины отореи, такой как мусор в слуховом проходе. Это можно исправить, отсасывая мусор и используя ушные капли со стероидами и антибиотиками в течение 5-7 дней. Одной из проблем при постоянном использовании ушных капель с антибиотиком может быть появление необычных патогенов, таких как аспергиллы, актиномицеты и Candida albicans.Кроме того, грануляционная ткань и холестеатома также могут вызывать хроническую оторею. Поэтому при любой хронической оторее следует обращаться к отоларингологу (11).

Один из вопросов, который может возникнуть у родителей, касается того, как долго тимпаностомические трубки остаются в барабанной перепонке. Это зависит от типа установленной трубки. Краткосрочные трубки служат от 6 до 18 месяцев и используются чаще всего. Долговременные трубки служат более 15 месяцев и используются реже из-за таких осложнений, как повышенный риск отореи и стойкой перфорации барабанной перепонки.Трубки обычно самопроизвольно выдавливаются из барабанной перепонки и со временем естественным образом выходят из слухового прохода; однако иногда ушные трубки могут быть сохранены, и их необходимо удалить хирургическим путем, в зависимости от типа трубки. Для краткосрочной трубки время удаления составляет 2-3 года, а для долгосрочной трубки – более 3 лет. Если не удалить трубку в это время, может увеличиться частота стойкой перфорации БМ (12).

Наружный отит — еще одно заболевание, часто наблюдаемое в педиатрии.К развитию наружного отита могут привести четыре фактора: чрезмерное увлажнение (например, плавание), сухость (например, отсутствие ушной серы и сухость кожи уха), другие кожные заболевания (например, дерматит, предшествующая инфекция) и травма (например, с помощью ватных палочек). Его также называют ухом пловца, хотя он может возникать и без плавания (13). Патофизиология наружного отита заключается в следующем. По мере увеличения влажности в наружном ухе роговой слой хрящевой части уха поглощает воду, что приводит к отеку.Отек блокирует сально-волосяные образования в ухе, тем самым уменьшая выделение ушной серы. Уменьшение ушной серы вызывает повышение pH наружного уха, а также уменьшение его водоотталкивающего покрытия. Открытая кожа становится восприимчивой к мацерации, а более высокий pH становится благоприятной средой для бактерий, таких как Pseudomonas. Затем бактерии могут проникнуть через дерму после поверхностного разрушения или незначительной травмы, например, при использовании ватных аппликаторов. В результате воспаление и инфекция.Наиболее распространенными микроорганизмами, культивируемыми при наружном отите, являются Pseudomonas и Staphylococcus aureus. Другими микроорганизмами, которые можно культивировать, являются Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, стрептококки, коагулазонегативные стафилококки, дифтероиды и грибы/дрожжи, такие как Aspergillus и Candida. Первоначально симптомы включают зуд и заложенность уха, которые затем прогрессируют до боли в ушах, которая может быть сильной и непропорциональной внешнему виду. Также могут присутствовать гнойная оторея и потеря слуха из-за отека канала.Осмотр показывает воспаленный и эритематозный хрящевой канал с различным вовлечением костного канала. Манипуляции с ушной раковиной и давление на козелок вызывают боль. Хотя барабанная перепонка не поражена, она и медиальная часть канала могут быть вовлечены и часто выглядят зернистыми. В этом случае необходима пневматическая отоскопия для исключения сопутствующего среднего отита. Болезненные и пальпируемые лимфатические узлы могут присутствовать в периаурикулярной и преаурикулярной областях. Лечение включает использование ототопических капель с антибиотиками, в том числе фторхинолонов (напр.например, офлоксацин [Floxin Otic] и ципрофлоксацин [Cipro HC Otic, Ciprodex Otic]), комбинации полимиксина B и неомицина (например, Cortisporin Otic) и аминогликозиды (например, тобрамицин и гентамицин) (14). Многие ушные капли также содержат кортикостероиды для уменьшения воспаления и отека. Если есть много дренажа жидкости, может быть предпочтительнее вывести большую часть жидкости перед закапыванием капель. Если имеется сильный отек, препятствующий эффективному закапыванию капель, в мембранозный канал можно поместить фитиль с закапыванием ушных капель несколько раз в день, фитиль можно заменять каждые 48–72 часа до исчезновения отека (15).Через 2-3 дня отек слухового прохода обычно заметно уменьшается. Анальгетики, такие как ацетаминофен, ибупрофен и гидрокодон, можно использовать для лечения сильной боли. Очистка слухового прохода, такая как промывание 2% уксусной кислотой для удаления мусора, может быть полезным дополнением к терапии. Профилактика может быть необходима для тех пациентов, которые страдают от рецидивов. Разбавленный спирт или уксусную кислоту (2%) можно закапывать сразу после купания или купания. Для этого хорошо подходит препарат из 50% белого уксуса и 50% медицинского спирта.Пациенты должны защищать свои уши от воды во время купания (поместив ватный тампон с вазелином в слуховой проход) и должны избегать купания до тех пор, пока их наружный отит не разрешится. Другие профилактические методы включают ношение берушей, встряхивание ушей после купания и использование фена (14).

Вопросы

1. Каков пик возраста среднего отита?

2. Каковы некоторые факторы риска среднего отита?

3.Что является ЛУЧШИМ инструментом для диагностики среднего отита (не золотым стандартом)?

4. Чем отличается острый средний отит от среднего отита с выпотом?

5. Какие три микроорганизма наиболее часто вызывают средний отит?

6. Какой антибиотик является препаратом выбора при среднем отите?

7. Какие два антибиотика второго ряда рекомендуются ААР в случае неэффективности амоксициллина и отсутствия аллергии на амоксициллин?

8.Какие антибиотики можно использовать для лечения среднего отита у ребенка, у которого в прошлом была немедленная аллергическая реакция на амоксициллин (например, крапивница или анафилаксия)?

9. Какие осложнения бывают при среднем отите?

10. Какие микроорганизмы чаще всего культивируются при наружном отите?

11. Какие четыре фактора могут предрасполагать пациента к развитию наружного отита?

12. Что можно закапывать в ухо для профилактики наружного отита у склонного к наружному отиту ребенка?

13.В соответствии с новыми рекомендациями AAP/AAFP/CDC, будет ли назначено лечение антибиотиками указанным ниже пациентам?
. . . . . а. 8-месячный мальчик с симптомами ОРВИ, немного беспокойный. Имеет лихорадку 38°С, которую контролируют ацетаминофеном. Правая ТМ показывает полную, умеренно красную ТМ с плохой подвижностью.
. . . . . б. 5-летняя девочка с симптомами ОРВИ и легкой болью в правом ухе, купируемой ацетаминофеном. Имеет лихорадку 38°C. Правая височно-нижнечелюстная кость полная, умеренно красная, с плохой подвижностью.
. . . . . в. 18-месячный здоровый мальчик осмотрен на профилактическом осмотре. Лихорадки нет, но есть небольшая ринорея в течение нескольких дней. Обе ТМ плоские, тупые, малоподвижные. Не говорит ни слова о скрининге развития.

14. Когда ребенка следует направить к отоларингологу для возможной установки ПЭ зонда?

Ссылки

1. Амбулаторные визиты с диагнозом средний отит. (nd) Из Национального института глухоты и других коммуникативных расстройств.Получено с http://www.nidcd.nih.gov/health/statistics/Pages/officevisits.aspx

2. Подкомитет по лечению острого среднего отита. Диагностика и лечение острого среднего отита. Педиатрия 2004;113:1451-1465.

3. Вальд ER. Острый средний отит у детей: диагностика. В: Актуально. 1 марта 2013 г., Амстердам: Вольтерс Клювер.

4. Клейн Дж. О., Пелтон С. Острый средний отит у детей: эпидемиология, микробиология, клинические проявления и осложнения.В: Актуально. 25 апреля 2013 г., Амстердам: Вольтерс Клувер.

5. Шанлер Р.Дж. Преимущества грудного вскармливания для младенцев. В: Актуально. 11 июля 2013 г., Амстердам: Вольтерс Клувер.

6. Кершнер Ю.Е. Глава 632-Отит. В: Kliegman RM, et al. Учебник педиатрии Нельсона, 19-е издание. 2011, Филадельфия: У.Б. Компания Saunders, стр. e2199-2213 e1.

7. Хаддад Дж. Глава 628-Общие соображения и оценка. В: Kliegman RM, et al. Учебник педиатрии Нельсона, 19-е издание.2011, Филадельфия: У.Б. Компания Saunders, стр. e2188 e1.

8. Клейн Дж. О., Пелтон С. Острый средний отит у детей: лечение. В: Актуально. 29 ноября 2012 г., Амстердам: Вольтерс Клювер.

9. Осторожное использование антибиотиков. Средний отит с выпотом не требует лечения антибиотиками. Острый средний отит не всегда требует лечения антибиотиками. (nd) Из Центра по контролю и профилактике заболеваний. Получено с http://www.cdc.gov/getsmart/campaign-materials/info-sheets/child-otitismedia.HTML

10. Liberthal AS, et al. Диагностика и лечение острого среднего отита. Педиатрия 2013;131(3):e964-e999.

11. Исааксон, Г.К. Профилактика и лечение отореи тимпаностомической трубки у детей. В: Актуально. 19 февраля 2013 г., Амстердам: Вольтерс Клувер.

12. Исааксон, Г.К. Обзор размещения тимпаностомических трубок и медицинской помощи детям с тимпаностомическими трубками. В: Актуально. 9 мая 2012 г., Амстердам: Вольтерс Клувер.

13.Гоген ЛА. Наружный отит: патогенез, клиника, диагностика. В: Актуально. 19 августа 2013 г., Амстердам: Вольтерс Клювер.

14. Гоген Л.А. Наружный отит: Лечение. В: Актуально. 12 апреля 2012 г., Амстердам: Вольтерс Клувер.

15. Kryzer TC, Lambert PR. Глава 20-Болезни наружного слухового прохода. В: Canalis RF, Lambert PR. Ухо. 2000, Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, стр. 341–357.

Ответы на вопросы

1.от 6 до 18 месяцев.

2. Возраст (6-18 месяцев), посещение детских садов, воздействие вторичного табачного дыма, черепно-лицевые аномалии, кормление из бутылочки в горизонтальном положении, семейный анамнез, расовая принадлежность (коренные американцы, эскимосы Аляски и Канады) и коренные австралийцы), а также небольшое увеличение при использовании пустышки.

3. Пневматическая отоскопия (миринготомия/тимпаноцентез является золотым стандартом, но не лучшим диагностическим методом из-за его инвазивности).

4.ОСО: оталгия, лихорадка, снижение слуха, связанные с инфекцией верхних дыхательных путей; Непрозрачная или эритематозная ТМ, выбухающая с плохой подвижностью, перфорация. OME: обычно бессимптомный, но может быть потеря слуха; убрана ТМ (но могла быть полной).

5. Streptococcus pneumoniae, нетипируемые Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.

6. Амоксициллин

7. Амоксициллин-клавулановая кислота, цефтриаксон внутримышечно

8. Азитромицин и клиндамицин.Также можно использовать кларитромицин, эритромицин-сульфизоксазол, но эти два варианта не упоминались в главе. Следует иметь в виду, что S. pneumoniae может быть резистентной к этим антибиотикам и что эти антибиотики не будут эффективны против H. influenzae.

9. Кондуктивная и нейросенсорная тугоухость, мастоидит, холестеатома, лабиринтит, паралич лицевого нерва, менингит, абсцесс головного мозга, тромбоз латерального синуса.

10. Синегнойная палочка и золотистый стафилококк.

11. Чрезмерная влажность, отсутствие серы, ранее существовавшие проблемы с кожей и травмы.

12. 2% уксусная кислота или разбавленный спирт (например, смесь белого уксуса и медицинского спирта).

13а. да. Возраст пациента от 6 месяцев до 2 лет с определенным диагнозом. Антибиотики следует начинать независимо от тяжести заболевания.

13б. Нет. Пациент старше 2 лет с определенным диагнозом, но без тяжелого заболевания. Боль контролируется лекарствами.Если кто-то решает не лечить антибиотиками, необходимо последующее наблюдение, если через 48-72 часа не будет улучшения, и в это время следует начать прием антибиотиков. Если последующее наблюдение не обеспечено, пациенту следует начать лечение антибиотиками.

13с. И да и нет. У пациента, вероятно, есть OME, а не AOM. Хотя эффективность антибиотиков не доказана, можно использовать однократный курс антибиотиков в течение 10–14 дней, если требуются тимпаностомические трубки, особенно при кондуктивной тугоухости с задержкой речи.Из-за задержки развития пациента следует направить на раннее вмешательство и провести официальную аудиологическую оценку.

14. Если у ребенка 3 AOM за предыдущие 6 месяцев или 4 AOM за предыдущие 12 месяцев.

Обновленная информация о лечении острого среднего отита у детей

Фарм США .2014;39(7):27-30.

РЕФЕРАТ: Острый средний отит (ОСО) является распространенной педиатрической инфекцией, которую обычно лечат в амбулаторных условиях. Пока стрептококк пневмонии , гемофильная палочка гриппа и Моракселла catarrhalis являются наиболее распространенной бактериальной причиной, другие организмы, включая вирусы, могут вызывать ОСО. Американская академия педиатрии и Американская академия семейных врачей недавно выпустили обновленное клиническое руководство по диагностике и лечению ОСО.Антибиотикотерапия первой линии при ОСО — это амоксициллин или амоксициллин-клавуланат, а альтернативные препараты включают: цефалоспорины и клиндамицин. Фармацевты играют ключевую роль в улучшении результатов лечения детей с ОСО, рекомендуя соответствующую терапию, отслеживая побочные эффекты и обеспечивая соблюдение графика иммунизации.

