Ксилометазолин или оксиметазолин что лучше: ВСЯ ПРАВДА О СОСУДОСУЖИВАЮЩИХ ПРЕПАРАТАХ

Химия противоотечных средств (Инфографика).

Химия противоотечных средств от насморка

Пока еще погода весьма переменчива и амплитуда температур днем и ночью достигает 25 градусов. Сейчас то самое время, когда многие из нас (по крайней мере население Северного полушария) в той или иной степени наверняка страдают от простуды. Наиболее распространенный симптом – заложенность носа – пожалуй, самый раздражающий. Ко всеобщему облегчению, уже придумано множество назальных противоотечных средств. Но как же они действуют?

В общем эффект от использования противоотечных препаратов достигается путем сужения кровеносных сосудов. Они действуют на альфа-адренергические рецепторы в носу и пазухах для того, чтобы вызвать это сужение сосудов, которое впоследствии помогает уменьшить воспаление и формирование слизи. Целый ряд различных препаратов можно применять для достижения желанного эффекта. Выбор очень велик, а те, что чаще всего встречаются, показаны на рисунке.

Длительность эффекта различна и может зависеть от тонкостей состава используемого препарата.

Противоотечные средства на основе псевдоэфедрина

Один из наиболее эффективных противоотечных средств – это псевдоэфедрин. Этот компонент на самом деле имеет природное происхождение и получается из растений вида Ephedra, но в промышленности эти противоотечные средства получаются при комбинировании дрожжей, декстрозы и бензальдегида. На ряду с действием на альфа-адренергические рецепторы, псевдоэфедрин воздействует на рецепторы, расслабляющие гладкую мускулатуру в дыхательных путях, тем самым снимая заложенность.

Псевдоэфедрин можно приобрести в аптеках без рецепта, но уже во многих странах его количество в единоразовой покупке может быть ограничено. Это связано с тем фактом, что он – возможный прекурсор метамфетамина, и может использоваться для синтеза потенциального наркотического вещества.

В результате, ряд фармацевтических компаний пересмотрели рецептуры своих противоотечных препаратов и перешли на использование других альтернативных действующих веществ.

Противоотечные средства на основе фенилэфрина, ксилометазолина и оксиметазолина

Одним из возможных вариантов является фенилэфрин. В то время как он, равно как и другие противоотечные средства, имеет сосудосуживающее действие, возник спор о его эффективности. В результате нескольких исследований было выдвинуто предположение о том, что фенилэфрин не намного эффективнее плацебо. При этом другие независимые исследования утверждают о наличии положительного действия, поэтому вопрос о его эффективности до сих пор остается нерешенным.

Другие варианты – это ксилометазолин и оксиметазолин – оба признаны эффективными в результате клинических исследований, а их длительность их противоотечного эффекта примерно сопоставима с длительностью действия псевдоэфедрина.

Ксилометазолин входит в список основных лекарственных средств ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения), помимо этого оксиметазолин также может применяться для лечения носовых кровотечений и покраснения глаз.

 

Средства от насморка. Подводя итоги.

К сожалению, когда дело доходит до чистки заложенного носа, то выбор средства от насморка оказывается нелегкой задачей, да к тому же их можно применять лишь несколько дней (до 5-7) подряд. В большинстве случаев при более длительном приеме противоотечных средств от насморка возможно возникновение медикаментозного ренита эффекта привыкания – сопровождающегося постоянной заложенностью носа. Конкретная причина, из-за чего это все происходит, еще не выяснена, но точно можно сказать, что при злоупотреблении назальными спреями, может возникнуть симптом отмены

, т.е. усугубление исходных симптомов. Возникает замкнутый круг, когда приходится применять все большую и большую дозу препарата, а заложенность все равно остается.

Есть и не только плохие новости, например таблетки для приема внутрь помогают убрать или по крайней мере уменьшить проявляющиеся симптомы. Так что если вы страдаете от простуды и ищете подходящее средство, препараты в форме таблеток помогут избежать длительного приема назальных спреев. Как говорится, лучше что-то, чем ничего. А на мой взгляд перед применением противоотечного средства от насморка лучше сделать промывание носа физраствором, он дешевле и уж точно не навредит. Это не отменяет прием остальных лекарств, которые вам советуют специалисты, но может быть альтернативой дорогостоящим препаратам.

 

Поделиться:

Кафедра органического синтеза и нанотехнологий НТУ “ХПИ”: Химические технологии органических веществ; Химические технологии пищевых добавок и косметических средств. Дневная и заочная форма обучения. #БольшеЧемПростоХимия

В чём разница между ксилометазолином и оксиметазолином, что лучше pulmono.ru

При развитии насморка часто возникает необходимость в выборе эффективного сосудосуживающего средства. В подобной ситуации многим пригодится информация о том, какова разница между ксилометазолином и оксиметазолином. Такой вопрос нередко возникает у посетителей аптечных пунктов, и требует подробного и доступного разъяснения.

Характеристики, общие для обоих веществ

Оксиметазолин и ксилометазолин – синтетические вещества, входящие в группу имидазолинов, и имеющие сходную структуру. И первое, и второе соединение способны воздействовать на альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы кровеносных сосудов, питающие слизистую оболочку носовой полости. Результатом их применения становится достижение быстрого и продолжительного терапевтического эффекта, длящегося на протяжении нескольких часов подряд.

Лечебные свойства обоих веществ заключаются в следующем:

  • высокоэффективном сужении сосудов;
  • сокращении отёчности слизистых;
  • устранении воспалительных процессов.

Лекарства на основе данных компонентов выпускаются в двух основных формах – в каплях и спреях. Большинство из препаратов, содержащих сосудосуживающие вещества, приносят почти мгновенное облегчение при простудных состояниях и ринитах, помогают ускоренной разблокировке носовых проходов, нормализации назального дыхания, используются в процессе подготовки пациентов к выполнению диагностических манипуляций в области носоглотки. Оба вещества в чистом виде, а также препараты на их основе помогают бороться с заложенностью носа, развивающейся на фоне протекания отитов.

Оксиметазолин и ксилометазолин принадлежат к средствам, запрещённым к длительному применению. Оба соединения обеспечивают временное улучшение состояния больного, однако не должны использоваться дольше периода, обозначенного в инструкции по применению, или назначенного лечащим врачом.

Увлечённость оксиметазолином и ксилометазолином небезопасна, так как может обернуться атрофическими изменениями в структуре слизистой оболочки носоглоточной полости.

Ксилометазолин и оксиметазолин – основные отличия

Основные отличия между описываемыми синтетическими соединениями представлены в нижеприведенной таблице:

ОксиметазолинКсилометазолин
Продолжительность действия составляет от 10 до 12 часов, благодаря чему становится достаточно двукратного применения средства в течение суток. Вещество отличается менее длительным воздействием, после введения способствует разблокировке носовых ходов на протяжении 8 часов. Применяется трижды в день.
Синдром отмены после использования данного соединения, приводящий к ухудшению состояния пациента, наблюдается значительно реже.Вероятность негативной реакции организма на прекращение лечебного курса в несколько раз выше.
Возможно применение данного вещества у беременных женщин, детей старше 12 месяцев (в минимальных дозировках, обозначенных врачом).Продукт полностью запрещён в период вынашивания ребёнка, не используется для лечения пациентов младшей возрастной категории.
Пациентам с насморком и заложенностью носа рекомендуется применять оксиметазолин не дольше 3 суток.Максимальная продолжительность использования при ринитах – 5 дней.

Одинаковыми противопоказаниями для обоих медикаментозных средств являются сахарный диабет всех типов, атрофическая разновидность ринита, глаукома закрытоугольная, патологические состояния щитовидной железы (в первую очередь тиреотоксикоз), артериальная гипертензия, выраженный атеросклероз, аденома предстательной железы у мужчин, гиперчувствительность к составу лекарства.

Что лучше — оксиметазолин или ксилометазолин

Описанные выше характеристики обоих веществ свидетельствуют в пользу того, что большинство пациентов имеют лучшую переносимость оксиметазолина. Несмотря на более агрессивное воздействие данного соединения на слизистые, ему свойственны более продолжительное терапевтическое действие, и меньшая склонность к провоцированию побочных эффектов.

Окончательный выбор одного из сосудосуживающих веществ необходимо согласовывать с квалифицированным специалистом. Врач поможет правильно подобрать определённое средство, опираясь на разновидность, степень тяжести патологии, а также индивидуальные особенности организма пациента.

В состав каких препаратов входит оксиметазолин

В качестве основного действующего компонента оксиметазолин присутствует в составе нижеперечисленных лекарственных продуктов:

  1. Називина.
  2. Риназолина.
  3. Нокспрея.
  4. Назола.
  5. Несопина.
  6. Фервекса.
  7. Фазина.
  8. Сенситива.
  9. Африна.

Большинство из таких средств предназначены для лечения ринитов как у взрослых, так и у младших пациентов.

В раннем детском возрасте препараты на основе оксиметазолина применяются только после одобрения специалиста.

Медикаменты с ксилометазолином

Группа препаратов, содержащих ксилометазолин, достаточно многочисленна. Лекарства, имеющие в составе этот активный компонент, имеют следующие названия:

  • Галазолин;
  • Отривин;
  • Фармазолин;
  • Длянос;
  • Гриппостад Рино;
  • Ксилобене;
  • Ксилен;
  • Риностоп;
  • Тизин Ксило;
  • Назальный аэрозоль Доктор Тайсс.

Помимо капельной и аэрозольной формы, такие медикаменты производятся в виде средств для обработки носовых ходов – назальных гелей и мазей.

Советы по выбору лекарств

В выборе между различными вариантами лекарственных препаратов с описанными веществами специалисты рекомендуют отдавать предпочтение фармакологическим продуктам, имеющим форму спрея. Связана такая особенность с тем, что капельные препараты чаще всего сложнее дозировать. Также эта разновидность назальных медикаментов более склонна провоцировать развитие нежелательных побочных эффектов или аллергических реакций.

Какие капли для носа лучше использовать при простуде?

Статья “Какие капли для носа лучше использовать при простуде?” написана в 2012 году, проверена на актуальность в декабре 2020.

Какие капли лучше закапывать, если заложило нос  при простуде? Чем капли в нос отличаются друг от друга? Эти два вопроса часто задают мне мои пациенты.

Прежде всего, необходимо вкратце ознакомиться с механизмом действия и классификацией сосудосуживающих носовых капель. Другое название этого класса лекарств – назальные деконгестанты.

Сосудосуживающие носовые капли действуют на так называемые α-рецепторы сосудов слизистой оболочки полости носа. Воздействие капель на эти рецепторы приводит к сужению многочисленных кровеносных сосудов внутри носа.

Это ведет к уменьшению объема набухшей слизистой оболочки, что улучшает носовое дыхание.

На украинском и российском фармрынке в основном представлены 4 вида назальных деконгестантов: фенилэфрин (торговые марки – Виброцил, Назол Кидс, Назол Бэби), ксилометазолин (Галазолин, Отривин, Фармазолин), оксиметазолин (Називин, Назол, Нокспрей, Риназолин) и нафазолин (Санорин, Нафтизин). Ксилометазолин, оксиметазолин и нафазолин родственны между собой и относятся к группе имидазолинов.

Таблица 1

Сосудосуживающие капли для носа

Международное название

Торговая марка

Воздействие на рецепторы

Фенилэфрин

Виброцил, Назол Кидс, Назол Бэби

α1

Имидазолины

Ксилометазолин

Галазолин, Отривин, Фармазолин

α1 и α2

Оксиметазолин

Називин, Назол, Нокспрей, Риназолин

α1 и α2

Нафазолин

Санорин, Нафтизин

α1 и α2

 

Существует два подвида α-рецепторов – α1 и α2. Фенилэфрин действует только на α1-рецепторы. Остальные перечисленные капли для носа (имидазолины)   влияют и на α1– и на α2– рецепторы.

Воздействие на оба типа рецепторов дает более выраженный и продолжительный эффект, т.е. ксилометазолин, оксиметазолин и нафазолин лучше «раскладывают» нос, чем фенилэфрин. Так действие фенилэфрина длится 2-4 часа, в то время как оксиметазолин обеспечивает носовое дыхание на 10-12 часов. Согласно исследованиям Hamels и Clement (1994) ксилометазолин улучшает прохождение воздушной струи через нос на 33%, а фенилэфрин на 17%.

