Способ применения ингавирина взрослым: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Ингавирин 90 мг 10 шт. капсулы

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин® в отношении вирусов гриппа типа A (A(h2N1), в т.ч. «свиной» A(h2N1)pdm09, A(h4N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса.

Препарат Ингавирин® способствует ускоренной элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни, уменьшению риска развития осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет стимуляции факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат стимулирует выработку антивирусного эффекторного белка МхА, ингибирующего внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеидов различных вирусов, замедляя процесс вирусной репликации.

Препарат Ингавирин® вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную альфа-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует гамма-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-T клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к зараженным вирусами клеткам.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-альфа), интерлейкинов (IL-1бета и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пеницил-лин-резистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4 классу токсичности – «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

АнГриМакс НЕО – лекарство от простуды

Беременность и период грудного вскармливания
Препарат противопоказан в период беременности.
Парацетамол и фенирамин ‒ категория А (по классификации FDA): лекарственные средства, которые были приняты большим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста без каких-либо проверенных увеличений частоты пороков развития или других прямых, или косвенных вредных воздействий на плод.
Парацетамол проникает через плацентарный барьер. Исследования на животных с парацетамолом не выявили какого-либо риска для беременности или развития эмбриона плода.
Адекватные или хорошо контролируемые исследования с использованием фенирамина у беременных женщин не проводились, хотя было описано, что у новорожденных, матери которых получали антигистаминные препараты в течение последних двух недель беременности, развивалась ретролентальная фиброплазия (РЛФ).
Фенилэфрин – категория C (по классификации FDA).
Использование при лактации

Препарат не рекомендуется во время кормления грудью. Парацетамол выделяется с грудным молоком. Исследования у человека с парацетамолом не выявили риска при кормлении грудью.
Фенирамин и другие антигистаминные препараты могут подавлять лактацию и могут выделяться в грудное молоко.
Фенилэфрин выделяется с грудным молоком и категорически противопоказан кормящим матерям.

Дети
Детям до 12-ти лет данное средство противопоказано.
Дети более склонны испытывать неврологические антихолинергические эффекты и парадоксальное возбуждение (например, увеличение энергии, беспокойство, нервозность).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Парацетамол
Кумарины (включая варфарин) Антикоагулянтный эффект может быть усилен при длительном регулярном ежедневном использовании парацетамолсодержащих препаратов с повышенным риском кровотечения. Случайные дозы не оказывают существенного влияния.

Может потребоваться снижение дозы антикоагулянтов, если необходимо лечение парацетамолсодержащими препаратами.
Вещества, которые увеличивают опорожнение желудка (например, метоклопрамид) Эти вещества увеличивают поглощение парацетамола.
Вещества, снижающие желудочное опорожнение (например, пропантелин, антидепрессанты с антихолинергическими свойствами, наркотические анальгетики) Эти вещества увеличивают поглощение парацетамола.
Хлорамфеникол Концентрация парацетамола может быть увеличена.
Потенциально гепатотоксические препараты или средства, которые вызывают индукцию микросомальных ферментов печени (например, алкоголь, противосудорожные препараты) Риск токсичности парацетамола может быть увеличен.
Пробенецид Может влиять на выделение парацетамола и изменить концентрацию парацетамола плазмы.
Колестирамин Снижает всасывание парацетамола, если назначен в течение одного часа до или после парацетамола.

Медикаментозные взаимодействия с парацетамолом обычно незначительны, но усиливаются, когда сопутствующими лекарственными средствами являются такие, как антикоагулянты (варфарин и кумарин) и противосудорожные лекарственные средства с низким терапевтическим индексом. Одновременное применение парацетамола с НПВС может повысить их нефротоксичность. Фармакодинамические взаимодействия могут возникать с другими болеутоляющими препаратами, такими как кофеин, опиаты; барбитураты уменьшают жаропонижающий эффект. Период полувыведения хлорамфеникола увеличивается. Пробенецид, холестирамин подавляют метаболизм парацетамола. Лечение туберкулеза рифампицином и изониазидом увеличивает гепатотоксичность парацетамола. Противоэпилептические средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) не увеличивают риск гепатотоксического действия.

Фенирамин
Ингибиторы моноаминоксидазы Эти вещества усиливают антихолинергические эффекты фенирамина.
Снотворные Одновременное применение с фенирамином усиливает сонливость.

Анксиолитики Одновременное применение с фенирамином усиливает сонливость.
Алкоголь Одновременное применение с фенирамином усиливает сонливость.
Фенитоин Фенирамин тормозит метаболизм фенитоина, что может привести к токсичности фенитоина.
Фенирамин потенцирует действие лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему (например, антипаркинсонических и антипсихотических средств), а также алкоголя, подавляет действие антикоагулянтов и взаимодействует с прогестероном, резерпином, тиазидными диуретиками. Оральные контрацептивы могут привести к уменьшению эффективности антигистаминных средств.

Фенилэфрин следует применять с осторожностью в сочетании со следующими препаратами:
Ингибиторы моноаминоксидазы (в том числе моклобемид) Гипертоническое взаимодействие происходит между симпатомиметическими аминами, такими как фенилэфрин и ингибиторы моноаминоксидазы.
Симпатомиметические амины Одновременное применение фенилэфрина с другими симпатомиметическими аминами может увеличить риск сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные средства (в том числе дебризохин, гуанетидин, резерпин, метилдопа) Фенилэфрин может снижать эффективность бета-блокаторов и антигипертензивных препаратов. Риск гипертонии и других сердечно-сосудистых побочных эффектов может быть увеличен.
Трициклические антидепрессанты
(например, амитриптилин) Может увеличить риск сердечно-сосудистых побочных эффектов фенилэфрина.
Алкалоиды спорыньи Эрготамин и метилсергид ‒ повышенный риск эрготизма.
Дигоксин и сердечные гликозиды Увеличение риска нерегулярного сердцебиения или сердечного приступа.

инструкция по применению, классификация, статьи » Справочник ЛС

Одна капсула содержит:

активное вещество: Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглутам) в пересчете на 100 % вещество – 30,0 мг, 60,0 мг или 90,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 100,0 мг, 60,0 мг или 90,0 мг, крахмал картофельный – 46,0 мг, 23‚72 мг или 36,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 2,0 мг, 1,47 мг или 2,0 мг, магния стеарат – 2,0 мг, 1,47 мг или 2,0 мг;

Состав оболочки капсулы:

Для дозировки 30 мг: титана диоксид Е 171 – 2,0000 %, краситель бриллиантовый черный Е 151 – 0,1533 %, краситель синий патентованный Е 131 – 0,1314 %, краситель пунцовый [Понсо 4R] Е 124 – 0,0192 %, краситель азорубин Е 122 – 0,0821 %, желатин – до 100 %.

Для дозировки 60 мг: титана диоксид Е 171 – 1,0000 %, краситель железа оксид желтый Е 172 – 1,0000 %, желатин – до 100 %.

Для дозировки 90 мг: титана диоксид Е 171 – 1,3333 %, краситель пунцовый [Понсо 4R] Е 124 – 0,0008 %, краситель азорубин Е 122 – 0,3066 %, краситель хинолиновый желтый Е 104 – 0,4207 %, желатин – до 100 %.

состав чернил для логотипа: шеллак, пропиленгликоль Е 1520, титана диоксид Е 171.

Описание:

Для дозировки 60 мг:

Капсулы № 2 желтого цвета. На крышечке капсулы нанесен логотип белого цвета в виде кольца и буквы и внутри кольца. Содержимое капсул – гранулы и порошок белого или почти белого цвета; допускается образование конгломератов, легко рассыпающихся при легком надавливании.

Для дозировки 30 мг и 90 мг:

Капсулы № 2 синего цвета (для дозировки 30 мг), капсулы № 2 красного цвета (для дозировки 90 мг). На крышечке капсулы нанесен логотип белого цвета в виде кольца и буквы и внутри кольца. Содержимое капсул – гранулы и порошок белого или почти белого цвета; допускается образование конгломератов, легко рассыпающихся при легком надавливании.

Ингавирин 90мг капсулы №7 (Валента фармацевтика оао)

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингавирин® в отношении вирусов гриппа типа А (А(h2N1), в т.ч. свиной A(h2N1)pdm09, A(h4N2), A(H5N1) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в т.ч. вируса Коксаки и риновируса.

Препарат Ингавирин® способствует ускоренной элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни, уменьшению риска развития осложнений.

Механизм действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет стимуляции факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилированием) белка — трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат стимулирует выработку антивирусного эффекторного белка МхА, ингибирующего внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеидов различных вирусов, замедляя процесс вирусной репликации.

Препарат Ингавирин® вызывает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную α-интерферонпродуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует γ-интерферонпродуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-T-клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к зараженным вирусами клеткам.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (ФНО (TNF-α), ИЛ (IL-1β и IL-6), снижением активности миелопероксидазы.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в т.ч. вызванного пенициллинрезистентными штаммами стафилококка.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4-му классу токсичности — «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсичности летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающее действие. Препарат Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Инструкция по применению таблеток ингавирин взрослым

Ингавирин 90 – это противовирусное лекарственное средство, которое по праву можно отнести к инновационным препаратам последнего поколения. Оно обладает широкой противовирусной активностью (включая штамм A(h2N1)), при этом практически не вызывая нежелательных реакций организма, что делает его безопасным для широкой категории пациентов.

Отзывы об Ингавирине 90 гласят, что при применении его при первых симптомах простуды или гриппа можно не только облегчить все неприятные проявления патологии, но и уменьшить лихорадочное состояние, устранить последствия интоксикации и снизить общую вирусную нагрузку. Хотя медикамент обладает низкой степенью токсичности, принимать его без консультации со специалистом не рекомендуется, а перед началом лечения нужно внимательно изучить инструкцию по применению.

Инструкция по применению таблетки Ингавирин взрослым

Международное название Ингавирин (непатентованное или группировочное) — имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (imidazolyl ethanamide pentandioic acid ).

Ингавирин – это антибиотики или нет?

Многие пациенты задают вопрос – является ли Ингавирин90 антибиотиком?  Нет, не является. Механизм его действия заключается в подавлении способности вирусов к размножению и усилении ослабленной патогеном передачи интерферонового сигнала внутри самой клетки. Воздействие избирательно, т.е. активность наблюдается только в пораженных патогеном клетках, что и обеспечивает высокий уровень безопасности медикамента.