Поскольку более 80% детей переносят хотя бы один эпизод острого среднего отита (ОСО) к возрасту 3 лет, это заболевание является наиболее распространенным, при котором детям в Соединенных Штатах назначают антибиотики. ^{1 ,2} Затраты, связанные со здравоохранением при AOM, составляют примерно 2,88 миллиарда долларов в год в США, в дополнение к значительным косвенным затратам, связанным с потерей времени лицами, осуществляющими уход. ^3,4 ОСО, часто называемый инфекцией среднего уха , характеризуется быстрым появлением признаков и симптомов воспаления в среднем ухе, таких как боль, лихорадка и нарушение слуха. ^1,5 ОСО наиболее часто встречается у детей в возрасте до 2 лет, поскольку их иммунная система незрела, а евстахиевы трубы короче и располагаются более горизонтально, чем у взрослых, что приводит к накоплению выделений и инфекциям. ⁵

Американская академия педиатрии (AAP) и Американская академия семейных врачей (AAFP) в феврале 2013 г. выпустили обновленное клиническое руководство по диагностике и лечению ОСО у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. ¹ Целью этого обзора является обучение фармацевтов правильному ведению педиатрических пациентов с ОСО в соответствии с рекомендациями AAP/AAFP.

Факторы риска

Факторы, которые могут предрасполагать детей к повышенному риску развития ОСО включают этническую принадлежность коренных американцев и инуитов, низкий социально-экономический статус, воздействие табачного дыма, воздействие большой группы детей в детских садах, холодную погоду, семейный анамнез рецидивирующего острого среднего отита и врожденные аномалии, такие как расщелина неба и синдром Дауна. ⁵ Ограниченные данные свидетельствуют о том, что использование пустышки также может увеличить риск ОСО. ⁵ Грудное молоко вместо молочных смесей и вакцинация против пневмококка, а также ежегодная вакцинация против гриппа являются двумя основными факторами, которые, как было показано, положительно снижают заболеваемость ОСО. ^5,6 Чем раньше у детей возникает первый эпизод ОСО, тем выше вероятность повторных инфекций. ⁵ Кроме того, частота и тяжесть ОСО выше у мальчиков, чем у девочек, и мальчикам чаще требуются вмешательства для уменьшения рецидивов ОСО. ⁶

Этиология

Развитие ОСО часто инициируется инфекцией верхних дыхательных путей, вызывающей застой, который затем приводит к отеку евстахиевой трубы, что впоследствии приводит к обструкции, за которой скапливаются жидкость и бактерии. ⁵ Движение инфекционных выделений из дыхательных путей и развитие воспаления среднего уха способствуют возникновению симптомов ОСО. Бактерии и вирусы вместе составляют 66% случаев ОСО; 27% случаев вызваны только бактериями, а 4% — исключительно вирусом. ¹ Стрептококк пневмонии, нетипируемый гемофильная палочка influenzae, и Моракселла catarrhalis являются бактериями, наиболее часто связанными с ОСО. ¹

Более широкое использование пневмококковой конъюгированной вакцины (PCV7) снизило заболеваемость ОСО, вызванным S. пневмония ; однако увеличилась заболеваемость ОСО, вызванным серотипами, не включенными в вакцину. ^{1 ,7} Стрептококк pyogenes подозревается у детей старше 2 лет с односторонней инфекцией и острыми выделениями из уха в летние месяцы. ⁸ АОМ относится к S pyogenes реже ассоциируется с сопутствующей лихорадкой, другими признаками инфекции верхних дыхательных путей и предыдущим лечением антибиотиками в течение последнего месяца. ⁸ Быстрая идентификация этого возбудителя имеет важное значение, так как он связан с более высокой частотой перфорации барабанной перепонки и мастоидит (инфекция сосцевидного отростка), чем другие возбудители. ⁸ Staphylococcus aureus , как правило, не ассоциируется с ОСО, за исключением госпитализированных младенцев, которые обычно инфицированы S. aureus и грамотрицательными микроорганизмами. ^1,6 Хотя вирусы сами по себе редко являются единственной причиной ОСО, вирусы, часто связанные с ОСО, включают риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа, энтеровирусы и коронавирусы. ^5,6

Клиническая картина и диагностические соображения

Наиболее частым симптомом, о котором сообщают дети с ОСО, является оталгия или боль в ушах. ¹ Дополнительными симптомами, которые могут наблюдаться при ОСО, являются оторея (выделения из уха), лихорадка и раздражительность. ¹ Однако у детей младшего возраста, которые не умеют говорить, симптомы варьируются от изменений в привычках сна или питания до чрезмерного плача, дергания, трения и/или держания за ухо. ^{1 ,5,6} В отличие от предыдущих рекомендаций по диагностике, которые основывались только на симптомах, самые последние рекомендации AAP/AAFP по диагностике и лечению ОСО рекомендуют более строгие данные отоскопии для подтверждения диагноза. ^1,7

При оценке ОСО важно отличать ОСО от среднего отита с выпотом (СОЭ), поскольку последний не следует лечить антибиотиками. ¹ Неправильная диагностика ОСО может привести к ненадлежащему использованию антибиотиков и, как следствие, к устойчивости к антибиотикам. ⁹ Диагноз острого среднего отита у детей следует ставить либо при сильном выпячивании барабанной перепонки, либо при новом появлении отореи, не связанной с острым отитом экстерна присутствует. ¹ Диагноз ОСО у детей может быть поставлен при наличии легкого выпячивания барабанной перепонки и начала оталгия менее чем за 48 часов или интенсивная эритема барабанной перепонки. Наличие выпота в среднем ухе, о чем свидетельствуют изменения барабанной перепонки при отоскопия, такая как выпуклое положение, эритема и/или нарушение подвижности, требуется для диагностики ОСО. Неосложненный ОСО классифицируется как ОСО без отореи. Тяжелый ОСО можно отличить от ОСО легкой и средней степени тяжести по наличию сильной боли в ухе в течение не менее 48 часов или лихорадке >102.2°F. ¹ Кроме того, рецидивирующий ОСО классифицируется как три или более задокументированных отдельных эпизода в течение 6 месяцев или четыре или более эпизодов в течение 12 месяцев, при этом по крайней мере один эпизод приходится на последние 6 месяцев. ^1,10

Лечение

Чтобы определить наиболее подходящее лечение ОСО, необходимо учитывать несколько факторов, в том числе характеристики пациента, такие как возраст и аллергия, односторонняя или двусторонняя инфекция, а также тяжесть признаков и симптомов.Антибиотики следует назначать детям в возрасте 6 месяцев и старше, у которых наблюдаются тяжелые признаки и симптомы одностороннего или двустороннего ОСО. Антибиотики также показаны пациентам в возрасте до 24 месяцев с нетяжелым двусторонним ОСО. ¹ Однако у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев с нетяжелым односторонним ОСО и у пациентов в возрасте > 24 месяца с односторонним или двусторонним нетяжелым ОСО, наблюдение и последующее наблюдение в течение 48–72 часов до начала антибиотикотерапии могут быть предложены для оценки улучшения состояния пациента. ¹ Если улучшения не наблюдается или симптомы ухудшились, таким пациентам показана антибактериальная терапия. ¹

ТАБЛИЦА 1 обобщает схемы антибиотикотерапии, обычно используемые при лечении ОСО у детей, и ТАБЛИЦА 2 детализирует их профили побочных эффектов. ^{1 ,11} Рекомендуемым антибиотиком для лечения ОСО у пациентов, не получавших амоксициллин в течение последних 30 дней и не имеющих сопутствующего гнойного конъюнктивита или аллергии на пенициллин, является амоксициллин в высоких дозах. ¹ Амоксициллин рекомендуется из-за его эффективности в отношении распространенных бактериальных патогенов, связанных с ОСО, а также благоприятного профиля побочных эффектов, низкой стоимости, приемлемого вкуса и относительно узкого спектра действия. Для пациентов, принимавших амоксициллин в течение последних 30 дней, с гнойным конъюнктивитом или с рецидивирующим ОСО, не отвечающим на амоксициллин, предпочтительна антибактериальная терапия с дополнительным действием бета-лактамаз, например высокие дозы амоксициллина-клавуланата.Цефалоспорины рекомендуются пациентам с легкой аллергией на пенициллин, а клиндамицин рекомендуется пациентам с тяжелой аллергией на пенициллин. ^{1 ,12} Макролиды и сульфаниламиды обычно не рекомендуются из-за их ограниченной эффективности против распространенных патогенов, связанных с ОСО. ¹

Все пациенты, которым были назначены антибиотики, должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов улучшения, включая уменьшение воспаления и/или боли и возвращение к бесфебрильному статусу.Если состояние пациента не улучшилось в течение 48–72 часов или если у пациента сохраняются тяжелые симптомы после первоначального лечения, рекомендуется сменить текущий антибиотик. ^{1 ,12} Если пациент изначально принимал амоксициллин, его или ее следует перевести на амоксициллин-клавуланат или 3-дневный курс лечения цефтриаксоном. ¹

В первые 24 часа монотерапия антибиотиками вряд ли обеспечит адекватное обезболивание у пациентов с ОСО. ¹³ Независимо от назначения антибиотиков пероральные анальгетики рекомендуются при отсутствии каких-либо противопоказаний. ¹ Рекомендуемыми вариантами лечения легкой и умеренной боли, связанной с ОСО, являются ацетаминофен и ибупрофен, которые считаются одинаково эффективными. ¹⁴ Пациентам, испытывающим умеренную или сильную боль, для контроля симптомов могут быть назначены опиоидные анальгетики. Следует избегать применения аспирина у детей с вирусными заболеваниями из-за повышенного риска развития синдрома Рея. ^{1 ,11} Кроме того, при перфорации барабанной перепонки следует избегать применения местных средств, таких как бензокаин, лидокаин и прокаин. ¹

Профилактика

Вакцины, обычно рекомендуемые для профилактики ОСО у детей, а также их схемы согласно Консультативному комитету CDC по практике иммунизации, перечислены в . ТАБЛИЦА 3 . ^1,15 Было показано, что соблюдение календаря вакцинации против гриппа и пневмококка снижает частоту ОСО. ^{1 ,15} Использование антибиотиков для профилактики не рекомендуется у пациентов с нечастыми эпизодами ОСО. Тем не менее, у детей с рецидивирующим ОСО может быть небольшая польза от долгосрочной профилактики низкими дозами антибиотиков, но клиницисты должны учитывать потенциал бактериальной резистентности, стоимость и побочные эффекты. ¹⁴ Рекомендуется избегать пассивного воздействия табака, так как это может снизить заболеваемость ОСО.

Поскольку наибольшее снижение случаев ОСО наблюдалось у пациентов, находившихся на исключительно грудном вскармливании до 6-месячного возраста, рекомендуется грудное вскармливание в течение как минимум 4–6 месяцев, чтобы уменьшить повторные эпизоды ОСО. Наконец, отказ от кормления из бутылочки в положении лежа и сокращение использования пустышек у детей в возрасте > 6 месяцев может снизить заболеваемость ОСО. ¹

Роль фармацевта

ОСО является одним из наиболее частых диагнозов, при котором детям назначают антибиотики. ² За последние 10 лет резко сократилось количество разработок и одобрения новых антибиотиков. Фармацевты должны взаимодействовать с другими медицинскими работниками, чтобы продвигать разумное и надлежащее использование антибиотиков для оптимизации результатов лечения пациентов, уравновешивая последствия чрезмерного лечения, особенно резистентность к противомикробным препаратам. ^16-18

Фармацевты играют жизненно важную роль в обучении пациентов, консультируя лиц, осуществляющих уход, по вопросам надлежащего использования антибиотиков при лечении ОСО.Кроме того, фармацевты имеют хорошие возможности для предоставления рекомендаций относительно анальгетиков, отпускаемых без рецепта. Наконец, фармацевты могут помочь в профилактике ОСО, выступая в качестве защитников иммунизации, координаторов и администраторов, где это разрешено законом.

ССЫЛКИ

1. Либерталь А.С., Кэрролл А.Е., Чонмейтри Т. и др. Диагностика и лечение острого среднего отита. Педиатрия . 2013 ;131:e964-e999.
2. Маром Т., Тан А., Уилкинсон Г.С. и соавт. Тенденции в использовании медицинских услуг, связанных со средним отитом, в США, 2001-2011 гг. ДЖАМА Педиатр . 2014 ;168:68-75.
3. Ахмед С., Шапиро Н.Л., Бхаттачарья Н. Увеличение использования медицинских услуг и затраты на лечение острого среднего отита у детей. Ларингоскоп . 2014 ;124:301-305.
4. Альсарраф Р., Юнг С.Дж., Перкинс Дж. и др. Измерение косвенных и прямых затрат на острый средний отит. Арка Отоларингол Head Neck Surg . 1999 г. ;125:12-18.
5. Клейн Дж.О. Отит наружный отит, средний отит мастоидит. В: Манделл Г.Л., Беннетт Дж.Е., Долин Р., ред. Mandell , Douglas and Bennett’s Principles and Practices of Infectious Diseases . 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон Эльзевир; 2010:832-834.
6. Кершнер Дж. Э. Средний отит. В: Клигман Р.М., Стэнтон Б.Ф., Св.Гемелл Дж. В. и др. ред. Учебник педиатрии Нельсона . 19 изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир Сондерс; 2011:2199-2205.
7. Coker TR, Chan LS, Newberry SJ, et al. Диагностика, микробная эпидемиология и антибиотикотерапия острого среднего отита у детей: систематический обзор. ДЖАМА . 2010 ;304:2161-2169.
8. Сегал Н., Гивон-Лави Н, Лейбовит Э. и соавт. Острый средний отит, вызванный Streptococcus pyogenes у детей. Клин Заражение Дис . 2005 г. ;41:35-41.
9. Хармс К.М., Блэквуд А., Берроуз Х.Л. и др. Средний отит: диагностика и лечение. Ам Семейный врач . 2013 ;88:435-440.
10. Рубин М.А., Гонсалес Р., Санде М.А. Фарингит, синусит, отит и другие инфекции верхних дыхательных путей. In: Каспер Д.Л., Фаучи А.С., ред. Инфекционные болезни Харрисона . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: компании McGraw-Hill, Инк; 2010: 179-181.
11. Lexi-Comp Online [онлайн-база данных]. Хадсон, Огайо: Лекси-Комп, Инк; 2014. www.lexi.com. По состоянию на 1 марта 2014 г.
12. ЦКЗ. Будьте умнее: рекомендации по педиатрическому лечению. www.cdc.gov/getsmart/campaign-materials/pediatric-treatment.html. По состоянию на 1 марта 2013 г.
13. Маркетти Ф, Ронфани Л, Нибали С.К. и др. Отсроченное назначение может снизить использование антибиотиков при остром среднем отите: проспективное наблюдательное исследование в первичной медико-санитарной помощи. Арка педиатр Адолеск Мед . 2005 г. ;159:679-684.
14. Хоберман А, Пардис Дж.Л., Rocketette HE и др. Лечение острого среднего отита у детей до 2 лет. с.ш. Англ J Med . 2011 ;364:105-114.
15. ЦКЗ. Схемы вакцинации. www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/child-adolescent.html. По состоянию на 5 марта 2014 г.
16. Политическое заявление Американского общества эпидемиологии здравоохранения, Американского общества инфекционистов и Общества педиатрических инфекционистов по рациональному использованию противомикробных препаратов. Инфекционный контроль Хосп Эпидемиол . 2012 ;33:322-332.
17. Херш А.Л., Джексон М.А., Хикс Л.А.; Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии. Принципы рационального назначения антибиотиков при инфекциях верхних дыхательных путей в педиатрии. Педиатрия . 2013 ;132:1146-1154.
18. Ваз ЛЕ, Клейнман КП, Рабель М.А. и соавт. Современные тенденции амбулаторного применения антибиотиков у детей. Педиатрия . 2014 ;133:375-385.

Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].

Контролируемое высвобождение ципрофлоксацина и цефтриаксона при однократном ототопическом введении полимерных микросфер, наполненных антибиотиками, и термочувствительного геля

Abstract

Острый средний отит (ОСО) является основным показанием для назначения антибиотиков детям, на его долю приходится 25% назначений.В то время как использование местных капель может свести к минимуму вводимую дозу антибиотика и побочные системные эффекты по сравнению с пероральными антибиотиками, их использование имеет ограничения, частично из-за низкой приверженности пациентов, высокой частоты дозирования и сложности введения. Отсутствие надлежащего лечения может привести к развитию хронического СО, что может потребовать инвазивных вмешательств. Предыдущие исследования показали, что доставка лекарств на основе геля в ухо возможна с помощью интратимпанальной инъекции или химических усилителей проницаемости (CPE).Однако многие пациенты неохотно соглашаются на инвазивные методы лечения, а CPE продемонстрировали токсичность для барабанной перепонки (TM). Мы разработали новый метод доставки терапевтических средств в барабанную перепонку и среднее ухо с использованием термочувствительных гелевых депо для местного применения, содержащих микросферы из поли(молочной и гликолевой кислот), наполненные антибиотиками. Наши результаты in vitro и ex vivo показывают, что устойчивое представление может безопасно обеспечить проникновение терапевтически значимых концентраций лекарственного средства через TM в среднее ухо на срок до 14 дней.Результаты на животных показывают, что достаточное количество антибиотика высвобождается для лечения при местном применении через 24 часа после бактериальной инокуляции. Однако у животных, получавших лечение через 72 часа после инокуляции, что является более клинически значимой практикой лечения, наблюдалось спонтанное исчезновение инфекции, что также часто наблюдается в клинике. Несмотря на эту изменчивость в модели заболевания, данные свидетельствуют о том, что система может безопасно лечить бактериальную инфекцию, и в будущих исследованиях необходимо оптимизировать составы микросфер для увеличения дозировки антибиотика, а также дальнейшее изучение влияния спонтанного бактериального клиренса и образования биопленки на эффективность. лечения.Насколько нам известно, это исследование представляет собой первую по-настоящему местную систему доставки лекарств в среднее ухо без использования CPE.

Образец цитирования: Брук Л.А., Дункельбергер К.Е., Кхампанг П., Хонг В., Садагопан С., Альпер К.М. и др. (2020) Контролируемое высвобождение ципрофлоксацина и цефтриаксона при однократном ототопическом введении полимерных микросфер, наполненных антибиотиками, и термочувствительного геля. ПЛОС ОДИН 15(10): е0240535. https://doi.org/10.1371/журнал.pone.0240535

Редактор: Rafael da Costa Monsanto, Федеральный университет Сан-Паулу/Escola Paulista de Medicina (Unifesp/epm), БРАЗИЛИЯ

Получено: 7 мая 2020 г.; Принято: 28 сентября 2020 г .; Опубликовано: 12 октября 2020 г.

Copyright: © 2020 Bruk et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в рукописи и файлах вспомогательной информации.

Финансирование: Эта работа была поддержана финансированием MVF от Центра медицинских инноваций Университета Питтсбурга (https://www.engineering.pitt.edu/cmi/), Фонда глаз и ушей Питтсбурга (https: //eyandear.org/), неограниченный грант от Research to Prevent Blindness (https://www.rpbusa.org/rpb/) и NIH CORE P30 EY008098 (https://www.nei.nih.gov/). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

1. Введение

1.1. Заболеваемость и тяжесть острого среднего отита

Острый средний отит (ОСО), характеризующийся воспалением среднего уха, острым началом и продолжительностью заболевания от нескольких дней до двух недель, ежегодно вызывает 20 миллионов посещений педиатра и является основным показанием для назначения педиатрических антибиотиков в Соединенных Штатах. 1–4].Фактически, более 25% назначений антибиотиков предназначены исключительно для лечения ОСО [2,3]. Приблизительно 80% детей в возрасте до трех лет переносят ОСО хотя бы один раз [2,3], а 30–40% детей переносят не менее шести случаев ОСО в возрасте до семи лет [5,6]. Рецидивирующий ОСО может перерасти в хронический средний отит, который часто требует хирургического вмешательства, такого как миринготомия и установка тимпаностомических трубок для вентиляции и дренирования [7-9]. Хронический средний отит также связан с нейросенсорной тугоухостью, которая может привести к нарушениям речи и обучения [9–13].Только в США 500 000 детей ежегодно переносят тимпаностомию стоимостью 5 миллиардов долларов [14]. В развивающихся странах заболеваемость СО более чем в 10 раз выше, чем в США и странах Европы [7,10,15].

1.2. Текущие клинические стандарты и связанные с ними недостатки

Пероральные антибиотики остаются стандартом лечения, хотя такое лечение признано нецелесообразным из-за рисков системных побочных эффектов и устойчивости к антибиотикам, связанных с персистирующим образованием биопленок [3,4,16–18].Кроме того, пероральные антибиотики могут не обеспечивать достаточную концентрацию препарата в среднем ухе для удаления этих стойких биопленок [19,20]. Хотя при ОСО реже назначают и только в случаях неинтактной ТМ из-за перфорации или установки вентиляционных трубок, ушные капли для местного применения также проблематичны: менее 10% применяемого препарата достигает среднего уха [21]. Например, 0,2% ципрофлоксацин при правильном нанесении на неинтактный ТМ доставляется в количестве 1 мг/день [22]. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ципрофлоксацина для ингибирования микроорганизмов, обычно ответственных за СО, включая Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae [18], составляет до 1–2 мкг/мл [23,24].Таким образом, при правильном закапывании стандартная местная капельная терапия антибиотиком [22] может доставлять в среднее ухо и окружающие ткани до 1000 раз больше антибиотика, что может способствовать развитию местных и системных побочных эффектов, как и их пероральные аналоги, но не всегда эффективно устраняет инфекцию. из-за ограничений, включая низкую проницаемость и устойчивые к антибиотикам инфекции [25]. Дополнительные ограничения стандартных ушных капель для местного применения включают низкую приверженность пациентов, особенно при самолечении и при продолжительности лечения более 1 недели, что связано с высокой частотой дозирования и сложностью введения [26–28].Идеальная система с контролируемым высвобождением должна быть простой в использовании и доставлять в среднее ухо дозу антибиотика, близкую к целевой МИК, с частотой, которую могут контролировать пациенты и/или лица, осуществляющие уход.

1.3. Трубопроводная продукция

Соответственно, исследования были сосредоточены на расширении и улучшении местного лечения антибиотиками для устранения вышеупомянутых недостатков. Исследования Otonomy, Inc. продемонстрировали успех в выпуске лекарств из гидрогелевых носителей с замедленным высвобождением и эффективностью в устранении инфекции и воспаления, наблюдаемых от 2 недель до 3 месяцев, но эти системы требуют инвазивных процедур путем введения либо внутрибарабанной инъекции, либо во время операции по тимпаностомии. 29–31].Кроме того, гель не может быть извлечен из среднего уха, если есть осложнения, а долгосрочные токсические эффекты из-за побочных продуктов разложения не исследованы.

Также были исследованы топические системы с замедленным высвобождением для улучшения лечения ОСО в случаях с неповрежденными ТМ, включая гидрогели, содержащие ципрофлоксацин, дополненные комбинациями химических усилителей проницаемости (CPE), что приводило к увеличению транстимпанальной проницаемости [21,32,33]. CPE полезны для увеличения проницаемости через роговой слой, однако врожденное воспаление из-за OM может увеличить проницаемость барабанной перепонки для длительного применения местных антибиотиков без использования CPE [9,21].Кроме того, CPE сопряжены с риском токсических побочных эффектов [34], и было показано, что они цитотоксичны во время доклинической проверки этой системы, при этом жизнеспособность кератиноцитов составляет всего 20% через 3 дня [32]. Кроме того, недавние исследования показывают, что результаты могут быть улучшены, если схемы лечения антибиотиками продолжаются 10 или более дней [35], что в настоящее время недостижимо для этих систем, состоящих только из гидрогеля. Для достижения такой продолжительности высвобождения лекарственного средства обычно требуется вторичный носитель с контролируемым высвобождением, такой как гидролитически разлагаемые полимерные микросферы [36].Разлагаемые микросферы обеспечивают возможность доставки лекарственного средства в течение длительного периода времени из однократной локализованной дозы, возможность настройки для различных лекарств и диапазонов дозирования, а также постоянное ежедневное высвобождение терапевтических концентраций [21].

Ципрофлоксацин является идеальным кандидатом для инкапсуляции и широко использовался в вышеупомянутых исследованиях из-за местных токсических эффектов других стандартных местных антибиотиков, включая тобрамицин, неомицин и гентамицин [16,37], эффектов, которые не наблюдались при лечении ципрофлоксацином. [38].Кроме того, ципрофлоксацин является фторхинолоном, который воздействует на большинство микроорганизмов, ответственных за СО, и хотя он является редко встречающимся патогеном при ОСО, ципрофлоксацин фактически является единственным антибиотиком, который лечит СО на основе Pseudomonas [16,38]. Кроме того, некоторые бактериальные штаммы, наиболее распространенные в СО, в том числе Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae , легко образуют биопленки, которые могут снижать эффективность антибактериальной терапии [17,18].Несмотря на то, что он используется реже, чем другие методы лечения, в настоящее время при подозрении на резистентность или плохом соблюдении пациентом режима лечения используется трехдневный курс внутримышечного введения цефтриаксона, который оказался столь же эффективным, как и двухнедельный курс лечения амоксициллином, и имеет доказал свою эффективность при лечении устойчивых к пенициллину инфекций и персистирующих инфекций, вызванных Streptococcus [39–43]. Поэтому, чтобы максимизировать эффективность лечения, ципрофлоксацин и цефтриаксон были выбраны для инкапсулирования в системе доставки лекарственного средства, описанной в настоящем документе.

Существует очевидная потребность в безопасной, простой и эффективной доставке лекарств в ухо для лечения среднего отита. Цель исследований, описанных в настоящем документе, состояла в том, чтобы разработать и протестировать инновационный метод устойчивого представления антибиотиков в ТМ и через нее. Предыдущая работа этой группы показала, что барьеры глазной проницаемости можно преодолеть с помощью проверенной системы доставки лекарств, включающей местное термочувствительное гелевое депо, содержащее микросферы (МС) поли(молочной-со-гликолевой кислоты) (PLGA) [44, 45].Несмотря на то, что в этих способах местного введения есть сходство, которое указывает на способность системы быть эффективной в качестве системы доставки лекарственных средств для местного применения в ушах, введение лекарственного средства в анатомию уха сильно отличается от введения в глаза и придает новизну системе. Таким образом, устойчивое воздействие на воспаленную ТС, обеспечиваемое стабильным гелевым депо, предлагается для обеспечения проникновения терапевтически значимого количества лекарственного средства в ТС без вредных добавок. Мы предположили, что разработка и оптимизация новой системы доставки лекарств могут неинвазивно поддерживать локализованное высвобождение антибиотика в барабанную перепонку и среднее ухо, как показали испытания in vitro и in vivo .

2. Материалы и методы

2.1. Изготовление и характеристика микросфер

Все материалы были получены от Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури), если не указано иное. Нагруженные ципрофлоксацином микросферы были приготовлены с использованием процедуры двойной эмульсии вода-в-масле-в-воде (В/М/В), адаптированной из нашей предыдущей работы [46-48]. Вкратце, 200 мг поли(молочной-со-гликолевой) кислоты (PLGA) (ММ 24–38 кДа; вязкость 0,32–0,44 дл/г) растворяли в 4 мл дихлорметана, к которому добавляли 250 мкл 100 мг/мл ципрофлоксацина в 1М уксусной кислоте. .Растворенную смесь лекарственного средства и полимера затем обрабатывали ультразвуком в течение 10 секунд с амплитудой 30% (EpiShear Probe Sonicator, Active Motif, Карлсбад, Калифорния) с последующей гомогенизацией в 60 мл 2% поливинилового спирта (ПВС) (Polysciences, Warrington, PA). ) в течение 1 минуты при 7000 об/мин (Silverson L5M-A, Ист-Лонгмидоу, Массачусетс). Полученную жидкофазную эмульсию добавляли к 80 мл 1% ПВС и перемешивали при 600 об/мин в течение 3 часов, что приводило к осаждению твердых микросфер (МС). Нагруженные лекарственным средством и пустые МС, изготовленные путем замены водного раствора лекарственного средства деионизированной (ДИ) водой, затем промывали 4 раза центрифугированием, ресуспендировали в деионизированной воде, мгновенно замораживали в жидком азоте и лиофилизировали в течение 48–72 часов (Speedvac Freezone, Labconco). , Канзас-Сити, Миссури).Нагруженные цефтриаксоном МС готовили с помощью процедуры однократной эмульсии масло-в-воде (М/В), в которой 200 мкл 30 мг/мл раствора цефтриаксона в диметилсульфоксиде (ДМСО) добавляли к растворенному полимеру с последующей гомогенизацией при 3000 об/мин и последующие этапы, как описано выше, с добавлением 432,5 мг NaCl к 1% ПВС и 305,8 мг NaCl, добавленных к 2% ПВС, чтобы сбалансировать осмоляльность раствора цефтриаксона.

