Мкб 10 о отит: Ошибка 404. Файл не найден

1.5 Классификация / КонсультантПлюс

1.5 Классификация

Согласно Международной классификации болезней (МКБ-10) принято различать: H66.1 – хронический туботимпанальный гнойный средний отит (хроническая туботимпанальная болезнь, мезотимпанит) и H66.2 – хронический эпитимпано-антральный гнойный средний отит (хроническая эпитимпано-антральная болезнь, эпитимпанит). Данная классификация отражает анатомо-морфологические особенности строения среднего уха, а именно наличие тимпанальной диафрагмы и разный характер анатомии слизистой оболочки в отделах среднего уха.

Мезотимпанит – форма хронического среднего отита с локализацией перфорации в натянутом отделе барабанной перепонки. В настоящее время встречается у половины больных ХГСО. У 50% из них гистологически и клинически выявляется хроническое катаральное воспаление слизистой оболочки (мукозит). Явления мукозита наблюдаются и у больных эпимезотимпанитом, а также после санирующих радикальных операций на среднем ухе. Мезотимпанит считается относительно благоприятной формой, поскольку у пациентов нет признаков активной остеодеструкции, в тоже время у 51% из них имеет место кариес элементов цепи слуховых косточек (обычно длинный отросток наковальни, суперструктуры стремени, рукоятка молотка) и стенок полостей среднего уха – у 21%. А у 36 – 40% пациентов в барабанной полости (чаще в эпитимпануме, реже в мезо- и гипотимпануме) диагностируется стелящаяся или кистозная холестеатома. Многие исследователи объясняют костную резорбцию при ХГСО без холестеатомы деминерализацией, вызванной локальным изменением pH вследствие высвобождения лизосомальных гидролитических ферментов и дегенеративными процессами после обострения.

Эпитимпанит – форма ХГСО, характеризующаяся локализацией перфорации в ненатянутом отделе барабанной перепонки и сопровождающаяся кариозным процессом разной степени выраженности в среднем ухе. По данным исследований, чем меньше дефект в ненатянутом отделе перепонки, тем больше объем разрушений в барабанной полости и антромастоидальном отделе. Причиной костной резорбции при данной форме отита, как правило, является холестеатома (в 78,8 – 97% случаев): стелящаяся, кистозная, либо сочетание этих форм (чаще). Наличие ретракционного кармана считается начальной стадией формирования холестеатомы (предхолестеатома) [2, 6, 11].

При эпимезотимпаните встречаются признаки обеих вышеобазначенных форм.

Кроме того, для всех этих форм характерен полиморфизм изменений в среднем ухе как проявления длительного течения хронического процесса, его динамики и различных исходов: катаральное воспаление слизистой оболочки барабанной полости (мукозит), тимпаносклероз, тимпанофиброз, холестеатома и кариес структур среднего уха. Часто эти формы сочетаются и приводят к разной клинической картине, что затрудняет четкое разграничение клинических форм заболевания (доброкачественный или нет) [2].

Открыть полный текст документа

8. Болезни уха и сосцевидного отростка / КонсультантПлюс

8. Болезни уха и сосцевидного отростка

Статья расписания болезней/Код заболеваний по МКБ-10

Наименование болезней, степень нарушения функции

Категория годности к службе в органах принудительного исполнения

I графа

II графа

III графа

IV графа

36

H00 – H59

временные функциональные расстройства органа зрения после острого заболевания, обострения хронического заболевания, травмы или хирургического лечения

Г

Г

Г

Г

Статья расписания болезней/Код заболеваний по МКБ-10

Наименование болезней, степень нарушения функции

Категория годности к службе в органах принудительного исполнения

I графа

II графа

III графа

IV графа

37

H60 – H95

Q00 – Q99

болезни наружного уха (в том числе врожденные):

а) врожденное отсутствие ушной раковины

Д

Д

Д

Д

б) двусторонняя микротия

В

В

поступающие – В

сотрудники – Б-2

Б-2

в) односторонняя микротия, экзема наружного слухового прохода и ушной раковины, хронический диффузный наружный отит, наружный отит при микозах, врожденные и приобретенные сужения наружного слухового прохода

Б-3

Б-3

поступающие – Б-3

сотрудники – А-2

А-2

38

H60 – H95

болезни среднего уха и сосцевидного отростка:

а) двусторонний или односторонний хронический средний отит, сопровождающийся полипами, грануляциями в барабанной полости, кариесом кости и (или) сочетающийся с хроническими заболеваниями околоносовых пазух

В

В

поступающие – В

сотрудники – Б-2

Б-2

б) двусторонний или односторонний хронический средний отит, не сопровождающийся полипами, грануляциями в барабанной полости, кариесом кости и не сочетающийся с хроническими заболеваниями околоносовых пазух

В

В

поступающие – В

сотрудники – Б-2

Б-2

в) остаточные явления перенесенного среднего отита, болезни со стойким расстройством барофункции уха

Б-3

Б-3

поступающие – Б-3

сотрудники – А

А

К пункту “а” также относятся:

двусторонний или односторонний хронический гнойный средний отит, сопровождающийся стойким затруднением носового дыхания;

состояния после хирургического лечения хронических болезней среднего уха с неполной эпидермизацией послеоперационной полости при наличии в ней гноя, грануляций, холестеатомных масс;

двусторонние стойкие сухие перфорации барабанной перепонки, состояние после радикальных операций на обоих ушах или состояние после тимпанопластики открытого типа при полной эпидермизации послеоперационных полостей – в отношении освидетельствуемых по графам I, II Расписания болезней.

Под стойкой сухой перфорацией барабанной перепонки следует понимать наличие перфорации барабанной перепонки при отсутствии воспаления среднего уха в течение 12 и более месяцев.

Наличие хронического гнойного среднего отита должно быть подтверждено отоскопическими данными (перфорация барабанной перепонки, отделяемое из барабанной полости), посевом отделяемого из барабанной полости на микрофлору, рентгенографией височных костей по Шюллеру и Майеру или компьютерной томографией височных костей.

К пункту “б” относятся те же заболевания, что и в пункте “а” данной статьи, но без указанных в пункте “а” осложнений.

Для применения пунктов “а” и “б” статьи необходимо медицинское обследование придаточных пазух носа.

К пункту “в” относятся:

односторонние стойкие сухие перфорации барабанной перепонки;

адгезивный средний отит;

тимпаносклероз;

состояние после проведенной 12 и более месяцев назад радикальной операции или тимпанопластики открытого типа на одном ухе при полной эпидермизации послеоперационной полости.

При наличии остаточных явлений перенесенного среднего отита (рубцовые изменения барабанной перепонки, петрификаты барабанной перепонки при отоскопии), не ограничивающих подвижность барабанной перепонки, данный пункт статьи применяется только в случае снижения слуха, доказанного аудиометрическим исследованием.

Стойкий и резкий характер нарушения барофункций уха определяется по данным повторных исследований проходимости слуховой трубы, при необходимости – тимпанометрии.

Статья расписания болезней/Код заболеваний по МКБ-10

Наименование болезней, степень нарушения функции

Категория годности к службе в органах принудительного исполнения

I графа

II графа

III графа

IV графа

39

H60 – H95

нарушения вестибулярной функции:

а) стойкие, значительно выраженные вестибулярные расстройства

Д

Д

Д

Д

б) нестойкие, умеренно выраженные вестибулярные расстройства

В

В

поступающие – В

сотрудники – Б-2

Б-2

в) стойкая и значительно выраженная чувствительность к вестибулярным раздражениям

Б-3

Б-3

поступающие – Б-3

сотрудники – А-2

А-2

При освидетельствовании граждан, поступающих на службу в органы принудительного исполнения, по 1, 2 группам предназначения, сотрудников, проходящих службу в органах принудительного исполнения на должностях, отнесенных к 1, 2 группам предназначения, исследование вестибулярного аппарата обязательно.

Приступы вестибулопатии должны быть подтверждены медицинскими документами (обращение в поликлинику к неврологу, оториноларингологу, отоневрологу с потерей трудоспособности в течение года не менее 2 раз; результатами наблюдения и лечения в стационарных условиях).

К пункту “а” относятся резко выраженные случаи вестибулопатий, приступы которых наблюдались при медицинском обследовании в стационарных условиях и подтверждены медицинскими документами.

К пункту “б” относятся случаи вестибулопатий, приступы которых протекают кратковременно с умеренно выраженными вестибулярно-вегетативными реакциями.

К пункту “в” относятся случаи резко повышенной чувствительности к укачиванию при отсутствии симптомов вестибулярных расстройств и заболеваний органов и систем.

Применение статьи основывается на результатах проведения Отолитовой Реакции Воячека (ОР): оцениваются соматическая реакция, вегетативная реакция, длительность поствращательного нистагма.

Оценка соматической реакции (СР): СР I степени – отклонение туловища от вертикальной оси на 5 градусов; СР II степени – отклонение туловища от вертикальной оси от 5 до 30 градусов; СР III степени – отклонение туловища от вертикальной оси более 30 градусов, падение.

Оценка вегетативной реакции (ВР): ВР 0 степени – отсутствие вегетативных реакций; ВР I степени – субъективное ощущение легкой тошноты, головокружение; ВР II степени – усиление тошноты, бледность кожных покровов, холодный пот; ВР III степени – позывы на рвоту, рвота, обморок.

Статья не применяется, если по результатам проведения ОР: соматическая реакция (СР) I – II степени, вегетативная реакция (ВР) I степени, длительность поствращательного нистагма менее 30 секунд.

Статья применяется в следующих случаях: если по результатам ОР: СР II – III степени и ВР II – III степени, длительность поствращательного нистагма 30 секунд и более.

Результаты вестибулометрии оцениваются совместно с неврологом. При указании на временный характер вестибулярных расстройств необходимы всестороннее медицинское обследование и лечение в условиях неврологического стационара.

Статья расписания болезней/Код заболеваний по МКБ-10

Наименование болезней, степень нарушения функции

Категория годности к службе в органах принудительного исполнения

I графа

II графа

III графа

IV графа

40

H60 – H95

глухота, глухонемота, понижение слуха:

а) глухота на оба уха или глухонемота, двусторонняя тугоухость IV степени

Д

Д

Д

Д

б) двусторонняя тугоухость III степени, тугоухость II степени на одно ухо и III – IV степени на другое ухо, тугоухость III степени на одно ухо и IV степени на другое ухо

В

В

В

В

в) двусторонняя тугоухость II степени, тугоухость III – IV степени на одно ухо и I степени на другое ухо

В

В

поступающие – В

сотрудники – Б-3

Б-3

г) тугоухость II степени на одно ухо и I степени на другое ухо, односторонняя тугоухость III – IV степени

В

В

поступающие – В

сотрудники – Б-2

Б-2

д) двусторонняя тугоухость I степени, односторонняя тугоухость I или II степени

Б-2

Б-2

Б-2

Б-2

Глухота на оба уха или глухонемота должны быть удостоверены медицинскими организациями, организациями или учебными заведениями для глухонемых. Глухотой следует считать отсутствие восприятия крика у ушной раковины (снижение слуха более чем 90 децибел по данным аудиограммы).