Как утверждает производитель Ингавирина, лекарство, активизируя синтез интерферона, повышает его уровень в крови до физиологической нормы, и стимулирует выработку лимфоцитов, которые уничтожают патогенные микроорганизмы, за счет чего осуществляет его иммуномодулирующая функция. Антибиотики же борются с бактериями, при этом подавляя деятельность иммунной системы, тем самым ослабляя организм пациента.

Фармакологическая группа

Препарат является противовирусным (за исключением ВИЧ) средством.

Состав препарата Ингавирин 90

Действующее вещество Ингавирин — имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (витаглутам) в количестве 90 миллиграмм в капсуле.

В число вспомогательных компонентов входят:

  • латкозы моногидрат;
  • крахмал картофельный;
  • кремния диоксид коллоидный;
  • магния стеарат.

Капсула состоит из кремния диоксида, красителей и желатина.

Форма выпуска

Лекарство производится в форме капсул красного цвета размера №1, на крышечке которых виден белый логотип – буква «И» внутри кольца. Содержимое капсулы — мелкие гранулы или порошок белого цвета, иногда с кремовым оттенком, допускается наличие образований в виде маленьких камешков (конгломератов), рассыпающихся при легком нажатии на них.

Фото упаковки Ингавирин 90 7 капсул для приема внутрь (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты)

Капсулы расфасованы в контурную ячейковую упаковку, каждая картонная пачка содержит 1 блистер. Стационарная форма выпуска – 60 капсул, упакованных в полимерную банку с крышкой.

Рецепт Ингавирина на латинском языке

Врачебный рецепт на медикамент должен быть заполнен следующим образом:

Rp: Caps. Ingavirin 90 mg
D.t.d: №7 in caps.
S: Внутрь по 1 капсуле в день в течение 5-7 суток.

Читайте далее: Когда можно принимать антибиотики и противовирусные одновременно?

Ингавирин — показания к применению

Средство назначают для лечения у взрослых вирусов гриппа А и В и различных острых респираторных вирусных инфекций:

  • аденовирусной;
  • парагриппа;
  • респираторно-синцитиальной.

А также для профилактики этих заболеваний у взрослых и детей старше 18 лет.

Противопоказания к применению Ингавирина

Запрещено назначать препарат пациентам:

  • страдающим повышенной чувствительностью к любым компонентам лекарства;
  • непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галатозной мальабсорбцией;
  • беременным женщинам;
  • кормящим матерям;
  • детям и подросткам до 18 лет.

Дозировка и способ применения Ингавирин 90

Капсулы принимают перорально, не разжевывая, запивая достаточным объемом чистой воды независимо от приема пищи.

Схема лечение при ОРВИ и гриппе подразумевает прием 1 капсулы в сутки не зависимо от приема пищи. Продолжительность применения зависит от тяжести течения заболевания и составляет в среднем 5-7 дней. Терапию следует начинать при появлении первых симптомов болезни, желательно не позднее 36-48 часов с ее начала.

Как принимать Ингавирин для профилактики? Начинать терапию нужно сразу после контакта с носителем инфекции по 1 капсуле на протяжение недели.

Как часто можно пить Ингавирин? Продолжить прием лекарства можно при тяжелом и затяжном течении патологии, но только в случае, если такое решение принимает лечащий врач.

Читайте далее: Когда начинать прием антибиотиков при гриппе у взрослых и детей

Побочные действия и эффекты от применения Ингавирина

В редких случаях у больных фиксировались аллергические реакции.

Ингавирин при беременности и грудном вскармливании

Препарат запрещено пить женщинам, вынашивающим малыша, и в период лактации.

Совместимость Ингавирин и алкоголя

Хотя в официальной инструкции к лекарству нет информации о том, совместимы ли Ингавирин и алкоголь, правильный вывод об одновременном применении этих продуктов сделать не сложно. Основа спиртного– этанол, значительно замедляет метаболические процессы организма, а значит, активный компонент будет усвоен не полностью. При злоупотреблении же крепкими напитками эффект от его приема просто сведется к нулю.

В момент борьбы с вирусами точная дозировка действующих веществ очень важна: снижение терапевтических доз приравнивается к проведению неполного курса лечения, результатом чего может стать как усиление имеющихся проявлений болезни, так и развитие серьезных осложнений.

Преимуществом противовирусных средств считается не только уничтожение вирусов, но и такие дополнительные воздействия:

  • снижение интенсивности воспаления;
  • устранение болей в голове;
  • уменьшение суставных и мышечных болей (ломоты в теле).

Такие эффекты возможны только в случае, если кровообращение у больного находится в пределах нормы. Принимая же одновременно Ингавирин с алкоголем, в теле возникают спазмы расширенных этанолом сосудов, что препятствует продвижению компонентов лекарства и делает прием капсул просто бесполезным.

На сегодняшний день данных о взаимодействии спиртного и противовирусных медикаментов нет, но такие препараты разработаны недавно, и полноценные клинические исследования еще не завершены, поэтому риск получить серьезное отравление или серьезную патологию остается. Чтобы исключить такие последствия, не следует принимать Ингавирин с алкоголем на протяжение всего курса лечения препаратом. При этом начинать терапию следует через 36 после последней выпитой дозы алкоголя – именно столько времени обычно проходит между появлением первых симптомов недуга и установкой диагноза с приемом лекарственного средства.

Аналоги Ингавирина — список более дешевых лекарств

На сегодняшний день заменителей препарата с идентичным составом не существует, что и обуславливает цену лекарства. Но более дешевый аналог Ингавирина все же существует и не один. Так, в список доступных по цене медикаментов входят:

Дополнить этот перечень могут и другие противовирусные средства, но с более высокой стоимостью:

  • Амиксин;
  • Арбидол;
  • Арпефлю;
  • Гропринозин;
  • Лавомакс;
  • Нормомед.

Выбирая аналоги Ингавирина, не следует ориентироваться на их стоимость – часто более дешевые медикаменты имеют расширенный список противопоказаний и побочных эффектов, не всегда совместимы с симптоматическими средствами. Некоторые эффективны только для профилактики, а другие подходят для лечения только тяжелых форм патологии. Если доктор назначил определенный препарат, но приобрести его не позволяют финансовые возможности, замену тоже должен подбирать специалист.

Читайте далее: Список недорогих но эффективных противовирусных препаратов взрослым и детям

Что лучше – Ингавирин или Циклоферон?

Объединяющим фактором лекарств является производитель – оба они являются отечественными фармацевтическими продуктами. Но если Ингавирин – это «новичок» в фармацевтике, то Циклоферон давно завоевал доверие врачей и пациентов.

Механизм действия пилюль различается: Циклоферон стимулирует выработку иммунитетом интерферона различных групп и лейкоцитов-киллеров, т.е. является иммуномодулирующим средством, а Ингавирин воздействует непосредственно на вирус, купируя процессы его развития и размножения.

Противопоказания одинаковы, за исключением детского возраста (Циклоферон разрешен с 4 лет), а вот список показаний у иммуномодулятора шире – он эффективен также при вирусе герпеса, некоторых формах иммунодефицита, кишечных инфекциях, вирусном гепатите и энцефалите. Но он не рекомендован (применяется с осторожностью) больным с патологиями желудочно-кишечного тракта, особенно в период обострения.

Стоимость медикаментов одинакова, упаковки хватает на весь курс лечения. Но преимущество противовирусного средства в том, что его достаточно выпить 1 раз в день, тогда как Циклоферон требует придерживаться схемы (что не всегда удобно) и однократного употребления сразу нескольких пилюль.

Что лучше – Арбидол или Ингавирин?

Оба этих лекарственных средства относятся к противовирусным, противовоспалительным медикаментам. Хотя активные компоненты в их составах разные, механизм воздействия на патогенные микроорганизмы практически идентичен.

Оба лекарственных средства разрешены и для лечения, и для предотвращения развития заболеваний, но Арбидол показан уже с трехлетнего возраста, но также запрещен в период беременности и кормления грудью.

Согласно данным клинических исследований, терапевтическое действие Арбидола несколько выше – результат от его применения наступает быстрее, а риск осложнений или побочных реакций минимален, фиксируются они крайне редко.

А вот преимуществом Ингавирина считается его стоимость. Так, на полный курс лечения Арбидолом потребуется две упаковки таблеток, а с учетом приблизительно одинаковой стоимости, это приведет к переплате в 2 раза. Второй плюс – схема приема. Для Ингавирина это 1 капсула в сутки, а для Арбидола – каждые 6 часов, что очень неудобно, особенно в ночное время.

Также следует учитывать, что все противовирусные и иммуномодулирующие средства следует применять только в составе комплексной терапии ОРВИ или гриппа, т.к. они способны лишь замедлить развитие патологии и уменьшить неприятные симптомы, но не снять их полностью. Поэтому врачи часто рекомендуют принимать одновременно Ингавирин и парацетамол (жаропонижающее) или витамин С, а также другие симптоматические препараты, совместимость которых с противовирусными допустима.

Читайте далее: Инструкция к Арбидолу + множество полезных данных

Отзывы врачей специалистов об Ингавирине

Мнение о препарате неоднозначное – с одной стороны, данные об эффективности от производителя, с другой – отзывы пациентов, большей частью негативные. Кто же прав?

Согласно инструкции, прием медикамента следует начать в первые 36 часов с момента появления первых симптомов, т.е. при более позднем приеме результат от лечения будет менее выражен. Большинство же больных прибегают к противовирусным лекарствам после того, как простуда проявит себя в полную силу, симптоматические препараты не уже спасают или их эффект длится недолго.

Второй важный момент – что именно пациенты понимают под фразой «результат от лечения»?  Производитель не обещает устранение кашля, насморка, заложенности носа или боли в горле, действие медикамента заключается в угнетение вирусов и предотвращении развития осложнений заболевания. Как результат – более быстрое выздоровление, снижение клинических симптомов и уменьшение риска развития тяжелых патологий.

У больных, которые строго придерживались правил приема, указанных в инструкции по применению, отмечались более положительные результаты данных анализов крови на наличие вирусов, и выздоравливали они значительно быстрее – улучшение состояния наблюдалось уже на вторые сутки, а полная победа над заболеванием – через 5-7 дней.