Размер, форма, пористость и высвобождение лекарственного средства были охарактеризованы для каждого приготовленного набора МС.Сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) использовали для изучения формы и морфологии как пустых, так и загруженных лекарственным средством МС (JEOL JSM 6335F, Пибоди, Массачусетс). Диаметр МС количественно определяли измерениями объемного импеданса со средним значением и стандартным отклонением, определенными приблизительно для n = 15 000 МС на образец (Multisizer, Beckman Coulter, Бреа, Калифорния). Плотность MS определяли с помощью изготовленного на заказ измерительного устройства с использованием шприца объемом 1 мл. Добавляли известную массу, примерно 15-30 мг, MS, и MS упаковывали, нажимая на поршень, что позволяло определить объем и рассчитать плотность по известной массе и объему.

Кинетику высвобождения лекарственного средства in vitro определяли с использованием 10 мг MS, суспендированных в фосфатно-солевом буфере (PBS) и непрерывно вращающихся при 37°C. Супернатант удаляли центрифугированием каждые 24 часа и заменяли свежим PBS. Концентрацию ципрофлоксацина в супернатанте количественно определяли с помощью измерений поглощения в УФ/видимом диапазоне, снятых при 246 нм (SoftMax Pro 5, Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния), с вычитанием фонового сигнала от пустого МС из каждого измерения и регрессией против стандартной кривой, подтвержденной для 1–1. 10 мкг/мл.Для подтверждения применяли высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ; 1220 Infinity LC, Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния) со следующими параметрами: колонка Kromasil C18 (4,6 мм x 150 мм, частицы 3,5 мкм), вводимый объем 10 мкл, ацетонитрил 80:20. : подвижная фаза 0,1% трифторуксусной кислоты, скорость потока 1 мл/мин, обнаружение при 275 нм. Этот метод был описан ранее [21] и подтвержден нашей группой для диапазона 100 нг/мл-10 мг/мл. Концентрации цефтриаксона определяли количественно с использованием следующих настроек, адаптированных из ранее опубликованных исследований [49]: колонка Zorbax Eclipse Plus C18 с обращенной фазой (4.6 мм × 150 мм, частицы 5 мкм), объем впрыска 20 мкл, 70:5:25 ВЭЖХ вода:уксусная кислота:ацетонитрил подвижная фаза, скорость потока 1 мл/мин, обнаружение при 254 нм. Для каждой композиции общее содержание лекарственного средства принимали за кумулятивное высвобождение лекарственного средства, когда все MS полностью разлагались и, следовательно, высвобождение лекарственного средства было исчерпано через 14 дней.

2.2. Изготовление термочувствительных гелей, характеристика и удержание

Гель был приготовлен путем свободнорадикальной полимеризации N-изопропилакриламида (NIPAAm) (Fisher Scientific, Waltham, MA) и полиэтиленгликоля (молекулярная масса ~200 кДа) в присутствии персульфата аммония (APS) и тетраметилэтилендиамина (TEMED). .Предшественник геля охлаждали в течение 24 ч, а затем промывали деионизированной водой при ~40°С. Гелевый состав прошел испытания на скорость разложения, степень набухания и более низкую критическую температуру растворения (НКТР), как ранее сообщалось в Fedorchak et al 2017 [48]. Вкратце, НКТР, температура, при которой происходит гелеобразование [50], определялась путем измерения оптической плотности при 415 нм в диапазоне температур 25–40°C с увеличением на 1°C и интервалом между измерениями 15 минут для уравновешивания температуры.Скорость деградации определяли путем сравнения массы жидкого геля на исходном уровне и каждые 7 дней в течение 28 дней в гелевой фазе с гелем, хранившимся в PBS при 37°C. Степень набухания определяли, помещая 100 мкл геля при 37°C на 72 часа или до полного испарения жидкости. Сухую массу сравнивали с набухшей массой до выпаривания для n = 3 образцов.

Для качественного анализа удержания геля в слуховом проходе использовалась модель человеческого уха из прозрачного пластика. Готовили раствор FITC с концентрацией 300 мкг/мл в деионизированной воде, добавляли 50 мкл раствора и смешивали с 200 мкл геля.С помощью шприца на 1 мл с капиллярной трубкой, прикрепленной к наконечнику, 100 мкл флуоресцентно окрашенного геля наносили в слуховой проход на барабанную перепонку (ТМ). Модель помещали в химический стакан на 100 мл ушным каналом вверх и оставляли в инкубаторе при 37°C на 30 минут для затвердевания геля. Через 30 минут модель уха извлекали из стакана и помещали в инкубатор так, чтобы слуховой проход был перпендикулярен дну инкубатора. Модель уха оценивали путем визуального осмотра и фотографирования через 2, 3 и 24 часа.

2.3. Цитотоксичность

Цитотоксичность МС анализировали как с помощью набора для анализа пролиферации клеток Vybrant MTT (3-(4,5-диметилтиазол-2ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид), так и с помощью набора LIVE/DEAD Viability/Cytotoxicity Kit (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Массачусетс). Исследования проводились с использованием первичных эпидермальных кератиноцитов человека (ATCC, Manassas, VA), первичный тип клеток, обнаруженный в ткани ТМ [51]. Вкратце, ~3000 клеток на лунку помещали в 96-луночные планшеты и инкубировали в 200 мкл базальной среды для дермальных клеток с набором для роста кератиноцитов (ATCC) в течение 24 часов при 37°C с 5% CO ₂ для получения монослоя.Клетки только со средой использовались в качестве положительного контроля жизнеспособности в обоих анализах, а клетки, инкубированные с 70% метанолом в течение 5-10 минут перед каждым анализом, использовались в качестве отрицательного контроля в соответствии с инструкциями к набору. Все тестовые группы включали 100 мкл среды и 100 мкл тестируемого материала: PBS, 1 мкг/мл ципрофлоксацина (CIP), 5 мкг/мл цефтриаксона (CFX), 1 мг пустого МС, 1 мг CIP MS, 1 мг CFX MS, пустой МС с высвобождением, CIP MS с высвобождением, CFX релиз МС. Высвобождение собирали с помощью тех же методов, которые описаны выше, при этом в этом исследовании использовались только 24-часовые высвобождения, поскольку максимальное высвобождение обоих антибиотиков наблюдается через 24 часа: 0.79 ± 0,07 мкг ципрофлоксацина и 1,58 ± 0,03 мкг цефтриаксона. Как только был получен монослой клеток, наносили группы обработки и инкубировали в течение дополнительных 24 часов. Микросферы также применяли к лункам без клеток для учета фонового сигнала. Анализ МТТ проводили путем дополнительной инкубации в течение 4 часов с 10 мкл исходного раствора МТТ с последующей инкубацией в течение 10 минут с 50 мкл диметилсульфоксида (ДМСО). Затем определяли поглощение в каждой лунке с помощью спектрофотометра при 540 нм. Процентную жизнеспособность определяли путем нормализации до 100% жизнеспособности в группе положительного контроля.

Для анализа LIVE/DEAD использовались те же тестовые группы, что и выше. Анализ проводили путем добавления 100 мкл рабочего раствора LIVE/DEAD (2 мкм кальцеина AM/4 мкм гомодимера этидия-1) в каждую лунку и инкубации в течение 45 минут при 25°C перед измерением поглощения при 530 нм и 645 нм для обнаружения живых и мертвых клеток. , соответственно. Процентную жизнеспособность определяли путем нормализации до 100% жизнеспособности в группе положительного контроля. Средние значения и стандартное отклонение абсорбции для обоих анализов определяли для n = 3 образцов в каждой испытуемой группе.Цитотоксичность геля была ранее исследована и описана этой группой в Fedorchak et al 2017 [48].

2.4. Транстимпанальное проникновение ex vivo

морских свинок Dunkin-Hartley обоего пола были приобретены у компании Charles River. Все исследования на животных проводились с одобрения и в соответствии со стандартами Комитета по уходу и использованию животных Университета Питтсбурга (IACUC). Для этого исследования использовали 44 GP, которые были рандомизированы в три группы: 21 в группе отрицательного контроля (100 мкл геля с 10 мг пустого МС), 21 в тестовой группе (100 мкл с 10 мг ципрофлоксацина, нагруженного МС) и 2 в положительной группе. контрольная группа (0.2% вес/объем ципрофлоксацина).

Животных гуманно умерщвляли с помощью анестезии изофлураном с последующей передозировкой внутрисердечного пентобарбитала натрия. Ушные каналы и барабанные перепонки были собраны в соответствии с указаниями лаборанта-отоларинголога. Вкратце, после удаления головы и нижней челюсти череп разрезали пополам сагиттальным разрезом, что позволило визуализировать буллы. Булла и наружный слуховой проход были извлечены с обеих сторон с помощью хирургических ножниц, и максимально возможное количество ткани было удалено с помощью скальпеля и щипцов.Буллы осторожно разрезали пополам поперечным разрезом с использованием хирургических ножниц, чтобы обнажить ТМ без нарушения их целостности. ТМ визуально осмотрели с помощью препаровального микроскопа, чтобы подтвердить отсутствие перфорации. Ушные проходы подвешивали в 10 мл PBS в 50 мл стаканах, при этом ТМ был параллелен дну стакана, и только поверхность ТМ контактировала с PBS. Из-за деградации ткани ex vivo было необходимо использовать 3 свежесобранных початка ежедневно в течение 14 дней исследования.

Для отрицательного контроля и тестовых групп на ТМ наносили 100 мкл геля, смешанного с 10 мг МС (пустой и с ципрофлоксацином, соответственно). Микросферы выдерживали в течение 1–14 дней (в трех повторностях) путем суспендирования в PBS и вращения в инкубаторе при 37°C. Каждый день 3 аликвоты МС центрифугировали, супернатант удаляли и МС ресуспендировали в геле. МС суспендировали в геле путем пипетирования геля на предварительно взвешенный МС и перемешивания наконечником пипетки или иглой. Местное введение от стандарта 0.2% капли ципрофлоксацина применяются ежедневно в одинаковом количестве, что приводит к ежедневной доставке одинаковой концентрации препарата [22]. Таким образом, для группы положительного контроля наблюдали только один момент времени с 3 ушами, и предполагалось, что транстимпанальная концентрация одинакова для каждого дня. Эти капли закапывали в том же объеме, что и у людей (250 мкл) [22], однако из-за физиологических различий в объеме слухового прохода между морскими свинками и людьми [52–55] полученная концентрация препарата в приемной камере была соответственно уменьшена для сравнения. .

Для определения концентрации лекарственного средства в приемной камере PBS ежедневно извлекали и замораживали 1 мл, а все 10 мл в стакане заменяли свежим PBS. Все образцы центрифугировали при 3500 об/мин в течение 5 минут, затем из каждого отбирали по 500 мкл супернатанта и центрифугировали в фильтрах 10 кДа (Amicon Ultra, Merck Millipore, Cork, Ireland) при 8200 об/мин в течение 10 минут. Концентрацию лекарственного средства определяли как с помощью спектрофотометрии, так и с помощью ВЭЖХ, как описано ранее.

2.5. Исследования по уничтожению бактерий

Нетипируемые бактерии Haemophilus influenzae (штамм 86-028NP) культивировали в концентрации приблизительно 10 ⁶ КОЕ/мл.К этим бактериальным культурам применяли группы лечения пустого MS, MS с нагрузкой ципрофлоксацином, MS с нагрузкой цефтриаксоном, 1 мкг/мл ципрофлоксацина, 5 мкг/мл цефтриаксона или отсутствие лечения. Все группы MS были добавлены в концентрации 10 мг MS/мл бактериальной культуральной среды, чтобы приблизиться к предполагаемой лечебной дозе 10 мг MS, содержащей 2,56 ± 0,08 мкг ципрофлоксацина или 2,71 ± 0,02 мкг цефтриаксона. Концентрации свободного антибиотика для положительных контролей были выбраны на основе литературных значений минимальных ингибирующих концентраций ципрофлоксацина и цефтриаксона в отношении H . influenzae и других соответствующих бактерий [23,24] и были подтверждены этой группой. После инкубации в течение 24–48 часов при 37°С жизнеспособные бактерии подсчитывали путем серийного разведения культур с последующим высеванием на чашки с агаром и инкубацией при 37°С в течение 24–48 часов.

2.6. Слуховые ответы ствола мозга

Исследования на животных проводились в соответствии с Руководством NIH по уходу и использованию лабораторных животных, и все процедуры были одобрены Университетом Питтсбурга IACUC. Две группы из n = 3 морских свинок использовали для проверки влияния введения гелевой системы на кондуктивную слуховую чувствительность с использованием слуховой реакции ствола мозга (ABR) с представлением звука в свободном поле.Каждое животное подвергалось тестированию ABR при следующих условиях: оба уха были отключены, левое ухо заткнуто пеной и зубным силиконом, левое ухо заткнуто и на правое ухо нанесен гель, гель в правом ухе после удаления затычки из левого уха, оба уха отключены после удаления геля. Чтобы заткнуть левое ухо, в слуховой проход вставили кусок пены, покрытый винилполисилоксановым оттискным материалом (Examix NDS, GC America, Alsip, IL) и дали затвердеть в течение 5 минут. Гель закапывали в объеме 25 или 100 мкл в правое ухо с помощью пипетки на 200 мкл и оставляли на 5 мин.Гелеобразование и наличие геля в слуховом проходе подтверждали при визуальном осмотре с помощью отоскопа.