При определении степени понижения слуха необходимы специальные методы исследования: шепотной и разговорной речью, камертонами, тональной пороговой аудиометрией с обязательным определением барофункции ушей.

При понижении слуха, определяющем изменение категории годности к службе в органах принудительного исполнения, указанные исследования проводятся многократно (аудиометрия – не менее трех раз за период наблюдения).

При межушной разнице в восприятии шепотной речи более трех метров производится рентгенография височных костей по Стенверсу или компьютерная томография височных костей.

При атрезии слуховых проходов (одного или обоих) необходимо определение степени снижения слуха с дальнейшим применением пунктов “а” – “д” данной статьи.

Определение степени тугоухости основывается на данных тональной аудиометрии по величине средней потери слуха на тоны 500, 1000, 2000 и 4000 (Л.В. Нейман (1961): к тугоухости I степени относится потеря слуха около 40 децибел, II степени – около 55 децибел, III степени – около 70 децибел, IV степени – около 90 децибел, большая потеря слуха расценивается как глухота.

При определении годности к службе в должностях, отнесенных к 1 и 2 группам предназначения, восприятие шепотной речи должно быть не менее 6 м на оба уха. Подтверждением отсутствия нарушения слуха является аудиограмма.

Сотрудники, проходящие службу в органах принудительного исполнения на должностях, отнесенных к 1 и 2 группам предназначения, при медицинском освидетельствовании ВВК (независимо от выслуги) должны иметь слух – 6 м с обеих сторон.

Дискантовая тугоухость (по данным аудиометрии) – снижение восприятия звуков на высоких частотах (4000, 8000 гц) при восприятии шепотной речи 5 м – не является основанием для применения данной статьи в отношении сотрудников, проходящих службу в органах принудительного исполнения на должностях, отнесенных к 3, 4 группам предназначения, а также в отношении граждан, поступающих на службу на должности, отнесенныек 3 и 4 группам предназначения.

МКБ-10 код H66.9 | Средний отит неуточненный

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

404 Не найдено

Имя Заполните поле: Имя

Контактный телефон Заполните поле: Контактный телефон

-АндрологияГастроэнтерологияГинекологияДермато­венерологияДиетологияКардиологияКолопроктологияКосметологияМедицинские анализыНеврологияОнкология и маммологияОто­рино­ларингологияОфтальмологияРевматологияТерапияТравматология и ортопедияТрихологияУльтразвуковая диагностикаУрологияФизиотерапияФлебологияЭндокринология Выберите: Направление

-Терапевт Выберите: Врач

Дата и время Выберите: Дата

Я принимаю ответственность за правильность предоставленных персональных данных и даю согласие на их обработку. Подробнее..

МКБ-11

Значение кодов МКБ для оказания медицинской помощи, а также для финансирования здравоохранения и медицинского страхования таково, что врачи, группы пациентов, страховые компании и другие категории предельно серьезно относятся к использованию МКБ. Многие группы нередко занимают жесткую позицию относительно того, должно ли то или иное состояние быть включено в классификацию или к какой категории его следует отнести. 

Например, некоторые специалисты в области инсульта давно выступают за то, чтобы исключить инсульт из категории цереброваскулярных болезней, в рамках которой он фигурировал в течение шестидесяти лет, и перенести его в категорию неврологических заболеваний, к которой его отныне относит МКБ-11. Выступавшие за этот перенос приводили в качестве основного довода важные последствия, значимые для лечения этой болезни и регистрации случаев смерти. 

Критически важный аспект взаимодействия с МКБ состоит в том, что включение или исключение того или иного состояния не является суждением о его обоснованности или об эффективности лечения. Соответственно, происходящее впервые включение традиционной медицины рассматривается как способ регистрации эпидемиологических данных о расстройствах, описанных в древнекитайской медицине, которая широко применяется в Китае, Японии, Корее и других регионах мира.

Пересмотр включения в классификацию состояний, имеющих отношение к сексуальному здоровью, иногда осуществляется в случаях, когда культурные представления не подтверждаются медицинскими фактами. Например, в МКБ-6, опубликованной в 1948 г., гомосексуальность классифицировалась как психическое расстройство на основе допущения, что это предполагаемое отклонение от нормы отражает определенное личностное расстройство; позднее в 1970-е годы гомосексульность была исключена из МКБ и других систем классификации болезней.

В свою очередь, гендерное несоответствие тоже было перенесено из раздела психических расстройств МКБ в раздел состояний, имеющих отношение к сексуальному здоровью. Обоснованием этому служит тот факт, что, хотя в настоящее время со всей очевидностью доказано, что гендерное несоответствие не является психическим расстройством, а его включение в классификацию в действительности может повлечь за собой сильно выраженную стигматизацию трансгендерных людей, у них все же имеются значительные потребности в медицинской помощи, которые могут быть удовлетворены полнее, если это состояние будет обозначено кодом в рамках МКБ. 

Коды МКБ играют особенно важную роль в том, что касается нарушений психического здоровья, так как МКБ служит диагностическим инструментом, а потому именно эти состояния нередко привлекают к себе особый интерес, когда речь заходит о МКБ. Сюда относится игровое расстройство (gaming disorder), которое, как свидетельствуют фактические данные, представляет собой достаточно серьезную проблему для здоровья, чтобы возникла необходимость отслеживать его распространенность с помощью МКБ. В МКБ-11 отныне включены и другие виды аддиктивного поведения, такие как патологическое накопительство, тогда как такое состояние, как «повышенное половое влечение» было переквалифицировано как «компульсивное расстройство сексуального поведения».

Значительные изменения в разделе психических расстройств МКБ-11 связаны с попыткой статистиков по возможности упростить коды, с тем чтобы классифицировать нарушения психического здоровья с помощью кодов могли не только специалисты в области психического здоровья, но и в первую очередь провайдеры первичной медицинской помощи. Это чрезвычайно важный шаг, учитывая, что в мире все еще не хватает специалистов в области психического здоровья. Так, из десяти человек, нуждающихся в помощи в области психического здоровья, вплоть до девяти не получают такой помощи. 

границ | Геномика среднего отита (СО): подходы молекулярной генетики к характеристике патофизиологии заболевания

Введение

Средний отит (СО) определяется как инфекционно-воспалительное заболевание среднего уха. В то время как СО связан со значительной гетерогенностью клинических проявлений, широкие типы включают острый средний отит (ОСО), хронический гнойный средний отит (ХССО) и хронический средний отит с выпотом (ОМЕ). Предыдущие исследования показали, что совокупная заболеваемость ОСО составляет около 11% во всем мире, причем 51% случаев приходится на детей в возрасте до пяти лет (Monasta et al., 2012). Рецидив ОСО может привести к ОМО, заболеваемость которым во всем мире составляет до 5% (Monasta et al., 2012). Как АСО, так и СО по-прежнему связаны с использованием медицинских услуг в виде антибиотикотерапии, посещений врачей и отделений неотложной помощи, а также обычных хирургических процедур, таких как тимпаностомические трубки, хотя появление эффективной противомикробной терапии привело к существенному снижению бремени CSOM (Томас и др., 2004). В меньшем количестве исследований также была описана связь между инфекциями среднего уха и нарушениями речи и языка, при этом подчеркивалась роль ОМ в развитии детей (Roberts et al., 2004).

Наиболее распространенные бактерии, выделяемые из среднего уха пациентов с ОСО, включают Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae , хотя Moraxella catarrhalis , Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus Напротив, Pseudomonas aeruginosa и S. aureus являются наиболее часто наблюдаемыми патогенами в CSOM (Giebink and Canafax, 1991).

ОМ представляет собой многофакторное заболевание, которое может быть связано с комбинацией этиологических факторов, включая иммунологические, генетические, экологические и анатомические характеристики.Сезонная микробная восприимчивость и дисфункция евстахиевой трубы являются часто наблюдаемыми причинами (Swanson and Hoecker, 1996; Fireman, 1997). Хорошо известно, что вирусы из дыхательных путей также играют решающую роль в патогенезе ОСО (Nokso-Koivisto et al., 2015). Кроме того, воздействие табачного дыма, использование пустышки и посещение детского сада относятся к факторам риска СО, в то время как грудное вскармливание и пневмококковые вакцины обладают защитным действием (Swanson and Hoecker, 1996; Lubianca Neto et al., 2006; Абрахамс и Лаббок, 2011 г.; Норхайати и др., 2017).

Помимо факторов окружающей среды, генетический фон также обуславливает восприимчивость к ОМ, хотя механизм заболевания до конца не изучен. Известно, что несколько связанных с ОМ генов, выявленных в ходе исследований на людях и животных моделях, играют фундаментальную роль в различных биологических процессах, включая (1) развитие расщелины среднего уха и евстахиевой трубы, (2) иммунный ответ, (3 ) бактериальная адгезия и скорость вирусной инфекции, (4) регуляция внеклеточного матрикса и (5) клиренс патогенов (конкретные исследования см. в таблицах 1, 2).В этом обзоре мы суммировали геномные варианты и факторы, о которых сообщалось у пациентов с различными формами СО. Также кратко обсуждаются ранние исследования генетической ассоциации, исследования мыши, мыши-человека, человека-кандидата и исследования ассоциации всего генома, которые коррелируют ОМ и генетические вариации. Тем не менее, мы особенно сосредоточились на недавних выводах об ассоциации ферментов A2ML1 и FUT с ОМ и предложили нашу точку зрения на потенциальный механизм заболевания, который интуитивно может привести к ОМ у людей, несущих варианты FUT2 .

Таблица 1. Наиболее распространенные локусы, связанные со средним отитом в исследованиях на мышах.

Таблица 2. Наиболее распространенные локусы, связанные со средним отитом в исследованиях на людях.

Ранние исследования

Генетический вклад в восприимчивость к СО стал очевиден в 1980-х годах после того, как несколько исследований показали, что распространенность СО была непропорционально высокой среди некоторых этнических групп (коренные американцы и австралийские аборигены) и относительно низкой у лиц африканского происхождения (Clements, 1968; Bhutta, 2015). ).В 2013 году среди отдаленных общин австралийских аборигенов было проведено эпидемиологическое исследование ушного и носоглоточного носительства, которое показало, что 50% детей раннего возраста (средний возраст 13 месяцев) имели OME, 37% — AOM и 12% — CSOM (Leach et al., 2016). Сегодня CSOM по-прежнему сильно влияет на распространенность нарушений слуха и обучения в общинах австралийских аборигенов (Morris, 1998).