Специалисты заявляют, что применение Ингавирина действительно положительно отражается на здоровье больных с ОРВИ, результативен он и для профилактики сезонных заболеваний, в т.ч. достаточно тяжелых («свиной» грипп, парагрипп и прочие). Но эффект от лечения наступит, если прием начат на начальной стадии развития патологии, а курс пройден полностью, даже если проявления болезни уменьшились или полностью отсутствуют. Оправдана и цена медикамента – общая стоимость таблеток, направленных на борьбу с развившейся патологией и ее осложнениями, получиться в несколько раз выше, чем сумма средств, потраченных на ее предотвращение или устранение первичных симптомов.

Читайте далее: Список лучших антибиотиков при бактериальных ОРВИ у взрослых и детей

Врач инфекционист высшей категории с многолетним опытом работы.
Специалист в области терапии инфекционных заболеваний различной этиологии, методах лабораторной диагностики биоматериала.

Поможет ли ингавирин от коронавируса: как действует

Ингавирин при коронавирусной инфекции оказывает иммуномодулирующее действие, повышает концентрацию интерферона до нормы, но не уничтожает коронавирус.

Поможет ли Ингавирин от коронавируса

COVID-19 –  вирусное заболевание с преимущественным поражением респираторного тракта, высокой летальностью.

Успех в лечении COVID-19 зависит от силы иммунного ответа организма человека. Особенно важное звено – система интерферона. Интерфероны – защитные «стражи» слизистых оболочек органов дыхания, они перехватывают патогенные микроорганизмы и обезвреживают их.

Особенность coronavirus – способность «обманывать» систему иммунитета, незаметно пробираться к клеткам органов дыхания, заселяться в них, активно и длительно размножаться. Организм узнает о коронавирусе тогда, когда ковидных частиц образуется огромное количество. На этой стадии справиться с вирусом трудно, заболевание переходит в тяжелую форму, развиваются осложнения. В организме активируется масштабный синтез интерферонов, но их поздний ответ приносит вред – запускается «цитокиновый шторм», который может привести к летальному исходу.

Для своевременного ответа и эффективного лечения нужно достаточное количество интерферонов на ранней стадии болезни. Поможет лекарственное средство, стимулирующее выработку этих веществ. Ингавирин не активирует продукцию интерферонов.

Однозначно эффективных препаратов для лечения коронавируса нет.

Инструкция

Согласно инструкции, Ингавирин используется как противовирусный препарат.

По механизму действия это лекарственное средство не стимулирует синтез интерферонов. Основная функция препарата – повышение чувствительности клеток организма к собственному интерферону. В последующем за счет действия интерферона подавляется образование вирусных частиц, нормализуется интерферонпродуцирующая способность лейкоцитов. Защитное действие препарат будет оказывать тогда, когда в организме хорошо работает иммунная система и синтезируется достаточное количество защитных веществ.

Ингавирин безопасен, малотоксичен, разрешен к применению в детском возрасте. Препарат используется в режиме профилактического назначения и лечения при гриппе, ОРВИ, аденовирусе, парагриппе. Для лучшего эффекта медикамент необходимо принимать с первых часов проявления болезни.

Важно! Ингавирин не обладает уничтожающим действием против коронавирусной инфекции.

Дозировка

Ингавирин выпускается в разных формах: капсулы дозировкой по 90 мг и 60 мг действующего вещества и сироп – 30 мг в 5 мл.

Схема приема

Высокая активность лекарственного средства в сыворотке крови сохраняется в течение 36 часов, поэтому схема удобна: однократный прием в сутки для лечения, профилактики острых инфекционных заболеваний.

Взрослым

Взрослым рекомендуется прием капсул по 90 мг – 1 капсула/24 часа в течение 5-7 дней.

Детям

Ингавирин назначается детям с 3 лет:

  • Для малышей 3-6 лет предназначен сироп, принимают по 5 мл (30 мг).
  • Для возраста с 7 до 18 лет предназначены капсулы 60 мг.

Длительность приема составляет 5-7 дней, однократно в сутки.

Побочные действия

В списке побочных действий отмечены аллергические реакции.

Противопоказания

Ингавирин хорошо переносится взрослыми и детьми.

Противопоказания к применению отмечены у следующих категорий больных:

  • беременных;
  • женщин в период грудного вскармливания;
  • детей с рождения до 3 лет;
  • людей, имеющие непереносимость лактозы;
  • больных с зарегистрированными ранее аллергическими реакциями к любому из компонентов препарата.

Также запрещено использование в дошкольном возрасте формы выпуска в виде капсул. При необходимости приема лекарства в период лактации на время нужно исключить вскармливание грудью. Нельзя принимать Ингавирин совместно с алкоголем.  Запрещен прием препарата одновременно с другими противовирусными лекарствами.

Важно! Нужную дозировку для ребенка и взрослого подбирает и назначает врач.

Отзывы врачей

Наталья Владимировна, 40 лет, терапевт: «Ингавирин официально не включен в клинические рекомендации по лечению коронавируса ни у взрослых, ни у детей. Знаю по опыту: он хорошо помогает при раннем назначении в лечении гриппа и ОРВИ. При ковиде это лекарство не выписывала».

Елена, 50 лет, педиатр: «Назначала детям из-за отсутствия других препаратов в аптеках. Лекарство повышает уровень интерферона, но ему на это нужно время. Правильнее назначать препараты, уже содержащие  интерферон (они помогут быстрее, будет лучше эффект), например, Гриппферон».

Отзывы пациентов

Ирина, 45 лет, 11.10.20 г.: «Пила Арбидол, через 2 дня закончился, в аптеке больше ничего не было, начала пить Ингавирин. Разболелась до тяжелого состояния, больше месяца лечилась в больнице. Не знаю, помог ли этот препарат в борьбе с коронавирусом».

Михаил Иванович, 53 года, 25.12.20 г.: «Переболел коронавирусом в легкой форме. Врач сразу заподозрила эту инфекцию, анализы подтвердили. Назначили Ингавирин, пил по схеме, с 3 дня высокой температуры добавили антибиотики, Аспирин. Вылечился дома, в больнице не лежал».

Исследования

Первая группа клинических исследований изучала эффективность Ингавирина при ОРВИ, гриппе, аденовирусной инфекции. Ingavirin избирательно работает в инфицированных клетках, уменьшает длительность болезни, выраженность и продолжительность катаральных симптомов (ринит, фарингит), быстрее исчезала лихорадка, происходило полное удаление вируса со слизистых оболочек.

Во второй группе исследований сравнивали результативность применения Ингавирина с другими противовирусными препаратами. Исследователями отмечена фармако-экономическая выгода Ingavirin в сравнении с Арбидолом: при одинаковой эффективности цена за курс применения Ингавирина существенно ниже, его выгоднее купить для лечения. Последние клинические исследования по Ингавирину опубликованы в 2016 году.

Предлагаемый на форумах список аналогов включает Амиксин, Арбидол, Кагоцел, Тамифлю. На самом деле Ingavirin не имеет точных аналогов.

Амиксин, Арбидол и Кагоцел индуцируют синтез интерферона.

Тамифлю  – лекарство, предназначенное для лечения гриппа, не используется при ОРВИ.

Ингавирин при коронавирусной инфекции не изучался в клинических исследованиях.

Положительный эффект для терапии и профилактики коронавируса зарегистрирован у Гриппферона и умифеновира:

  • увеличивают синтез интерферона α;
  • подавляют размножение коронавируса в начальном периоде болезни;
  • в поздние сроки  способствуют осложнениям, поэтому лучший эффект достигается при максимально раннем приеме – сразу после предполагаемого или явного контакта с больным COVID-19.

Важно! Для уточнения эффективности Ингавирина при коронавирусе  необходимы доказательные клинические исследования, которые на сегодняшний день отсутствуют.

Можно ли принимать в целях профилактики

Ингавирин при коронавирусной инфекции можно принимать с целью профилактики, но индукторы интерферона (умифеновир и интерферон α) справятся лучше.  Ингавирин больше подходит для предупреждения ОРВИ и гриппа. Препарат работает избирательно в инфицированных клетках, усиливает ослабленную вирусом передачу интерферонового сигнала внутри клетки, инициирует раннее распознавание инфекции  и ограничение воздействия патогена в период инкубации.

Курс профилактического применения  – 7 дней.

Что лучше: 60 или 90 мг

Капсулы 60 мг следует использовать у детей школьного возраста, у взрослых эффективнее дозировка 90 мг. Деление капсул неудобно и нецелесообразно.

Можно ли принимать одновременно с антибиотиками при коронавирусе

Ингавирин назначают при вирусных заболеваниях. Имеются данные о быстром выздоровлении при сочетанном приеме препарата Ингавирин с антибиотиками при стафилококковом сепсисе.

Во всех остальных случаях антибиотики не показаны, они не убивают вирус, назначаются при бактериальных инфекциях (пневмонии, отите, ангине) и гнойных осложнениях.

Важно! Антибактериальную терапию при коронавирусной инфекции  прописывает врач.