ABR проводились под анестезией изофлурановым раствором 1–2%, при этом ABR регистрировали с помощью трех подкожных электродов (игольчатые электроды 27-го калибра, Rochester Electro-medical), расположенных в стандартных местах (сигнал — макушка черепа, эталон — ниже ушной раковины, перекрывающей сосцевидный отросток, земля – ниже другой ушной раковины). Щелчковые стимулы (длительностью 100 мкс) с чередующейся полярностью, повторяющиеся каждые 100 мс (10 в секунду), предъявлялись ~ 1000 раз каждый на 14 уровнях звука (5–75 дБ с шагом 5 дБ), причем самый громкий уровень звука предъявлялся первым (общая продолжительность ~ 27 минут).Сигналы ABR собирались с частотой дискретизации 30 кГц и подвергались полосовой фильтрации (200-2000 Гц). Критерий отбраковки размаха отклика более 50 мкВ использовался для исключения испытаний, которые включали потенциальные артефакты. Распределение базовых колебаний на каждом уровне звука было получено из 2,5-мс сегмента записи ABR непосредственно перед началом каждого щелчка. Волна 1 ABR на самом громком уровне стимула определялась как первый положительный пик после начала стимула. На других уровнях звука волна 1 определялась как первый положительный пик, возникающий во время, равное или позднее, чем волна 1 на самом громком уровне.Амплитуда от пика к пику (от волны 1 до пика волны 2) принималась за амплитуду ABR в каждом испытании. За порог слышимости тестируемого уха принимали наименьший уровень звука, при котором средняя амплитуда АБР превышала 4 стандартных отклонения распределения фоновых колебаний.

2.7. Исследования безопасности и эффективности in vivo

шиншилл обоего пола были приобретены на ранчо Moulton Chinchilla Ranch (Рочестер, Миннесота), и все исследования проводились с одобрения и в соответствии со стандартами Медицинского колледжа штата Висконсин IACUC.Все исследования проводились гуманно под анестезией, а бупивакаин вводился профилактически, чтобы предотвратить любую потенциальную боль, связанную с бактериальной инфекцией и последующим лечением. Животных рандомизировали на четыре группы: без контроля лечения, лечение чистым МС/гель, лечение ципрофлоксацином МС/гель, лечение цефтриаксоном МС/гель. Для групп МС/гель МС смешивали с гелем, как описано ранее, путем пипетирования геля на МС и смешивания наконечником пипетки или иглой. Одну группу животных привили 1.94 x 10 ⁵ КОЕ/ухо нетипируемых Haemophilus influenzae (штамм 86-028NP) путем трансбуллярной инъекции и лечения через 24 часа, с контралатеральным ухом в качестве внутреннего контроля. Для последующих исследований всех животных инокулировали и обрабатывали оба уха через 72 часа после инокуляции. Предыдущие исследования других групп также лечили животных через 72 часа после инокуляции [32,33]. После развития инфекции барабанные перепонки визуализировали с помощью отоскопа MedRx (Largo, FL) и группам лечения вводили гель/МС с помощью шприца на 1 мл с иглой 18G.В моменты времени, включая 1, 3, 7 и 14 дни после лечения, n = 3 животных (для первой когорты) или n = 2 животных (для следующих двух когорт) на группу умерщвляли и визуализировали ТМ.

После умерщвления буллы вскрывали, визуально осматривали и визуализировали. Выпот из среднего уха и массу биопленки собирали, если они присутствовали. Промывание среднего уха проводили с использованием 1 мл стерильного PBS. Выпот/биопленку и лаваж объединяли для подсчета общего количества жизнеспособных бактерий путем посева и представляли как КОЕ/ухо.Это исследование проводилось с двумя различными условиями закапывания геля/МС: 1) 10 мг МС/100 мкл геля, закапывание 100 мкл в каждое ухо и 2) 15 мг МС/100 мкл геля, 200 мкл закапывания в ухо.

После умерщвления когорт шиншилл, обработанных через 72 часа после заражения, буллы вырезали и фиксировали в 10% формалине. Затем ТМ осторожно вырезали, обезвоживали в течение ночи в 70% этаноле, заливали в парафин, делали срезы толщиной 5 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином (H&E). Парафиновая гистология была выполнена модулем культуры тканей и гистологии на кафедре офтальмологии Университета Питтсбурга.Окрашенные срезы визуализировали и оценивали с помощью световой микроскопии (Leica Microsystems DM2500) с камерой цифрового микроскопа (Leica Microsystems DFC295) лаборантом вслепую, с маской группы/когорты перед оценкой.

2.8. Статистические методы

Данные для анализов высвобождения in vitro, плотности МС, деградации геля и испытаний на цитотоксичность представлены как среднее значение ± стандартная ошибка по крайней мере для n = 3 образцов. Измерения объемного импеданса диаметра МС представлены как среднее значение ± стандартное отклонение примерно для n = 15 000 частиц на образец.Данные о разложении геля сравнивали с использованием t-критерия Стьюдента в каждый момент времени. Количество бактерий из исследований эффективности in vivo анализировали с использованием теста Крускала-Уоллиса с апостериорным тестированием Данна для сравнения каждой временной точки в группах лечения. Сдвиг порога слуховой реакции ствола мозга по сравнению с исходным уровнем анализировали с использованием теста Крускала-Уоллиса с апостериорным тестированием Данна в каждой группе и U-критерием Манна-Уитни для сравнения между нанесенными объемами геля. Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (Сан-Диего, Калифорния).

3. Результаты

3.1. Характеристика микросферы

Высвобождение ципрофлоксацина следует приблизительно линейной схеме в течение 14 дней (рис. 1А), в то время как MS, нагруженные цефтриаксоном, демонстрируют взрывное высвобождение 58% в день 1, за которым следует приблизительно линейное высвобождение в течение 14 дней (рис. 1В). Общая нагрузка лекарственного средства была принята за кумулятивное высвобождение на 14-й день, после того как все МС подверглись деградации и высвобождение было исчерпано: 2,56 ± 0,08 мкг ципрофлоксацина высвобождается из 10 мг МС и 2,71 ± 0,02 мкг цефтриаксона высвобождается из 10 мг МС, при этом данные представлены как среднее значение ± стандарт. ошибка для n = 3 выборок.Измерения объемного импеданса диаметра микросфер (таблица 1) подтверждают визуальный анализ размера микросфер с помощью сканирующей электронной микроскопии (рис. 1, вставка) и согласуются с ранее наблюдаемыми диапазонами диаметров для аналогичных составов микросфер, разработанных этой группой [46,47]. Средние объемные диаметры для бланка, ципрофлоксацина и МС цефтриаксона были рассчитаны, соответственно, как: 7,85 ± 5,37, 6,88 ± 3,36 и 16,69 ± 5,65 мкм, причем данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение примерно для n = 15 000 образцов.Диаметр МС цефтриаксона был скорректирован до большего диаметра за счет снижения скорости гомогенизации во время изготовления, чтобы уменьшить начальное взрывное высвобождение и замедлить скорость деградации для увеличения продолжительности лечения [56].

Рис. 1. Высвобождение антибиотика из микросфер in vitro.

Кумулятивное высвобождение in vitro (A) ципрофлоксацина и (B) цефтриаксона из 10 мг MS в течение 14 дней. Столбики погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка для n = 3 выборок. Вставка: изображения сканирующей электронной микроскопии загруженного лекарственным средством MS (масштабная линейка = 10 мкм).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g001

3.2. Характеристика и удержание термочувствительных гелей

Коэффициент набухания (SR) указывает на увеличение массы геля за счет поглощения воды и определяется по следующей формуле, где Ws относится к массе набухшего геля в воде, а Wd относится к сухому гелю:

был рассчитан как 5,13 ± 0,30 для n = 5 образцов геля и сравним с предыдущими результатами для небольших партий, как описано Fedorchak et al. 2017 [48] и другими группами, исследующими гели на основе pNIPAAM [57].LCST (рис. 2A) был определен с помощью спектрофотометрических измерений поглощения и составил ~ 35,5 ° C, что также сопоставимо с предыдущими результатами и указывает на то, что гель может терять избыточное содержание воды и переходить в твердую форму при физиологических температурах [48]. Отсутствие значительных изменений твердой фракции в течение 28 дней (рис. 2В) указывает на отсутствие ожидаемой деградации, поскольку pNIPAAm не подвергается биологическому разложению [50]. Твердую фракцию количественно определяли по следующей формуле, где Wi относится к массе геля на i = 7, 14, 21, 28 день:

Рис. 2.Термочувствительные свойства геля pNIPAAM.

Характеристика свойств геля, включая (A) наименьшую критическую температуру раствора (НКТР), определенную путем измерения поглощения при 415 нм, и (B) разложение при 37°C в течение 28 дней. Столбики погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка для n = 3 образцов геля. Образцы деградации анализировали на значимость (p<0,05) с использованием t-критерия Стьюдента в каждый момент времени.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g002

Термочувствительный гель легко наносился на ТМ модели уха взрослого человека, и удерживание было подтверждено после 3-часовой инверсии при 37°C (рис. 3).Гель оставляли в модели уха на срок до 24 ч, однако гель высыхал из-за условий низкой влажности в инкубаторе, чего не должно происходить in vivo из-за влажности в наружном слуховом проходе [58]. Эти результаты позволяют предположить, что каплю геля можно закапывать в ТМ и удерживать на месте на время лечения.

Рис. 3. Модель удержания системы доставки лекарств.

Введение 100 мкл суспензии геля/МС (гель окрашен флуоресцеином для визуализации) в ТМ в синтетической модели человеческого уха (A) с использованием модифицированного шприцевого аппликатора (B).Удержание было подтверждено после 3-часовой инверсии (C, D).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g003

3.3. Цитотоксичность

Анализы жизнеспособности MTT и LIVE/DEAD предполагают приемлемые уровни цитотоксичности после 24-часовой обработки водным раствором лекарственного средства, пустыми микросферами и микросферами, содержащими лекарственное средство, а также высвобождаемыми микросферами (рис. 4). Для медицинских изделий, контактирующих с кожей, приемлемой считается не менее 70% цитотоксичности in vitro [59–61].Водный раствор ципрофлоксацина и цефтриаксона приводил к соответственно 90,4 ± 3,4% и 128,1 ± 4,6% жизнеспособности клеток в анализе МТТ и 101,3 ± 0,1% и 94,2 ± 0,1% жизнеспособности в анализе LIVE/DEAD. Пустой, ципрофлоксацин-нагруженный и цефтриаксон-нагруженный МС дал, соответственно, 66 ± 4,4%, 67,4 ± 4,1% и 90,9 ± 3,5% жизнеспособности в анализе МТТ и 103,6 ± 0,9%, 90,3 ± 2,8% и 99,3 ± Жизнеспособность 1,8% в анализе LIVE/DEAD. Высвобождение из пустого, ципрофлоксацин-нагруженного и цефтриаксон-нагруженного МС привело, соответственно, к 68.8 ± 4,2, 121,8 ± 2,3% и 86,8 ± 2,2% жизнеспособности в анализе МТТ и 97,1 ± 0,3%, 96,5 ± 0,1% и 57,6 ± 0,1% жизнеспособности в анализе LIVE/DEAD. Положительные контроли среды и PBS привели к 100 ± 3,3% и 112,8 ± 1,8% жизнеспособности в анализе МТТ и 100 ± 0,5% и 98,8 ± 0,2% жизнеспособности в анализе LIVE/DEAD. Отрицательный контроль 70% метанола привел к жизнеспособности 6,2 ± 0,2% и 7,7 ± 0,01% в анализах MTT и LIVE/DEAD соответственно. Результаты представлены как среднее значение ± стандартная ошибка.

Рис. 4.Цитотоксичность антибиотиков, микросфер и релизов.

Анализы жизнеспособности клеток показывают приемлемые уровни цитотоксичности из-за нанесения пустых и наполненных лекарственным средством микросфер и высвобождаемых микросфер на кератиноциты кожи человека в течение 24 часов. Столбики погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка для n = 3 образцов для всех групп, кроме групп Medium, PBS, Blank MS и Blank Release, которые имеют n = 6 образцов. Красная пунктирная линия указывает на 70% жизнеспособность, минимум, рекомендуемый для медицинских устройств [59–61].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g004

Анализ МТТ является широко используемым методом для проверки цитотоксичности, связанной с медицинскими устройствами; ранее отмечались расхождения между процентами жизнеспособности клеток из-за использования различных анализов цитотоксичности, при этом анализ МТТ более чувствителен к обнаружению цитотоксичности [62,63]. Эти результаты подтверждают это наблюдение и позволяют предположить, что микросферы и высвобождаемые вещества будут биосовместимы in vivo . Отсутствие цитотоксического ответа из-за применения геля было проверено и описано ранее [48].

3.4. Транстимпанальная проницаемость ex vivo

Исследования ex vivo показывают, что антибиотик может проникать через барабанную перепонку в полость среднего уха без использования потенциально вредных химических усилителей проникновения (рис. 5). Стандартные капли 0,2% ципрофлоксацина для местного применения применялись в том же объеме, что и у людей — по 2 капли два раза в день [22]. Из-за различий в размерах ушей морской свинки [52] и человека [53–55] концентрация ципрофлоксацина в приемной камере при обработке этими каплями была уменьшена в 3 раза для более близкого приближения к физиологическим условиям.Общий объем применяемых капель геля/МС также может быть увеличен у людей, поскольку объем слухового прохода человека составляет примерно 0,5–1,5 мл [53–55], в то время как в этих исследованиях применялось 100 мкл геля с 10 мг МС из-за объема наружного слухового прохода морской свинки примерно 200 мкл.

Рис. 5. Проницаемость ципрофлоксацина ex vivo.