Одно из первых генетических исследований СО, проведенное в 1983 г., проанализировало группы крови (ABO) в когорте из 610 детей с хроническим средним отитом с выпотом (COME) и пришло к выводу, что группа крови «А» является генетическим фактором риска для СО, основанное на их наблюдении за его более высокой распространенностью у детей с COME по сравнению со здоровыми детьми (Mortensen et al., 1983). Более поздние исследования показали, что человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) 2 и HLA3 тесно связаны с ОСО, в то время как у пациентов с COME частота HLA2 ниже (Kalm et al., 1991, 1994). Наследуемость и генетические компоненты времени и количества эпизодов ОМЭ и ОСО в течение первых 2 лет жизни также были исследованы в исследовании близнецов и тройняшек в 1999 г. и обнаружили сильную связь между продолжительностью или количеством эпизодов ОМ и генетический состав (Casselbrant et al., 1999).

Вклад генетики в предрасположенность к СО подтверждается исследованиями, сообщающими о более высокой частоте СО у детей с хромосомными аномалиями. Например, распространенность ОМЭ у детей с синдромом Дауна приближается к 38% (Austeng et al., 2013). Гены, присутствующие на хромосоме 21, в сочетании с черепно-лицевыми дефектами, такими как гипоплазия средней части лица, короткое небо и дисфункция евстахиевой трубы (Shibahara and Sando, 1989), и дефекты иммунной системы (Ram and Chinen, 2011), наблюдаемые у детей с синдромом Дауна, могут способствовать к их повышенному риску ОМ.Ген Ets1 , кодирующий протоонкоген, недавно был связан с черепно-лицевыми аномалиями и ОМ в исследовании на мышах (see section Исследования мышей и мышей-человеков) (Carpinelli et al., 2015). У людей ген ETS2 , который также принадлежит к семейству протоонкогенных генов, присутствует на хромосоме 21 и может способствовать предрасположенности к СО при синдроме Дауна.

В нескольких исследованиях, проведенных на когортах с синдромом Тернера, генетическим заболеванием с частичной или полной потерей хромосомы X у женщин, была описана высокая вариабельность (от 9.от 1 до 91%) заболеваемости ОСО (Sculerati et al., 1990; Bois et al., 2018). Хотя анализ кариотипа не выявил какой-либо подгруппы значительно высокого риска, женщины с синдромом Тернера также имеют большую распространенность и большую продолжительность патологий среднего уха (Gawron et al., 2008; Bois et al., 2018). Эти результаты указывают на участие некоторых генов Х-хромосомы в развитии, функционировании или здоровье среднего уха.

Исследования мышей и мышей-человеков

Разработка и фенотипирование моделей трансгенных и нокаутных мышей за последние 30 лет значительно помогли идентифицировать несколько генов и генетических вариаций, которые придают предрасположенность к ОМ у мышей.У большинства этих моделей мышей спонтанно развивается ОМ; изучение морфологии и функции их ушей дало представление о патофизиологии заболевания на молекулярном уровне. Например, Эрикссон и др. (2006) показали, что у мышей с дефицитом плазминогена ( Plg ) спонтанно развивается хронический СО к 18-недельному возрасту. Плазмин, активная форма фермента сериновой протеиназы PLG, в основном участвует в диссоциации сгустков фибрина и способствует деградации внеклеточного матрикса (Ayon-Nunez et al., 2018). Плазмин играет критическую роль в нескольких клеточных процессах, включая заживление ран, иммунитет, ремоделирование тканей, воспаление и миграцию клеток (Tefs et al., 2006). Недавние исследования показали, что некоторые бактерии обладают связывающими плазминоген адгезиями на своей клеточной поверхности для использования фибринолитической системы, способствуя поглощению и инвазии бактерий (Raymond and Djordjevic, 2015; Ayon-Nunez et al., 2018).

Роль факторов транскрипции в патологии СО стала очевидной в исследованиях мутантных мышей, лишенных генов Eya4 , Evi1 , Tgif , Ets1 и Fli1 (Hardisty-Hughes et., 2006; Паркинсон и др., 2006 г.; Депре и др., 2008 г.; Татеосян и др., 2013; Карпинелли и др., 2015). Мыши, лишенные Eya4 , имеют дисфункцию евстахиевой трубы, что приводит к увеличению частоты OME и ухудшению слуха (Depreux et al., 2008). Было показано, что варианты Evi1 у мышей Junbo вызывают восприимчивость к CSOM. У мышей Junbo накапливаются выпоты в среднем ухе, развиваются гипоксия, воспаление и утолщение слизисто-надкостничной оболочки (Parkinson et al., 2006; Бхутта и др., 2014). Более поздние исследования показали, что потеря BPIFA1, одного из наиболее распространенных секреторных белков в верхних дыхательных путях (Musa et al., 2012), усугубляет тяжесть СО у мышей Junbo . В то время как мутантные мыши Bpifa1 не проявляли какой-либо восприимчивости к ОМ, делеция Bpifa1 у мышей, несущих вариант Evi1 Junbo , приводит к утолщению слизистой оболочки среднего уха и увеличению отложения коллагена (Mulay et al., 2018). .Потеря Tgif1 , который кодирует TGIF1, приводит к OME, сопровождающемуся утолщением эпителиальной выстилки среднего уха, увеличением популяции бокаловидных клеток, повышенными уровнями TNF-α и IL-1β в ушных жидкостях и кондуктивной тугоухостью. у мышей (Tateossian et al., 2013). Точно так же гаплонедостаточность Ets1 и Fli1 у мышей приводит к черепно-лицевым аномалиям, включая меньшую полость среднего уха и слияние косточек со стенками среднего уха (Carpinelli et al., 2015). Кроме того, мыши с двойными мутациями Fli1 ± и Ets1 ± имеют нарушения слуха, а их слизистая оболочка среднего уха инфильтрирована провоспалительными клетками, что приводит к ОМ (Carpinelli et al., 2015).

Хардисти и др. (2003) показали, что мутантных мышей Jeff , несущих вариант Fbxo11 , имеют черепно-лицевые аномалии, повышенный порог слышимости и выпот в среднем ухе. Дефекты кавернозного пузыря наблюдались у мышей с мутацией Fbxo11 , что в конечном итоге приводило к спайкам среднего уха и минерализации мягких тканей костной анатомии (Del-Pozo et al., 2019). Используя мутагенез N-этил-N-нитрозомочевины, Crompton et al. (2017) показали, что патогенный вариант p.Leu972Pro, также известный как вариант edison , в гене Nischarin ( Nisch ) приводит к легким черепно-лицевым дефектам, спонтанному ОМ к 20 неделям и прогрессирующей потере слуха. В недавних исследованиях сообщалось об ассоциации локусов TGIF1 и NISCH как областей потенциального риска СО у людей (Bhutta et al., 2017), что подтверждает актуальность знаний, полученных на моделях мышей, для патофизиологии СО у людей.

Наконец, EDA и EDAR Транскрипционные факторы Мутантные мыши ( EDA TA и EDAR DLJ / DLJ ) также разработали хронический ринит и ОМ (Azar et al., 2016). У этих мутантов назофарингеальный железистый эпителий не развивается, что приводит к потере секреции лизоцима, снижению мукоцилиарного клиренса и чрезмерному росту комменсальных бактерий. Распространение назального S.aureus у мышей Eda Ta и Escherichia coli у мышей Edar dlJ/dlJ (потенциально вызывает воспаление среднего уха и буллы 1). Неполный список наиболее распространенных локусов, связанных с СО у мышей, представлен в таблице 1.

Генетические и полногеномные ассоциативные исследования человека-кандидата

В то время как ранние исследования СО на основе генов-кандидатов проводились в основном на пациентах европеоидной расы с рецидивирующим ОСО и хроническим ОМЭ (см. раздел «Ранние исследования»), более поздние генетические исследования были сосредоточены на этнических группах или сообществах, для которых семейные браки относительно распространены. (т.е.г., коренная филиппинская община или пакистанские семьи) (Santos-Cortez et al., 2015, 2018). Эти исследования выявили несколько новых генов и вариантов, которые придают предрасположенность к семейной ОМ (см. раздел Восприимчивость к ОМ, инбридинг и секвенирование всего экзома): A2ML1 и FUT2 (Santos-Cortez et al., 2015, 2018).

Исследования кандидатов на основе генов

Многие варианты генома связаны с инфекционными заболеваниями (Клебанов, 2018). В некоторых случаях клинические признаки и биологические механизмы, такие как иммунный ответ, воспаление, бактериальная адгезия, вирусная инфекция и мукоцилиарный клиренс, связанные с этими инфекционными заболеваниями, совместимы с механизмами, участвующими во время эпизода СО, таким образом маркируя гены. известны эти расстройства как главные кандидаты на восприимчивость к ОМ и рецидивы.Исследования СО на основе генов-кандидатов в основном включали гены, связанные с врожденным иммунитетом и воспалением (Sale et al., 2011). Эти исследования были проведены на когортах со всего мира, включая США, Финляндию, Австралию, Нидерланды, Грецию и Бельгию, и выявили более 100 аллелей, обуславливающих предрасположенность к различным формам СО (см. неполный список этих аллелей в Таблице 2). , гены и связанные с ними клинические признаки). Как видно из этого неполного списка, идентифицированные гены принадлежат к нескольким различным сигнальным каскадам и процессам развития, включая (а) иммунный ответ и воспаление ( MBL2 , TLR2 , TLR4 , CD14 , FCGR2A ). , TGFB1 и PAI1 ) (Nuytinck et al., 2006; Wiertsema et al., 2006а, б; Эмонтс и др., 2007 г.; Ли Ю.К. и др., 2008; Илья и др., 2014; Hafren et al., 2015), (b) цитокины ( IL6 , IL10 , IL1A , IL1B , TNFA и IFNG ) (Patel et al., 2006; Alper et al. , 2009; Revai et al., 2009; ILIA et al., 2014), (c) оформление тканей ( SFPTA , SFTPA1 , SFTPD , SLC11A1 , MUC2 , MUC5AC и MUC5B ) (Рамет и др., 2001; Сэйл и др., 2011; Рай и др., 2013; MacArthur et al., 2014), (d) транскрипционная модуляция ( SMAD2 и SMAD4 ) (Rye et al., 2011), (e) химиочувствительность ( CX3CR1 ) (Nokso-Koivisto et al., 2014) , (f) модификация белка ( CPT1A и FBXO11 ) (Rye et al., 2011, 2012) и (g) активность канала ( SCN1B ) (Sale et al., 2011). Некоторые из этих генов, такие как FBXO11 , были реплицированы в нескольких независимых исследованиях, что еще больше усиливает их роль в восприимчивости к СО (Segade et al., 2006; Рай и др., 2011).