Эффективность и безопасность препарата Ингавирин®, капсулы 90 мг у пациентов с COVID-19 – Полный текст

8

6
МБУЗ ​​”Центральная городская больница г. Новошахтинска”
Новошахтинск, Ростовская область, Российская Федерация, 346918
Контакт: Сергей Рызков, доктор медицинских наук, доктор философии +7 (904) 341 8435 [email protected]
“4D Ультразвуковая клиника”
Пятигорск, Ставропольский край, Российская Федерация, 357502
Контактное лицо: Дарья Саенко, д.м.н.    +7 (919) 752 6202    [email protected]   
ООО “Семейная клиника”
Екатеринбург, Российская Федерация, 620102
Контактное лицо: Елена Вишнева, д.м.н., д.м.н.
Иваново, Российская Федерация, 153025
Контактное лицо: Татьяна Побединская, д.м.н.    +7 (903) 878 6586    [email protected]   
ГБУ Здравоохранения города Москвы «Городская поликлиника № 2 Департамента здравоохранения города Москвы»
Москва, Российская Федерация, 117556
Контактное лицо: Наталья Шиндряева, д.м.н.
Москва, Российская Федерация, 119571
Контактное лицо: Елена Вольная, д.м.н.    +7 (916) 590 0601    [email protected]   
Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
Рязань, Российская Федерация, 3
Контакт: Виктор Филимонов, доктор медицинских наук +7 (915) 608 4535 [email protected]
Государственное бюджетное учреждение Рязанской области “Региональная клиническая больница”
Рязань, Российская Федерация, 3
Контактное лицо: Александр Копейкин, д.м.н.    +7(960) 569 1229    [email protected]   
Общество с ограниченной ответственностью «Медицинский центр «Капитал-Полис»
Санкт-Петербург, Российская Федерация, 1
Контактное лицо: Арина Ледовских, д.м.н. . 112 дюймов
Санкт-Петербург, Российская Федерация, 195427
Контактное лицо: Елизавета Антонова, д.м.н.    +7 (921) 799 30 74    Елизавета[email protected]   
Общество с ограниченной ответственностью “Научно-исследовательский центр Экобезопасности”
Санкт-Петербург, Россия, 1 Санкт-Петербург, Российская Федерация, 196143
Контакт: Василий Василюк, доктор медицинских наук, доктор философии (901) 304 4248 [email protected]
Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения “Городской поликлинический номер” 117 дюймов
Санкт-Петербург, Российская Федерация, 196143
Контактное лицо: Алпенидзе Диана, д.м.н.    +7 (911) 760 5115    [email protected]   
Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения “Городская Покровская больница”
Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199106
Контактное лицо: Олег Хмельницкий, д.м.н.
Санкт-Петербург, Российская Федерация, 199226
Контактное лицо: Дмитрий Косицын, врач    +7 (9*21) 402 3787    [email protected]   

Активность ингавирина (6-[2-(1H-имидазол-4-ил)этиламино]-5-оксогексановая кислота) в отношении респираторных вирусов человека в экспериментах in vivo

Фармацевтические препараты (Базель ). 2011 декабрь; 4 (12): 1518–1534.

Зарубаев Владимир Васильевич

1 НИИ гриппа, 15/17 проф. ул. Попова, Санкт-Петербург 197376, Россия

Гаршинина Анжелика Владимировна

1 НИИ гриппа, 15/17 проф.ул. Попова, Санкт-Петербург 197376, Россия

Калинина Нелли Александровна

1 НИИ гриппа, 15/17 проф. ул. Попова, Санкт-Петербург 197376, Россия

Анна Александровна Штро

1 НИИ гриппа, 15/17 проф. ул. Попова, Санкт-Петербург 197376, Россия

Беляевская Светлана Васильевна

1 НИИ гриппа, 15/17 проф. ул. Попова, Санкт-Петербург 197376, Россия

Александр В.Слита

1 НИИ гриппа, 15/17 проф. ул. Попова, Санкт-Петербург, 197376, Россия

Небольсин Владимир Евгеньевич

2 ООО «ВалентаФарм», 119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, д. 18, стр. 2

Киселев Олег И.

НИИ гриппа, 15/17 проф. ул. Попова, Санкт-Петербург 197376, Россия

1 НИИ гриппа, 15/17 проф. ул. Попова, Санкт-Петербург 197376, Россия

2 ВалентаФарм, ООО119530, Россия, г. Москва, ул. Генерала Дорохова, д. 18, корп. 2

Поступила в редакцию 31.08.2011 г.; Пересмотрено 16 ноября 2011 г .; Принято 18 ноября 2011 г.

Авторские права © 2011 принадлежат авторам; лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

Респираторные вирусные инфекции являются наиболее частой причиной обращения к врачу в мире. Они могут быть связаны с широким спектром клинических проявлений, начиная от самокупирующихся инфекций верхних дыхательных путей и заканчивая более тяжелыми состояниями, такими как пневмония.В частности, в тяжелых случаях грипп А приводит к пневмонии, которая особенно фатальна у больных с сердечно-легочными заболеваниями, ожирением, детей раннего возраста и пожилых людей. В настоящем исследовании мы показываем защитный эффект низкомолекулярного соединения ингавирин (6-[2-(1 H -имидазол-4-ил)этиламино]-5-оксогексановая кислота) против гриппа А (h2N1) вирус, вирус парагриппа человека и аденовирус человека инфекции у животных. В опытных группах животных контролировали смертность, потерю массы тела, инфекционный титр вируса в тканях и морфологию тканей.Защитное действие ингавирина проявлялось в снижении инфекционного титра вируса в легочной ткани, продлении жизни инфицированных животных, нормализации динамики веса на протяжении болезни, снижении смертности леченных животных по сравнению с плацебо-контроль и нормализация структуры тканей. В случае инфицирования вирусом гриппа защитная активность ингавирина была аналогична активности эталонного соединения тамифлю. На основании полученных результатов ингавирин следует рассматривать как важную часть противовирусной профилактики и терапии.

Ключевые слова: грипп, вирус парагриппа, аденовирус, пандемия, ингавирин, противовирусный, животная модель

1. Введение

Респираторные вирусные инфекции являются наиболее частой причиной обращения к врачу в мире. Они могут быть связаны с широким спектром клинических проявлений, начиная от самокупирующихся инфекций верхних дыхательных путей и заканчивая более тяжелыми состояниями, такими как пневмония. Таким образом, профилактика и борьба с этими инфекциями остаются основными клиническими задачами.В настоящее время известно около 200 респираторных вирусов, которые можно объединить в одно семейство ДНК-вирусов ( Adenoviridae ) и четыре семейства РНК-вирусов ( Orthomyxoviridae , Paramyxoviridae , Picornaviridae и Coronaviridae ).

Вирус гриппа А (IAV) является высокоинфекционным агентом, вызывающим острые легочные заболевания. Вспышки высокопатогенных инфекций, вызванных вирусом гриппа, и появление в 2009 г. новой пандемической ВГА вызвали новый интерес к исследованиям гриппа.По состоянию на май 2010 г. более 214 стран и заморских территорий или сообществ сообщили о лабораторно подтвержденных случаях ВГА h2N1 2009, включая более 18 097 случаев смерти [1]. Противовирусные препараты занимают важную нишу в лечении этого заболевания [2,3]. Они нацелены на специфичные для вируса компоненты и являются эффективным средством лечения при введении на ранней стадии инфекции или вскоре после воздействия вируса [3].

Два основных класса противогриппозных препаратов в настоящее время приняты для химиотерапии ИАВ.Производные адамантана (амантадин и римантадин) нацелены на ионный канал М2 ВГА и неэффективны против вируса гриппа В [4]. Более того, быстрое появление лекарственной устойчивости вирусов гриппа с середины 1990-х годов значительно снизило эффективность этих соединений [5]. Все испытанные до сих пор пандемические вирусы h2N1 также оказались устойчивыми к лекарственным средствам [6].

Ингибиторы нейраминидазы (НПВ, осельтамивир, занамивир и перамивир) обладают более широким спектром действия, включая вирусы гриппа А и В [7].Тем не менее, с 2007 г. наблюдается быстрое появление и передача лекарственно-устойчивых вирусов [5,8,9]. Несколько штаммов, устойчивых к NAI, также были выделены из пандемического вируса h2N1 [10]. Поэтому существует потребность как в выявлении новых и эффективных противовирусных препаратов, так и в мониторинге чувствительности циркулирующих вирусов к противовирусным соединениям, используемым в клиниках.

Парамиксовирусы включают важные вирусы, связанные с инфекциями верхних и нижних дыхательных путей у людей.Среди них следует отметить респираторно-синцитиальный вирус человека (РСВ) и вирусы парагриппа человека (ВПЧ).

RSV является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей у недоношенных детей (≤35 месяцев беременности), детей в возрасте до 6 месяцев и пожилых лиц, находящихся в специализированных учреждениях. Исходом инфекции РСВ обычно являются легкие инфекции верхних дыхательных путей; однако более тяжелые состояния, такие как пневмония и бронхиолит, возникают у 25–40% детей. Приблизительно 1% детей, инфицированных РСВ, нуждаются в госпитализации [11,12].

Описаны четыре различных серотипа вирусов парагриппа человека [13]. Эти вирусы могут вызывать заболевания верхних дыхательных путей у людей всех возрастных групп, хотя у маленьких детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет заболевание протекает более тяжело [13].

Аденовирусы (AdV) представляют собой безоболочечные ДНК-геномные вирусы. Несмотря на мультиорганный тропизм, некоторые типы AdV обладают преимущественной тропностью к дыхательным путям и могут вызывать широкий спектр респираторных симптомов, включая насморк, фарингит, тонзиллит, бронхит и пневмонию.Как правило, AdV-инфекции протекают в легкой форме или проходят самостоятельно и проходят в течение двух недель без долгосрочных осложнений. Однако эти вирусы являются важной причиной смертности и заболеваемости у пациентов с ослабленным иммунитетом, включая новорожденных и реципиентов трансплантата костного мозга [11].

Некоторые соединения могут быть использованы для лечения инфекции RSV, AdV и HPIV. Рибавирин ингибирует репликацию вируса с помощью нескольких механизмов, включая ингибирование вирусной полимеразы, ингибирование образования 5′-кэпа мРНК и ингибирование дегидрогеназы IMP, что приводит к снижению внутриклеточных концентраций GTP [14].Утвержденных терапевтических средств против инфекций AdV не существует. Тем не менее, некоторые противовирусные препараты широкого спектра действия, такие как рибавирин и нуклеозидный аналог цидофоир, использовались для лечения тяжелых инфекций Ad у иммунокомпрометированных хозяев [11]. Кроме того, с этой целью использовались ингибиторы слияния, антисмысловые олигонуклеоиды и стероиды, ни один из которых не одобрен для клинического применения.

Ранее было показано, что низкомолекулярное соединение ингавирин [6-[2-(1 H -имидазол-4-ил)этиламино]-5-оксогексановая кислота, также известное ранее как ингамин], обладает противогриппозным действием. активность против вирусов гриппа A(h4N2), A(H5N1) и B на животной модели [15,16] и против пандемических штаммов вируса гриппа A/California/04/2009 и A/California/07/2009 [17 –19].В экспериментах с ВГА h2N1 ингавирин снижал вирус-индуцированный цитопатогенный эффект в культуре клеток на 50-79% по сравнению с контрольными клетками. Мыши, инфицированные IAV h4N2 или h2N1 (2009 г.) и получавшие ингавирин, продемонстрировали более низкую смертность (приблизительно 40%) и увеличение средней продолжительности жизни (примерно 4 дня) по сравнению с животными, получавшими плацебо. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что ингавирин является перспективным средством для лечения инфекций, вызываемых ВГА, в частности вызванных пандемическими вирусами.Более того, ингавирин продемонстрировал активность в экспериментах in vitro и in vivo в отношении аденовируса человека и вируса парагриппа [20,21]. Тем не менее, точный механизм его клинической эффективности далек от полного понимания.