Результаты проницаемости ex vivo, показывающие транстимпанальное высвобождение из системы гель-МС и стандартных капель для местного применения два раза в день (0,2% ципрофлоксацина), в пересчете на объем слухового прохода морской свинки [52] по отношению к объему слухового прохода человека [53–55].Столбики погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка для n = 3 ушей в момент времени.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g005

3.5. Исследования по уничтожению бактерий

Все H . influenzae бактерий были элиминированы после обработки в течение 24 часов и 48 часов МС, нагруженной ципрофлоксацином, МС, нагруженной цефтриаксоном, свободным ципрофлоксацином и свободным цефтриаксоном, со значительно сниженным количеством бактерий по сравнению с обработкой пустой (без лекарственной нагрузки) МС и отсутствием контроля лечения (Рис. 6).Отсутствие существенной разницы между группами РС и группами высвобождения указывает на то, что антибиотик сохраняет свою антибактериальную способность после инкапсуляции в РС и высвобождения из него и столь же эффективен в лечении бактериальной инфекции, как и свободный антибиотик. Такая характеристика антибактериальной эффективности позволила в обоснование перейти к исследованиям in vivo из исследований.

Рис. 6. Клиренс in vitro бактерий, обработанных антибиотиками и микросферами (МС).

Избавление от Haemophilus influenzae через 24–48 часов после лечения ципрофлоксацином (CIP) MS, цефтриаксоном (CFX) MS, контрольным MS, 1 мкг/мл CIP, 5 мкг/мл CFX или отсутствием контроля лечения (CTL).Группы лечения MS применяли в концентрации 10 мг MS/мл бактериальной культуры. Столбики погрешностей представляют среднее значение ± стандартная ошибка для n = 8 образцов для групп CIP MS и CFX MS и n = 4 образцов для всех остальных групп. Красная пунктирная линия указывает на полное удаление бактерий.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g006

3.6. Слуховые ответы ствола мозга

Слуховые реакции ствола мозга (рис. 7) в двух группах морских свинок указывают на то, что нанесение геля на слуховой проход приводит к такому же сдвигу порога, как и нанесение беруши.Все параметры были одинаковыми для обеих групп, за исключением объема нанесенного геля. Сценарий тестирования 100 мкл содержал n = 2 животных по сравнению с n = 3 животными во всех других сценариях тестирования из-за сложности извлечения винилполисилоксановой беруши, вызывающей перфорацию барабанной перепонки в левом ухе, что искажает результаты ABR только для геля для это животное. Последующие группы состояли из кусочка пены, наносимого на ухо до винилполисилоксана, чтобы предотвратить перфорацию барабанной перепонки при удалении. В обеих группах не было существенной разницы в смещении порога между одним ухом, затыкаемым берушами, и одним ухом, где закапывались 25 мкл или 100 мкл геля.В обоих этих сценариях тестирования другое ухо оставалось отключенным. Не было существенной разницы в смещении порога слышимости из-за применения различных объемов геля. Пороговое смещение уровня звукового давления из-за того, что одно ухо было заполнено либо берушами, либо гелем, было значительно другим по сравнению с обоими ушами без берушей.

Рис. 7. Сдвиг порога, зарегистрированный с помощью слуховой реакции ствола мозга (ABR) у морских свинок.

Каждая группа тестировалась с обеими ушами, отсоединенными в качестве исходного уровня, левым ухом с берушной затычкой и правым ухом с нанесенным гелем.Группа 1 получила гелевые капли объемом 25 мкл, а группа 2 получила гелевые капли объемом 100 мкл. Репрезентативные трассировки ABR (A) и пиковое отношение сигнал-шум (SNR) (B) показаны вместе со сдвигом порога относительно базовой линии для каждой группы (C). Пороговое смещение уровня звукового давления (SPL) обозначено прямоугольником (A). Пороговые сдвиги представлены как среднее значение ± стандартная ошибка для n = 3 животных в группе (n = 2 для сценария тестирования капель геля объемом 100 мкл). Пороговые сдвиги в каждой группе были проанализированы на статистическую значимость (*p<0.05) с тестом Краскела-Уоллиса и апостериорным тестом Данна. Значительные различия в смещении порога из-за наносимых объемов геля анализировали с помощью U-критерия Манна-Уитни.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g007

3.7. Исследования безопасности и эффективности in vivo

В большинстве групп, не получавших лечения (CTL) и получавших лечение пустым МС/гелем, наблюдалась персистирующая бактериальная инфекция на протяжении всего исследования, что подтверждает отсутствие влияния отрицательного контроля на клиренс бактерий, как ожидалось для модели заболевания.Для когорты, получавшей 10 мг MS/100 мкл геля через 24 часа после инокуляции H . influenzae (рис. 8A), обработка CIP-МС/гелем привела к значительному снижению количества бактерий на 7-й и 14-й дни после обработки с полным исчезновением, наблюдаемым на 14-й день. Обработка CFX-МС/гелем привела к значительному снижению инфекции через 7 дней после обработки. лечения с рецидивом инфекции к 14 дню. В группе, получавшей 10 мг MS/100 мкл геля через 72 часа после бактериальной инокуляции, не наблюдалось значительного снижения количества бактерий (рис. 8B).В то время как инфекция сохранялась во всех группах, в контрольной группе без лечения наблюдалось значительное снижение бактериальной инфекции к 14-му дню после лечения. Для следующей когорты лечение было увеличено до 30 мг MS/200 мкл геля соответственно. В этой последней когорте (рис. 8C) наблюдалось значительное снижение бактериальной инфекции к 7-му дню после обработки в группе пустого МС/гель и между 3-м и 7-м днями в группе CIP-МС/гель; тем не менее, не было существенной разницы между днями 1 и 7 в группе CIP MS/гель, что указывает на сохранение бактериальной инфекции в течение продолжительности лечения.Никаких существенных различий не наблюдалось для контроля без обработки или обработки CFX MS/гелем. В то время как небольшая антибактериальная активность, наблюдаемая в пустой группе МС, может быть в некоторой степени связана с ненулевой цитотоксичностью, предыдущие исследования с использованием аналогичного пустого и нагруженного антибиотиками МС для лечения эндофтальмита [47] показали, что этот эффект, вероятно, не свидетельствует о различия, наблюдаемые между пустым и антибиотико-нагруженным MS, поскольку пустой MS не влиял на устранение инфекции в этих исследованиях.

Рис. 8.In vivo эффективность системы доставки лекарств гель/микросфера (МС).

Колониеобразующие единицы (КОЕ) бактерий Haemophilus influenzae в среднем ухе шиншиллы после обработки гелем/МС, содержащим: ципрофлоксацин (CIP), цефтриаксон (CFX), контрольное исследование или отсутствие контроля лечения (CTL). Лечение применяли в концентрациях 10 мг MS/100 мкл геля (A,B) или 30 мг MS/200 мкл геля (C) через 24 часа (A) или 72 часа (B,C) после бактериальной инокуляции. Количество бактерий определяли после умерщвления в моменты времени, включая 1, 3, 7, 14 дни после лечения.Планки погрешностей представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка для n = 4 образцов, за исключением групп в когорте A: CTL содержит n = 9 образцов, а бланк, CIP и CFX содержат n = 3 образца каждый.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g008

Окрашенные H&E срезы иссеченных ТМ (рис. 9) указывают на в целом доброкачественный ответ ткани на лечение MS/гелем, с анатомией, сходной с ранее описанным средним отитом шиншиллы. исследования [21,32,33,64]. Значительный отек присутствует в интерстициальном слое контрольной, необработанной ткани (рис. 9C), как и ожидалось при воспалении, присущем ОМ.Увеличение интерстициального слоя также присутствует, но менее заметно в группах, обработанных гелем/МС (рис. 9D–9F), при этом все диаметры тканей имеют постоянную толщину менее 20 мкм, как и ожидается для нормальной ткани [21]. В будущих исследованиях требуется дальнейший анализ специфической для материала реакции ткани.

Рис. 9. Помещение геля/микросферы (МС) in vivo и гистопатология.

Репрезентативные изображения барабанной перепонки (TM) шиншилл до (A) и после (B) инстилляции геля/МС.Репрезентативные окрашенные гематоксилином и эозином (H&E) срезы вырезанных ТМ, представляющие необработанный контроль (CTL) и ТМ, обработанные чистым МС/гель, CIP MS/гель и CFX MS/гель (C-F), визуализированные с помощью световой микроскопии. Масштабная линейка = 20 мкм.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240535.g009

4. Обсуждение

Будучи основным показанием для назначения антибиотиков педиатрическим пациентам в Соединенных Штатах, острый средний отит является причиной более 20 миллионов посещений врача ежегодно для 80% детей, страдающих ОСО [1–3].В дополнение к высокой частоте обращений к врачу рецидивирующий ОСО может перерасти в хронический ОСО, что может потребовать дорогостоящего и инвазивного хирургического вмешательства и/или привести к неблагоприятным долгосрочным последствиям для слуха, речи и обучения [7-13]. Текущими стандартами лечения остаются пероральные антибиотики, которые сопряжены с риском системных побочных эффектов и повышения устойчивости к антибиотикам [3,16–18], и местные антибиотики в каплях, которые сопровождаются проблемами несоблюдения пациентом режима дозирования из-за частого режима дозирования и сложности лечения. введение и риск местных и системных побочных эффектов из-за высокой концентрации препарата, необходимой для преодоления барьеров проницаемости в ТС [21,25-28].По этим причинам системы доставки лекарств, включающие термочувствительные гидрогели с разлагаемыми микросферами или без них, изучались в предыдущих исследованиях [21, 29, 31–33, 65]. Система доставки лекарств, разработанная нашей группой, направлена ​​на улучшение этих предыдущих исследований за счет включения гидролизуемого полимерного MS, нагруженного антибиотиками, для дальнейшего контроля высвобождения лекарства в термочувствительный, неразлагаемый гелевый носитель, который можно наносить местно на ТМ без необходимости потенциально вредного химического проникновения. усилители.

Данные о высвобождении in vitro и ex vivo показывают, что MS может высвобождать достаточное количество лекарственного средства для лечения наиболее распространенных бактериальных штаммов, присутствующих при остром среднем отите. Минимальная ингибирующая концентрация для очистки 90% (MIC ₉₀ ) H . influenzae составляет 0,03 мкг/мл и 1–2 мкг/мл для S . пневмония [23,24,66]. Исследования уничтожения бактерий подтвердили, что освобождение от MS, нагруженного антибиотиками, может убить все H . Бактерии influenzae в растворе in vitro в течение 24–48 часов.Стандартная продолжительность приема антибиотиков АОМ составляет 7–14 дней [22, 35, 42], поэтому высвобождение микросфер было рассчитано на весь период лечения. Было показано, что высокая начальная концентрация антибиотика с последующим непрерывным применением эффективна против невосприимчивых бактерий и биопленок, поэтому такая схема высвобождения желательна [39–41, 43, 67]. Исследование транстимпанальной проницаемости ex vivo также показывает, что антибиотик, высвобождаемый из системы МС/гель, может проникать через барабанную перепонку без использования химических усилителей проницаемости.Поскольку в этом исследовании использовались здоровые (не инфицированные) ткани ex vivo , ожидается, что проницаемость будет сопоставима в инфицированных ушах in vivo и клинически из-за воспаления, присущего ОСО [9,68]. Транстимпанальная проницаемость цефтриаксона из-за лечения MS/гелем с цефтриаксоном не тестировалась. Из-за схожести кинетики высвобождения лекарственного средства и молекулярной массы (молекулярная масса = 554,48 и 331,35 г/моль для цефтриаксона и ципрофлоксацина, соответственно), ожидается, что высвобождение цефтриаксона из МС также проникнет через ТМ.Хотя эти исследования не могут объяснить множество сложностей в больных тканях человека, включая воспаление и увеличение толщины ТМ и внутреннего слоя слизистой оболочки, наши результаты показывают, что устойчивая локализованная доставка из нашей системы доставки лекарств возможна.

Для повышения потенциала клинического применения в этом исследовании использовались материалы с доказанной безопасностью. Ципрофлоксацин и цефтриаксон в настоящее время часто используются в клинической практике, а материалы на основе PLGA имеют большой опыт одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США [69]. Результаты жизнеспособности клеток in vitro, показанные на рис. 4, подтверждают эти результаты с помощью двух различных анализов цитотоксичности [62, 63], при этом минимально приемлемая жизнеспособность клеток [59–61] достигается за счет обработки антибиотиками, холостыми микросферами и микросферами, нагруженными антибиотиками, и высвобождается микросфера. MS наносили непосредственно на клетки в концентрации 1 мг MS/200 мкл среды, что приводило к примерно 70% жизнеспособности клеток через 24 часа. Это высокая концентрация MS, применяемая к клеткам, представляющая наихудший сценарий цитотоксичности; тем не менее, эта концентрация по-прежнему дает приемлемый уровень in vitro клеточной токсичности с меньшей ожидаемой токсичностью in vivo и клинически из-за менее концентрированного представления и экранирования гелевым носителем.Кроме того, будущие исследования могут изучить оптимизацию этапов промывки во время изготовления, чтобы минимизировать цитотоксичность, например уровни жизнеспособности клеток, наблюдаемые из-за пустого МС, а также определение передовых методов стерилизации материалов после изготовления.

Жизнеспособность клеток благодаря термочувствительному гелю была ранее исследована этой группой, при этом приемлемая жизнеспособность клеток была достигнута после стадий промывки [48]. Для использования в этом исследовании производство геля было увеличено в десять раз, и желаемые характеристики были сохранены, как показано на рис. 3, что указывает на потенциал для более крупномасштабного производства для клинического применения.Гель используется в качестве носителя для улучшения удерживания загруженного лекарственным средством MS in situ , и предыдущие глазные исследования этой группы показали аналогичную эффективность in vivo с гелем и без него, но гель обеспечивает неинвазивное, более простое введение и удержание [46,48]. Гель не разлагается, что повышает его эффективность в качестве удерживающего носителя и снижает вероятность токсичности из-за продуктов разложения. Хотя капли геля/МС можно легко удалить из глаза в конце продолжительности лечения, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить наиболее эффективную систему удаления на модели человеческого уха.Уши шиншиллы физиологически схожи с человеческими ушами, поэтому они являются стандартной моделью для ушных исследований [33, 65, 70], однако существуют врожденные видовые различия в физиологии, включая наружные слуховые проходы, которые более извилисты, чем наружные слуховые проходы человека, поэтому удаление геля не исследовалось в исследованиях шиншилл in vivo , описанных в настоящем документе.