Но воздействие и на α1– и на α2– рецепторы имеет свои негативные стороны: действие капель на α2– рецепторы вызывает сужение артериол, кровоснабжающих слизистую оболочку полости носа. Продолжительное сужение этих сосудов может вызвать структурные повреждения слизистой оболочки. Избирательно действующий на α1-рецепторы фенилэфрин вызывает сужение только емкостных венозных сосудов носовых раковин и не вызывает кислородное голодание слизистой оболочки.

Таким образом, фенилэфрин действует несколько менее эффективно, зато более безопасен. Ксилометазолин, оксиметазолин и нафазолин дают более продолжительный и мощный эффект, но применение несет больший риск повреждения  слизистой оболочки полости носа. Впрочем, если использовать эти препараты 3 дня, как и написано в инструкции, то вероятность осложнений будет очень небольшой.

 

Ксилометазолин, оксиметазолин и нафазолин дают продолжительный и мощный эффект, но их длительное применение вредит слизистой оболочке полости носа. Фенилэфрин действует менее эффективно, зато более безопасен.

В детской практике по перечисленным причинам более предпочтительно применение фенилэфрина. Помимо щадящего слизистую оболочку действия важно также, что он быстро выводится. Это минимизирует  риск отравления ребенка.

Существуют ли различия по эффективности внутри группы имидазолинов, т.е. между ксилометазолином, оксиметазолином и нафазолином? Полноценных исследований, где бы всесторонне сравнивались все три препарата, в настоящее время нет. Существуют отдельные работы, изучающие отдельные аспекты. Так в исследовании   Eskiizmir G et al (2011) не выявлено разницы между действием ксилометазолина и оксиметазолина на улучшение проходимости воздушной струи через нос.

Был еще один вопрос, который интересовал меня при написании обзора. Периодически сталкиваешься с ситуацией, что широко распространенные в Украине и России препараты, запрещены к использованию в США и европейских странах. Представлены ли фенилэфрин, ксилометазолин, оксиметазолин и нафазолин на фармацевтическом рынке США? Да, представлены все четыре.

О развитии зависимости от сосудосуживающих капель и борьбе с ней можно почитать в статье «Медикаментозный ринит».

О проблеме использования капель при беременности читайте в статье «Насморк во время беременности».

Возможно, вам также будет интересно прочитать статью «Что такое назальные кортикостероиды?»

Литература:

  1. Adrenergic Agonists and Antagonists// In: Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition/ Laurence L. Brunton, ed. – Chapt.10.
  2. Eskiizmir G et al. A comparative analysis of the decongestive effect of oxymetazoline and xylometazoline in healthy subjects. // Eur J Clin Pharmacol. 2011 Jan;67(1):19-23.
  3. Hamels, K., Clement, P. A. R., 1994, Decongestant capacity of two frequently used topical nasal decongestants in healthy persons, Acta Otolaryngol Belg. 48:265-269
  4. Овчаренко Д.С. и соавт. Назальные деконгестанты и солевые растворы для лечения ринитов у детей: безопасность и перспективы // Здоров’я України. –  2008. –  №18/1. –  С.42-43.

Капли или спрей? Что лучше при насморке | Здоровая жизнь | Здоровье

В любой аптеке можно найти множество капель и спреев от насморка. Правда, далеко не все знают, что неправильное использование таких препаратов может привести к довольно серьёзным последствиям.

Наш эксперт – врач-отоларинголог высшей категории, кандидат медицинских наук Владимир Зайцев.

Выбираем средство

Существует несколько разновидностей препаратов, назначаемых при насморке.

Сосудосуживающие капли и спреи. Пожалуй, самое популярное средство для борьбы с насморком. Однако стоит помнить, что, по сути, такие препараты не обладают лечебным действием, а лишь на время снимают заложенность носа. Сосудосуживающие капли хороши при остром неосложнённом рините, например при простуде, когда нужно всего лишь облегчить дыхание и дождаться выздоровления.

Средства с антисептиками. Это водные растворы на основе мирамистина, диоксидина, хлоргексидина. В отличие от сосудосуживающих капель эти средства борются с причиной насморка – воспалением слизистой оболочки носа. Однако такие лекарства не способны в считаные секунды облегчить дыхание.

Смягчающие капли на масляной основе. Хорошо снимают жжение в носу, борются с отёками и воспалением слизистой. Обладают в основном лечебным, а не симптоматическим действием. Такие капли нередко назначают не только при ОРВИ, но и при хроническом атрофическом рините, когда слизистая носа особенно нуждается в питании и увлажнении. Вместо готовых масляных капель можно воспользоваться натуральными маслами. Только учтите, отнюдь не любое масло способно принести пользу. Например, масло облепихи раздражает слизистую, а подсолнечное и оливковое масла слишком вязкие. Их использование приводит к склеиванию ворсинок, которые имеются в полости носа и отвечают за выведение слизи. Для увлажнения и питания слизистой оболочки носа подойдёт масло персика или абрикоса. Такое масло можно закапывать по 2 капли в каждую ноздрю не чаще 2 раз в сутки. Но только в период болезни, а не для профилактики.

Противоотёчные средства. Назначаются при аллергическом насморке, различных видах хронического ринита и содержат антигистаминные компоненты.

Средства с глюкокортикостероидами. Это сильные противовоспалительные средства. Их назначают при гайморитах, хронических ринитах. Пользоваться такими средствами самостоятельно, без консультации с врачом опасно. Эти средства обладают рядом серьёзных побочных эффектов, поэтому определить дозу и длительность использования может только специалист.

Местные средства с антибиотиками. Нужны для лечения гайморита, когда из-за застоя слизи в пазухах в ней начинают размножаться бактерии, а также для терапии других бактериальных инфекций полости носа. Такие средства нельзя использовать без консультации с врачом.

Идём в аптеку

Лучший способ выяснить, какие капли нужны именно вам,– обратиться к врачу. Дело в том, что порой даже использование безобидных на первый взгляд сосудосуживающих капель может навредить. Это может произойти, например, в случае вазомоторного ринита – так называемого сосудистого насморка, который возникает в том числе из-за чрезмерного увлечения сосудосуживающими средствами. Точно так же дело обстоит и с каплями, содержащими антибиотики, – их тоже нельзя назначать себе самостоятельно. Неправильно подобранный препарат может привести к тому, что бактерии приобретут устойчивость к антибиотику и инфекция станет хронической.

Но даже если речь идёт просто об облегчении симптомов обычной простуды при помощи сосудосуживающих капель, к их выбору стоит отнестись внимательно и учесть ряд нюансов.

Действующее вещество. Обычно сосудосуживающие капли изготавливаются на основе ксилометазолина или оксиметазолина. Оба вещества обладают сходным эффектом – они увеличивают концентрацию адреналина в носовых раковинах. В ответ на выброс адреналина сосуды носа начинают суживаться и заложенность пропадает. В принципе большой разницы между оксиметазолином и ксилометазолином нет. Однако бывает, что у человека возникает аллергическая реакция на один из этих компонентов, – тогда препарат стоит сменить. Но какой бы из препаратов этой группы вы ни выбрали, учтите: сосудосуживающими каплями нельзя пользоваться дольше 7 дней (в идеале 2–3 дня). Дело в том, что при длительном применении таких капель организм перестаёт вырабатывать свой собственный адреналин, а значит, сосуды носа теряют способность суживаться самостоятельно. В результате капли приносят облегчение лишь на считаные минуты, после чего нос снова плотно закладывает. В итоге человек попадает в порочный круг – чем чаще он пользуется каплями, тем хуже дышит нос, а значит, требуется всё большая доза лекарств.

Длительность действия препарата. Существуют средства, способные облегчить дыхание на 12 часов, другие избавляют от насморка лишь на 2–3 часа. Казалось бы, чем дольше действуют капли, тем лучше. Однако это не так. Чем выше концентрация адреналина в препарате (именно от этого зависит длительность эффекта от капель), тем быстрее слизистая оболочка носа теряет тонус и тем скорее возникает зависимость от капель.

Дополнительные компоненты. Хорошо, если в сосудосуживающих каплях будут присутствовать гиалуроновая кислота или другие вещества для смягчения слизистой носа.

Возраст больного. Взрослым подойдут капли с концентрацией оксиметазолина или ксилометазолина 0,1%. Детям – 0,05%-ные растворы. 0,001%-ный раствор подходит для снятия заложенности носа у грудничков. Впрочем, чтобы снизить риск появления зависимости от капель, даже взрослым стоит использовать 0,05%-ные капли.

Форма выпуска. Сосудосуживающие средства обычно выпускают в двух формах – в виде капель или спреев. Спрей хорош, если заложенность присутствует в передних отделах носа. Капли подойдут, если имеется дискомфорт (заложенность или ощущение инородного тела) в глубине носоглотки.

Если вы заметили, что при долгом применении сосудосуживающих капель заложенность носа сохраняется, постарайтесь постепенно от них отказаться. Переходите на детские капли, ежедневно снижайте дозу лекарств (сокращайте количество «пшиков» хотя бы на один в день), прислушивайтесь к своим ощущениям (действительно ли дышать настолько трудно, что без капель невозможно обойтись) и используйте лекарства, только когда это по-настоящему нужно. А лучше обратитесь к врачу, иначе вернуть слизистую оболочку носа в нормальное состояние будет непросто.

Как правильно капать в нос

  • При использовании капель лучше слегка запрокинуть голову. При использовании спреев это необязательно.
  • Лучше, если при закапывании препарат попадёт не на перегородку носа, а на его боковые поверхности. Этого можно достичь, если закапывать препарат в правую ноздрю левой рукой, а в левую – правой рукой. Кончик пузырька с лекарством или пипетку стоит расположить по направлению к внешнему уголку глаза.
  • Если после использования капель в передних отделах носа по-прежнему остаётся слизь, не бойтесь высмаркиваться. Это не ослабит действие сосудосуживающих средств.

Имеются противопоказания. Обязательно проконсультируйтесь с врачом

Будь здорова :: Капли от насморка: необычная зависимость

Обычно если речь заходит о зависимости от какого-либо препарата, имеется в виду пристрастие к наркотическим веществам. Определения такого состояния известны – это неудержимая тяга к употреблению препарата, поиск любых возможностей его приобретения и, разумеется, незаконность любой деятельности, связанной с желанным веществом. Но есть на свете лекарственная зависимость, не попадающая ни под одно из этих определений. Речь идет о постоянном использовании капель в нос, или, выражаясь медицинским языком, деконгестантов.

Эту проблему, на первый взгляд, и проблемой-то назвать язык не поворачивается – подумаешь, капли, которые продаются без рецепта в любой аптеке. К тому же, мало кому не доводилось время от времени ими пользоваться, поскольку насморк – штука  обыденная. Однако стоит провести несложный поиск в интернете, и количество соответствующих статей и обсуждений на форумах красноречиво покажет, что проблема «подсадки» на капли для носа реально существует. 

Начинается все просто: появляется насморк, который затрудняет дыхание, раздражает кожу вокруг ноздрей и мешает спокойно спать. В такой ситуации большинство людей зайдет в ближайшую аптеку и приобретет капли или спрей от заложенности носа. Работают препараты прекрасно: буквально через десять минут дыхание через нос становится свободным. А после прекращения действия лекарства достаточно закапать еще раз, и снова жизнь налаживается.

Через несколько дней постоянного использования оказывается, что в отсутствие препарата заложенность носа быстро возобновляется. Раздосадованный затянувшимся насморком человек продолжает прибегать к проверенному средству, а через определенное время замечает, что капли работают уже не восемь часов, а шесть, потом – четыре, а потом флакончики с препаратом начинаются обнаруживаться повсюду – в ванной, в спальне, в машине, в карманах, на работе. И рука уже тянется к ним столь же привычно, как рука курильщика – к пачке сигарет. А при попытке отказаться от привычных капель нос оказывается заложенным уже через несколько часов. Вот и все, приехали: налицо зависимость от деконгестантов, она же – медикаментозный ринит.

Как это происходит

В первую очередь надо отметить, что зависимость вызывают не все капли в нос, а лишь те, действующие вещества которых относятся к так называемым альфа-адреностимуляторам: то есть, оксиметазолин, фенилэфрин, ксилометазолин и т.п. Они действуют на сосуды слизистой оболочки носа подобно адреналину, то есть, сужают их. Это уменьшает отек и снижает выработку слизи, которые и приводят к заложенности носа. Однако чувствительность сосудов к препарату очень быстро снижается, и для достижения того же эффекта необходимо повышение дозы.

Помимо этого снижается чувствительность сосудов и к самому адреналину. Поэтому в отсутствие лекарств сосуды расширяются, проницаемость их увеличивается, следовательно, отекает слизистая оболочка носа и вырабатывается избыточное количество слизи. Это заставляет человека постоянно пользоваться каплями, что замыкает «порочный круг» лекарственной зависимости.