Здесь мы суммируем результаты исследований защитной активности ингавирина на моделях летальной гриппозной пневмонии, вызванной пандемическим вирусом гриппа A(h2N1)2009, легкой HPIV-обусловленной пневмонии и диссеминированной аденовирусной инфекции, и представляем новые данные. о его противовирусной активности в отношении респираторных вирусов человека.На основании этих результатов можно сделать выводы о спектре его активности и дальнейшем применении против конкретных заболеваний.

2. Материалы и методы

2.1. Соединения

Ингавирин (6-[2-(1 H -имидазол-4-ил)этиламино]-5-оксогексановая кислота, ) был предоставлен в виде чистого вещества производителем (Валента Фармасьютикалз, Москва, Россия). В качестве препаратов сравнения в экспериментах использовали тамифлю (осельтамивир фосфат, LaRoche, Швейцария), 6-азацитидин (Институт молекулярной биологии и генетики, Киев, Украина) и рибавирин (ICN Biochemicals, США).

2.2. Вирусы

Вирус гриппа A/California/07/09 (h2N1) получен из коллекции вирусов Научно-исследовательского института гриппа. Перед экспериментами вирус адаптировали к мышам путем трех серийных пассажей в легочной ткани мышей с последующим пассажем через аллантоисную полость 10–12-дневных куриных эмбрионов и заключительным пассажем через мышей [22]. Гомогенат легких в девяти объемах стерильного фосфатно-солевого буфера использовали в качестве инфекционного материала в дальнейших экспериментах.

Вирус парагриппа человека (hPIV) типа 3 (штамм HA1) и аденовирус человека (AdV) типа 5 были получены из коллекции вирусов Научно-исследовательского института гриппа и размножены в MA-104 (ATCC CRL-2378) или HEp-2 (ATCC CCL-23), соответственно, при 36 °C в 5% CO 2 .

2.3. Животные

В опытах с вирусом гриппа использовали самок мышей Balb/c массой 16–20 г из племзавода лабораторных животных «Рапполово». Сирийских хомячков, выращенных в НИИ гриппа, использовали для экспериментов с ВЧПИВ и AdV.Эксперименты на животных были спланированы в соответствии с принципами ухода за лабораторными животными ( Руководство по уходу и использованию лабораторных животных , издательство Национальной академии: Вашингтон, округ Колумбия, США, 1996) и одобрены Институциональным комитетом по этике.

2.4. Титрование вируса

Перед изучением защитной активности ингавирина на животных адаптированный к мышам вирус гриппа титровали на предмет его летального действия. Для этого мышам (по 10 в каждой экспериментальной группе) под наркозом интраназально инокулировали 50 мкл серийных десятичных разведений (от 10 -1 до 10 -5 ) гомогената легких инфицированных вирусом мышей.Разведение, вызывающее гибель 50% животных через 14 дней после заражения (LD 50 ), рассчитывали, как описано ранее [23], и использовали для последующих экспериментов.

2.5. Защитная активность INGAVIRIN

Для оценки противогриппозной активности Ingavirin in vivo мышей инфицировали пятью LD 50 (20 мышей) или одним LD 50 (30 мышей) ранее титрованного вируса ( см. раздел «Титрование вируса»). Ингавирин разводили в физиологическом растворе до доз 15, 20 или 30 мг/кг массы тела в сутки и применяли перорально через зонд один раз в сутки в первый, второй, третий, четвертый и пятый дни после заражения (стр.я.). Для изучения влияния схемы лечения на защитную активность отдельные группы животных обрабатывали дважды (1-й и 2-й дни п.и.) ингавирином в дозе 30 мг/кг, а затем тремя дозами по 15 мг/кг (3-й, 4-й и 5-й дни п.и.). . Общее количество ингавирина, полученного животными в этой группе, было равно таковому в группе 20 мг/кг. Препарат сравнения Тамифлю (конечная доза 20 мг/кг массы тела) растворяли в физиологическом растворе и вводили 20 мышам (пять LD 50 ) или 30 мышам (одна LD 50 ) перорально в объеме 200 мкл.Контрольных животных обрабатывали стерильным физиологическим раствором.

Животных всех экспериментальных групп ежедневно взвешивали. Подсчитывали смертность в каждой группе животных. Каждую группу ежедневно проверяли на мертвых животных в течение двух недель после инокуляции. На основании полученных данных рассчитывали процент смертности, индекс защиты (отношение смертности в контрольной группе к смертности в опытной группе) и средний день смерти (ССД).

На третий день p.i. по десять мышей из каждой группы, инфицированных одним вирусом LD 50 , умерщвляли, их грудную клетку вскрывали и выделяли легкие.Пять легких использовали для титрования вируса и пять других – для гистологического исследования (см. раздел «Гистологическое исследование»).

Для определения инфекционного титра вируса в легочной ткани легкие гомогенизировали в десяти объемах стерильного фосфатно-солевого буфера. Из каждого гомогената готовили серийные разведения (10 -1 -10 -7 ). Клетки MDCK, выращенные в 96-луночных планшетах, инокулировали 0,2 мл каждого разведения и инкубировали при 36 °C в течение 48 часов в 5% CO 2 .После инкубации супернатант собирали и проверяли на наличие вируса гриппа путем смешивания жидкости в круглодонных лунках с равными объемами 1%-ной взвеси куриных эритроцитов в физиологическом растворе. Титр вируса в легких считали конечным разведением, когда он вызывал положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и титр вируса выражали в log 10 ЭИД 50 /20 мг ткани. Активность соединений оценивали по их способности снижать инфекционный титр вируса в легочной ткани.

Для изучения анти-hPIV-активности ингавирина сирийских хомячков в возрасте от четырех до пяти недель инфицировали 0,05 мл (10 4 TCID 50 ) вируса парагриппа человека (hPIV) интраназально, как описано в [24]. Ингавирин использовали, как описано выше. На 3 и 7 день p.i. животных умерщвляли, а их легкие использовали для титрования вируса в клетках МА-104 и гистологического анализа (см. ниже) соответственно. Титр вируса определяли методом ИФА с использованием моноклональных антител против hPIV (PPDP Ltd., Санкт-Петербург, Россия).

Анти-AdV-активность соединения тестировали, как описано ранее [25].

2.6. Гистологическое исследование

Легкие животных фиксировали в 4% формальдегиде, забуференном PBS, обезвоживали в этаноле определенной степени и заливали в парафин. Делали срезы толщиной 4 микрометра и окрашивали гемотоксилин-эозином.

В случае гриппозной инфекции клетки бронхиального эпителия были разделены на четыре морфологически различных категории: (i) интактные клетки без признаков репликации вируса; (ii) клетки с начальными стадиями образования вирусспецифических включений; (iii) клетки с развитыми вирусными включениями; и (iv) мертвые клетки, которые выглядели как промежутки между другими клетками с оголением базальной мембраны.Рассчитывали доли каждой категории клеток среди клеток бронхиального эпителиального слоя. Морфометрические значения оценивали два независимых наблюдателя.

3. Результаты

3.1. Гриппозная инфекция

Прививка животным адаптированного вируса гриппа приводила к развитию гриппозной пневмонии. Клинические признаки заболевания были типичны для тяжелого течения гриппозной инфекции и включали атаксию, тремор, одышку, а также снижение потребления воды и пищи, приводящее к снижению массы тела.На 15 день п.и. наблюдалась гибель 55–90% инфицированных животных в зависимости от заражающей дозы вируса.

Защитную активность Ингавирина оценивали при применении один раз в сутки в течение пяти дней после заражения вирусом. В контрольных группах неинфицированных животных, получавших физиологический раствор, и неинфицированных мышей, получавших ингавирин, неспецифической смертности не наблюдалось. Применение ингавирина привело к снижению смертности (до 18–67%), а также к увеличению среднего дня смерти (1,2–4,0).1 сут) по сравнению с контрольными животными (в зависимости от дозы вируса и соединения). Мыши, получавшие референсное соединение Тамифлю, также продемонстрировали значительно более низкую смертность (индекс защиты 80%) и увеличение средней продолжительности жизни (до 5,4 дня) по сравнению с контрольными значениями (1). Кроме того, лечение животных ингавирином, как и эталонным препаратом Тамифлю, приводило к нормализации динамики веса животных (), что приводило к сходным профилям веса по сравнению с неинфицированными животными.

Динамика массы тела мышей при течении пневмонии, вызванной вирусом гриппа A/California/7/09 (h2N1)v.

Таблица 1

Протективная активность Ингавирина против гриппа А (h2N1) 2009 г. Жирным шрифтом выделены значения p < 0,05.

Подготовка доза вируса, LD 50 Выжить D / Total Infected Смертность,% Средний день смерти * (сравнение с контролем) Индекс защиты, % Титр вируса в легких (log 10 ЭИД 50 /20 мг ткани) на 3-й день р.я. Степень легочных отеков и инфильтрации
1 11/20 45 10,9 ± 0,7 (+1.2) 18 3,8 ± 0,3 * 1,5 ± 0,1 *
20 мг / кг 5 10/20 50/20 50 9.1 ± 0,9 (+3.4) 44 N / D ** N / D
Ингавирин 1 16/20 20 12.9 ± 0,8 (+3.2) 64 3,5 ± 0,3 3,5 ± 0,3 1,5 ± 0,2
30 мг / кг 30 мг / кг 5 14/20 30 9,8 ± 0,5 (+ 4.1) 67 N / D N / D N / D
Ingavirin 1 16/20 20/20 20 13,4 ± 0,7 (+3.7) 64 3.4 ± 0,3 1,4 ± 0,1
30/15 мг/кг 5 14/20 32

± 0,5 (+6.3)
67 N / D N / D
oseltamivr 1 18/20 10,0 13,1 ± 0,8 (+3.4) 81 2.6 ± 0,3 1,7 ± 0,2
20 мг / кг 20 мг / кг 5 15/20 25/20 11.1 ± 1,0 (+ 5,4) 72 N D Н/Д
Управление 1 9/20 55.0 9.7 ± 1,0 5.1 ± 0,2 2,7 ± 0,1
(без наркотиков) 5 2/20 90,0 5.7 ± 0,6 N/D N/D

Как показало титрование вируса из легких мышей, на третий день p.i. вирус реплицируется в легочной ткани до 10 5,1 ЭИД 50 /20 мг ткани. Применение препарата сравнения Тамифлю снизило титр вируса приблизительно в 320 раз (10 2.6 EID 50 /20 мг ткани). Лечение животных ингавирином также приводило к снижению титра вируса (примерно 10 3,5 EID 50 /20 мг), что статистически идентично активности осельтамивира ().