Полногеномные ассоциативные исследования

Было проведено несколько полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) для выявления новых распространенных (частота 75% или выше) маркеров низкого риска (OR < 1,5), связанных с подтипами СО. Здесь обобщены результаты пяти основных GWAS. В исследовании Western Australia Pregnancy Cohort (Raine) когорта из 416 пациенток, склонных к СО, и 1075 здоровых женщин была проанализирована на наличие 2 524 817 SNP. Хотя первоначальный анализ выявил некоторую связь, ни один SNP не достиг значимости GWAS ( P < 10 –8 ) и не мог быть воспроизведен ни в когортах Австралии, ни в США (Rye et al., 2012; Аллен и др., 2014). Интересно, что GWAS когорт Миннесоты и Питтсбурга идентифицировал SNP (rs10497394 на хромосоме 2), который показал значительную связь (обнаружение GWAS P = 1,30 × 10 –5 , независимая популяция среднего отита P мета = 1,52 × 10 –8 ) с предрасположенностью либо к хроническому ОМО, либо к рецидивирующему ОСО (Allen et al., 2013). Наконец, в финской когорте (829 больных детей и 2118 случайно выбранных контролей) варианты rs16974263 (обнаружение GWAS P = 1.77 × 10 -7 , субэнотипный анализ P META = 2,92 × 10 -8 ), RS268662 ( P = 1,564 × 10 -6 ) и RS4150992 ( P = 3,37 × 10 –6 ) были наиболее значимыми вариантами, связанными с COME (Einarsdottir et al., 2016). Ван Инген и соавт. (2016) выполнили GWAS для когорты детей европейского происхождения с AOM и сообщили о статистически значимой ассоциации в локусе 6q25.3 (rs2932989, P meta = 2.15 × 10 –9 ). Это исследование дополнительно продемонстрировало, что ассоциированные варианты коррелируют со статусом метилирования (cg05678571, p = 1,43 × 10 –6 ) и уровнями экспрессии ( p = 9,3 × 10 –5 ) FNDC1 2. ген. Кроме того, независимое исследование GWAS, в котором приняли участие более 200 000 человек европейского происхождения, сообщило о 14 геномных регионах, включая FUT2 ( p -значение: 3,51 × 10 –30 ), TBX1 (1.17 × 10 -19 ), HLA-DRB1 (RS4329147, 9.55 × 10 -12 ), ABO (3.67 × 10 -11 ), EFEMP1 (1.47 × 10 -10 ), Auts2 (3.75 × 10 -9 ), CDHR3 (5,40 × 10 -9 ), BSN (1,56 × 10 -8 ) и PLG (3,78 × 10 –8 ), которые были в значительной степени связаны с детской ушной инфекцией (Tian et al., 2017), что еще больше подчеркивает вклад генетических факторов, ответственных за СО у людей.

Восприимчивость к ОМ, инбридинг и секвенирование всего экзома

А2МЛ1

В большой кровнородственной родословной коренных филиппинцев с высокой частотой ОМ Santos-Cortez et al. (2015) показали с помощью полноэкзомного секвенирования и секвенирования по Сэнгеру, что дупликация 8 п.н. в гене A2ML1 (оценка LOD 7,5) была связана с восприимчивостью к ОМ. Такая же дупликация была обнаружена в гетерозиготном или гомозиготном виде у трех человек (европейских американцев и латиноамериканцев) из другой когорты из 123 детей, склонных к СО, и отсутствовала у детей, не склонных к отиту, и более 62 000 последовательностей следующего поколения.Авторы выявили семь дополнительных гетерозиготных вариантов A2ML1 у пациентов европейско-американского и латиноамериканского происхождения с СО. A2ML1 кодирует альфа-2-макроглобулинподобный белок 1 (A2ML1), белок, который улавливает протеиназы и расщепляет их. Последующее исследование выявило 16 дополнительных вариантов A2ML1 у субъектов с ОМ в коренных филиппинских и пакистанских семьях и пробандах из США (Larson et al., 2019). Основываясь на экспрессии в эпителии слизистой оболочки среднего уха мышей, было высказано предположение, что A2ML1 может выполнять защитную функцию, регулируя протеазы, присутствующие в полости среднего уха, а также может регулировать десквамацию эпидермиса (Galliano et al., 2006). Недавно с помощью секвенирования 16S рРНК микробиоты среднего уха коренной филиппинской общины, склонной к СО, и выделения вариантов A2ML1 , хотя и не имеющих статистически значимой разницы между случаями и контролем, таксономический анализ выявил относительное обилие типы Fusobacteria и Bacteroidetes и род Fusobacterium у носителей A2ML1 по сравнению с неносителями (Santos-Cortez et al., 2016).

ФУТ2

В той же большой кровнородственной родословной коренных филиппинцев с высокой частотой ОМ, отчасти из-за вариантов в A2ML1 , подгруппа особей была дикого типа по A2ML1 , но была склонна к ОМ (Santos-Cortez et al., 2015) . Дальнейший генетический анализ показал, что вариант FUT2 (p.Arg202 , оценка LOD 4,0) придает восприимчивость к ОМ у этих людей (Santos-Cortez et al., 2018). Скрининг образцов ДНК из 609 дополнительных многоэтнических семей и пациентов с симплексным случаем с СО с помощью прямого секвенирования по Сэнгеру, анализа сцепления, точного Фишера и теста неравновесия передачи выявил несколько других вариантов FUT2 (стр.Arg138Cys, p.Trp154 и p.Ala104Val), придающие восприимчивость к ОВ (Santos-Cortez et al., 2018).

Ферменты

FUT участвуют в пути гликозилирования белков. FUT переносят сахар L-фукозы, полученный из GDP-фукозы (донорный субстрат), в белок (акцепторный субстрат). Семейство FUT включает 13 членов (FUT1–FUT13), и многие из FUT необходимы для синтеза антигенов групп крови. FUT представляют собой однопроходные мембранные белки типа II, находящиеся в транс-Гольджи, в то время как каталитический домен белков FUT находится в просвете Гольджи.У человека FUT1 и FUT2 кодируют галактозид-2-L-фукозилтрансферазу, а FUT3 кодирует галактозид-3(4)-L-фукозилтрансферазу. FUT1 и FUT2 переносят L-фукозу на производное β-D-галактозил-(1→4)-N-ацетил-β-D-глюкозаминила и создают олигосахарид FuC-альфа [(1,2)Gal-бета-], также известный как H-антиген, который является растворимым предшественником, необходимым для заключительного этапа пути синтеза растворимых антигенов A и B. FUT3 переносит L-фукозу на производное β-D-галактозил-(1→4)-N-ацетил-β-D-глюкозаминила или на H-антиген, чтобы создать антигены группы крови Льюиса.

FUT1 и FUT2 по-разному экспрессируются в различных типах клеток. Например, экспрессия FUT1 ограничена клетками мезодермального происхождения (например, эритроцитами), а экспрессия FUT2 ограничена клетками энтодермального происхождения (такими как клетки слизистой оболочки среднего уха). Следовательно, антигены А и В будут экспрессироваться на поверхности эритроцитов под контролем FUT1, тогда как антигены А и В будут экспрессироваться на поверхности клеток слизистой оболочки под контролем FUT2.Генетические вариации в FUT1 и FUT2 естественно существуют. Некоторые варианты FUT1 и FUT2 приводят к нефункциональным ферментам, в то время как определенные вариации FUT2 также могут приводить к снижению их экспрессии (Santos-Cortez et al., 2018). Например, вариант FUT1 p.Tyr154Cys снижает функциональную активность каталитического домена, что приводит к отсутствию антигенов A, B или H на поверхности эритроцитов (также известный как фенотип Bombay).Точно так же вариант FUT2 p.Trp154 вызывает отсутствие антигенов A, B или H на поверхности клеток слизистой оболочки (так называемый несекреторный статус) (Domino et al., 2001a, b). Вариант p.Trp154 FUT2 также отвечает за несекреторный фенотип в популяциях Европы и Африки (47 и 42% соответственно).

Известно, что антигены

A, B, H и Льюиса служат источником энергии, а также регулируют адгезию бактерий к поверхности клетки (Ewald and Sumner, 2018; рисунок 1).Интуитивно можно предположить, что различные антигены групп крови и их количество на поверхности клеток эпителия слизистой оболочки среднего уха должны оказывать влияние на микробиоту, присутствующую в полости среднего уха, и различные группы крови были связаны с ОМ (Wiesen et al. др., 2019). Например, исследования в финской когорте сообщили о защитном эффекте группы крови О против рецидивирующего ОСО, тогда как группа крови А была связана с повышенным риском хронического ОМО (Wiesen et al., 2019). При тестировании in vitro четыре варианта FUT2 , связанные с ОМ (стр.Ala104Val, p.Arg138Cys, p.Trp154 и p.Arg202 снижали уровни антигена A, в то время как два бессмысленных варианта также снижали уровни белка FUT2. Более того, Fut2 временно активируется в среднем ухе мышей после инокуляции нетипируемым H. influenza (Santos-Cortez et al., 2018). Предполагается, что ассоциированные с ОМ варианты FUT2 модифицируют микробиом среднего уха посредством регуляции уровней антигена А в слизистой оболочке среднего уха, тем самым придавая предрасположенность к ОМ (Santos-Cortez et al., 2018).

Рисунок 1. Роль FUT2 в регуляции антигенов группы крови и Льюиса на поверхности реснитчатых клеток слизистой оболочки среднего уха: проиллюстрированы секреторный и несекреторный статус. Дисбаланс оптимальных бактерий (зеленый) и патогенных бактерий (красный) показан у несекреторного человека, склонного к острому среднему отиту.

В то время как различия в микробном богатстве, структуре и составе не были статистически значимыми между контрольными особями и особями, склонными к ОМ в коренном филиппинском сообществе, сегрегирующем FUT2 p.Arg202 , особи из когорты Колорадо, склонные к ОМ и носители варианта FUT2 p.Trp154 , имели относительно высокую численность Lactobacillales и Gamma-proteobacteria -Кортез и др., 2018). Необходимы дальнейшие исследования на животных моделях, чтобы полностью понять механизм ОМ, связанный с FUT2.

Заключение

Текущие генетические и молекулярные данные выявили связь ОМ с дефицитом каждого из следующих механизмов: (1) развитие полости среднего уха и евстахиевой трубы, (2) иммунный ответ, (3) бактериальная адгезия и вирусная инфекция, ( 4) регуляция внеклеточного матрикса и (5) клиренс среднего уха.