Как этого не допустить

Как и любую другую зависимость, лекарственный ринит проще не допустить, чем вылечить. Для этого надо всего лишь пользоваться каплями в нос правильно, то есть примерно так:

  • Не следует пользоваться этими препаратами без крайней необходимости. Если вы находитесь дома, лучше бороться с насморком промыванием носа стерильным изотоническим раствором соли (0,9% раствором хлорида натрия) или препаратами на основе природных солей (морской и др.). Деконгестантом можно воспользоваться перед выходом из дома и перед сном.
  • Ни в коем случае нельзя превышать установленную дозу и частоту применения капель. Чтобы необходимости в этом не возникало, нужно стремиться максимально равномерно распределить препарат по слизистой оболочке носа. Для этого лучше лечь, запрокинуть голову, закапать в каждую ноздрю указанное в инструкции количество капель и полежать в таком положении две минуты.
  • Если на фоне применения капель насморк продолжается больше 3-4 дней, нужно прекратить их использование и обратиться к врачу – возможно, требуется более целенаправленное лечение. Деконгестанты лишь снимают симптомы, не действуя на причину заболевания.
  • При аллергическом рините предпочтение следует отдать антигистаминным препаратам, рекомендованным врачом.
  • Нельзя пользоваться чужими каплями или давать свои – это способствует передаче инфекции.

Если зависимость уже развилась

Если вы не успели прочитать этот текст, прежде чем увлечься каплями в нос, и обойтись без них уже не можете, следует не продолжать самолечение, а обратиться к ЛОР-врачу. Специалист подберет лечение, соответствующее конкретному случаю. Оно будет зависеть от первоначальной причины насморка, препарата, а также общей продолжительности и частоты его применения.

Как правило, хороший эффект дает смена деконгестанта на регулярное промывание носовых ходов солевым раствором с последующим введением местных кортикостероидных гормональных препаратов. Современные стероиды для местного применения обладают небольшим количеством побочных эффектов и помогают восстановить чувствительность сосудов к адреналину при непродолжительном курсе с постепенной отменой.

Если слизистая оболочка носа, измененная постоянным применением капель, стала очагом хронической инфекции, врач назначит курс соответствующих антибиотиков.

В некоторых случаях необходима постепенная отмена деконгестанта. Для этого либо снижают количество капель на одно введение, либо увеличивают интервалы между введениями, либо разбавляют капли все большим объемом стерильной дистиллированной воды, либо сочетают эти методы.

Более редко требуется длительное применение различных мазей, прижигание сосудов лазером или другие методы лечения.

И последнее (по счету, но не по значимости): если вы заметили, что кто-то из ваших знакомых длительное время не расстается с каплями от насморка – дайте ему прочитать этот текст.

Сосудосуживающие лекарственные средства

Обзор сосудосуживающих препаратов для детей и взрослых.


Дорогие друзья, для понимания действия, необходимости применения сосудосуживающих средств, для начала, нужно разобраться что же такое насморк вообще.

Насморк (ринит)-это воспаление слизистой оболочки носа. Чаще всего он вызван микробами и вирусами, а факторами его развития служат: переохлаждение организма, сильная запыленность или загазованность воздуха. Однако, насморк, может стать симптомом инфекционного заболевания (например, гриппа).

В самом начале из- за набухания слизистой оболочки носа и горла возникает чувство жжения и сухости. После –обильные слизисто-водянистые выделения из носа. При этом общее состояние организма не меняется, возможно лишь незначительное повышение температуры тела до 37-37,5 градусов. В зависимости от общего состояния человека, наличию сопутствующих заболеваний, возраста, условий быта, далее появляются такие симптомы как: тяжесть, снижение работоспособности, утомляемость, затруднение носового дыхания, слезотечение, и даже снижение обоняния. Наиболее тяжело проходит насморк у грудных детей, так как носовые ходы у них узкие, а при набухании слизистой оболочки просвет еще сужается, зачастую ребенок даже не может сосать при насморке. Воспалительный процесс с носа может распространяться на слизистую носоглотки, евстахиевой трубы, что приводит к развитию отита; на гортань, бронхи и редко легкие.

Главной задачей при лечении насморка- это снятие отека слизистой оболочки носа, для улучшения носового дыхания. Так же важно научиться правильно сморкаться (без напряжения и поочередно из каждой ноздри), чтобы не занести микробов в среднее ухо.  
Кроме насморка, который вызван вирусами и бактериями, существует аллергический насморк, который возникает при повышенной чувствительности организма к раздражителям.

Раздражителями служат: пыльца растений, домашняя, библиотечная, производственная пыль, и др. Еще выделяют вазомоторный насморк, развивающийся вследствие расстройства вегетативной системы. Лечением его и аллергического насморка должен заниматься только врач, самолечение опасно! Это связано с переходом из острой формы в хроническую. В свою очередь хронический насморк приводит к гипертрофии слизистой оболочки полости носа и, следовательно, к затруднению дыхания или наоборот, к ее атрофии-истончению, при котором полностью нарушено обоняние.

В аптеках такое многообразие сосудосуживающие средства от насморка, как же выбрать достойный? Давайте попробуем разобраться. 

Классификация сосудосуживающих средств.

По длительности действия:
1. Препараты короткого действия (действуют 4-6 часов)
С действующим веществом Нафазолин: Нафтизин, Санорин.
С действующим веществом Фенилэфрин: Назол Кидс, Назол Беби, Виброцил.
2. Препараты средней продолжительности действия (действуют 8-10 часов). Это средства с действующим веществом Ксилометазолин (их очень много, дальше разберем подробнее), с действующим веществом Трамазолин: Лазолван Рино.
3. Препараты длительного действия (действуют 10-12 часов). Препараты с действующим веществом Оксиметазолин, их тоже огромное множество. 

Выявлено, у Нафазолина – токсическое действие на клетки реснитчатого эпителия, которые очищают слизистую носа от вредных примесей, вирусов-бактерий, избытка слизи.

Препараты Ксилометазолина показаны только с 2 лет. (отмечается зависимость к Ксилометазолину)

Средства на основе Оксиметазолина могут назначаться с периода новорожденности (зависит от бренда). Важно, что эти препараты в меньшей степени, чем другие, нарушают механизмы защиты слизистой носа от внешних факторов.

По составу:
1. Монопрепараты, содержащие одно действующее вещество: Африн, Длянос, Ксилен, Називин, Назол, Отривин и пр.
2. Комбинированные препараты, содержат комбинацию действующих веществ. 
Необходимо разобраться, когда нужны сосудосуживающие средства, а когда нет.
По действующему веществу:
1 на основе фенилэфрина
2 на основе ксилометазолина
3 на основе оксиметазолина

Показания к применению:
1. Бактериальные, вирусные, аллергические риниты, при нарушении носового дыхания. 
2. Острые синуситы (гайморит, фронтит и др.).
3. Острые отиты, евстахииты (особенно у грудных детей). В данном случае сосудосуживающие средства способствуют оттоку воспалительного секрета из полости уха.
4. После операций в области носа, для снятия послеоперационного отека слизистой и нормализации носового дыхания.
5. Перед проведением диагностических манипуляций, для снятия отека слизистой носа.

Важно, что сосудосуживающие средства не нужны: 
Если нет заложенности, а есть обильное течение из носа. В такой ситуации можно использовать для промывания средства с раствором морской водой.

Противопоказания к применению сосудосуживающих средств:

В целом, сосудосуживающие препараты системного действия, но нельзя отрицать, что они всасываются в кровь оказывают влияние на другие органы, поэтому при следующих заболеваниях, они противопоказаны и назначаться врачом:

-Артериальная гипертензия.
-Ишемическая болезнь сердца.
-Выраженный атеросклероз.
-Сахарный диабет.
-Глаукома.
-Гипертиреоз.
-Аденома предстательной железы.
-Атрофический ринит.
-Тахикардия.

Побочные эффекты

1 Ощущение сухости и жжение в носу.
2. Головная боль, бессонница, беспокойство.
3. Тахикардия, повышение АД.
4. Нарушения зрения.
5. Медикаментозный ринит (наиболее распространен). Это явление постоянного отека слизистой, соответственно постоянная заложенность носа.

Длительность применения сосудосуживающих средств:
Данные разняться в зависимости от действующего вещества. В среднем сосудосуживающие средства применяют не более 7 дней. За это время проходит отек слизистой, и еще недостаточно 
По беременным использование сосудосуживающих средств ограничено, это связано с тем, что они, всасываясь в кровь, могут спазмировать сосуды плаценты, соответственно плод будет испытывать кислородное голодание.

Детям: 
У детей первых месяцев жизни носовые ходы узкие, это физиологическая особенность. Рекомендовать сосудосуживающее средство при состоянии сопения младенца не всегда правильно. Если есть другие симптомы, такие как ОРВИ, повышение температуры, подкашливание, то назначение вполне обосновано. Еще необходимо помнить, что слизистая оболочка носа ребенка гораздо тоньше, чем у взрослых, и чувствительность более интенсивная, поэтому у детей быстрее развиваются побочные эффекты: тошнота, рвота, беспокойство и др. Главное соблюдать дозировку сосудосуживающих средств, и использовать детям только детские дозировки.

Что же лучше использовать капли или спрей?
Если говорить про взрослых, то спрей имеет ряд преимуществ:
– удобное использование;
-нет ощущения стекания лекарства в горло;
-точность дозировки;
-равномерное орошение слизистой носа.
Однако, есть и недостатки:
-в составе, газообразующий компонент может оказывать раздражающее действие;
– спрей используют на вдохе. Пожилым, маленьким детям, людям с психическими заболеваниями сложно это сделать;
 -при неосторожном использовании можно повредить слизистую носа насадкой спрея;
Поэтому для малышей сосудосуживающие средства делают в форме капель.
Также, например, при отитах и синуситах, лучше использовать капли, так как они стекают по задней стенке глотки и попадают к отверстию слуховой трубы, снимается в этом месте, нормализуют отток воспалительного экссудата из уха.

Общие правила при использовании сосудосуживающих препаратов:
1 Спрей нельзя использовать при носовых кровотечениях, на тампоны используют капли.
2 Перед использованием сосудосуживающих препаратов, необходимо очистить носовые ходы, высморкаться или промыть солевым раствором.
3 Препараты, которые средние по длительности действуют до 8 часов, применяют 3-4 раза в день. Препараты длительного действия -12 часов, применяют 2 раза – утром и на ночь.
4 Не используются несколько сосудосуживающих средств с разными действующими веществами одновременно, так как при их взаимодействии, они усиливают или ослабляют друг друга.
5 При закапывании необходимо голову поднять, после того, как лекарство попало на слизистую, далее наклонить голову, зажав ноздрю помассировать.
6 А, вот использование вместе сосудосуживающих препаратов и растворов солей для промывания- приветствуются.
7 Надо, заметить, что на каждого человека сосудосуживающие препараты действуют различно, при появлении ощущения жжения и сухости, необходимо подобрать другой препарат, в состав которого входит увлажняющий компонент.

КАПЛИ В НОС ДЕТЯМ. БУДЬТЕ ОСТОРОЖНЫ.

При острой респираторной инфекции почти всегда развивается заложенность носа за счёт отёка слизистой. И врач, как правило, прописывает сосудосуживающие капли, для снятия отёка и предотвращения развития гайморита, отита. Казалось бы, что может быть опасного- это же всего лишь капли в нос, мы же всегда ими пользуемся и ничего. Закапал и через пару минут нос задышал, ребёнок перестал капризничать, заснул и всё замечательно. Но не всё так просто, давайте разберёмся в этом вопросе.

Как действуют капли для носа или сосудосуживающие? Капли для носа- не лечат, они лишь временно облегчают состояние. Действующее вещество входящее в состав капель сужает мелкие сосуды и уменьшает отёк слизистой, тем самым облегчая дыхание. При местном применении в терапевтических дозах капли в небольшой степени подвергается всасыванию в кровь, поэтому их концентрация в плазме крови незначительна. Выводятся, в основном, в не измененном виде с мочой и калом.У детей может быть повышено всасывание сосудосуживающих капель в кровь, поэтому при использование капель, несоответствующих возрасту или при передозировке могут развиться побочные эффекты

Побочные действия могут быть в виде: 1. Местных реакции: сухость и ощущение жжения слизистой оболочки полости носа, сухость во рту или глотке, чиханье, «рикошетная» отечность слизистой оболочки (усиление выделений из носа или заложенность носа). 2. Системных эффектов: нарушение сна, возбуждение, повышенная тревожность, головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, повышение АД .