Для оценки влияния ингавирина на структуру легочной ткани на третий день п.и. Легкие инфицированных вирусом мышей были уплотнены и отечны. Все инфицированные мыши имели экссудативное диффузное поражение альвеол с интерстициальным отеком, фибринозным экссудатом в альвеолах, воспалительной инфильтрацией, некрозом бронхиолярного эпителия и десквамацией.Клетки бронхиального и бронхиолярного эпителия содержали вирусные включения или отсутствовали при оголении базальной мембраны [].

Патологии мышей, интраназально инокулированных адаптированным к мышам вирусом гриппа A/California/7/09 (h2N1)v на 3-й день p.i. ( a ) Легкие мыши, получавшей плацебо. Большая площадь пневмонии с интенсивным экссудатом в просвете бронхов, выраженный нейтрофильный до гистиоцитарного альвеолит; ( b ) Легкий лимфоцитарный перибронхит с легким альвеолитом у мыши, получавшей 30 мг/кг массы тела ингавирина.Клетки бронхиального эпителия интактны, в просвете бронхов слабовыраженный экссудат; ( c ) Легкий лимфоцитарный перибронхит с альвеолитом у мыши, получавшей 20 мг/кг осельтамивира; ( d ) Легкие интактных мышей. Нет признаков воспаления или разрушения клеток. Гематоксилин-эозин, ×200.

Применение Ингавирина, аналогично препарату сравнения Тамифлю, приводило к нормализации структуры легочной ткани, в частности, ограничению отека и альвеолярного повреждения, уменьшению количества дебриса в просвете бронхов и защите бронхиального эпителия от гибели [, ].

Для изучения механизма защитной активности ингавирина мы более внимательно изучили клетки бронхиального эпителия, которые считаются первичными мишенями для вируса гриппа. Морфометрический анализ клеток показал, что почти 100% эпителиальных клеток интактных мышей представлены интактными клетками.

Инокуляция вирусом гриппа привела к увеличению доли клеток трех других групп ( т.е. , клетки с начальными включениями, расширенными включениями и мертвыми клетками), что свидетельствует о сильном цитотоксическом действии вируса.Применение как ингавирина, так и эталонного соединения осельтамивира сильно снижало количество мертвых клеток и повышало долю интактных клеток бронхиального эпителия. Исходя из этих результатов, мы предполагаем, что это соединение способно защищать клетки от повреждения, вызванного вирусом (1).

Цитопротекторная активность ингавирина в клетках бронхиального эпителия после заражения адаптированным к мышам вирусом гриппа A/California/7/09 (h2N1)v (3-й день п.и.).

3.2. Инфекция вируса парагриппа

Заражение сирийских хомяков вирусом парагриппа человека (hPIV) приводит к нелетальному легкому бронхиту, бронхиолиту и пневмонии.Вирус может быть выделен из легких на 3-й день после заражения, а специфическое повреждение тканей можно наблюдать на 7-й день. ткань. Рибавирин продемонстрировал наибольшую активность в снижении титра, хотя обе дозы ингавирина также приводили к статистически значимому снижению (1).

Таблица 2

Инфекционная активность ВПЧ в легочной ткани сирийских хомяков после применения Ингавирина.

препарат титр вируса (LOG 10 EID 50 /20 мг ткани) P
Ingavirin 30 мг / кг 3,2 ± 0,2 0.018
Ingavirin 30/15 мг / кг 2,7 ± 0.3 0,016
Рибавирин 2,3 ± 0,3 2,3 ± 0,3 0,001
Управление (без лекарств) 3.8 ± 0,2 1,000

У хомяков, инфицированных ВЧПИВ, до умерщвления не было видимых признаков заболевания, но гистологически было последовательное развитие пневмонии. Поражения легких состояли из рассеянного эндобронхиального экссудата, состоящего из мононуклеарных и полиморфноядерных клеток, перибронхиальных и периваскулярных круглоклеточных инфильтратов и обширных участков интерстициальной пневмонии. Эпителий бронхов имел специфический вид, содержащий группы высоких гигантских клеток, выступающих в просвет бронхов.Животные, получавшие ингавирин и рибавирин, демонстрировали почти нормальную архитектуру легочной ткани с небольшим количеством инфильтрирующих клеток.

Структура легочной ткани сирийских хомяков на 7-й день после инокуляции ВПЧ-3 с ( c , d ) или без ( a , b ) обработки ингавирином. а , с — Альвеолы, b , d — Бронхиальный эпителий. Гематоксилин-эозин, ×100 ( a ), ×400 ( b , c , d ).

3.3. Аденовирусная инфекция человека

Поскольку аденовирусы человека не вызывают воздушно-капельных респираторных инфекций у животных, мы изучали противовирусную активность ингавирина на разработанной ранее модели диссеминированной аденовирусной инфекции новорожденных сирийских хомячков, вызванной аденовирусом человека 5-го типа [25]. Как и в случае инфекции hPIV, защитную активность оценивали путем титрования вируса в органах-мишенях и гистологического анализа строения ткани.

Подкожное заражение новорожденных сирийских хомяков приводило к репликации вируса в легких и печени животных.Результаты титрования вируса в клетках НЕр-2 на третий день p.i. обобщаются в .

Таблица 3

Инфекционная активность AdV в печени и легких сирийских хомячков после применения ингавирина.

препарат, доза (мг / кг / день) титр вируса в печени (log 10 EID 50 /20 мг ткани) вирус-титр в легких (log 10 EID 50 /20 мг ткани)
Ингавирин 15 3.8 ± 0,1 (p = 0,099) 4,1 ± 0,3 (p = 0,319)
Ingavirin 30 3,4 ± 0,2 (p = 0,022) 3,5 ± 0,2 (p = 0,016)
Ingavirin 45 3,7 ± 0,2 (p = 0,110) 3,7 ± 0,3 (p = 0,088)
60007
60007
2,7 ± 0,3 (p = 0,003) 2,9 ± 0,4 (p = 0,000)
Контроль (без препаратов) 4,3 ± 0,3 4,5 ± 0,2

согласуется с нашими предыдущими результатами [25].Применение ингавирина приводило к умеренному (приблизительно один десятичный порядок), но статистически значимому снижению титра вируса как в печени, так и в легких животных.

При гистологическом исследовании печени инфицированных животных выявлено очагов некроза . Морфологически они представляли собой участки деструкции паренхимы, обусловленные специфическим поражением гепатоцитов и неспецифической деструкцией ткани вследствие местной воспалительной реакции. Специфические поражения клеток печени проявлялись увеличением клеточных ядер, их деформацией и появлением эозинофильных и базофильных вирусспецифических ядерных телец-включений.Реактивные изменения тканей были обусловлены воспалительной деструкцией гепатоцитов и инфильтрацией тканей лейкоцитами. Инфицированные животные, получавшие ингавирин, имели меньшие очаги воспаления и неповрежденные гепатоциты, в отличие от сильно вакуолизированных гепатоцитов у контрольных животных ().

Патология AdV-индуцированного гепатита в печени новорожденных сирийских хомяков на 3-й день п.и. Большой очаг воспаления с многочисленными AdV-инфицированными клетками (указатели стрелок), вакуолизация гепатоцитов ( a , b ) у контрольных животных, небольшой очаг воспаления и интактная паренхима ( c ) у животных, получавших ингавирин.Гематоксилин-эозин, ×400.

Для количественной оценки защитного действия ингавирина измеряли размеры очагов некроза в печени и подсчитывали количество AdV-инфицированных клеток в каждом очаге ().

Таблица 4

Влияние ингавирина на течение AdV-индуцированного гепатита у новорожденных сирийских хомяков.

77 P P P
препарат, доза (мг / кг / день) объем фокуса, мм 3 × 10 -5 Количество зараженных клеток в одном фокусе
Среднее значение ± SE Среднее значение ± SE P
Ingavirin 15 53.2 ± 5.3 0,000 2,9 ± 0,9 2,9 ± 0,9 0,000
Ingavirin 30 50.8 ± 4,4 0,000 1,9 ± 1,5 0,9 ± 1,5 0,000
Ingavirin 45 54,3 ± 5,0 0,000 2,8 ± 2.2 0,000
84,4 ± 6.9 1.000 7,1 ± 0,3 7,1 ± 0,3 7,1000

Как показано по анализу морфометрии, применение ингавирина снизилось среднего размера из очагов вирус-индуцированного воспаления и резко снижено количество инфицированных клеток.Интересно, что эффект более высокой дозы препарата (45 мг/кг/день) был меньше, чем эффект более низкой дозы (30 мг/кг/день), что указывает на специфический режим активности этого соединения.

4. Обсуждение

В настоящем исследовании показано защитное действие низкомолекулярного соединения Ингавирин против летальной гриппозной инфекции, вызванной пандемическим вирусом гриппа А (h2N1) у мышей, и нефатальных патологий сирийских хомяков. вызывается вирусом парагриппа человека и аденовирусом человека.Исследовали влияние дозы на защитную активность соединения и репликацию вируса в ткани. Протективное действие Ингавирина проявлялось в снижении инфекционного титра вируса в легочной ткани, продлении жизни инфицированных животных, нормализации динамики веса в течении болезни, снижении смертности леченных животных по сравнению с плацебо-контролем и плацебо-контролем. нормализация структуры легочной и печеночной ткани. В случае гриппозной инфекции защитная активность ингавирина оказалась сходной с референтным препаратом тамифлю.

В наших экспериментах ингавирин продемонстрировал защитную активность против летальной гриппозной пневмонии у мышей. В некоторых дозах защитный эффект был равен активности осельтамивира, который является международно признанным препаратом, доказавшим свою эффективность против этого ВГА. В целом наши результаты хорошо согласуются с ранее полученными данными [15–19], в которых показано, что ингавирин обладает защитным действием против вирусов гриппа А и В.