На рисунке 2 мы попытались построить сеть, охватывающую большинство известных человеческих белков, которые были связаны с ОМ, и нашу гипотезу о потенциальном воздействии на микробиом полости среднего уха, когда эти белки дисфункциональны из-за ОМ- ассоциированные генетические варианты. Вкратце, ABO и FUT2 локализуются в аппарате Гольджи клеток слизистой оболочки среднего уха; эти два белка вместе создают антигены группы крови Льюиса, потенциальные источники энергии для микробиома.Эти антигены также обеспечивают платформу для адгезии микробиоты. Точно так же бокаловидные клетки секретируют MUC5AC, MUC5B, MUC2 SFPTA, SFPTA1 и SFPTD для образования слизи и поверхностно-активных веществ в полости среднего уха. Бактерии присутствуют в этих выделениях и удаляются из полости среднего уха реснитчатыми клетками для поддержания здорового микробиома. Клетки среднего уха также секретируют интерлейкины, хемокины, интерфероны и факторы некроза и роста, чтобы рекрутировать иммунные клетки во внеклеточный матрикс.Эти клетки борются с инфекцией и устраняют мертвые клетки. Во время стадии воспаления внеклеточный матрикс ремоделируется протеазами, что обеспечивает инфильтрацию иммунных клеток. Эти протеазы регулируются и ингибируются A2ML1 и PAI1. Патогенная генетическая вариация в любом из этих генов в конечном итоге приведет к инфекции среднего уха и ОМ.

Рисунок 2. Белковые пути, способствующие среднему отиту (СО) у человека: гипотетическая сеть человеческих белков в слизистой оболочке среднего уха, которые были связаны с СО.Когда эти белки дисфункциональны из-за генетических вариантов, связанных с ОМ, они потенциально могут оказывать влияние на микробиоту полости среднего уха.

Будущие исследования обогащения определенной микробиоты у людей с определенными генетическими вариантами могут в конечном итоге помочь в выявлении пациентов до того, как разовьется хронический СО, или в разработке парадигмы лечения для конкретного пациента в будущем.

Вклад авторов

AG, SA, AI, IA, SR и ZA написали проект и доработали его.

Финансирование

Исследование в лаборатории Ахмеда было поддержано Национальным институтом здравоохранения/NICDD R01DC012564 и R01DC016295.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим г-жу Бернадин Монари, Димитрию Гомеш и доктора Элоди Ришар за критический анализ рукописи.

Ссылки

Allen, E.K., Chen, W.M., Weeks, D.E., Chen, F., Hou, X., Mattos, J.L., et al. (2013). Полногеномное исследование ассоциации хронического среднего отита с выпотом и рецидивирующим средним отитом выявило новый локус чувствительности на хромосоме 2. J. Assoc. Рез. Отоларингол. 14, 791–800. doi: 10.1007/s10162-013-0411-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Аллен, Э. К., Маничайкул, А., Чен, В. М., Рич, С.S., Daly, K.A., Sale, M.M., et al. (2014). Оценка репликации вариантов, связанных с генетическим риском среднего отита. PLoS One 9:e104212. doi: 10.1371/journal.pone.0104212

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Альпер, К.М., Винтер, Б., Хендли, Дж.О., и Дойл, В.Дж. (2009). Цитокиновый полиморфизм предсказывает частоту среднего отита как осложнения риновирусной и РСВ-инфекции у детей. евро. Арка Оториноларингол. 266, 199–205. doi: 10.1007/s00405-008-0729-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Austeng, M.E., Akre, H., Øverland, B., Abdelnoor, M., Falkenberg, E.S., и Kværner, KJ (2013). Средний отит с выпотом у детей с синдромом Дауна. Междунар. Дж. Педиатр. Оториноларингол. 77, 1329–1332. doi: 10.1016/j.ijporl.2013.05.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Айон-Нуньес, Д. А., Фрагозо, Г., Бобс, Р. Дж., и Лаклетт, Дж. (2018). Белки, связывающие плазминоген, как механизм уклонения от врожденного иммунитета хозяина при инфекционных заболеваниях . Биологи. 38,

Академия Google

Азар А., Пиччинелли К., Браун Х., Хедон Д. и Чизман М. (2016). Дефицит передачи сигналов эктодисплазина в мышиных моделях гипогидротической эктодермальной дисплазии приводит к патологии среднего уха и носа. Гул. Мол. Жене. 25, 3564–3577. doi: 10.1093/hmg/ddw202

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бхутта, М.Ф. (2015). Эволюция и средний отит: обзор и модель, объясняющая высокую распространенность среди коренного населения. Гул. биол. 87, 92–108. doi: 10.13110/humanbiology.87.2.0092

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бхутта, М.Ф., Чизман, М.Т., и Браун, С.Д. (2014). Миринготомия в модели хронического среднего отита у мышей Junbo облегчает воспаление и клеточную гипоксию. Ларингоскоп 124, E377–E383. doi: 10.1002/лари.24698

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бхутта, М.Ф., Лэмби Дж., Хобсон Л., Гоэль А., Хафрен Л., Эйнарсдоттир Э. и др. (2017). Исследование генов-кандидатов от мыши к человеку идентифицирует ассоциацию хронического среднего отита с локусами TGIF1 и FBXO11. науч. Респ. 7:12496. doi: 10.1038/s41598-017-12784-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Буа, Э., Нассар, М., Зенати, Д., Леже, Дж., Ван Ден Аббиле, Т., и Тесье, Н. (2018). Отологические нарушения при синдроме Тернера. евро. Анна. Оториноларингол.Голова Шеи Дис. 135, 21–24. doi: 10.1016/j.anorl.2017.08.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Carpinelli, M.R., Kruse, E.A., Arhatari, B.D., Debrincat, M.A., Ogier, J.M., Bories, J.C., et al. (2015). Мыши, гаплонедостаточные по Ets1 и Fli1, обнаруживают аномалии среднего уха и модельные аспекты синдрома jacobsen. утра. Дж. Патол. 185, 1867–1876 гг. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.03.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кассельбрант, М.L., Mandel, E.M., Fall, P.A., Rockette, H.E., Kurs-Lasky, M., Bluestone, C.D., et al. (1999). Наследуемость среднего отита: исследование близнецов и тройняшек. JAMA 282, 2125–2130.

Реферат PubMed | Академия Google

Cheeseman, M.T., Tyrer, H.E., Williams, D., Hough, T.A., Pathak, P., Romero, M.R., et al. (2011). Пути HIF-VEGF являются критическими для хронического среднего отита у мутантов мышей Junbo и Jeff. Генетика PLoS. 7:e1002336. doi: 10.1371/журнал.pgen.1002336

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chen, J., Ingham, N., Clare, S., Raisen, C., Vancollie, V.E., Ismail, O., et al. (2013). Мыши с дефицитом Mcph2 обнаруживают роль MCPh2 в развитии среднего отита. PLoS One 8:e58156. doi: 10.1371/journal.pone.0058156

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Клементс, Д. А. (1968). Средний отит и потеря слуха в небольшой общине аборигенов. Мед. Дж.Ауст. 1, 665–667. doi: 10.5694/j.1326-5377.1968.tb28789.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кромптон, М., Пурнелл, Т., Тайрер, Х.Е., Паркер, А., Болл, Г., Хардисти-Хьюз, Р.Е., и соавт. (2017). Мутация в нишарине вызывает средний отит через пути LIMK1 и NF-kappaB. Генетика PLoS. 13:e1006969. doi: 10.1371/journal.pgen.1006969

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дель-Посо, Дж., Макинтайр, Н., Азар, А., Гловер, Дж., Милн, Э., и Чизман, М. (2019). Хронический средний отит инициируется кавитационным дефектом буллы у мышей FBXO11, модель *. Дис. Модель мех. 12, doi: 10.1242/dmm.038315

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Depreux, F.F., Darrow, K., Conner, D.A., Eavey, R.D., Liberman, M.C., Seidman, C.E., et al. (2008). Мыши с дефицитом Eya4 являются моделью наследственного среднего отита. Дж. Клин. Инвестировать. 118, 651–658.дои: 10.1172/JCI32899

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Домино, С.Э., Чжан, Л., и Лоу, Дж.Б. (2001b). Молекулярное клонирование, геномное картирование и экспрессия двух секреторных генов альфа-(1,2)фукозилтрансфераз группы крови, дифференциально регулируемых в эпителии матки и желудочно-кишечном тракте мышей. Дж. Биол. хим. 276, 23748–23756. дои: 10.1074/jbc.m100735200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Домино, С.Э., Чжан Л., Гиллеспи П.Дж., Сондерс Т.Л. и Лоу Дж.Б. (2001a). Дефицит альфа (1,2) фукозилированных гликанов репродуктивного тракта и нормальная фертильность у мышей с направленными делециями локуса альфа (1,2) фукозилтрансферазы FUT1 или FUT2. Мол. Клеточная биол. 21, 8336–8345. doi: 10.1128/mcb.21.24.8336-8345.2001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Einarsdottir, E., Hafrén, L., Leinonen, E., Bhutta, M.F., Kentala, E., Kere, J., et al.(2016). Полногеномный ассоциативный анализ выявляет варианты на хромосоме 19, которые вносят вклад в детский риск хронического среднего отита с выпотом. науч. Респ. 6:33240. дои: 10.1038/srep33240

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Emonts, M., Veenhoven, R.H., Wiertsema, S.P., Houwing-Duistermaat, J.J., Walraven, V., de Groot, R., et al. (2007). Генетический полиморфизм генов иммунного ответа TNFA, IL6, IL10 и TLR4 ассоциирован с рецидивирующим острым средним отитом. Педиатрия 120, 814–823. doi: 10.1542/пед.2007-0524

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эрикссон, П.О., Ли, Дж., Ню, Т., и Хеллстрём, С. (2006). Спонтанное развитие среднего отита у мышей с дефицитом плазминогена. Междунар. Дж. Мед. микробиол. 296, 501–509. doi: 10.1016/j.ijmm.2006.04.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пожарный, П. (1997). Средний отит и дисфункция евстахиевой трубы: связь с аллергическим ринитом. J. Allergy Clin. Иммунол. 99, S787–S797.

Реферат PubMed | Академия Google

Гальяно М.Ф., Тулза Э., Галлинаро Х., Джонка Н., Исида-Ямамото А., Серр Г. и др. (2006). Новый ингибитор протеазы семейства альфа2-макроглобулина, экспрессируемый в эпидермисе человека. Дж. Биол. хим. 281, 5780–5789. дои: 10.1074/jbc.m508017200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гаврон, В., Викиера, Б., Ростковска-Надолска, Б., Орендорз-Фрачковска, К., и Ночиньска, А. (2008). Оценка органа слуха у пациентов с синдромом Тернера. Междунар. Дж. Педиатр. Оториноларингол. 72, 575–579. doi: 10.1016/j.ijporl.2008.01.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Gentile, D.A., Doyle, W.J., Zeevi, A., Howe-Adams, J., Kapadia, S., Trecki, J., et al. (2003). Полиморфизмы генов цитокинов средней степени тяжести у детей раннего возраста с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией. Гул. Иммунол. 64, 338–344. doi: 10.1016/s0198-8859(02)00827-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гесснер Б.Д., Джиллингем М.Б., Вуд Т. и Келлер Д.М. (2013). Связь генетического варианта карнитинпальмитоилтрансферазы 1А с инфекциями у детей коренных народов Аляски. Ж. Педиатр. 163, 1716–1721. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.07.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гибинк, Г.С. и Канафакс Д.М. (1991). Антимикробная терапия среднего отита. Семин. Дыхание Заразить. 6, 85–93.