При значительной передозировки или случайном приеме внутрь могут появиться симптомы отравления каплями для носа: 1. Вялость или сонливость, понижение или повышения температуры тела 2. Заторможенность или излишние беспокойство, растерянность, одышка. 3. боль в груди, неравномерное сердцебиение, учащенное сердцебиение или замедленное(брадикардия) 4. Бледность 5. Тошнота и рвота 6. Нарушение сознания. 7. Сильная головная боль, жужжение в ушах. 8. Повышение или понижение артериального давления.

Что делать при признаках отравления или передозировки? Немедленно вызвать скорую.

Основные правила использования капель для носа у детей 1. Не покупайте и сами не назначайте сосудосуживающий препарат для маленьких детей без рекомендации педиатра, это может привести к осложнениям и отравлениям. 2. Не заменяйте самостоятельно, выписанный ребёнку препарат от насморка без консультации с врачом, даже если вас уверяют где-либо и кто-либо что это одно и тоже. 3. Старайтесь обходиться без сосудосуживающих препаратов у детей до 2-х лет. Во многих странах их не рекомендуется применять до 6 лет из-за низкой эффективности и токсичности. Использовать капли строго по инструкции, никогда не капайте на глазок. 4. Никогда не применяйте у детей взрослые капли для носа 5. Держите капли в недоступном для детей месте.Не используйте не дозируемые флакончики 6. Не разрешайте детям капать в нос самостоятельно. 7. Относитесь к применению сосудосуживающих капель серьезно, информируйте остальных членов семьи о применении капель ребёнку, записывайте время применения, не сокращайте временные интервалы и не увеличивайте дозировку. 8. Не чередуйте между собой сосудосуживающие средства с разным действующим веществом. Каким бы оно не было, оно призвано сужать сосуды и одновременное применение вызовет передозировку. 9. Никогда не используйте НАФТИЗИН и САНАРИН! Возможные побочные эффекты слишком многочислены и серьёзны.

Что рекомендовано к применения строго после консультации с врачом.

Для детей до 2-х лет лучше минимизировать применение капель и использовать промывание носа физ. раствором или любым солевым раствором, разрешённым в этом возрасте. Для информации: в нашей стране детям до года разрешены капли називин 0.01% по 1кап 2-3 раза в день, назол беби 0.125% по 1 кап не чаще чем каждые 6 часов.

Не применяйте без консультации с педиатром.

Для детей с 2-х лет после консультации с педиатром рекомендованы к применению: назол беби 0.125%, виброцил, оксиметазолин (Називин 0.025%)

Обычная детская доза при заложенности носа от 6 лет и старше: 1-2 капли/спрея не чаще, чем каждые 10-12 часов (не превышать 2 дозы в течение любого 24-часового периода). Дети в возрасте от 6 до 12 лет должны использовать сосудосуживающие капли под наблюдением взрослых.

Советы пациенту:

Чтобы использовать капли в нос (назальный раствор):

Наклоните голову назад как можно дальше. Поднесите капельницу к носу и поместите в нос нужное количество капель. Сядьте и слегка наклоните голову вперед, затем осторожно переместите ее влево и вправо. Избегайте чихать или сморкаться в течение по крайней мере нескольких минут после использования капель в нос.

Чтобы использовать спрей для носа: При использовании спрея распылитель следует держать вертикально, наконечником кверху. Держа голову прямо, вставляют наконечник в носовой ход, направляя к наружнему углу глаза, один раз коротким резким движением сжимают распылитель, а вынув наконечник из носа, разжимают. Во время вспрыскивания рекомендуется слегка вдохнуть через нос. Не сморкайтесь в течение нескольких минут после использования назального спрея. Не используйте назальный спрей более 2 раз в течение 24 часов. Протрите наконечник распылителя чистой тканью, но не мойте его водой или мылом. Хранить при комнатной температуре, оберегайте от влаги и тепла. Держите бутылку плотно закрытой, когда она не используется.

Сравнительный анализ противоотечного действия оксиметазолина и ксилометазолина у здоровых субъектов

Общие сведения

Оксиметазолин и ксилометазолин являются местно эффективными препаратами прямого действия, которые снимают заложенность носа. Целью этого исследования было объективное определение и сравнение противоотечных эффектов оксиметазолина и ксилометазолина у здоровых людей.

Методы

Исследуемая популяция включала тридцать здоровых взрослых. Все субъекты прошли тесты активной передней риноманометрии (AARhm) и акустической ринометрии (AR) после применения оксиметазолина, ксилометазолина или плацебо (физиологический раствор).Изменение назального сопротивления, носового воздушного потока и различных площадей поперечного сечения (ППС) носовой полости у субъектов исследовали для каждого раствора отдельно. Измерения были получены в течение 1-часового периода (исходный уровень и 1, 15, 30 и 60 минут после введения дозы). Все результаты были проанализированы с использованием теста Краскела – Уоллиса и теста Манна – Уитни U .

Результаты

Всего было получено 6300 измерений AARhm и AR. Применение плацебо не вызывало статистически значимых изменений назального сопротивления, носового воздушного потока и CSA (CSA1, 2 и 3 соответственно) носовой полости.Напротив, статистически значимые изменения назального сопротивления (вдох p = 0,000 и p = 0,004; выдох p = 0,000 и p = 0,000), носового воздушного потока (вдох p = 0,000 и p = 0,004; выдох p = 0,000 и p = 0,000) и CSA носовой полости (CSA2 p = 0,000 и p = 0,000, CSA3 p = 0,000 и p = 0,00) , за исключением CSA1 ( p = 0.982 и p = 0,994), были получены после применения оксиметазолина и ксилометазолина. Сравнение оксиметазолина и ксилометазолина на основе носового сопротивления, носового воздушного потока и CSA носовой полости не показало статистически значимых различий, за исключением CSA3.

Заключение

Оксиметазолин и ксилометазолин являются быстродействующими и сильнодействующими противоотечными средствами местного действия, которые обладают аналогичным противоотечным действием.

Ксилометазолин – обзор | Темы ScienceDirect

Агонисты, антагонисты и обратные агонисты адренорецепторов

Задолго до того, как была раскрыта идентичность различных адренорецепторов, на их существование уже указывалось использование химических соединений, которые называются агонистами и антагонистами.Агонисты имитируют действие адреналина и вызывают, как показали испытания на изолированных тканях или целых животных, расширение бронхов, сужение определенных артерий или учащенное сердцебиение. Аналогичным образом, переключаясь с физиологических реакций на биохимический анализ, агонисты активируют определенные G-белки и запускают описанные выше сигнальные события (рис. 3-3 и 3-7). Антагонисты обычно ничего не делают сами по себе, но они предотвращают (или уменьшают) эффекты адреналина или его агонистов. Теперь мы знаем, что агонисты и антагонисты адреналина проявляют свой эффект, занимая адреналин-связывающий карман (сравните рис. 3-4 с 3-8), и действуют путем конкуренции.

Рисунок 3-8. Структура некоторых агонистов адренорецепторов, обратных агонистов, предвзятых агонистов и нейтральных антагонистов. (а) Классическая фармакологическая характеристика недавно была перевернута из-за более подробного анализа последующих событий (измерения активности различных путей). Агонисты стимулируют клеточный ответ, а антагонисты блокируют ответ, вызванный естественным лигандом. Однако, в зависимости от того, что вы измеряете и при каких условиях, они могут быть далее подразделены на обратные агонисты, агонисты, которые ингибируют спонтанную активность, нейтральные агонисты, агонисты, которые блокируют и до сегодняшнего дня не вызывают никаких сигналов, и предвзятые агонисты, те, которые блокируют События, опосредованные G-белком, но не сигнализация, индуцированная GRK / аррестином.Некоторые из этих соединений служат в качестве лекарств. (b) График, иллюстрирующий различные эффекты агонистов и антагонистов (при измерении событий, связанных с G-белком, таких как сокращение мышц или секреция желез).

Три клинических применения агонистов и антагонистов заслуживают особого внимания, поскольку они широко распространены: использование α1-агонистов в назальных спреях (в основном ксилометазолина), β2-агонистов при лечении астмы (сальбутамол, тербуталин, сальметрол или формотерол), и β1 / β2-блокаторы для кардиопротекции (пропранолол, тимолол и карведилол или более β1-специфичные атенолол и метопропанол).α1-агонисты вызывают сужение сосудов и, как следствие, уменьшают отек слизистого эпителия, а также производство слизи, и, следовательно, они увеличивают поток воздуха. β1-агонисты вызывают расслабление гладкой мускулатуры в бронхах, и их терапевтическая ценность заключается в уменьшении симптомов астмы (хрипы), но они не влияют на хроническое воспалительное состояние, характерное для этого заболевания. Бета-адреноблокаторы предотвращают чрезмерную работу сердца и предотвращают аритмию. Они очень полезны, потому что оба состояния (чрезмерная работа и аритмия) смертельны, в частности, когда поступление кислорода к сердцу ограничено (вследствие обструкции коронарных артерий или вследствие высокого периферического сопротивления).Что касается β2-агонистов и β1-антагонистов, несмотря на их предполагаемую специфичность, они никогда не используются вместе из-за некоторого «побочного эффекта». Следовательно, сердечная недостаточность является противопоказанием для использования β2-агонистов (которые могут вызвать учащение сердцебиения), и наоборот. Бета-адреноблокаторы нельзя назначать тем, кто страдает астмой (так как они могут усугубить обструкцию бронхов). Сам адреналин по-прежнему является предпочтительным лекарством в случае анафилаксии (внезапное системное расширение сосудов из-за контакта с аллергенами), при остановке сердца и в качестве адъюванта при применении местных анестетиков, таких как лидокаин (местная вазоконстрикция снижает клиренс анестетика и продлевает их эффективность) (Rang et al., 2008).

Джеймс Блэк и открытие пропранолола

Смит и Лоусон (1958) обнаружили, что гипербарический кислород при давлении 2 атм снижает частоту фибрилляции желудочков, связанной с окклюзией коронарной артерии (экспериментальный метод изучения стенокардии). . Джеймс Блэк подсчитал, что кислородная способность крови могла увеличиться максимум на 20%, потому что гемоглобин уже полностью насыщен кислородом при нормальном атмосферном давлении (1 атм), а свободный кислород плохо растворяется в воде.Поэтому он задавался вопросом, не может ли такое же небольшое снижение потребности миокарда в кислороде быть столь же эффективным. Это был его вопрос. В то время было хорошо известно, что симпатические нервы инструктируют сердечную мышцу и другие отвечающие клетки секрецией адреналина (роль норадреналина как нейромедиатора еще не была открыта). Поэтому он хотел найти лекарство, которое блокировало бы действие адреналина на сердце. Основным препятствием было наблюдение, что блокирование адреналина приводит к значительному падению артериального давления, люди испытывают головокружение при вставании, а это еще больше лишает сердце кислорода.Короче говоря, лечение блокаторами адреналина принесет больше вреда, чем пользы. Идея Блэка чуть не умерла при рождении, если бы он не купил первое издание многоавторского учебника Дрилла «Фармакология в медицине » и наткнулся на главу Алквиста, посвященную «адренергической фармакологии» (опубликованную в 1956 году). В этой главе Алквист предположил существование двойной адренергической рецепторной системы, в которой физиологические эффекты катехоламинов опосредуются α- и β-рецепторами.Согласно этой классификации, алкалоиды спорыньи квалифицируются как антагонисты α-рецепторов (вызывающие расширение сосудов), а изопротеренол квалифицируются как селективный активатор β-рецепторов (влияющий на частоту сердечных сокращений и силу). Джеймс Блэк использовал эту информацию для разработки своего экспериментального протокола, используя электрически стимулированные папиллярные мышцы из сердец морских свинок, чтобы разработать антагонист β-рецепторов, и ему и команде химиков это удалось. Пропранолол появился на рынке в 1964 году под названием Inderal, первым бета-блокатором, который помогал пациентам со стенокардией.В 1988 г. он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине, разделенной с Гертрудой Элион и Джорджем Хитчингсом, за «открытие важных принципов лечения наркозависимости» (Black, 2010; Black et al., 1964; Black and Leff, 1983; Rubin , 2007).