Круг и Арамини [26] предположили, что два возможных домена нуклеопротеин (NP) вируса гриппа, один из которых расположен в хвостовой петле, а другой — в РНК-связывающей бороздке, обнаруженной между доменами головы и тела на внешней поверхности тримера NP, представляют собой потенциальные противовирусные мишени.Домен, расположенный в хвостовой петле, имеет решающее значение для олигомеризации NP, что, в свою очередь, необходимо для эффективной транскрипции и репликации вирусного генома. Следовательно, инактивация этого домена может быть эффективной для подавления репликации вируса. Действительно, некоторые эксперименты предполагают, что ингавирин нацелен на нуклеопротеин гриппа (NP). В недавнем исследовании [27] было показано, что ингавирин взаимодействует с NP вируса гриппа, тем самым предотвращая олигомеризацию NP, необходимую для репликации вируса. В третьем исследовании несколько аналогов микаламида А были идентифицированы как NP-направленные ингибиторы репликации вируса гриппа [28].Было показано, что эти соединения связываются с N-концевым 13-аминокислотным хвостом, который опосредует ядерный транспорт NP и его связывание с вирусной РНК. Более того, Kao et al. [29] сообщили об идентификации низкомолекулярного соединения нуклеозина, которое запускает агрегацию НЧ и ингибирует его накопление в ядре. Нуклеозин препятствовал репликации вируса гриппа А in vitro с наномолярной концентрацией и защищал мышей, зараженных смертельными дозами птичьего гриппа А H5N1.Эти данные свидетельствуют о том, что связывание соединения с этой мишенью может ингибировать репликацию вируса путем ингибирования функций NP. Ни аналоги микаламида А, ни нуклеозин не демонстрируют структурного сходства с ингавирином, что позволяет нам предположить, что другие домены вирусного NP могут быть вовлечены во взаимодействие с ингавирином.

С другой стороны, показано, что применение ингавирина приводит к изменению морфологии вирионов, выявляемых в бронхоальвеолярном лаваже инфицированных мышей [30].У контрольных животных образовывались преимущественно сферические вирионы, в то время как у животных, получавших ингавирин, формировались предположительно нитевидные частицы со сниженной инфекционностью. Эти результаты позволяют предположить, что ингавирин может мешать процессу сборки и/или почкования вируса, что приводит к снижению вирусной нагрузки.

В нашем исследовании активность осельтамивира оказалась ниже, чем в аналогичных экспериментах Smee et al. [31]. Это может быть связано с более высокой дозой вируса, другим вирусом, используемым в наших экспериментах, и другим графиком применения препарата (один раз в день вместо двух в день в [31]).В то же время прямые противовирусные эффекты ингавирина, выявляемые по снижению инфекционного титра вируса в легочной ткани, оказались в 10 раз меньше, чем у тамифлю, несмотря на сходный уровень защиты от летальности (). Это противоречие может свидетельствовать о том, что другие механизмы, помимо прямой противовирусной активности, могут способствовать результирующей защите животных от летальности, вызванной ВГА.

Инфекция, вызванная вирусом гриппа, варьирует по степени тяжести от бессимптомной инфекции до серьезного заболевания с системными признаками.Тяжелое течение гриппа проявляется вирусоспецифическими реакциями с дальнейшим развитием реактивных процессов. Эти процессы индуцируются реплицирующимся вирусом в клетках-мишенях и реализуются через механизмы хозяина, включая иммунные реакции, окислительный стресс и другие свободнорадикальные процессы, усиление протеолитической активности, резкое повышение уровня провоспалительных цитокинов и др. [32].

В клинике одной из основных причин тяжелой и осложненной гриппозной пневмонии, в том числе с летальным исходом, является несвоевременное и/или неадекватное лечение [33,34].В этих случаях течение заболевания определяется механизмами, первоначально индуцируемыми вирусом, но в конечном итоге реализуемыми хозяином, включая, в частности, тяжелое воспаление («цитокиновый шторм») [35–37]. Эксперименты с использованием нокаутных мышей, инфицированных вирусом гриппа, с инактивированными генами воспалительных путей, такими как интерлейкин 1α/β, макрофагальные хемокиновые рецепторы CCR5 и CCR2, циклооксигеназы 1 и 2 [38–40], ясно продемонстрировали, что в дополнение к уровню вируса Репликация в легких, интенсивность реакций хозяина существенно влияют на течение и исход заболевания.Поэтому при тяжелом течении гриппа в комплексную терапию следует включать как прямые противовирусные, так и патогенетические препараты, в частности те, которые ограничивают цитокиновый шторм, отек легких, воспаление и повреждение тканей [41]. Например, недавно была продемонстрирована высокая защитная активность 7-гидроксикумарина (7-ГХ) [42]. Было показано, что 7-HC обладает противовирусными свойствами благодаря своей способности снижать уровень провоспалительных цитокинов у инфицированных животных, тем самым облегчая течение тяжелой гриппозной инфекции.В то же время 7-HC не снижал уровень репликации вируса в тестах на уменьшение бляшек, что позволяет предположить, что его защитная активность, включая снижение репликации вируса в легких мышей, носит комплексный характер и может быть опосредована клеточными сигнальными и реактивными путями. Можно предположить, что, помимо способности непосредственно снижать уровень репликации вируса в легких (), ингавирин может обладать аналогичными свойствами, основываясь на результатах исследования морфологии легких мышей, показавших, что лечение ингавирином значительно снижает степень повреждения тканей. , воспаление и отек (, ).Дальнейшие исследования влияния ингавирина на различные патогенетические пути были бы полезны для понимания механизма его активности. Ингавирин следует рассматривать как важную часть противогриппозной профилактики и терапии, особенно в тяжелых случаях заболевания.

В наших экспериментах ингавирин также продемонстрировал противовирусную активность против двух других использованных вирусов, hPIV и AdV [19,20]. Поскольку эти вирусы филогенетически отличаются друг от друга и отсутствуют общие вирусные компоненты для всех трех вирусов, использованных в исследовании, можно сделать вывод, что данный препарат нацелен на компоненты и пути, ответственные за развитие клеточной и тканевой патологии при вирусной инфекции.Действительно, во всех трех случаях он продемонстрировал высокую степень цитопротекции и способность нормализовать архитектуру ткани. Его применение предотвращало гибель инфицированных вирусом гриппа клеток бронхиального эпителия, вирус-индуцированную цитопатологию в легких и вирус-индуцированную вакуолизацию гепатоцитов при AdV-инфекции у хомяков. Более того, в наших предыдущих экспериментах [21] мы продемонстрировали способность ингавирина предотвращать вызванное AdV повреждение клеток в культуре. Несмотря на формирование типичных внутриядерных вирусоспецифических включений, в клетках, обработанных ингавирином, вакуоли в цитоплазме и другие морфологические признаки цитопатогенности не развивались.Таким образом, в дополнение к другому механизму(ам) противовирусного действия, Ингавирин обладает цитопротекторной активностью, которая предотвращает разрушение инфицированных клеток и поддерживает функцию органа-мишени, минимизируя, таким образом, индуцированное вирусом повреждение тканей и симптомы токсичности в ходе лечения. болезнь.

Следует отметить, что токсичность ингавирина не наблюдалась в дозах до 3000 мг/кг. Также в предыдущих исследованиях не наблюдалось признаков эмбриотоксичности [43]. Для сравнения, ЛД 50 Тамифлю оценивали в 100–250 мг/кг в зависимости от способа и схемы введения и вида животных [44].Более того, в клинических исследованиях ингавирин не продемонстрировал побочных эффектов при применении у больных гриппом [45]. Таким образом, ингавирин можно рассматривать как нетоксичное соединение с низким риском передозировки.

5. Выводы

В совокупности наши данные свидетельствуют о том, что ингавирин является нетоксичным противовирусным препаратом широкого спектра действия со сложным механизмом действия. Дальнейшее изучение тонкого механизма его защитной активности позволит оптимизировать структуру препарата и, возможно, разработать новый класс соединений для профилактики и лечения вирусных инфекций.

Благодарности

Благодарим Татьяну Д. Смирнову из НИИ гриппа за предоставленные клеточные линии. Мы также благодарим Лидию Носач из Института микробиологии и вирусологии, Киев, Украина, и Инну Алексееву из Института молекулярной биологии и генетики, Киев, Украина, за любезно предоставленный 6-азацитидин для экспериментов.

Конфликт интересов

Конфликта интересов в связи с этой публикацией обнаружено не было.