Реферат PubMed | Академия Google

Хафрен Л., Эйнарсдоттир Э., Кентала Э., Хаммарен-Малми С., Бхутта М.Ф., Макартур С.Дж. и др. (2015). Предрасположенность к детскому среднему отиту и генетический полиморфизм в локусе toll-подобного рецептора 4 (TLR4). PLoS One 10:e0132551. doi: 10.1371/journal.pone.0132551

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хан, Ф., Yu, H., Li, P., Zhang, J., Tian, ​​C., Li, H., et al. (2012). Мутация в гене Phex предрасполагает мышей BALB/c-Phex(Hyp-Duk)/Y к среднему отиту. PLoS One 7:e43010. doi: 10.1371/journal.pone.0043010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хардисти, Р. Э., Эрвен, А., Логан, К., Морс, С., Гионо, С., Санчо-Оливер, С., и др. (2003). Мутантная глухая мышь Jeff (Jf) представляет собой одногенную модель среднего отита. Дж. Доц. Рез. Отоларингол. 4, 130–138.doi: 10.1007/s10162-002-3015-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хардисти-Хьюз, Р. Э., Татеосян, Х., Морс, С. А., Ромеро, М. Р., Миддлтон, А., Тимовска-Лалане, З., и соавт. (2006). Мутация в гене F-box, Fbxo11, вызывает средний отит у мышей Jeff. Гул. Мол. Жене. 15, 3273–3279. doi: 10.1093/hmg/ddl403

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эрнандес, М., Лейхтле, А., Пак, К., Ebmeyer, J., Euteneuer, S., Obonyo, M., et al. (2008). Ген 88 первичного ответа на миелоидную дифференцировку необходим для разрешения среднего отита. Дж. Заражение. Дис. 198, 1862–1869 гг. дои: 10.1086/593213

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Илья С., Гулиельмос Г. Н., Самонис Г. и Галанакис Э. (2014). Полиморфизм генов IL-6, IL-10, TNF-альфа, IFN-gamma и TGF-beta1 и предрасположенность к острому среднему отиту в раннем младенчестве. Педиатр. Заразить. Дис. J. 33, 518–521. doi: 10.1097/INF.0000000000000229

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Йоки-Эрккила В.П., Пухакка Х. и Хурме М. (2002). Полиморфизм генов цитокинов при рецидивирующем остром среднем отите. Арх. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 128, 17–20.

Реферат PubMed | Академия Google

Калм О., Джонсон У. и Прелнер К. (1994). Частота HLA у больных хроническим секреторным средним отитом. Междунар. Дж. Педиатр. Оториноларингол. 30, 151–157. дои: 10.1016/0165-5876(94)-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Калм О., Джонсон У., Прелнер К. и Нинн К. (1991). Частота HLA у больных рецидивирующим острым средним отитом. Арх. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 117, 1296–1299. doi: 10.1001/архотол.1991.01870230112019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кершнер, Дж.E., Hong, W., Taylor, S.R., Kerschner, J.A., Khampang, P., Wrege, K.C., et al. (2013). Новая модель спонтанного среднего отита с выпотом (OME) у мышей с нокаутом Oxgr1. Междунар. Дж. Педиатр. Оториноларингол. 77, 79–84. doi: 10.1016/j.ijporl.2012.09.037

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ларсон, Э. Д., Магно, Дж. П. М., Стериц, М. Дж., Лланес, Э. Г. Д. В., Кардуэлл, Дж., Педро, М., и др. (2019). A2ML1 и средний отит: новые варианты, дифференциальная экспрессия и соответствующие пути. Гул. Мутат. 40, 1156–1171. doi: 10.1002/humu.23769

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лич, А. Дж., Виггер, К., Бейссбарт, Дж., Волтринг, Д., Эндрюс, Р., Чатфилд, М. Д., и соавт. (2016). Общее состояние здоровья, средний отит, носоглоточное носительство и микробиология среднего уха у детей-аборигенов Северной территории, привитых в течение последовательных периодов 10-валентной или 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной. Междунар. Дж. Педиатр. Оториноларингол. 86, 224–232. doi: 10.1016/j.ijporl.2016.05.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Lee, H.Y., Takeshita, T., Shimada, J., Akopyan, A., Woo, J.I., Pan, H., et al. (2008). Индукция бета-дефензина 2 с помощью NTHi требует опосредованного TLR2 сигнального пути MyD88 и IRAK-TRAF6-p38MAPK в эпителиальных клетках среднего уха человека. BMC Заражение. Дис. 8:87. дои: 10.1186/1471-2334-8-87

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ли, Ю.C., Kim, C., Shim, J.S., Byun, J.Y., Park, M.S., Cha, C.I., et al. (2008). Толл-подобные рецепторы 2 и 4 и их мутации у больных средним отитом и экссудатом среднего уха. клин. Эксп. Оториноларингол. 1, 189–195. doi: 10.3342/CEO.2008.1.4.189

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Leichtle, A., Hernandez, M., Ebmeyer, J., Yamasaki, K., Lai, Y., Radek, K., et al. (2010). CC хемокиновый лиганд 3 преодолевает бактерицидный и фагоцитарный дефект макрофагов и ускоряет выздоровление от экспериментального среднего отита у TNF-/- мышей. Дж. Иммунол. 184, 3087–3097. doi: 10.4049/jimmunol.0

7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Li, Q., Li, Y.X., Stahl, G.L., Thurman, J.M., He, Y., and Tong, H.H. (2011). Существенная роль фактора В альтернативного пути комплемента в активации комплемента и опсонофагоцитозе при остром пневмококковом среднем отите у мышей. Заразить. Иммун. 79, 2578–2585. doi: 10.1128/IAI.00168-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, Х., Xu, L., Li, J., Li, B., Bai, X., Strauss, J.F.I.I.I., et al. (2014). Средний отит у мышей с дефицитом антигена 6 (Spag6), ассоциированного со сперматозоидами. PLoS One 9:e112879. doi: 10.1371/journal.pone.0112879

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лубианка Нето, Дж. Ф., Хемб, Л., и Сильва, Д. Б. (2006). Систематический литературный обзор модифицируемых факторов риска рецидивирующего острого среднего отита в детском возрасте. Ж. Педиатр. 82, 87–96. doi: 10.2223/jped.1453

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Макартур, С. Дж., Уилмот, Б., Ван, Л., Шуллер, М., Лайтхолл, Дж., и Трун, Д. (2014). Генетическая предрасположенность к хроническому среднему отиту с выпотом: однонуклеотидные полиморфизмы генов-кандидатов. Ларингоскоп 124, 1229–1235. doi: 10.1002/лари.24349

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Магуайр, С., Эстабель, Дж., Ингам, Н., Пирсон, С., Райдер, Э., Carragher, D.M., et al. (2014). Нацеливание на Slc25a21 связано с орофациальными дефектами и средним отитом из-за нарушенной экспрессии соседнего гена. PLoS One 9:e. doi: 10.1371/journal.pone.00

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Митчелл, Ч.Р., Кемптон, Дж.Б., Скотт-Тайлер, Б., и Трун, Д.Р. (1997). Заболеваемость средним отитом и влияние на слуховую реакцию ствола головного мозга у мышей C3H/HeJ, не реагирующих на липополисахариды. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 117, 459–464. doi: 10.1016/s0194-5998(97)70014-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Monasta, L., Ronfani, L., Marchetti, F., Montico, M., Vecchi Brumatti, L., Bavcar, A., et al. (2012). Бремя болезней, вызванных средним отитом: систематический обзор и глобальные оценки. PLoS One 7:e36226.

Реферат PubMed | Академия Google

Моррис, PS (1998). Систематический обзор клинических исследований, посвященных распространенности, этиологии, диагностике, прогнозу и терапии среднего отита у детей австралийских аборигенов. J. Педиатр. Детское здоровье 34, 487–497. doi: 10.1046/j.1440-1754.1998.00299.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мортенсен, Э. Х., Лильдхольдт, Т., Гаммельгард, Н. П., и Кристенсен, П. Х. (1983). Распределение групп крови системы АВО при секреторном среднем отите и холестеатоме. клин. Отоларингол. Союзн. наук. 8, 263–265. doi: 10.1111/j.1365-2273.1983.tb01439.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мулай, А., Hood, D.W., Williams, D., Russell, C., Brown, S.D.M., Bingle, L., et al. (2018). Потеря гомеостатического белка BPIFA1 приводит к обострению тяжести среднего отита в модели мышей Junbo. науч. Респ. 8:3128. doi: 10.1038/s41598-018-21166-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Musa, M., Wilson, K., Sun, L., Mulay, A., Bingle, L., Marriott, H.M., et al. (2012). Дифференциальная локализация BPIFA1 (SPLUNC1) и BPIFB1 (LPLUNC1) в носовой и ротовой полостях мышей. Рез. клеточной ткани. 350, 455–464. doi: 10.1007/s00441-012-1490-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Накамура Ю., Комори М., Ямакава К., Хамадзима Ю., Судзуки М., Ким Ю. и др. (2013). Math2, ретиноевая кислота и TNF-альфа синергически способствуют дифференцировке слизистых клеток в эпителиальных клетках среднего уха мыши in vitro. Педиатр. Рез. 74, 259–265. doi: 10.1038/pr.2013.103

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ноксо-Койвисто, Й., Чонмейтри Т., Дженнингс К., Маталон Р., Блок С. и Патель Дж. А. (2014). Полиморфизмы генов иммунитета и предрасположенность к среднему отиту у детей. PLoS One 9:e93930. doi: 10.1371/journal.pone.0093930

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Норхаяти, М. Н., Хо, Дж. Дж., и Азман, М. Ю. (2017). Вакцины против гриппа для профилактики острого среднего отита у младенцев и детей. Кокрановская система базы данных. Ред. 10:CD010089.doi: 10.1002/14651858.CD010089.pub3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Найтинк, Л., Де Меестер, Э., и Ван Тилен, М. (2006). Govaerts Роль маннозо-связывающего лектина (MBL2) генотипирования в прогнозировании риска рецидивирующего среднего отита (rOM). Доп. Эксп. Мед. биол. 586, 281–290. дои: 10.1007/0-387-34134-x_19

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Паркинсон, Н., Хардисти-Хьюз, Р. Э., Татеосян, Х., Цай, Х.Т., Брукер Д., Морс С. и соавт. (2006). Мутация в локусе Evi1 у мышей Junbo вызывает предрасположенность к среднему отиту. Генетика PLoS. 2:e149. doi: 10.1371/journal.pgen.0020149