Первоначальная классификация агонистов и антагонистов была поставлена ​​под сомнение, когда новые экспериментальные условия выявили гораздо большее разнообразие клеточных ответов на эти соединения. Начав с относительно простых определений агонистов и антагонистов, мы теперь распознаем частичные агонисты, обратные агонисты, предвзятые агонисты и «нейтральные» антагонисты (см. Рис. 3-8).Ряд веществ, которые квалифицируются как «блокаторы» (антагонисты) β-адренорецепторов, были протестированы в условиях, когда передача сигналов рецептора происходила в отсутствие лиганда. Это называется «спонтанной» или «внутренней» передачей сигналов. Спонтанная передача сигналов объясняется предположением, что GPCR гибки и могут иногда переходить из неактивного состояния в активное. В активном состоянии они взаимодействуют с G-белками и вызывают клеточные ответы (хотя они очень слабые или, возможно, не достигают порога, который делает ответ заметным).Агонисты (или природные лиганды) увеличивают количество рецепторов в их активной конформации и тем самым усиливают сигнальные события. Спонтанная передача сигналов проявляется у мышей, которые сверхэкспрессируют β2-адренорецептор в сердце. По сравнению с контрольными животными изолированные сердца этих мышей демонстрируют высокую исходную сократимость желудочков и высокое напряжение левого предсердия при электрической стимуляции (сильное сердцебиение). Добавление агонистов β-адренорецепторов не увеличивает сократительную силу.Неожиданно добавление ICI-118,551, который квалифицируется как антагонист, привело к дозозависимому снижению. Напротив, альпренолол, который также считается антагонистом, действует так, как можно было бы ожидать в отсутствие адреналина; это было безрезультатно. Однако, когда клетки были предварительно обработаны альпренололом, эффективность ICI-118,551 была значительно снижена (оба конкурируют за один и тот же сайт связывания). Был сделан вывод, что ICI-118,551 ведет себя как «обратный агонист» (Ehlert, 1986). Альпренолол сохранил свой титул неселективного β-антагониста, поскольку он не снижает спонтанную передачу сигналов, а просто действует путем блокирования агонистов, а с этого момента также блокирует обратные агонисты (Bond et al., 1995). Предполагаемые антагонисты были также протестированы в другом типе экспериментальных условий, где происходила спонтанная передача сигналов, на этот раз посредством высокой (эктопической) экспрессии β2-адренорецепторов в клетках насекомых Sf9. Было обнаружено, что спонтанная сигнальная активность пропорциональна количеству экспрессируемых рецепторов (эти клетки обычно не несут β2-адренорецепторы). Опять же, некоторые антагонисты оказались высокоэффективными ингибиторами активности спонтанной передачи сигналов, что было измерено по их влиянию на продукцию второго мессенджера цАМФ (Chidiac et al., 1993). Среди них был тимолол, который также квалифицировался как обратный агонист (Zocher et al., 2012). Спонтанная передача сигналов происходит в других GPCR, и обратные агонисты были обнаружены для гистаминовых (цетиризин, циметидин), ГАМК- (бензодиазепины, барбитураты), 5HT- (хлорпромазин, рисперидон) и дофаминовых рецепторов (галоперидол, клозапин). Световой рецептор родопсина составляет исключение; он не имеет базальной активности из-за того, что 11-цис-ретиналь, ковалентно связанный с рецептором, действует как обратный агонист.

Предвзятые агонисты

В то время как некоторые антагонисты оказались обратными агонистами, другие оказались предвзятыми агонистами. Карведилол, предполагаемый альфа / бета-блокатор, предоставил дополнительные новые сведения о функционировании рецепторов. Как показывает его квалификация, он замедляет сердцебиение (β1-блокирующее действие), вызывает расширение сосудов (α1-блокирующее действие) и имеет общий кардиозащитный эффект (более низкая смертность при последующем наблюдении людей, перенесших сердечный приступ), но это происходит особым образом.Во-первых, при тестировании в условиях спонтанной передачи сигналов, когда клетки продуцируют второй мессенджер цАМФ в отсутствие адреналина, оказалось, что он действует как обратный агонист (как тимолол и ICI-118,551). Неожиданно было обнаружено, что, хотя он ингибирует продукцию цАМФ, он стимулирует сигнальный путь, который обычно используется факторами роста; так называемый митоген-активируемый путь протеинкиназы или путь MAPK (Galandrin et al., 2008). Давно известно, что этот путь может быть активирован Gαs, но здесь это произошло в условиях, когда Gαs обычно не задействован, и фактически было показано, что это происходит даже в условиях, когда β2-адренорецептор был мутирован в консервативный мотив DRY. , воздерживаясь от взаимодействия с Gαs (вернитесь к рис. 3-6 для подробностей) (Wisler et al., 2007). Смещенные агонисты – это соединения, которые стимулируют только часть сигнальных путей, которые обычно стимулируются агонистами или природными лигандами. В этом отношении, чтобы сделать четкое различие, классические агонисты иногда называют «сбалансированными агонистами», задействуя как зависимые от Gα, так и независимые пути передачи сигналов. Связывание карведилола с β1-ADR показано на рисунке 3-10 (c), и его взаимодействия отличаются от (полного) агониста и обратного агониста. Он устанавливает ионное взаимодействие с asn329 (H7), водородные связи с asp121 (h4) и ser211 (H5) и вызывает сдвиг в конформации боковой цепи ротамера ser212, которая, как следствие, создает водородную связь с asn310 (H6 ).Это особенности агониста. Он обеспечивает дополнительное гидрофобное взаимодействие как с валином122, так и с val125. Как эти различия в связывании лигандов трансформируются в конформационные изменения и последующие взаимодействия с нижестоящими медиаторами, все еще находится в стадии разработки.

Рисунок 3-9. Предлагаемый энергетический ландшафт β-адренорецептора. (а) Энергетические барьеры достаточно низки для перехода из одного состояния в другое при температуре тела, и это объясняет, почему происходит спонтанная или внутренняя рецепторная передача сигналов.Однако достижение активного состояния – нелегкая задача, и заболеваемость будет низкой. Агонисты снижают порог пути к активной конформации, они уменьшают состояние свободной энергии промежуточных конформаций и уменьшают состояние свободной энергии активной конформации. В совокупности они увеличивают вероятность того, что рецепторы достигают активной конформации, но, несмотря на все это, они не будут оставаться там в течение длительного времени (по расчетам, в диапазоне миллисекунд). Реальные изменения в распределении происходят, когда рецептор, связанный с агонистом, объединяется с субъединицей Gα G-белков.Свободная энергия активной конформации теперь достаточно мала для того, чтобы «улавливать» рецепторы, связанные с лигандом, в их активном состоянии (R * ). Обратные агонисты предотвращают все это и тем самым снижают вероятность спонтанной передачи сигналов. Естественно, их присутствие также блокирует доступ агонистов (или антагонистов). В этом контексте мы определяем антагонисты как вещества, которые не изменяют состояния свободной энергии, они называются «нейтральными» и действуют, блокируя доступ агонистов (или обратных агонистов).(б) схематическое представление гибкости рецептора (на основе моделирования in silico). Агонисты не удерживают рецептор в активной конформации, сохраняется определенная гибкость. Стабилизация в активной конформации происходит только при стыковке Gαs. (c) обратные агонисты стабилизируют рецептор в неактивной конформации, что означает, что они предотвращают взаимодействие с G-белками (или другими белками, связывающими рецептор, такими как GRK и аррестины). (d) Сценарий спекулятивной активации рецептора, когда предвзятый агонист вызывает конформационные изменения, которые позволяют стыковку и стабилизацию GRK6, но не Gαs.Активизируется только ограниченный набор эффекторов, отсюда «предвзятый» ответ.

Изображения (а) и (б) адаптированы из Nygaard et al. (2013).

Рисунок 3-10. (а) Агонисты обычно устанавливают прочные контакты через ионные взаимодействия (солевые мостики) и водородные связи с h4, H5 и H7. Кроме того, существуют гидрофобные контакты с h4 (val114) и пи-стекинг с H6 (phe290) и внеклеточной петлей-2 (phe193, не показано). Контакт с серинами H5 (ser203, ser207) играет важную роль, поскольку они способствуют взаимодействию Ser204 с asn293 на H6.Это, по-видимому, вызывает небольшое сокращение связывающего кармана, усиление взаимодействия между H5 и H6 и ослабление взаимодействий между h4 и h5. Все это транслируется в конформационные изменения на цитозольной стороне, такие как удлинение H5 и движение H6 наружу. В данном примере агонист представляет собой BI-167,107, связанный с человеческим b2-ADR. pdb: 3sn6. (b) Обратные агонисты обычно проявляют ионные взаимодействия (солевые мостики) с h4 (asp113) и H7 (asn312), но не имеют одной или двух водородных связей с H5 ser203 и / или ser207.Как следствие, H5 и H6 остаются слабо связанными. Обратные агонисты, как правило, имеют более развитые гидрофобные взаимодействия, и это может помочь удерживать рецептор в неактивном состоянии. В данном примере обратным агонистом является ICI-188,551, связанный с β2-ADR человека. pdb: 3ny8, (c) Смещенный агонист демонстрирует одинаковые ионные взаимодействия (солевые мостики) с h4 (asp212) и H7 (asn329), но он устанавливает только одну водородную связь с H5 (ser211). Тем не менее это вызывает конформационное изменение боковой цепи ротамера в ser212 (H5), позволяя водороду связываться с H6 (asn310).Что касается агониста, это должно вызвать небольшое сокращение связывающего кармана и усиление взаимодействия между H5 и H6. Смещенный агонист также имеет дополнительное гидрофобное взаимодействие с val125 (по сравнению с агонистом). Все это транслируется в конформационные изменения, которые отличаются от агониста, поскольку они не вызывают Gα-опосредованную передачу сигналов, но благоприятствуют пути, опосредованному GRK6 / β-аррестином. В данном примере смещенный агонист представляет собой карведилол, связанный с β1-ADR индейки.pdb: 4amj.

Один рецептор с множественными конформациями

В настоящее время считается, что адренорецепторы, как и другие семь трансмембранных рецепторов (7TM), являются довольно гибкими структурами и существуют в различных конформациях. Некоторые из них являются активными, то есть они позволяют взаимодействовать с нижележащими компонентами, другие – неактивными конформациями. С энергетической точки зрения в отсутствие лиганда неактивные конформации более экономичны, и в любой момент времени большинство рецепторов остаются в неактивном состоянии (происходит только некоторая спонтанная активность).Лиганды, будь то агонисты или обратные агонисты, изменяют энергетический ландшафт и благоприятствуют определенным конформациям, а не другим (Kahsai et al., 2011). В случае агонистов эти изменения создают сайты стыковки для цитозольных белков, и их прикрепление поддерживает рецептор в стабильном активном состоянии. Таким образом, было подсчитано, что стыковка Gαs необходима для поддержания β2-адренорецептора в его активной конформации (Рис. 3-9) (Nygaard et al., 2013). Важно отметить, что было показано, что члены GRKs и аррестины также могут стыковаться непосредственно с рецепторами, связанными с агонистами, и инициировать Gα-независимые сигнальные события (Huang and Tesmer, 2011).Таким образом, предвзятые агонисты могут вызывать селективное связывание только с одной частью потенциальных нижестоящих сигнальных компонентов, то есть, исключая Gα, но не другие, подразумевая, что он должен индуцировать и / или стабилизировать конформацию рецептора, которая отличается от той, которая индуцируется «сбалансированной». агонист. В простой концептуальной схеме рецептор в не связанном состоянии может быть визуализирован как континуум конформаций (Dror et al., 2009). Связывание данного лиганда, вероятно, обогащает одну из этих конформаций, сдвигая конформационное равновесие, тем самым приводя к специфическому клеточному ответу.В самом деле, доказательства лиганд-специфических конформаций β-адренорецепторов скоро появятся (Liu et al., 2012; Kahsai et al., 2011). После раздела о PLC мы вернемся к сигнальным событиям ниже адренорецепторов (Gαs-, Gαq-, GRK- и пути, опосредованные аррестином).

ПРАЙМ PubMed | [Переносимость и эффективность оксиметазолина и ксилометазолина при лечении острого ринита]

Abstract

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Местные альфа-симпатомиметики в водном растворе хорошо известны в терапии острого ринита и синусита.Однако добавленные консерванты, такие как хлорид бензалкония, отрицательно влияют на совместимость.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОД

В исследование вошли 307 пациентов с острым ринитом. Оценивали лечение оксиметазолином с консервантом, оксиметазолином без консерванта и ксилометазолином с консервантом.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Это рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, контролируемое исследование переносимости подтвердило, что местные симпатомиметики оксиметазолин и ксилометазолин хорошо переносятся при лечении острого ринита.При оценке по параметрам «ощущение сухости слизистой оболочки носа» и «ощущение жжения» спрей Nasivin sanft 0,05%, содержащий активный агент оксиметазолин без консервантов, оказался значительно лучше препаратов, содержащих консервант бензалкония хлорид.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Препараты без консервантов должны быть предпочтительным методом лечения острого ринита.