Исследования слуховой записи ствола мозга, показанные на рис. 7, не продемонстрировали существенной разницы в смещении порога слышимости из-за применения двух разных объемов геля (25 мкл и 100 мкл), что указывает на то, что объем закапываемого геля/МС можно увеличить, если необходимо увеличить концентрацию лекарственного средства, подаваемого на ТМ.Пороговое смещение уровня звукового давления относительно минимального уровня шума из-за того, что одно ухо использовало либо беруши, либо гель, значительно отличалось от обоих ушей без берушей. Это говорит о том, что эффект массы от лечения гелем/МС будет иметь временный кондуктивный эффект на слух на время лечения. Тем не менее, при среднем отите имеет место временная кондуктивная потеря слуха из-за выпячивания воспаленной барабанной перепонки [15], поэтому ожидается, что минимальное снижение слуха во время лечения не окажет значительного влияния на качество жизни пациента, а лечение может помочь предотвратить постоянная нейросенсорная тугоухость, побочный эффект хронического среднего отита [10–13].Необходимы дальнейшие исследования для оценки долгосрочной ототоксичности биоматериалов, в частности, с расширенным взглядом на местную безопасность цефтриаксона с использованием продольного тестирования ABR.

Несмотря на то, что существуют врожденные межвидовые различия в морфологии ТМ [64], морские свинки использовались в ex vivo исследованиях транстимпанальной проницаемости, а шиншиллы использовались в in vivo исследованиях среднего отита. Обе являются стандартными моделями животных для ушных исследований с одинаковой толщиной ТМ 10 мкм у морских свинок [71] и 15 мкм у шиншилл [64] по сравнению с толщиной 35–150 мкм у людей, в зависимости от расположения ТМ [9,64,71]. ].Морские свинки были выбраны для ex vivo исследований из-за наличия видов в основном исследовательском центре Питтсбургского университета, при этом исследований in vivo на шиншиллах были проведены в Медицинском колледже Висконсина с использованием хорошо зарекомендовавшей себя модели среднего отита. 72–74]. Кроме того, морские свинки являются стандартной моделью фармакокинетики среднего и внутреннего уха из-за большого среднего уха и легкого доступа к улитке, в то время как шиншиллы идеально подходят для изучения среднего отита из-за схожей чувствительности к патогенам и прогрессирования заболевания у людей [65]. в дополнение к простоте трансбуллярной инъекции для инокуляции среднего уха бактериями без нарушения ТС, что было необходимо для того, чтобы это исследование сосредоточилось на интактных ТС. Haemophilus influenzae был выбран в качестве одного из ведущих патогенов, вызывающих ОСО, на долю которого приходится примерно половина изолятов жидкости среднего уха у детей [1,72–74].

Исследования эффективности in vivo на модели среднего отита у шиншилл привели к значительному снижению инфицирования благодаря лечению через 24 часа после инокуляции (рис. 8A) CIP MS/гелем, что указывает на способность системы доставки лекарств лечить инфекцию in vivo при лечение проводится в ранние сроки после бактериальной инфекции.Мы предполагаем, что рецидив инфекции на 14-й день после лечения CFX MS/гелем был обусловлен кинетикой высвобождения CFX из MS, где взрывное высвобождение и последующее линейное высвобождение были эффективны для элиминации бактерий, но более низкие концентрации антибиотиков в более поздние моменты времени позволяли оставшиеся бактерии для повторного развития инфекции. Большинство групп отрицательного контроля не оказали влияния на клиренс бактерий, как и ожидалось для этой модели заболевания; однако острый средний отит у людей часто проходит сам по себе [4], о чем свидетельствует значительное снижение, но не полное устранение бактериальной инфекции в одной группе без лечения (рис. 8B) и в одной пустой группе лечения МС/гелем (рис. 8C). ).В когортах, получавших лечение через 72 часа после бактериальной инокуляции, визуальное наблюдение подтвердило наличие биопленки в среднем ухе, что потенциально способствует неспособности антибиотиков вылечить инфекцию [17–20]. В будущей работе наличие биопленки можно визуализировать и количественно оценить с помощью изображений, таких как фотография и конфокальная лазерная сканирующая микроскопия. В связи с этим наблюдением последующую когорту лечили увеличенной концентрацией МС в геле и увеличивали общий объем применяемых материалов до 30 мг МС/200 мкл.Однако бактериальная инфекция и образование биопленки сохранялись даже при таком усиленном лечении. В то время как концентрация MS в наносимом геле была максимальной в этих исследованиях, общий объем обработки и/или загрузки лекарственного средства в микросферы можно дополнительно увеличить, чтобы максимизировать проникновение антибиотика через барабанную перепонку, что подтверждается результатами транстимпанального проникновения ex vivo (Рис. 5) и ABR (Рис. 7). Кроме того, высокая изменчивость наблюдалась как в контрольной, так и в лечебной группах, о чем свидетельствуют большие стандартные отклонения и рецидив бактериальной инфекции в более поздние моменты времени после снижения в более ранние моменты времени.Результаты in vivo также позволяют предположить, что вариабельность модели заболевания может быть снижена путем разделения животных на группы с образованием биопленки или без него для лечения CFX или CIP соответственно. Кроме того, существуют некоторые ограничения для этих исследований in vivo , поскольку клиническое течение у людей не может быть полностью экстраполировано на животных из-за очень изменчивого развития и прогрессирования заболевания у животных, с возможностью того, что заболевание не разовьется, самоограничится, или стать системным.

5. Заключение

Это исследование демонстрирует, что система PLGA MS/термочувствительный гель способна инкапсулировать и впоследствии высвобождать до 14 дней потенциально терапевтически значимых уровней двух разных антибиотиков для уничтожения бактерий, присутствующих при остром среднем отите. Исследования жизнеспособности клеток in vitro и уничтожения бактерий показывают, что эти материалы могут быть безопасными для in vivo и возможного клинического использования, сохраняя при этом способность уничтожать бактерии.Слуховые реакции ствола головного мозга указывают на полное покрытие ТМ и способность увеличивать объем применяемого материала с минимальным влиянием на качество жизни из-за ослабления слуха во время лечения. Исследования in vivo на модели болезни шиншиллы демонстрируют потенциал новой системы доставки лекарств для эффективного лечения бактериальной инфекции, при этом будущие исследования будут сосредоточены на дальнейшей оптимизации микросфер и улучшении модели болезни, включая увеличение доставки антибиотиков и учет изменчивости в модели. .Гистопатологическая оценка указывает на in vivo безопасность системы доставки лекарственного средства, при этом необходим дальнейший анализ для определения специфической для материала токсичности, поскольку рассматривается вариабельность модели заболевания. В будущих исследованиях также будет изучено включение анальгетиков в гель для местного обезболивания при ОСО [75,76,77] и инкапсуляция других терапевтических средств в эту систему доставки лекарств для местного лечения других ушных состояний, в дополнение к расширенному тестированию длительных термин ототоксичность.

Вспомогательная информация

S4 Рис. Капля геля/МС, показанная красной стрелкой, вид через обратную сторону барабанной перепонки шиншиллы после рассечения ткани после жертвоприношения в ходе

10.1371/journal.pone.0240535.s004

(TIF)

Благодарности

Авторы благодарят Пилар Монтес-Луридо, доктора философии, за ее помощь в экспериментах со слуховой реакцией ствола мозга.