Ссылки и примечания

2.Москона А. Резистентность к осельтамивиру — отключение нашей защиты от гриппа. Н. англ. Дж. Мед. 2005; 353: 2633–2636. [PubMed] [Google Scholar]3. Москона А. Медицинское лечение гриппозной инфекции. Анну. преподобный мед. 2008; 59: 397–413. [PubMed] [Google Scholar]4. Хайден Ф.Г. Комбинированная противовирусная терапия при респираторных вирусных инфекциях. Антивир. Рез. 1996; 29:45–48. [PubMed] [Google Scholar]5. Активность CDC по гриппу — США и весь мир, 18 мая — 19 сентября. MMWR Morb. Смертный. еженедельно. Отчет 2008; 57: 1046–1049.[PubMed] [Google Scholar]6. Давуд Ф.С., Джайн С., Финелли Л., Шоу М.В., Линдстром С., Гартен Р.Дж., Губарева Л.В., Сюй С., Бриджес С.Б., Уеки Т.М. Появление нового вируса свиного гриппа A (h2N1) у людей. Н. англ. Дж. Мед. 2009; 360:2605–2615. [PubMed] [Google Scholar]7. Хейден Ф. Разработка новых противовирусных препаратов для лечения гриппа: что ждет нас в будущем? клин. Заразить. Дис. 2009; 1:3–13. [PubMed] [Google Scholar]8. Hauge S.H., Dudman S., Borgen K., Lackenby A., Hungnes O. Устойчивые к осельтамивиру вирусы гриппа A (h2N1), Норвегия.Эмердж. Заразить. Дис. 2007; 15: 155–162. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Дхаран Н.Дж., Губарева Л.В., Мейер Дж.Дж., Окомо-Адиамбо М., МакКлинтон Р.К., Маршалл С.А., Ст Г.К., Эпперсон С., Браммер Л., Климов А.И. и др. Инфекции устойчивым к осельтамивиру вирусом гриппа A (h2N1) в США. Варенье. Мед. доц. 2009; 301:1034–1041. [PubMed] [Google Scholar] 10. Чан П.А., Коннелл Н.Т., Габонай А.М., Уэстли Б., Ларкин Дж.М., Лароса С.П., Чапин К., Мермель Л. Резистентный к осельтамивиру пандемический грипп А 2009–2010 гг. (h2N1) у пациента с ослабленным иммунитетом.клин. микробиол. Заразить. 2010;16:1576–1578. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гриноу А. Респираторно-синцитиальные вирусные инфекции: клинические проявления, лечение и профилактика. Курс. мнение Пульм. Мед. 2002; 8: 214–217. [PubMed] [Google Scholar] 15. Логинова Ся., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П., Небольсин В.Е. Терапевтическая эффективность Ингавирина, нового отечественного препарата против вируса гриппа А (h4N2) Антибиот. Химиотер. 2008; 53:27–30. [PubMed] [Google Scholar] 16. Зарубаев В.В., Гаршинина А.В., Калинина Н.А., Штро А.А., Небольсин В.Е., Киселев О.И. Противовирусная активность ингавирина при экспериментальном летальном гриппе, вызванном вирусом гриппа В у мышей-альбиносов. Антибиот. Химиотер. 2010;55:8–11. [PubMed] [Google Scholar] 17. Логинова С.И., Борисевич С.В., Лыков М.В., Веденина Е.В., Борисевич Г.В., Бондарев В.П., Небольсин В.Е., Чучалин А.Г. In vitro эффективность ингавирина в отношении мексиканского пандемического субтипа h2N1 вируса гриппа А, штаммы A/California/04/ 2009 г. и A/Калифорния/07/2009 г.Антибиот. Химиотер. 2009; 54:15–17. [PubMed] [Google Scholar] 18. Зарубаев В.В., Гаршинина А.В., Калинина Н.А., Штро А.А., Беляевская С.В., Небольсин В.Е., Киселев О.И. Защитная активность ингавирина при экспериментальном летальном гриппе, вызванном пандемическим вирусом гриппа A (h2N1)v у мышей-альбиносов. Антибиот. Химиотер. 2010;55:24–31. Русский. [PubMed] [Google Scholar] 19. Шишкина Л.Н., Небольсин В.Е., Кабанов А.С., Скарнович М.О., Мазуркова Н.А., Сергеев А.А., Серова О.А., Ставский Е.А., Дроздов Л.Г. In vitro и in vivo эффективность ингавирина против штаммов пандемического вируса гриппа A(h2N1/09)V. ж. микробиол. Эпидемиол. Иммунобиол. 2011: 93–96. [PubMed] [Google Scholar] 20. Зарубаев В.В., Кривицкая В.З., Небольсин В.Е., Киселев О.И. Экспериментальное исследование противовирусной активности ингавирина в отношении вируса парагриппа человека. Антибиот. Химиотер. 2010;55:13–6. (Русский) [PubMed] [Google Scholar]21. Зарубаев В.В., Слита А.В., Сироткин А.С., Небольсин В.Е., Киселев О.I. Экспериментальное исследование противовирусной активности ингавирина в отношении аденовируса человека. Антибиот. Химиотер. 2010;55:19–24. (Русский) [PubMed] [Google Scholar]22. Нарасараджу Т., Сим М.К., Нг Х.Х., Фун М.С., Шанкер Н., Лал С.К., Чоу В.Т. Адаптация вируса гриппа человека h4N2 в мышиной модели пневмонита: взгляд на вирулентность вируса, тканевой тропизм и патогенез хозяина. микробы заражают. 2009; 11: 2–11. [PubMed] [Google Scholar] 23. Рид Л.Дж., Мюнх Х. Простой метод оценки пятидесятипроцентных конечных точек.Являюсь. Дж. Эпидемиол. 1938; 27: 493–497. [Google Академия] 24. Грир К.Э., Чжоу Ф., Гудселл А., Легг Х.С., Тан З., Цур Мегеде Дж., Уэмацу Ю., Поло Дж.М., Вайди М. Долговременная защита хомяков от вируса парагриппа человека типа 3 после воздействия на слизистую оболочку или комбинации мукозальная и системная иммунизация химерными частицами репликона на основе альфавируса. Сканд. Дж. Иммунол. 2007; 66: 645–653. [PubMed] [Google Scholar] 25. Зарубаев В.В., Слита А.В., Сухинин В.П., Носач Л.Н., Дьяченко Н.С., Повница О.Ю., Жовноватая В.Л., Алексеева И.В., Пальчиковская Л.И. Влияние 6-азацитидина на течение экспериментальной аденовирусной инфекции у новорожденных сирийских хомяков. Дж. Чемотер. 2007; 19:44–51. [PubMed] [Google Scholar] 27. Семенова Н.П., Прокудина Е.Н., Львов Д.К., Небольсин В.Е. Влияние противовирусного препарата Ингавирин на внутриклеточные превращения и импорт в ядро ​​нуклеокапсидного белка вируса гриппа А. Вопр. вирусол. 2010;55:17–20. [PubMed] [Google Scholar] 28. Хагивара К., Кондо Ю., Уэда А., Ямада К., Гото Х., Ватанабэ Т., Наката Т., Осада Х., Аида Ю. Открытие новых противовирусных средств, направленных против нуклеопротеина вируса гриппа А, с использованием фотосшитых химических массивов. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 2010; 394:721–727. [PubMed] [Google Scholar] 29. Као Р.Ю., Ян Д., Лау Л.С., Цуй В.Х., Ху Л., Дай Дж., Чан М.П., ​​Чан С.М., Ван П., Чжэн Б.Дж. и др. Идентификация нуклеопротеина гриппа А в качестве противовирусной мишени. Нац. Биотехнолог. 2010;28:600–605. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30.Зарубаев В.В., Беляевская С.В., Сироткин А.С., Анфимов П.М., Небольсин В.Е., Киселев О.И., Рейхарт Д.В. Влияние ингавирина на ультраструктуру и инфекционность вируса гриппа in vitro и in vivo . Вопр. вирусол. 2011;56:21–25. [PubMed] [Google Scholar] 31. Сми Д.Ф., Херст Б.Л., Вонг М.Х., Тарбет Э.Б., Бабу Ю.С., Клумпп К., Морри Дж.Д. Комбинации осельтамивира и перамивира для лечения вирусных инфекций гриппа A (h2N1) в культуре клеток и у мышей. Антивир.Рез. 2010;88:38–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Замбон М.К. Эпидемиология и патогенез гриппа. Дж. Антимикроб. Чемотер. 1999;44S:3–9. [PubMed] [Google Scholar] 33. Лапинский С.Е. Эпидемическая вирусная пневмония. Курс. мнение Заразить. Дис. 2010;23:139–144. [PubMed] [Google Scholar] 34. Релло Дж., Родригес А., Ибаньес П., Сосиас Л., Себриан Дж., Маркес А., Герреро Дж., Руис-Сантана С., Маркес Э., Дель Ногаль-Саес Ф. и др. Интенсивная терапия взрослых пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, вызванной гриппом A (h2N1)v в Испании.крит. Забота. 2009; 13: R148: 1–R148: 9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Ву П.К., Тунг Э.Т., Чан К.Х., Лау К.К., Лау С.К., Юэн К.Ю. Профили цитокинов, индуцированные новым вирусом свиного гриппа A/h2N1: последствия для стратегий лечения. Дж. Заразить. Дис. 2010; 201:346–353. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Гарильяни М.М., Хабиаримана А., Ламбрехт Б., ван де Паар Э., Корнет А., ван ден Берг Т., Десмехт Д. Штамм-зависимый патогенез гриппа А при смертельных инфекциях подтипов h2N1 и H5N1 у мышей.Эмердж. Заразить. Дис. 2010; 16: 595–603. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37. К.К., Хун И.Ф., Ли И.В., Ли К.Л., Ку С.К., Ян В.В., Лю Р., Хо К.Ю., Чу К.Х., Ватт С.Л. и др. Замедленный клиренс вирусной нагрузки и заметная активация цитокинов в тяжелых случаях пандемического вируса гриппа h2N1 2009. клин. Заразить. Дис. 2010; 50:850–859. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Шмитц Н., Куррер М., Бахманн М.Ф., Копф М. Интерлейкин-1 отвечает за острую иммунопатологию легких, но увеличивает выживаемость при респираторной инфекции вируса гриппа.Дж. Вирол. 2005; 79: 6441–6448. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Доусон Т.С., Бек М.А., Кузиэль В.А., Хендерсон Ф., Маеда Н. Контрастные эффекты дефицита CCR5 и CCR2 в легочной воспалительной реакции на вирус гриппа А. Являюсь. Дж. Патол. 2000; 156: 1951–1959. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Кэри М.А., Брэдбери Дж.А., Зойберт Дж.М., Лангенбах Р., Зельдин Д.К., Гермолек Д.Р. Контрастные эффекты дефицита циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и ЦОГ-2 на реакцию хозяина на вирусную инфекцию гриппа А.Дж. Иммунол. 2005; 175: 6878–6884. [PubMed] [Google Scholar]41. Аллева Л.М., Кай С., Кларк И.А. Использование дополнительных и альтернативных лекарственных средств для воздействия на реакцию хозяина при тяжелом гриппе. Эвид. Дополнение на основе. Альтернативный. Мед. 2010;7:501–510. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Курокава М., Ватанабэ В., Симидзу Т., Савамура Р., Шираки К. Модуляция продукции цитокинов 7-гидроксикумарином in vitro и его эффективность против гриппозной инфекции у мышей. Антивир. Рез.2010; 85: 373–380. [PubMed] [Google Scholar]43. Логинова С.Ю., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П. Оценка токсичности неспецифических лекарственных противовирусных средств для профилактики и лечения опасных и особо опасных вирусных инфекций. Антибиот. Химиотер. 2009; 54:3–4. [PubMed] [Google Scholar]45. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., Бурцева Е.И., Исаева Е.И., Малышев Н.А., Львов Д.К. Эффективность ингавирина у взрослых с гриппом. тер. Арх. 2009; 81: 51–54. Русский. [PubMed] [Google Scholar]

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.