Ссылка

Dorn, M, et al. “[Переносимость и эффективность оксиметазолина и ксилометазолина при лечении острого ринита].” HNO, vol. 51, no. 10, 2003, pp. 794-9.

Дорн М., Хофманн В., Кник Э. [Переносимость и эффективность оксиметазолина и ксилометазолина в лечении острого ринита]. HNO 2003; 51 (10): 794-9.

Дорн М., Хофманн В. и Кник Э. (2003) [Переносимость и эффективность оксиметазолина и ксилометазолина при лечении острого ринита] HNO , 51 (10), 794-9.

Дорн М., Хофманн В., Кник Э. [Переносимость и эффективность оксиметазолина и ксилометазолина при лечении острого ринита]. HNO. 2003; 51 (10): 794-9. PubMed PMID: 14523532.

TY – JOUR T1 – [Переносимость и эффективность оксиметазолина и ксилометазолина при лечении острого ринита]. AU – Дорн, М, AU – Hofmann, W, AU – Knick, E, PY – 2003/10/3 / pubmed PY – 2004/3/9 / medline PY – 2003/10/3 / entrez SP – 794 EP – 9 JF – HNO JO – HNO ВЛ – 51 ИС – 10 N2 – ИСТОРИЯ ВОПРОСА: Местные альфа-симпатомиметики в водном растворе хорошо известны в терапии острого ринита и синусита.Однако добавленные консерванты, такие как хлорид бензалкония, отрицательно влияют на совместимость. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование вошли 307 пациентов с острым ринитом. Оценивали лечение оксиметазолином с консервантом, оксиметазолином без консерванта и ксилометазолином с консервантом. Результаты. Это рандомизированное двойное слепое, многоцентровое, контролируемое исследование переносимости подтвердило, что местные симпатомиметики оксиметазолин и ксилометазолин хорошо переносятся при лечении острого ринита.При оценке по параметрам «ощущение сухости слизистой оболочки носа» и «ощущение жжения» спрей Nasivin sanft 0,05%, содержащий активный агент оксиметазолин без консервантов, оказался значительно лучше препаратов, содержащих консервант бензалкония хлорид. ВЫВОД: Препараты без консервантов должны быть предпочтительным выбором для лечения острого ринита. SN – 0017-6192 UR – https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/14523532/[tolerance_and_effectiveness_of_oxymetazoline_and_xylometazoline_in_treatment_of_acute_rhinitispting_ L2 – https: // dx.doi.org/10.1007/s00106-003-0869-z БД – ПРЕМЬЕР DP – Unbound Medicine ER –

JCM | Бесплатный полнотекстовый | Концептуальная модель для использования растворов производных имидазолина в лечении пульпы

3. Фармакология и применение

ImD – это симпатомиметические соединения, которые непосредственно действуют на альфа-адренорецепторы в симпатической нервной системе [10]. ImD имитируют катехоламины, норадреналин и адреналин, но более избирательны по отношению к постсинаптическим рецепторам альфа (α) -1 и альфа (α) -2 [11].ImD практически не обладают активностью β-адренергических агонистов или антагонистов, которая стимулирует системные эффекты в тканях сердца и легких [12]. ImD, такие как оксиметазолин и ксилометазолин, обладают высоким сродством к рецепторам подтипа α-1a, которые повсеместно встречаются в слизистой оболочке носа, а также связываются с менее распространенными рецепторами α-2 в тканях [11]. ImDs имеют аналогичные эффекты в сосудах роговицы [13]. Непосредственным местным эффектом является сокращение гладких мышц сосудов (сужение сосудов) в прекапиллярных артериолах и посткапиллярных венулах [14].В случае заложенности носа сужение сосудов уменьшает отек тканей и улучшает проходимость носовых дыхательных путей (противозастойное средство) [4]. Местное применение IMD снижает покраснение глаз (конъюнктивит) [15]. ImD, такие как оксиметазолин и ксилометазолин, также можно использовать для улучшения визуализации тканей путем контроля гемостаза для операций на основе редукции, процедур трансплантации и установки протезов в отоларингологии [2,16] (Таблица 1).

4. Эффективность

Активность оксиметазолина и ксилометазолина значительно дольше (8 часов против 1 часа), чем у других симпатомиметиков, таких как адреналин и фенилэфрин [17].Оксиметазолин и ксилометазолин являются наиболее эффективными вазоконстрикторами во время хирургических вмешательств в ухе, носу и горле, и их можно вводить до и во время операции [18,19]. В то время как это хирургическое применение не по назначению [2], оксиметазолин и ксилометазолин одобрены и широко доступны в качестве безрецептурных препаратов для лечения заложенности носа несколькими дозами из-за уменьшения местного отека верхних дыхательных путей за счет симпатомиметического сужения сосудов [4]. . Нафазолин и тетрагидрозолин содержатся в одобренных офтальмологических растворах для местного применения.Они редко используются для гемостаза во время хирургических процедур, но нафазолин и тетрагидрозолин часто используются для лечения конъюнктивита в качестве домашней терапии [13, 20]. Различия в эффективности между IMD связаны с продолжительностью действия и силой действия. Перекрестное исследование между IMD в основном сосредоточено на изучении общих составов в соотношении массы к объему (мас. / Об.%), Встречающихся в доступных коммерческих продуктах. Первоначальная эффективность, основанная на исследованиях измерения проходимости носа, неотличима от обычных составов нафазолина (0.02%), тетрагидрозолин (0,1%), ксилометазолин (0,1%) и оксиметазолин (0,05%) [21]. Однако гемостатические различия изучены менее широко, и между этими двумя наборами ImD существует значительная разница в продолжительности активности. Сходные по структуре нафазолин и тетрагидрозолин имеют существенно меньшую продолжительность активности, чем аналогичные ксилометазолин и оксиметазолин [21]. Нафазолин и тетрагидрозолин не продолжают уменьшать отек после 4 часов приема, тогда как и ксилометазолин, и оксиметазолин обладают расширенным действием в зависимости от используемого количества и могут быть эффективны до 8 часов [21,22].Было показано, что составы 0,05% оксиметазолина и 0,1% ксилометазолина имеют аналогичную клиническую эффективность у взрослых [23]. Более низкая концентрация оксиметазолина, необходимая для получения сравнительного результата, указывает на его более высокую эффективность, что может быть связано с его значительно более высоким сродством к альфа-1a-адренорецепторам [11].

5. Систематическая безопасность и противопоказания

Использование IMD повсеместно в отоларингеальной хирургии, как у детей, так и у взрослых, особенно когда чрезмерное кровотечение нарушает поле зрения [2].Хорошо спланированные исследования фармакокинетики, такие как распределение и выведение, а также дозирование этих соединений, отсутствуют. Текущие данные свидетельствуют о том, что контролируемая доза IMD, такая как легкое замачивание носовых вкладышей, является безопасным и предпочтительным по сравнению с другими вазоконстрикторами, такими как катехоламины, для хирургического гемостаза у детей [2,24]. Артериальное давление, частота сердечных сокращений и частота дыхания у детей хорошо поддерживаются во время отоларингологических операций, когда дозировка IMDs предварительно измерена [1,25,26].Было высказано предположение, что определенные объемы пропитанных залежей оксиметазолина, удерживаемые на слизистой оболочке носа, вызывают такое глубокое сужение сосудов, что лекарство имеет очень медленное всасывание и ограниченные системные эффекты [1,27]. Стандартизированной максимальной дозировки IMD для парентерального местного применения не существует. . ImD являются липофильными, и хотя они обладают преимущественно местной симпатомиметической активностью, передозировка этих соединений может привести к системной абсорбции и активности, включая прохождение гематоэнцефалического барьера.Хирургические осложнения, связанные с IMD, были задокументированы у детей и взрослых и часто связаны с неизмеряемым замачиванием назальных вкладышей или перевернутым назальным спреем, что может приводить к передозировке здоровых детей или лиц со сложными заболеваниями [28,29,30]. Системные побочные эффекты. наблюдались в случаях, связанных с передозировкой в ​​домашних условиях как у детей младшего возраста (5 лет и младше), так и у взрослых со сложным медицинским образованием [30,31,32,33,34]. Безрецептурная доступность этих растворов может обойти предупреждения медицинских специалистов, чтобы избежать ИБЗ для домашнего использования у лиц со сложными медицинскими показаниями и маленьких детей (5 лет и младше), поскольку трудно правильно дозировать этих людей с помощью аэрозольных баллончиков, которые могут различаться по размеру. объем поставки за счет положения пациента [30,31,35].Конкретные медицинские противопоказания не определены, но существуют медицинские меры предосторожности и взаимодействия классов лекарств, при которых ImD может повышать артериальное давление, вызывая нежелательные эффекты (Таблица 2). Также следует соблюдать осторожность при использовании во время беременности и кормления грудью. Медицинские меры предосторожности и лекарственные взаимодействия относятся в основном к взрослым с заболеваниями, которые потребуют консультации врача для стоматологического лечения и местной анестезии / введения адреналина. Меры предосторожности не следует интерпретировать как противопоказания, учитывая безопасность контролируемого дозирования.Например, одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в клинике Мэйо, показало, что взрослых пациентов с гипертонией можно лечить от носовых кровотечений, используя стандартизированные контролируемые дозы 0,25% фенилэфрина, 0,05% оксиметазолина или 1% лидокаина с эпинефрином. 1: 100 000 без значительных изменений частоты сердечных сокращений и артериального давления (систолического и артериального давления) по сравнению с контролем с физиологическим раствором [36]. При топическом применении на ткани роговицы, состоящей из кровеносных сосудов дистальных отделов ткани, нет опубликованных отчетов о неблагоприятных сердечно-сосудистых симптомах. из-за прямого глазного местного применения, болезненность скорее связана с непреднамеренным проглатыванием [37,38].Исследования на животных демонстрируют, что длительное хроническое (3 раза в день / 4 недели) использование IMD может вызвать некроз дистальных отделов тканей (хвоста крысы) из-за системных эффектов [39]. В настоящее время нет доказательств того, что однократное применение ImDs может вызвать некроз дистальных отделов ткани, что может стать потенциальной проблемой при использовании для гемостаза пульпы. Доказательства того, что прямое применение адреналина в более высоких дозах безопасно для хирургии пальцев и не приводит к некрозу, подтверждают одноразовое применение общего класса сосудосуживающих средств на тканях дистального конца, таких как ткань пульпы [39].

6. Анестезирующее дополнение для интраназального стоматологического анестетика

IMD недавно были протестированы для введения интраназально для помощи в анестезии передних зубов верхней челюсти без использования иглы [40]. Интраназальное применение 0,05% оксиметазолина используется в качестве дополнения к 3% тетракаину для замедления системной абсорбции анестетика и повышения общей эффективности [40]. Анестезия верхнечелюстных зубов достигается за счет эффективного блокирования иннервации ветви подглазничного нерва, которая спускается от подглазничного отверстия в стенках пазухи до достижения передних верхнечелюстных зубов.Стандартный адреналин, который часто добавляют к местным анестетикам, заменяет оксиметазолин, поскольку слизистая оболочка носа с высокой сосудистой структурой трудно сужать с помощью одного адреналина. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 150 взрослых субъектов продемонстрировало, что интраназальная доставка композиции тетракаина / оксиметазолина (Kovanaze ™) вызывает 88% (95% ДИ 80–93,6) анестезии верхних зубов верхней челюсти за счет блокады переднего и среднего альвеолярного нерва [ 9]. В исследовании не сообщалось о серьезных побочных эффектах [9].Результаты этого исследования и предыдущего предварительного исследования на удивление являются одним из немногих исследований фармакокинетики оксиметазолина в медицине [9,40]. Сердечные параметры, такие как систолическое, диастолическое и частота сердечных сокращений, имели минимальные и клинически незначимые изменения при средней дозе 0,0025–0,0037 мг / кг –1 оксиметазолина у взрослых [9].

7. Биосовместимость тканей и антимикробная активность

В настоящее время неизвестны биосовместимость, токсичность и влияние IMD на ткань пульпы, а также на возбудителей кариеса.Учитывая, что IMD являются недорогими лекарствами, отпускаемыми без рецепта и не имеющими патента, сомнительно, чтобы в США стоматологическая компания запрашивала разрешение на исследование непатентного подхода на предмет токсичности и активности пульпы.