Каталожные номера

1. 1.Либерталь А.С., Кэрролл А.Е., Чонмейтри Т., Ганиатс Т.Г., Хоберман А., Джексон М.А. и др. Диагностика и лечение острого среднего отита. Am Acad Pediatr. 2013; 131:964–99.
2. 2. Teele D, Klein J, Rosner B. Эпидемиология среднего отита в течение первых семи лет жизни у детей в Большом Бостоне: проспективное когортное исследование. J заразить дис. 1989 г., июль; 160 (1): 83–94. пмид:2732519
3. 3. Вергисон А., Даган Р., Аргедас А., Бонхёффер Дж., Коэн Р., ДХуге И. и др.Средний отит и его последствия: дальше боли в ухе. Ланцет Infect Dis. 2010 март; 10 (3): 195–203. пмид:20185098
4. 4. Сигель РМ. Руководство по острому среднему отиту, использование антибиотиков и совместное принятие медицинских решений. Педиатрия. 2010; 125:384–6. пмид:20100752
5. 5. Минови А., Дазерт С. Болезни среднего уха в детском возрасте. Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg [Интернет]. 2014;13. Доступно по адресу: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9781483167954500166.
6. 6. Аль-Махаллави А.М., Ховесса О.М., Шукри Р.А. Нанотрансферсомальные везикулы, нагруженные ципрофлоксацином, для неинвазивной транстимпанальной ототопической доставки: оптимизация in-vitro, исследования проникновения ex-vivo и оценка in-vivo. Int J Pharm [Интернет]. 2014; 472(1–2):304–14. Доступно по адресу: pmid:24971692
7. 7. Компакт-диск Блюстоун. Эпидемиология и патогенез хронического гнойного среднего отита: последствия для профилактики и лечения. Int J Pediatr Оториноларингол.1998; 42 (ноябрь 1996 г.): 207–23. пмид:9466224
8. 8. Gan CW, Chooi WH, Ng HCA, Wong YS, Venkatraman SS, Lim LHY. Разработка новой биоразлагаемой вентиляционной трубки с лекарственным покрытием для лечения хронического среднего отита с выпотом. Ларингоскоп [Интернет]. 2013;123(7):1770–7. Доступно по адресу: pmid:23666715
9. 9. Кураби А., Пак К.К., Бернхардт М., Бэрд А., Райан А.Ф. Открытие биологического механизма активного транспорта через барабанную перепонку в среднее ухо. Научный представитель2016;6(22663).
10. 10. Nwokoye N, Egwari L, Olubi O. Возникновение среднего отита у детей и оценка вариантов лечения. Ж Ларынгол Отол. 2015; 129:779–83. пмид:26072993
11. 11. Амали А., Хоссейнзаде Н., Самади С., Насири С., Зебардаст Дж. Нейросенсорная тугоухость у пациентов с хроническим гнойным средним отитом: есть ли значительная корреляция? Электронный врач. 2017;9(2):3823–7. пмид:28465813
12. 12. да Кошта С.С., Петерсен ЛСР, Дорнеллес К.Нейросенсорная тугоухость у больных хроническим средним отитом. Eur Arch Оториноларингол. 2009; 266: 221–4. пмид:18629531
13. 13. Дженсен Р.Г., Кох А., Хомё П. Риск потери слуха в популяции с высокой распространенностью хронического гнойного среднего отита. Int J Pediatr Оториноларингол. 2013;77(9):1530–5. пмид:239
14. 14. Гейтс Г. Соображения экономической эффективности лечения среднего отита. Отоларингол Head Neck Surg. 1996;114(4):525–30. пмид:8643261
15. 15.Монаста Л., Ронфани Л., Маркетти Ф., Монтико М., Бруматти Л.В., Бавкар А. и др. Бремя болезней, вызванных средним отитом: систематический обзор и глобальные оценки. ПЛОС Один. 2012;7(4).
16. 16. Fradis M, Brodksy A, Ben-David J, Srugo I, Larboni J, Podoshin L. Хронический средний отит, леченный местно ципрофлоксацином или тобрамицином. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997; 123 (1057–1060).
17. 17. Бакалец ЛО. Бактериальные биопленки при среднем отите: доказательства и актуальность.Pediatr Infect Dis J. 2007;26(10):S17–19.
18. 18. Пичичеро М.Э. Средний отит. Педиатр Клин Н.А. 2013;60(2):391–407.
19. 19. Белфилд К., Байстон Р., Бирчалл Дж., Матия Д. Достигают ли перорально вводимые антибиотики концентрации в среднем ухе, достаточной для уничтожения планктонных и биопленочных бактерий? Обзор. Int J Pediatr Оториноларингол. 2015;79(3):296–300. пмид:25623134
20. 20. Дэниел М., Чессман Р., Аль-Захид С., Ричардс Б., Рахман С., Ашраф В. и др.Уничтожение биопленки с помощью биоразлагаемых гранул с модифицированным высвобождением антибиотиков. Arch Otolaryngol Neck Surg. 2012;138(10):942.
21. 21. Khoo X, Simons EJ, Chiang HH, Hickey JM, Sabharwal V, Pelton SI, et al. Препараты для транстимпанальной доставки антибиотиков. Биоматериалы. 2013 янв; 34 (4): 1281–8. пмид:23146430
22. 22. Цетраксал. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 1987.
23. 23. Джейкобс М.Р., Баджаксузян С., Зиллес А., Лин Г., Панкуч Г.А., Аппельбаум П.С.Восприимчивость Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae к 10 пероральным противомикробным препаратам на основе фармакодинамических параметров: надзорное исследование США 1997 г. Восприимчивость Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae к 10 Ora. Противомикробные агенты Chemother. 1999; 43 (8): 1901–1908. пмид:10428910
24. 24. Торнсберри С., Огилви П., Холли Х., Сэм Д. Обзор чувствительности Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и изолятов Moraxella catarrhalis к 26 противомикробным агентам: перспективный U.С. Исследование. Противомикробные агенты Chemother. 1999;43(11):2612–23. пмид:10543737
25. 25. Чан Ч, Пак С.И. Появление устойчивых к ципрофлоксацину псевдомонад при педиатрическом среднем отите. Int J Pediatr Оториноларингол. 2003;67(4):313–6. пмид:12663100
26. 26. Агиус А., Рейд А., Гамильтон С. Соблюдение пациентом краткосрочной местной терапии ушными антибиотиками. Клин Отоларингол. 1994; 19: 138–41. пмид:8026092
27. 27. Англия Р., Гомер Дж., Джассер П., Уайльд А.Д.Точность самолечения пациента наружными ушными каплями. Ж Ларынгол Отол. 2000; 114:24–5. пмид:10789406
28. 28. Фуруэ М., Онозука Д., Такеучи С., Мурота Х., Сугая М., Масуда К. и др. Плохая приверженность пероральным и местным препаратам у 3096 дерматологических пациентов по шкале Мориски-Медицина-8. Бр Дж Дерматол. 2015;172(1):272–5. пмид:25154923
29. 29. Piu F, Wang X, Fernandez R, Dellamary L, Harrop A, Ye Q и др. OTO-104: гидрогель дексаметазона пролонгированного действия для лечения слуховых заболеваний.Отол Нейротол. 2011;32(1):171–9. пмид:21099726
30. 30. Wang X, Fernandez R, Tsivkovskaia N, Harrop-Jones A, Hou HJ, Dellamary L, et al. OTO-201: доклиническая оценка гидрогеля ципрофлоксацина пролонгированного действия для лечения среднего отита. Отол Нейротол [Интернет]. 2014;35(3):459–69. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24518407. пмид:24518407
31. 31. Mair EA, Moss JR, Dohar JE, Antonelli PJ, Bear M, LeBel C. Рандомизированное клиническое исследование ципрофлоксацина с длительным воздействием для интратимпанальной инъекции во время хирургии тимпаностомической трубки.Энн Отол Ринол Ларингол [Интернет]. 2015 г.; Доступно по адресу: http://aor.sagepub.com/lookup/doi/10.1177/0003489415599001.
32. 32. Ян Р., Сабхарвал В., Оконкво О.С., Шлыкова Н., Тонг Р., Лин Л.И. и соавт. Лечение среднего отита транстимпанальным введением антибиотиков. Sci Transl Med. 2016;8(356).
33. 33. Ян Р., Сабхарвал В., Шлыкова Н., Оконкво О.С., Пелтон С.И., Кохане Д.С. Лечение среднего отита, вызванного Streptococcus pneumoniae, на модели шиншиллы путем транстимпанальной доставки антибиотиков.Взгляд JCI. 2018;3(19).
34. 34. Каранде П., Джайн А., Эргун К., Кисперский В., Митраготри С. Принципы разработки химических усилителей проникновения для трансдермальной доставки лекарств. 2005; 2005.
35. 35. Хоберман А., Парадайз Дж.Л., Рокеттер Х.Е., Кирни Д.Х., Бхатнагер С., Шоуп Т.Р. и др. Укороченное антимикробное лечение острого среднего отита у детей раннего возраста. N Engl J Med. 2016;375(25):2446–56. пмид:28002709
36. 36. Хоар Т.Р., Кохане Д.С. Гидрогели в доставке лекарств: прогресс и проблемы.Полимер (Гильдф). 2008;49(8):1993–2007.
37. 37. Гейтс Г. Безопасность офлоксацинового и других ототопических методов лечения на животных моделях и у людей. Pediatr Infect Dis J [Интернет]. 2001;20(1):104–7. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11176587. пмид:11176587
38. 38. Самарей Р. Сравнение местной и системной ототоксичности ципрофлоксацина при лечении хронического среднего отита. Глоб Дж. Науки о здоровье. 2014;6(7):144–9.
39. 39. Грин С.М., Ротрок С.Г.Однократная внутримышечная доза цефтриаксона при остром среднем отите у детей. Педиатрия. 1993;91(1):23–30. пмид:8416502
40. 40. Лейбовиц Э., Пигланки Л., Райз С., Гринберг Д., Ягупский П., Пресс Дж. и др. Бактериологическая эффективность трехдневного внутримышечного введения цефтриаксона при остром среднем отите без ответа. Pediatr Infect Dis J. 1998;17(12):1126–31. пмид:9877360
41. 41. Лейбовиц Э., Пиглански Л., Райз С., Пресс Дж., Лейберман А., Даган Р. Бактериологическая и клиническая эффективность одного дня по сравнению с однодневной.трехдневное внутримышечное введение цефтриаксона для лечения невосприимчивого острого среднего отита у детей. Pediatr Infect Dis J. 2000;19(11):1040–5. пмид:11099083
42. 42. Коэн Р., Навель М., Грюнберг Дж., Бушерат М., Геслин П., Дерриенник М. и др. Одна доза цефтриаксона в сравнении с десятидневной терапией амоксициллином/клаваланатом при остром среднем отите: клиническая эффективность и изменение носоглоточной флоры. Pediatr Infect Dis J. 1999;18(5):403–9. пмид:10353511
43. 43. Геханно П., Нгуен Л., Барри Б., Дерриенник М., Пишон Ф., Гёрс Дж. М. и др.Эрадикация цефтриаксоном изолятов Streptococcus pneumoniae с повышенной устойчивостью к пенициллину при остром среднем отите. Противомикробные агенты Chemother. 1999;43(1):16–20. пмид:9869558
44. 44. Федорчак М.В., Коннер И.П., Медина К.А., Вингард Дж.Б., Шуман Дж.С., Литтл С.Р. 28-дневное снижение внутриглазного давления с помощью однократной дозы микросфер, нагруженных тартратом бримонидина. Exp Eye Res [Интернет]. 2014;125:210–6. Доступно по адресу: pmid:24983144
45. 45. Федорчак М.В., Коннер И.П., Шуман Дж.С., Куджини А., Литтл С.Р.Долгосрочная доставка лекарств от глаукомы с использованием глазных капель из геля/микросфер местного применения. Научный представитель [Интернет]. 2017; (июль): 1–11. Доступно по адресу: pmid:28127051
46. 46. Федорчак М.В., Коннер И.П., Медина К.А., Вингард Дж.Б., Шуман Дж.С., Литтл С.Р. 28-дневное снижение внутриглазного давления с помощью однократной дозы микросфер, нагруженных тартратом бримонидина. Эксп. Разр. 2014;125:210–6. пмид:24983144
47. 47. Маммен А., Романовский Э.Г., Федорчак М.В., Даливал Д.К., Шанкс Р.М., Ковальски Р.П.Профилактика эндофтальмита с использованием одной капли термочувствительных микросфер с контролируемым высвобождением, загруженных моксифлоксацином, на модели кролика. Transl Vis Sci Technol. 2016;5(6).
48. 48. Федорчак М.В., Коннер И.П., Шуман Дж.С., Куджини А., Литтл С.Р. Долгосрочная доставка лекарств от глаукомы с использованием глазных капель из геля/микросфер местного применения. Научный доклад 2017; 7 (8639): 1–11.
49. 49. Кунду Б., Саундрапандиан С., Нанди С.К., Мукерджи П., Дандапат Н., Рой С. Разработка новой локализованной системы доставки лекарств на основе пористого гидроксиапатита, пропитанного композитным лекарственным средством цефтриаксон-сульбактам: систематический подход к испытаниям на животных in vitro и in vivo.фарм. 2010; 27:1659–76.
50. 50. Клоуда Л, Микос АГ. Термочувствительные гидрогели в биомедицинских приложениях. Евр Джей Фарм Биофарм. 2008;68(1):34–45. пмид:17881200
51. 51. Лим Д. Структура и функция барабанной перепонки: обзор. Акта Оториноларингол Белг. 1995;49(2):101–15. пмид:7610903
52. 52. Альбукерке ААС, Россато М., Оливейра Дж.А.А. Де, Ипполито М.А. Понимание анатомии ушей морских свинок и крыс и ее использование в фундаментальных отологических исследованиях.Браз Дж. Оториноларингол. 2009; 75 (сентябрь 2007 г.): 43–9. пмид:19488559
53. 53. Шанкс Дж., Лилли Д. Оценка тимпанометрических оценок объема слухового прохода. J Речь Слушать Res. 1981;24(4):557–66. пмид:7329051
54. 54. Онусько Е. Тимпанометрия. Арка Отоларингол. 2004;70(9):1713–20.
55. 55. Чжон И-С, Квак Х-Б, Пак Х.Дж., Пак Г.Х., Ан Дж.И., Ли Й.Дж. и др. Тимпанометрия и КТ-измерение объемов среднего уха у пациентов с односторонним хроническим средним отитом.Clin Exp Оториноларингол. 2008;1(3):139. пмид:19434245
56. 56. Ротштейн С.Н., Литтл С.Р. «Набор инструментов» для рациональной разработки разлагаемых препаратов с контролируемым высвобождением. J Mater Chem. 2011;21(1):29–39.
57. 57. Поллок Дж.Ф., Хили К.Е. Механическая характеристика и характеристика набухания золь-гелей поли(N-изопропилакриламид-со-метоксиполи(этиленгликоль)метакрилата). Акта Биоматер. 2010;6(4):1307–18. пмид:19941981
58. 58. Грей Р.Ф., Шарма А., Ваулер С.Л.Относительная влажность наружного слухового прохода в нормальных и аномальных ушах и ее патогенное влияние. Клин Отоларингол. 2005;30(2):105–11. пмид:15839860
59. 59. Уилсон С.Л., Ахерн М., Хопкинсон А. Обзор современных методов тестирования глазной токсичности. Токсикология. 2015.
60. 60. Натч А., Баух С., Фёрч Л., Герберик Ф., Норман К., Хильберер А. и др. Внутри- и межлабораторная воспроизводимость и предсказуемость анализа KeratinoSens для прогнозирования кожных сенсибилизаторов in vitro: результаты кольцевого исследования в пяти лабораториях.Токсикол Витр. 2011;25(3):733–44.
61. 61. Руководство по тестированию на основе ключевых событий 442D: Анализы сенсибилизации кожи in vitro, касающиеся ключевого события АОП при активации кератиноцитов. Руководство ОЭСР по тестированию химических веществ, раздел 4. 2018 г.
62. 62. Ли В., Чжоу Дж., Сюй Ю. Исследование цитотоксичности медицинских устройств in vitro (обзор). Биомед отчеты. 2015;3:617–20.
63. 63. Фотакис Г., Тимбрелл Дж. А. Анализы цитотоксичности in vitro: сравнение ЛДГ, нейтрального красного, МТТ и белков в клеточных линиях гепатомы после воздействия хлорида кадмия.Токсикол Летт. 2006; 160:171–7. пмид:16111842
64. 64. Йокелл З., Ван Х., Ган Р.З. Динамические свойства барабанной перепонки в модели среднего отита шиншилл, измеренные при акустической нагрузке. J Биомех Инж. 2015; 137 (август).
65. 65. Wang X, Fernandez R, Tsivkovskaia N, Harrop-Jones A, Hou HJ, Dellamary L, et al. OTO-201: доклиническая оценка гидрогеля ципрофлоксацина пролонгированного действия для лечения среднего отита. Отол Нейротол [Интернет]. 2014;35(3):459–69.Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24518407. пмид:24518407
66. 66. Pacifici GM, Marchini G. Клиническая фармакология цефтриаксона у новорожденных и младенцев: эффекты и фармакокинетика. Int J Педиатр. 2017;5(12):6383–411.
67. 67. Химено М., Пинчовски П., Перес М., Джорелло А., Мартинес М.А., Сантамария Дж. и др. Система контролируемого высвобождения антибиотиков для предотвращения инфекций, связанных с ортопедическими имплантатами: исследование in vitro. Евр Джей Фарм Биофарм.2015; 96: 264–71. пмид:26297104
68. 68. Миттал Р., Кодиян Дж., Герринг Р., Мати К., Ли Дж. Д., Грати М. и др. Роль врожденного иммунитета в патогенезе среднего отита. Int J Infect Dis [Интернет]. 2014;29:259–67. Доступно по адресу: pmid:25447732
69. 69. Макадиа Х.К., Сигел С.Дж. Полимолочно-гликолевая кислота (PLGA) как биоразлагаемый носитель контролируемой доставки лекарств. Полим. 2012;3(3):1377–97.
70. 70. Мухика-Мота М.А., Безджян А., Салехи П., Шермбрукер Дж., Даниэль С.Дж.Оценка ототоксичности интратимпанального введения Ауральгана на модели шиншиллы. Ларингоскоп. 2015;125(6):1444–8. пмид:25476895
71. 71. Кураби А., Шерер Д., Ноак В., Бернхардт М., Пак К., Александр Т. и др. Активный транспорт пептидов через интактную барабанную перепонку человека. Научный представитель [Интернет]. 2018;8(11815). Доступно по адресу: http://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-30031-6.
72. 72. Хонг В., Кхампанг П., Кершнер А.Р., Маккиннон А.С., Ян К., Симпсон П.М. и др.Модуляция муцинов антибиотиками при среднем отите; должно ли это изменить наш подход к бдительному ожиданию? Int J Pediatr Otorhinolaryngol [Интернет]. 2019;125:134–40. Доступно по адресу: pmid:31302575
73. 73. Хонг В., Джуно Р.А., Панг Б., Мечи В.Е. Выживание бактериальных биопленок внутри нейтрофильных внеклеточных ловушек способствует персистенции нетипируемой Haemophilus influenzae в модели шиншилл для среднего отита. J Врожденный иммунитет. 2009;1(3):215–24. пмид:20375579
74. 74. Хонг В., Мейсон К., Юрцисек Дж., Новотный Л., Бакалец Л.О., Мечи В.Е.Фосфорилхолин уменьшает раннее воспаление и способствует созданию стабильных сообществ биопленки нетипируемого штамма Haemophilus influenzae 86-028NP в модели среднего отита у шиншилл. Заразить иммун. 2007;75(2):958–65. пмид:17130253
75. 75. Прасад С., Эвигман Б. Используйте обезболивающие капли для облегчения боли при остром среднем отите. Дж. Фам Практ. 2008;57(6):370–3. пмид:18544320
76. 76. Ян Р., Сааринен Р., Оконкво О.С., Хао Ю., Мехта М., Кохане Д.С. Транстимпанальная доставка местных анестетиков при болях при остром среднем отите.Мол Фарм. 2019;16:1555–62. пмид:30840478
77. 77. Болт П., Барнетт П., Бабл Ф.Е., Шарвуд Л.Н. Лигнокаин для местного обезболивания при остром среднем отите: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования. Arch Dis Child [Интернет]. 2008;93(1):40–4. Доступно по адресу: http://adc.bmj.com/cgi/doi/10.1136/adc.2006.110429. пмид:18156478