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Патель, Дж. А., Наир, С., Реваи, К., Грейди, Дж., Саид, К., Маталон, Р., и др. (2006). Ассоциация полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов с предрасположенностью к среднему отиту. Педиатрия 118, 2273–2279. дои: 10.1542/пед.2006-0764

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ramet, M., Löfgren, J., Alho, O.P., и Hallman, M. (2001). Локус гена сурфактантного белка-А, связанный с рецидивирующим средним отитом. Ж. Педиатр. 138, 266–268. doi: 10.1067/mpd.2001.110133

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Раймонд, Б. Б., и Джорджевич, С. (2015). Эксплуатация плазмин(огена) бактериальными патогенами ветеринарного значения. Вет. микробиол. 178, 1–13. doi: 10.1016/j.vetmic.2015.04.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Реваи, К., Патель, Дж. А., Грейди, Дж. Дж., Наир, С., Маталон, Р., и Чонмейтри, Т. (2009). Связь между полиморфизмом генов цитокинов и риском инфекции верхних дыхательных путей и острого среднего отита. клин. Заразить. Дис. 49, 257–261. дои: 10.1086/599833

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Робертс, Дж.Э., Розенфельд Р.М. и Зейзель С.А. (2004). Средний отит и речь и язык: метаанализ проспективных исследований. Педиатрия 113 (3 часть 1), e238–e248. doi: 10.1542/peds.113.3.e238

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Rye, M.S., Warrington, N.M., Scaman, E.S., Vijayasekaran, S., Coates, H.L., Anderson, D., et al. (2012). Полногеномное ассоциативное исследование для выявления генетических детерминант восприимчивости к среднему отиту в детстве. PLoS One 7:e48215. doi: 10.1371/journal.pone.0048215

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Rye, M.S., Wiertsema, S.P., Scaman, E.S., Oommen, J., Sun, W., Francis, R.W., et al. (2011). FBXO11, регулятор пути TGFbeta, связан с тяжелым средним отитом у детей Западной Австралии. Гены Иммун. 12, 352–359. doi: 10.1038/gene.2011.2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рай, М.S., Wiertsema, S.P., Scaman, E.S., Thornton, R., Francis, R.W., Vijayasekaran, S., et al. (2013). Генетические и функциональные доказательства роли SLC11A1 в восприимчивости к среднему отиту в раннем детстве у населения Западной Австралии. Заразить. Жене. Эвол. 16, 411–418. doi: 10.1016/j.meegid.2013.03.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Sale, M.M., Chen, W.M., Weeks, D.E., Myhaleckyj, J.C., Hou, X., Marion, M., et al. (2011).Оценка 15 функциональных генов-кандидатов на ассоциацию с хроническим средним отитом с выпотным и/или рецидивирующим средним отитом (COME/ROM). PLoS One 6:e22297. doi: 10.1371/journal.pone.0022297

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сантос-Кортез, Р.Л.П., Чионг, К.М., Франк, Д.Н., Райан, А.Ф., Гизе, А.П.Дж., Бутпетч Робертс, Т., и соавт. (2018). Варианты FUT2 придают предрасположенность к семейному среднему отиту. утра. Дж. Хам. Жене. 103, 679–690.doi: 10.1016/j.ajhg.2018.09.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сантос-Кортез, Р.Л., Чионг, К.М., Рейес-Квинтос, М.Р., Тантоко, М.Л., Ван, X., Ачарья, А., и соавт. (2015). Редкие варианты A2ML1 придают предрасположенность к среднему отиту. Нац. Жене. 47, 917–920. doi: 10.1038/ng.3347

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сантос-Кортез Р.Л., Хатчинсон Д.С., Аджами Н.Дж., Рейес-Квинтос М.R., Tantoco, M.L., Labra, P.J., et al. (2016). Различия микробиома среднего уха у коренных филиппинцев с хроническим средним отитом из-за дупликации в гене A2ML1. Заразить. Дис. Бедность 5, 97.

Реферат PubMed | Академия Google

Скулерати, Н., Ледесма-Медина, Дж., Файнголд, Д.Н., и Табурет, С.Е. (1990). Средний отит и потеря слуха при синдроме Тернера. Арх. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 116, 704–707.

Реферат PubMed | Академия Google

Сегаде, Ф., Daly, K.A., Allred, D., Hicks, P.J., Cox, M., Brown, M., et al. (2006). Ассоциация гена FBXO11 с хроническим средним отитом с выпотом и рецидивирующим средним отитом: семейное исследование COME/ROM в Миннесоте. Арх. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 132, 729–733.

Реферат PubMed | Академия Google

Шибахара, Ю., и Сандо, И. (1989). Врожденные аномалии евстахиевой трубы при синдроме Дауна. Гистопатологический отчет о клиническом случае. Энн. Отол. Ринол. Ларингол. 98 (7 часть 1), 543–547. дои: 10.1177/000348948

0709

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шимада, Дж., Мун, С.К., Ли, Х.Ю., Такешита, Т., Пан, Х., Ву, Дж.И., и др. (2008). Дефицит лизоцима М приводит к повышенной восприимчивости к среднему отиту, вызванному Streptococcus pneumoniae. BMC Заражение. Дис. 8:134. дои: 10.1186/1471-2334-8-134

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шин, С.Г., Кох С.Х., Ву С.Х. и Лим Дж.Х. (2014). PAI-1 ингибирует развитие хронического среднего отита и тимпаносклероза в мышиной модели среднего отита. Акта Отоларингол. 134, 1231–1238. дои: 10.3109/00016489.2014.940554

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Судзукава, К., Томлин, Дж., Пак, К., Чавес, Э., Кураби, А., Бэрд, А., и соавт. (2014). Модель среднего отита на мышах идентифицирует HB-EGF как медиатор индуцированной воспалением пролиферации слизистой оболочки. PLoS One 9:e102739.doi: 10.1371/journal.pone.0102739

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Суонсон, Дж. А., и Хеккер, Дж. Л. (1996). Краткий обзор для врачей первичного звена. Майо. Клин Proc. 71, 179–183.

Реферат PubMed | Академия Google

Татеосян, Х., Морс, С., Паркер, А., Мбуру, П., Уорр, Н., Асеведо-Арозена, А., и соавт. (2013). Средний отит у мышей с нокаутом Tgif вовлекает передачу сигналов TGFbeta в хроническое воспалительное заболевание среднего уха. Гул. Мол. Жене. 22, 2553–2565. doi: 10.1093/hmg/ddt103

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тефс, К., Георгиева, М., Кламмт, Дж., Аллен, К.М., Актас, Д., Анлар, Ф.Ю., и соавт. (2006). Молекулярный и клинический спектр дефицита плазминогена I типа: серия из 50 пациентов. Кровь 108, 3021–3026. дои: 10.1182/кровь-2006-04-017350

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Томас, С.Х., Мейерс, А.Д., Аллен, Г.К., и Трэшер, Р.Д. (2004). Средний отит с выпотом. Педиатрия 113, 1412–1429.

Академия Google

Тиан, К., Харрис, Б.С., и Джонсон, К.Р. (2016). Эктопическая минерализация и кондуктивная потеря слуха у мышей с мутацией enpp1asj, новая модель среднего отита и тимпаносклероза. PLoS One 11:e0168159. doi: 10.1371/journal.pone.0168159

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тиан, К., Хроматка Б.С., Кифер А.К., Эрикссон Н., Ноубл С.М., Тунг Дж.Ю. и соавт. (2017). Исследования полногеномной ассоциации и тонкого картирования областей HLA позволяют выявить локусы восприимчивости к множественным распространенным инфекциям. Нац. коммун. 8:599. doi: 10.1038/s41467-017-00257-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Tian, ​​C., Yu, H., Yang, B., Han, F., Zheng, Y., Bartels, C.F., et al. (2012). Средний отит в новой мышиной модели CHARGE-синдрома с делецией гена Chd7. PLoS One 7:e34944. doi: 10.1371/journal.pone.0034944

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

van Ingen, G., Li, J., Goedegebure, A., Pandey, R., Li, Y.R., March, M.E., et al. (2016). Полногеномное исследование ассоциации острого среднего отита у детей идентифицирует FNDC1 как ген, способствующий заболеванию. Нац. коммун. 7:12792. дои: 10.1038/ncomms12792

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Виртсема, С.P., Hogenkamp, ​​A., Wiertsema, S.P., Harthoorn, L.F., Loonstra, R., Hartog, A., et al. (2006а). Ассоциация полиморфизма промотора CD14 со средним отитом и пневмококковой вакциной. клин. Вакцина Иммунол. 13, 892–897. doi: 10.1128/cvi.00100-06

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wiertsema, S.P., Veenhoven, R.H., Walraven, V., Uiterwaal, C.S., Schilder, A.G., Rijkers, G.T., et al. (2006б). Эффективность пневмококковой вакцины при пневмококковых инфекциях слизистых оболочек зависит от полиморфизма Fcgamma рецептора IIa. Вакцина 24, 792–797. doi: 10.1016/j.vaccine.2005.08.029

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wiesen, B.M., Hafrén, L., Einarsdottir, E., Kere, J., Mattila, P.S., Santos-Cortez, R.L., et al. (2019). Генотип АВО и группа крови связаны со средним отитом. Жен. Тест Мол. Биомаркеры 23, 823–827. doi: 10.1089/gtmb.2019.0135

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ву, Джей И., Пан, Х., О, С., Лим, Д.Дж., и Мун, С.К. (2010). MCP-1/CCL2, полученные из фиброцитов спиральной связки, способствуют воспалению внутреннего уха, вторичному по отношению к нетипируемому среднему отиту, индуцированному H. influenzae. BMC Заражение. Дис. 10:314. дои: 10.1186/1471-2334-10-314

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ян Б., Тянь К., Чжан З. Г., Хан Ф. К., Азем Р., Ю Х. и др. (2011). Мыши Sh4pxd2b являются моделью черепно-лицевой дисморфологии и среднего отита. PLoS One 6:e22622. doi: 10.1371/journal.pone.0022622

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Yao, W., Frie, M., Pan, J., Pak, K., Webster, N., Wasserman, S.I., et al. (2014). Изоформы N-концевой киназы C-Jun (JNK) играют различную роль при среднем отите. ВМС Иммунол. 15:46. doi: 10.1186/s12865-014-0046-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, Ю., Ю, Х., Сюй, М., Хань, Ф., Тянь, К., Ким С. и др. (2012). Патологические особенности у мутантных мышей LmnaDhe/+ обеспечивают новую модель человеческого среднего отита и ламинопатий. утра. Дж. Патол. 181, 761–774. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.05.031