Несмотря на это будущее ограничение, есть исследования, которые подтверждают общую биосовместимость тканей и антимикробную активность. ImD предназначены для носового и офтальмологического применения, но не предназначены для лечения ушей. В США лечение ушей не разрешается по прямому назначению. Существуют модели на животных и лабораторные микробиологические исследования по ототоксичности и антимикробной активности растворов оксиметазолина и тетрагидрозолина [41,42].Результаты этих исследований на животных и микробиологии связаны с тем, как растворы ImD могут влиять на ткань пульпы. Оксиметазолин в коммерчески доступной концентрации 0,05% не токсичен для чувствительных слуховых волосковых клеток морских свинок [41,42]. Кроме того, это исследование показало, что чистый оксиметазолин (0,05%) сам по себе не обладает противомикробным действием [41]. Однако 0,05% оксиметазолиновый назальный спрей и тетрагидрозолиновые глазные глазные капли содержат антимикробные консерванты (например,g., бензалкония хлорид, эдетат динатрий-ЭДТА, спирт), и эти растворы обладают антимикробной активностью в отношении грамположительных бактерий (например, Streptococcus pneumonia и Staphylococcus aureus) [41]. Эффекты назальных спреев на грамотрицательные явления были более разнообразными, но клинические результаты подтверждают широкий антимикробный эффект [41]. Проспективное поперечное исследование показало, что коммерческие 0,05% растворы оксиметазолина эквивалентны каплям ципрофлоксацина в предотвращении инфекционной отореи после операции без каких-либо токсических осложнений потери слуха [43].Эти вышеупомянутые исследования на животных моделях, в дополнение к ретроспективному исследованию более 10 000 ушей, обработанных 0,05% растворами оксиметазолина без осложнений или потери слуха, подтверждают биосовместимость и отсутствие ототоксичности с растворами ImD [44]. Недавние исследования in vitro, посвященные изучению ImD на первичных фибробластах десны человека с целью получения экспериментального средства для ретракции десны, также предполагают высокую потенциальную биосовместимость с тканями полости рта [7].

8. Микрофизиология пульпы и лечение

Кровоток пульпы происходит в основном из артериол, входящих в апикальное отверстие.Артериолы разветвляются в капиллярное сплетение, затем входят в посткапиллярные венулы и выходят из зуба через более крупные венулы (рис. 2а). Артериолы и венулы выстланы гладкими мышцами, которые в основном иннервируются симпатическими нервами [43]. Эти немиелинизированные нервные волокна обладают α-1-адренорецепторами с гораздо меньшим количеством α-2-адренорецепторов (рис. 2b). Иннервация парасимпатических нервов и регуляция вазодилатации сосудистой ткани пульпы отсутствуют или незначительны в исследованиях пульпы на животных [45,46].Считается, что симпатическая вазоконстрикция в клетках пульпы зуба опосредуется α-1 [45,47]. Экзогенное местное сужение сосудов необходимо в нескольких случаях кариозного или травматического воздействия на ткань пульпы. В случаях небольших поражений кариеса постоянных зубов (рис. 2c), процедуры прямого покрытия пульпы включают гемостаз пульпы, кондиционирование полости и размещение биосовместимого материала (например, MTA), который может сохранить жизнеспособность пульпы. Важно учитывать, что непрямое покрытие пульпы чаще всего является предпочтительной процедурой, но могут иметь место небольшие воздействия, требующие гемостаза [48].Кровоток около рогов пульпы больше, чем в любой другой области пульпы [49], и гемостаз пульпы может быть труднодостижим. Гемостаз также необходим при обширном кариозном или травматическом воздействии на постоянные зубы с незрелыми корнями (рис. 2d). В этих зубах объем и кровоток значительный, учитывая открытые незрелые апикальные мастера [50]. В этих случаях целью является достижение гемостаза и поддержание жизнеспособности корешка (апексогенез) путем частичного или полного помещения биосовместимого материала в коронковую камеру пульпы.Это два примера необходимости эффективного гемостаза пульпы постоянных зубов. Для молочных зубов при обширном обнажении кариеса может потребоваться удаление коронковой пульпы, а гемостаз корешковой пульпы необходим до того, как биосовместимый материал будет помещен в камеру с последующей установкой реставрации (рис. 2e).

9. Концептуальная модель управления воздействием пульпы. Импульсы

, такие как оксиметазолин и ксилометазолин, могут использоваться в процедурах с контролируемой дозой для управления гемостазом пульповой ткани и в коммерческих носовых дозах (Afrin ® , Bayer HealthCare LLC, Whippany, NJ, USA и Otrivine ® , GlaxoSmithKline, Brentford, UK) растворы с IMD также содержат противомикробные консерванты, такие как хлорид бензалкония (BKC) и EDTA, которые работают вместе, потенциально кондиционируя препараты полости, окружающие ткань пульпы (рис. 3).Кроме того, BKC может также действовать как ингибитор матриксной металлопротеиназы (MMPs), который может увеличивать долговечность агентов длительного связывания дентина, используемых для восстановления утраченной структуры зуба [51]. Оксиметазолин и ксилометазолин являются агонистами α-1-адренорецепторов, которые обнаруживаются в ткань пульпы и эти рецепторы являются первичными медиаторами симпатической иннервируемой вазоконстрикции. Активация α-1 адренорецепторов катехоламинами будет уменьшать кровоток в ткани пульпы [52], и ожидается, что использование оксиметазолина и ксилометазолина будет более эффективным, чем адреналин [17].Также ожидается, что оксиметазолин и ксилометазолин будут более эффективными, чем нафазолин и тетрагидрозолин, на основании того факта, что последние два IMD ​​редко используются в качестве гемостатических добавок в хирургических процедурах и имеют более короткую продолжительность действия. Ожидается, что оксиметазолин и ксилометазолин будут иметь лучшие свойства по сравнению с другими гемостатическими средствами. Препараты оксиметазолина использовались в исследованиях смещения десен на животных и людях, и было обнаружено, что они более эффективны при временном сокращении тканей, чем адреналин и хлорид алюминия [6,8].Ожидается, что гипохлорит натрия (NaOCL) будет более медленным гемостатическим средством, чем ImD, а NaOCL увеличивает воспалительную реакцию пульпы [53,54]. Для лечения пульпотомии молочных зубов обычный гемостатический агент, состоящий из 15% сульфата железа (FeSO 4 ), имеет кислый pH 1,6, а пульпы, обработанные FeSO 4 , вызывают внутреннюю резорбцию и послеоперационную боль [53,55, 56]. Коммерческие назальные растворы оксиметазолина и ксилометазолина имеют более биосовместимый pH 6,2–6,3 [55].Бензалкония хлорид (BKC) представляет собой соединение четвертичного аммиака с гидрофобной и катионной антимикробной активностью и часто встречается в коммерческих составах с концентрацией 0,01–0,025%. BKC является биосовместимым и часто обозначается как одно соединение, но может представлять собой смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония с разной длиной цепи [57]. BKC имеет обширную историю безопасности и хорошо переносится как при краткосрочном, так и при долгосрочном клиническом применении [58]. Его добавляли в стоматологические адгезивы [51]. У BKC есть три потенциальные роли в управлении воздействием целлюлозы.Во-первых, он является противомикробным по отношению к грамположительным и, в меньшей степени, грамотрицательным бактериям при низких концентрациях [59]. Активность BKC по проникновению и разрушению клеточных мембран усиливается добавлением ЭДТА в коммерческие составы назальных спреев [60,61]. Во-вторых, BKC – это катионный детергент, который может кондиционировать окружающую ткань дентина, удаляя бактерии и остатки ткани. Как катион, он также существенно связан с деминерализованной тканью [51]. В-третьих, было показано, что BKC эффективен при ингибировании активности ММП (металлопротеиназы дентинного матрикса (ММП) [51].MMPs в необработанном дентине могут разрушить границу раздела дентин-адгезив после размещения композитного полимера. BKC, который при нанесении на ткань пульпы и окружающую обнаженную поверхность дентина может улучшить адгезивные вещества к дентину для композитных реставраций.

10. Обсуждение

Этот критический обзор не заменяет строгую лабораторную и клиническую оценку эффективности и безопасности использования IMD при лечении пульпы. Этот обзор информирует тех, кто рассматривает лабораторные и клинические исследования ImDs у взрослых и детей.Растворы ImD являются многообещающими гемостатическими и антимикробными кондиционирующими агентами, которые могут быть более эффективными и биосовместимыми, чем существующие агенты, при прямом покрытии пульпы постоянных и молочных зубов, управлении пульпой постоянных зубов, особенно во время апексиогенеза, и процедурах пульпотомии молочных зубов [62,63,64]. Обзор медицинской литературы подтверждает, что оксиметазолин и ксилометазолин являются перспективными препаратами первой линии для лечения пульпы. Это основано на их эффективности, продолжительности действия, доступности во всем мире, низкой стоимости и широком использовании для хирургического контроля гемостаза в отоларингологии как у взрослых, так и у детей.Нафазолин и тетрагидрозолин обычно не используются для хирургического гемостаза. Следует отметить, что хотя в этом критическом обзоре оксиметазолин и ксилометазолин определены как потенциальные кровоостанавливающие средства для пульпы, необходимо обсудить важные вопросы, оставшиеся без ответа, и следующие шаги для будущих исследований. Хотя исследования, в том числе исследования фибробластов десны человека, подтверждают биосовместимость IMD в пульпе, пульпа зуба представляет собой разнообразную и гетерогенную ткань, состоящую из одонтобластов, фибробластов, иммунных, мезенхимальных и стволовых клеток пульпы зуба [7,41,42].Влияние IMD на каждый из этих типов клеток требует будущих исследований, включая изучение способности к остеогенному взаимодействию после воздействия IMD.

В будущих исследованиях следует напрямую сравнить оксиметазолин и ксилометазолин с другими IMD и другими гемостатическими средствами, применяемыми в настоящее время. Это также включает исследование дозы и объема, необходимых для установления гемостаза в конкретных ситуациях, когда покрытие пульпы, апексогенез и пульпотомия молочного зуба. Эти исследования должны учитывать долгосрочное действие IMD и их влияние на кровоток и лимфатический поток через апикальное отверстие.Вопрос о том, может ли применение IMD способствовать риску некроза пульповой ткани, ранее не рассматривался и является будущей областью исследования.

Для исследователей, рассматривающих возможность исследования, начальная доза 0,05% растворов оксиметазолина (на основании неопубликованных клинических результатов) может составлять 0,015–0,05 мл раствора на зуб, при этом всего 0,015 мл требуется для систем с одним каналом. Доставка может быть достигнута за счет использования микрографа (~ 0,015 мл раствора) или замачивания определенного объема небольших ватных шариков (1 капля ~ 0.05 мл) часто используется при пульпотомии молочных зубов. Как указывалось ранее, пропитанные в объеме слизистой оболочки носа имели минимальные системные эффекты у детей, и предполагается, что существует самоограничивающаяся биодоступность оксиметазолина за счет местного сужения сосудов [1,27]. Эта концепция может быть применена к пульповой ткани, где почти немедленный гемостаз небольшого обнажения пульпы ограничивает системную абсорбцию ImD. Следует избегать прямого распыления 0,05% оксиметазолина из флакона в доступ к пульпе, поскольку пероральное введение IMD, особенно детям 5 лет и младше, может вызвать серьезные побочные эффекты при приеме внутрь 1-2 мл [31,65].Следует внимательно рассмотреть возможность использования IMD у детей младшего возраста в возрасте 5 лет и младше, так же как при использовании местных анестетиков необходимо соблюдать особые меры предосторожности. В будущих исследованиях следует изучить эту конкретную возрастную группу. Следует отметить, что в случаях с большим количеством зубов, требующих лечения пульпы во время одного визита, дети часто проходят лечение под общей анестезией (ГА). Бригады анестезиологов имеют опыт работы с IMDS, такими как оксиметазолин / ксилометазолин, и они легко доступны в больничных условиях.Поставщики стоматологической помощи должны сообщать об использовании IMD поставщикам анестезиологов, которые могут контролировать гемодинамические и фармакокинетические эффекты оксиметазолина / ксилометазолина. Следует еще раз повторить, что данные, полученные от младенцев в возрасте 1–12 месяцев (средний возраст ~ 6 месяцев), получавших однократную назальную аппликацию 0,025% оксиметазолина в хирургических условиях, не вызвали изменений гемодинамических параметров (АД, ЧСС, частота дыхания). ) [25]. Это подчеркивает важность дозирования, аналогичного применению местных анестетиков у детей.Еще одно важное соображение для детей в возрасте 5 лет и младше состоит в том, что в нескольких исследованиях отоларингеальных операций, которые предполагают безопасность IMD у детей, проводятся операции в условиях GA, где гемодинамические изменения оксиметазолина могут быть стабилизированы действием самих общих анестетиков [1,2,24 , 25,26]. Необходимо дальнейшее исследование пульпарного использования IMD у детей раннего возраста как в операционной, так и за ее пределами. Потенциальное преимущество использования ImD в крупных педиатрических восстановительных случаях, выполняемых при GA, заключается в том, что ImD могут сократить общее время достижения гемостаза по сравнению с другими существующими соединениями и, таким образом, сократить время, в течение которого дети находятся под влиянием GA.Также следует изучить влияние консервантов в растворах ImDs на бактерии полости рта и модели дентина. Концентрация BKC в этих растворах составляет 0,01–0,025% для поддержания совместимости тканей, а также обеспечения антимикробной активности остаточным бактериям. Исследования, изучающие устойчивую долгосрочную активность BKC, включенного в биоматериалы, показали эффективность против микробов полости рта, но эти исследования не имеют прямого отношения к BKC, обнаруженному в коммерческих растворах ImD [66,67,68].В будущих исследованиях следует изучить антимикробную активность коммерческих растворов оксиметазолина и тетрагидрозолина на моделях пероральных многовидовых бактерий in vitro. Предлагаемая анти-ММП активность для улучшения адгезионных эффектов дентина также должна быть дополнительно исследована на моделях дентина in vitro. В будущих экспериментах по изучению синергетической активности BKC и EDTA необходимо учитывать и задокументировать конкретные марки используемых коммерческих растворов ImD. Компоненты консервантов могут различаться в зависимости от марки и производителя дженериков.Неожиданные результаты показали, что капли ципрофлоксацина были эквивалентны 0,05% растворам оксиметазолина для предотвращения заражения отореей при использовании определенных торговых марок (например, Afrin ® ), которые могут иметь определенные концентрации консервантов [43]. Ожидается, что большинство основных брендов содержат 0,01–0,025% BKC, но другие генерические бренды потенциально могут иметь более низкие или менее постоянные концентрации между бутылками. EDTA или борат натрия могут быть добавлены к раствору в различных концентрациях, а также для повышения эффективности BKC.Спреи для носа отличаются от других видов косметических средств консервации, поскольку флаконы с распылителем постоянно подвергаются заражению микробами из-за того, что введение наконечника в нос загрязняет флакон. Тестирование бренда необходимо при изучении пероральной антимикробной и антимикробной активности.

Комбинация BKC с EDTA, содержащаяся в коммерческих спреях, может позволить этим растворам очищать препарирование полости зуба, иметь широкую активность против бактерий полости рта, вторгающихся в глубокие дентинные ткани, и оказывать анти-MMP действие в окружающей структуре дентина.Необходимы дальнейшие исследования для изучения нескольких возможных способов действия коммерческих растворов оксиметазолина / ксилометазолина при лечении пульпы и перекрестного сравнения эффективности и биосовместимости с существующими местными стоматологическими гемостатическими средствами.

Интраназальные стероиды и оксиметазолин при аллергическом рините – Просмотр полного текста

Мы провели 6-недельное, 4-групповое, параллельное, рандомизированное, двойное слепое, двойное клиническое испытание с участием 60 пациентов с хроническим аллергическим ринитом.После первоначального скрининга с помощью опросника на аллергию и кожного прокола для подтверждения аллергической реакции на постоянный аллерген (кошка, собака, пылевой клещ, комнатная плесень) квалифицированные лица были рандомизированы в 1 из 4 групп лечения. 4 группы получали следующие виды лечения: плацебо, OXY (0,05%, 2 вдоха в каждую ноздрю каждый вечер), назальный спрей FF (110 мг в день) и назальный спрей FF плюс OXY (FF / OXY). Все участники получили 2 назальных спрея на ночь, один из которых содержал FF или его плацебо, другой оксиметазолин или его плацебо.Спреи для носа были помечены кодовыми номерами участников, и исследователь назначил участникам последовательным рандомизированным образом кодовый номер исследования блоками по 4. Прекращение исследования заменяли до тех пор, пока не были рандомизированы 60 субъектов. Субъектам замены было назначено следующее последовательное лечение. Таким образом, количество испытуемых в каждой группе не было ровно 15.

Соответствующие критериям участники заполнили анкету по качеству жизни при рините (RQLQ) и прошли измерение носового объема с помощью акустической ринометрии перед началом исследования.Участники были проинструктированы вести дневник ежедневных симптомов, показаний измерителя пикового вдоха через нос (NPIF) и использования лекарств во время исследования; никаких спасательных препаратов не разрешалось. Тяжесть чихания, ринореи, заложенности носа и других симптомов регистрировалась утром (отражая симптомы в течение ночи) и вечером (отражая дневные симптомы) по шкале от 0 до 3. Прием исследуемого препарата производился один раз в сутки ночью после регистрации симптомов и значений NPIF.Субъекты возвращались в назальную лабораторию каждые 2 недели в общей сложности на 4 недели для просмотра дневников симптомов, замены лекарств, выполнения акустической ринометрии и завершения RQLQ. После четвертой недели участники прекратили лечение, вернули лекарства и продолжили клиническое испытание еще 2 недели. В течение этого времени они вели дневники симптомов и измерения NPIF два раза в день. В конце двухнедельного периода участники вернулись в назальную лабораторию, чтобы выполнить заключительную акустическую ринометрию, заполнить опрос RQLQ и вернуть дневники.

Сравните фенилэфрин и африн – Iodine.com

Очищает носовые пазухи.

Судафед Пе (фенилэфрин) – хорошее лекарство от заложенности носа. Он не работает так же хорошо, как псевдоэфедрин (Судафед), но имеет меньше побочных эффектов.

●●●●●

3,1 / 5 средняя оценка по 164 отзывам для фенилэфрина

Очищает носовые пазухи.

Африн (оксиметазолин) очищает заложенность носа, но может усугубить заложенность носа, если использовать его чаще, чем 3 дня подряд.

●●●●●

3,7 / 5 средняя оценка с 599 отзывами для Afrin

Преимущества

  • Устраняет заложенность носа и помогает лучше дышать.
  • Помогает при головной боли, связанной с заторами.
  • Имеет меньше побочных эффектов, чем другие противоотечные средства, такие как псевдоэфедрин.
  • Он не так сильно повышает кровяное давление и частоту сердечных сокращений и не вызывает столько проблем с засыпанием.
  • Не вызывает отеков (ухудшение симптомов после прекращения приема), как противоотечные назальные спреи.
  • Действует сразу, доза длится до 12 часов.
  • Эффект ограничивается вашими носовыми ходами, поэтому он может быть безопаснее, чем другие противозастойные средства, которые вы принимаете перорально.
  • Доступен в виде назального спрея и назального спрея.
  • Можно приобрести без рецепта.

Обратные стороны

  • Фенилэфрин действует не так долго, как другие противоотечные средства, такие как псевдоэфедрин (Судафед).
  • Не используйте его, если у вас высокое кровяное давление.
  • Может вызвать учащенное сердцебиение или тревогу и беспокойство.
  • Не следует использовать его перед сном.
  • Не так эффективен после использования в течение 4 дней подряд.
  • Иногда Африн (оксиметазолин) вызывает временное покалывание, жжение или сухость в носу.
  • Перед применением у детей младше 6 лет проконсультируйтесь с врачом.

Используется для

Лекарственные формы

  • Таблетка
  • Назальный спрей
  • Глазные капли
  • Суппозиторий

Цена

Информация о ценах отсутствует

Хотите сэкономить еще больше денег?

Подпишитесь на 30-дневную пробную версию и сэкономьте до 95% в CVS, Kroger, Albertsons и других аптеках.

Узнать больше

Обзоры

Побочные эффекты

На вкладыше в упаковке Sudafed Pe (фенилэфрин) FDA нет данных о распространенности побочных эффектов.

На вкладыше к упаковке Afrin (оксиметазолина) FDA нет данных о распространенности побочных эффектов.

Риски и факторы риска

  • Высокое кровяное давление

    • Повышенное кровяное давление в анамнезе
    • Прием ингибиторов МАО
  • Проблемы с сердцем

    • Проблемы с сердцем
    • Возраст 65
    или старше
  • Вред для плода

    • Женщины детородного возраста
См. Более подробную информацию о рисках и предупреждениях

Назальный противозастойный спрей и таблетки

Могу ли я принимать противоотечные таблетки для носа, отпускаемые без рецепта, например Африн? Чего мне следует остерегаться?

Наверное, нет необходимости принимать их одновременно, говорят наши фармацевты-консультанты.Вам не нужно – и, если вы все же примете оба, вы можете получить перегрузку противоотечным средством. Но при простуде может быть хорошей идеей использовать спрей в течение первых нескольких дней, а затем перейти на пероральное противозастойное средство, если оно все еще необходимо. (Если заложенность носа вызвана аллергией, лучше всего сначала принять безрецептурный антигистаминный препарат.)

Назальные спреи являются местными противоотечными средствами. Активный ингредиент работает в течение нескольких минут, сокращая набухшие кровеносные сосуды в носовых проходах, помогая вам легче дышать.Спреи, содержащие оксиметазолин, такие как Afrin, Dristan или Vicks Sinex, могут уменьшить заложенность носа на срок до 12 часов, в то время как спреи, содержащие фенилэфрин, такие как Neo-Synephrine, действуют до четырех часов.

В рекомендуемых дозах они обычно не всасываются в кровоток, как пероральные лекарства, но иногда они могут – скажем, если вы приняли больше рекомендованной дозы, или если вы запрокинули голову во время распыления через ноздри, позволив немного спрея, чтобы попасть в горло.(Это менее вероятно, если вы держите голову прямо.)

Из-за этой возможности тем, у кого увеличена простата, глаукома, болезнь сердца, высокое кровяное давление или заболевание щитовидной железы, следует проконсультироваться со своим врачом или фармацевтом перед использованием назальных средств. спреи вообще, потому что все противозастойные средства, включая спреи, могут ухудшить эти условия. Если вы испытываете бессонницу, головокружение, слабость, тремор или нерегулярное сердцебиение, немедленно обратитесь к врачу.

Кроме того, спреи для носа обычно рекомендуются для использования не более трех дней.При использовании в течение более длительного периода времени вы можете столкнуться с рикошетом – краткосрочным, серьезным застоем по мере того, как прекращается действие лекарства. «Когда вы прекращаете использовать спрей, сосуды в носу, которые были под контролем, начинают набухать, вызывая ощущение заложенности», – говорит фармацевт Беверли Шефер, совладелица аптеки Katterman’s в Сиэтле. «Чтобы вернуться в нормальное состояние, требуется от одного до трех дней».

Чтобы избежать заложенности носа, попробуйте принимать назальные капли или спреи с оксиметазолином в течение первых трех дней, затем перейдите на таблетки псевдоэфедрина (Судафед и дженерики).Имейте в виду, что превышение рекомендованной дозировки псевдоэфедрина может вызвать нервозность, головокружение или бессонницу. Чтобы получить псевдоэфедрин, вам нужно будет спросить у фармацевта, так как его больше нет на полках аптек – только за прилавком. Однако рецепт не требуется.

Для облегчения заложенности носа не исключайте немедикаментозное лечение. Например, исследования показывают, что промывание носа соленой водой также может помочь. И, хотите верьте, хотите нет, куриный суп может помочь вам почувствовать себя лучше.По крайней мере, одно исследование показало, что он предотвращает накопление лейкоцитов, которые вызывают воспалительную реакцию, из-за которой вы чувствуете себя очень плохо, когда вы простужены.

Если вы часто используете назальный спрей, спросите своего врача, что может быть причиной заложенности носа, вместо того, чтобы зависеть от длительного использования препарата и риска обратного эффекта. Это может быть основная проблема, например инфекция носовых пазух или аллергия. Ваш врач может назначить назальный спрей с антигистаминными препаратами или стероидами, которые больше подходят для лечения хронических заболеваний.

У вас есть вопрос о лекарствах или аптеке? Наши фармацевты-консультанты могут помочь. Напишите нам по адресу: [email protected] и включите «АПТЕЧНЫЙ ВОПРОС» в строке «Тема».

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.