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Средний отит – PMC

Реферат

Средний отит (СО) или воспаление среднего уха представляет собой спектр заболеваний, включая острый средний отит (ОСО), средний отит с выпотом (ОМЕ; «клейкое ухо») и хронический гнойный средний отит (КСОМ).СО является одним из наиболее распространенных заболеваний у детей раннего возраста во всем мире. Хотя ОМ может разрешиться спонтанно без осложнений, он может быть связан с потерей слуха и пожизненными последствиями. В развивающихся странах CSOM является основной причиной потери слуха. ОМ может быть бактериального или вирусного происхождения; во время «простуды» вирусы могут подниматься по евстахиевой трубе в среднее ухо и прокладывать путь бактериальным отопатогенам, обитающим в носоглотке. Диагноз зависит от типичных признаков и симптомов, таких как острая боль в ушах и выпячивание барабанной перепонки (барабанная перепонка) при ОСО и потеря слуха при ОМЕ; методы диагностики включают (пневматическую) отоскопию, тимпанометрию и аудиометрию.Симптоматическое лечение боли в ушах и лихорадки является основой лечения ОСО, при этом антибиотики резервируются для детей с тяжелыми, персистирующими или рецидивирующими инфекциями. Ведение OME в основном состоит из выжидательного наблюдения с использованием вентиляционных (тимпаностомических) трубок, в первую очередь для детей с хроническими выпотами и потерей слуха, задержкой развития или трудностями в обучении. Роль слуховых аппаратов в облегчении симптомов потери слуха при лечении OME нуждается в дальнейшем изучении. Установка вентиляционных трубок и аденоидэктомия являются распространенными операциями при рецидивирующем ОСО для предотвращения рецидивов, но их эффективность все еще обсуждается.Несмотря на сообщения о снижении заболеваемости СО за последнее десятилетие, связанном с внедрением клинических руководств, способствующих точной диагностике и разумному использованию антибиотиков, а также с пневмококковой конъюгированной вакцинацией, СО продолжает оставаться ведущей причиной обращения к врачу, назначения антибиотиков. и хирургия в странах с высоким уровнем дохода.

Дополнительная информация

Онлайн-версия этой статьи (doi:10.1038/nrdp.2016.63) содержит дополнительные материалы, доступные авторизованным пользователям.

Тематические термины: Внутреннее ухо, Инфекция, Вакцины

Введение

Средний отит (СО) или воспаление среднего уха (включая полость среднего уха и слуховые косточки) — это общий термин, охватывающий острый СО (ОСО) ОМ с выпотом (ОМЭ; «клейное ухо») и хронический гнойный ОМ (ХССО) 1 (). Эти условия тесно связаны и могут пересекаться. ОМ является одним из наиболее частых заболеваний у детей раннего возраста. В странах с высоким уровнем дохода это также основная причина обращения к врачу, назначения антибиотиков и хирургического вмешательства 2–4 .

Анатомия человеческого уха.

Ухо можно разделить на три части: наружное, среднее и внутреннее ухо. Наружное ухо состоит из ушной раковины (или ушной раковины) и слухового прохода. Барабанная перепонка (барабанная перепонка) представляет собой тонкую конусообразную мембрану, отделяющую наружное ухо от среднего уха. Среднее ухо состоит из полости среднего уха и косточек (молоточка, наковальни и стремени), которые прикрепляются к барабанной перепонке. Овальное окно соединяет среднее ухо с внутренним ухом, включающим полукружные ходы и улитку.Полость среднего уха соединяется с носоглоткой евстахиевой трубой.

Слайд PowerPoint

Таблица 1

ОТИД ОТИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ТЕРМИНОЛОГИЯ

Определение Комментарий
ОТИД СМИ (OM) 1 Воспаление среднего уха без ссылки на этиологию или патогенез Неспецифический общий термин для любого состояния, связанного с воспалением среднего уха
Острый ОМ (ОСО) 5 Быстрое появление признаков и симптомов воспаления среднего уха к-выраженное выпячивание барабанной перепонки; легкое выпячивание барабанной перепонки и недавнее (<48 часов) появление боли в ушах или интенсивной эритемы барабанной перепонки; или острые выделения из уха, не вызванные наружным отитом (воспалением наружного слухового прохода) *
Рецидивирующий ОСО 5 Три или более хорошо документированных и отдельных эпизода ОСО в предшествующие 6 месяцев или четыре или более эпизоды за предшествующие 12 месяцев с более чем одним эпизодом за последние 6 месяцев Дети без персистирующей МЭЭ, как правило, имеют хороший прогноз и часто улучшаются спонтанно; дети с персистирующей МЭЭ имеют худший прогноз, и им может быть полезна вентиляционная трубка
ОМ с выпотом (OME) 8 Жидкость в среднем ухе без признаков или симптомов острой инфекции уха Диагноз один или несколько из следующие: снижение подвижности барабанной перепонки при пневматической отоскопии, снижение подвижности барабанной перепонки при тимпанометрии, непрозрачная барабанная перепонка или видимая граница раздела воздух-жидкость за барабанной перепонкой при отоскопии
месяцев с даты начала (если известно) или с даты диагноза (если начало неизвестно) Хронический ОМЭ имеет гораздо более низкую частоту спонтанного разрешения, чем впервые возникший ОМЭ или после эпизода ОСО
Хронический гнойный ОМ (ХСОМ) 13 Хроническое воспаление слизистой оболочки среднего уха и сосцевидного отростка с неинтактной барабанной перепонкой (пер. или через вентиляционную трубку) и стойкие выделения из уха Нет единого мнения относительно продолжительности выделений из уха, необходимой для постановки диагноза, с рекомендациями в диапазоне от 2 недель до по крайней мере 3 месяцев в среднем ухе по любой причине МЭЭ присутствует как при ОМЕ, так и при ОСО и может сохраняться в течение недель или месяцев после исчезновения признаков и симптомов ОСО

ОСО характеризуется наличием жидкости в среднем ухе ( то есть экссудат среднего уха (MEE)) вместе с признаками и симптомами острой инфекции 5 .У многих детей время от времени возникает ОСО, но у части детей наблюдаются повторяющиеся эпизоды ОСО 5 (). Рецидивирующие эпизоды ОСО вызывают частые приступы острой боли в ушах, лихорадку и общее недомогание, а также значительные страдания детей и их родителей. Гнойные (гнойные) осложнения ОСО, включая острый мастоидит, менингит и абсцессы головного мозга, встречаются редко, учитывая высокую частоту ОСО, но потенциально серьезны. Эти осложнения представляют угрозу в странах с низким доходом, в частности 6,7 ; приблизительно 21 000 человек ежегодно умирают от осложнений СО 2 .Глобальная распространенность потери слуха, связанной с ОМ, оценивается в 30 (диапазон: 0,7–95) на 10 000 человек 2 . Перфорация барабанной перепонки (барабанная перепонка) может возникать как местное последствие ОСО или как осложнение, связанное с лечением вентиляционными (тимпаностомическими) трубками.

ОМЭ характеризуется наличием МЭЭ за интактной барабанной перепонкой; но, в отличие от ОСО, ОМЕ не связан с признаками и симптомами острой инфекции 8 .Основным симптомом ОМЭ является кондуктивная тугоухость, вызванная нарушением прохождения звуковых волн в среднем ухе из-за наличия МЭЭ. Когда эта потеря слуха сохраняется или часто повторяется, это может негативно сказаться на речи, поведении и успеваемости в школе 9 . OME очень распространен: у 80% детей к 10 годам был один или несколько эпизодов OME. ОМЭ может возникать как впервые возникший ОМЭ после вирусной инфекции 10 или после ОСО, когда воспалительный процесс стихает, а МЭЭ сохраняется.Фактически, после эпизода ОСО у всех детей какое-то время возникает ОМО 11,12 . ОМЭ сам по себе является фактором риска ОСО, демонстрируя взаимосвязь этих состояний.

ХГСО определяется как хроническое воспаление среднего уха и сосцевидного отростка; стойкие или рецидивирующие выделения из уха через перфорацию барабанной перепонки или вентиляционную трубку являются наиболее заметным симптомом 13 . CSOM вызывает кондуктивную потерю слуха и может повредить косточки среднего уха.Это также увеличивает риск необратимой нейросенсорной тугоухости (потеря слуха из-за повреждения внутреннего уха) и внутричерепных осложнений 13 . Распространенность этого состояния сильно различается между странами, но чаще всего оно встречается в странах с низким и средним уровнем дохода 2 .

С момента публикации знаменательного обзора по СО более десяти лет назад 14 во всем мире произошли важные события, в частности, в отношении профилактики СО с помощью пневмококковой конъюгированной вакцинации и лечения СО в соответствии с новыми рекомендациями, которые сосредоточены на точных диагностики и разумного назначения антибиотиков.Эти события изменили эпидемиологию и клиническую картину СО во всем мире. В этом Учебнике мы предоставляем современный обзор эпидемиологии СО, лежащей в его основе патофизиологии, диагностики, воздействия на детей и их семьи, а также вариантов профилактики и лечения. Мы также обсуждаем многообещающие будущие направления исследований СО, которые могут помочь клиницистам и лицам, осуществляющим уход, оптимизировать здоровье и благополучие маленьких детей с СО.

Эпидемиология

Заболеваемость и распространенность

Недавний систематический обзор глобального бремени СО оценил средний уровень заболеваемости СО в 10.8 новых серий на 100 человек в год 2 . Этот показатель колеблется от среднего значения 3,6 для Центральной Европы до среднего значения 43,4 для стран Западной Африки к югу от Сахары и Центральной Африки, что свидетельствует о том, что бремя ОСО зависит от экономического статуса (). Общее ежегодное число новых эпизодов ОСО оценивается в 709 миллионов, при этом 51% приходится на детей в возрасте до 5 лет. Глобальные показатели заболеваемости ОСО являются самыми высокими у детей в возрасте 1–4 лет (61 новый эпизод на 100 детей в год) с пиком заболеваемости на первом году жизни (45.3 новых эпизода на 100 детей в год) 2 .

Глобальная заболеваемость острым средним отитом и хроническим гнойным средним отитом.

и | Заболеваемость острым средним отитом (ОСО). Оценки заболеваемости (на 100 человек) в 2005 г. на основе данных 39 статей, проведенных в шести регионах ВОЗ. б | Заболеваемость хроническим гнойным средним отитом (ХГСО). Оценки заболеваемости (на 1000 человек) в 2005 г. на основе данных 65 публикаций по всему миру. Воспроизведено из исх.2.

Слайд PowerPoint

Поскольку ОМЭ протекает бессимптомно и может остаться незамеченным, его заболеваемость и распространенность трудно точно установить. Наиболее надежные данные об эпидемиологии ОМЭ получены из крупных когортных исследований детей из развивающихся стран, проведенных в основном в 1980-х и 1990-х годах 15–19 , показывающих точечную распространенность ОМЭ при скрининговых тестах до 20% 20 . Пик заболеваемости OME приходится на возраст около 1 года; к 3 годам почти все дети перенесли хотя бы один эпизод ОМО 18,21 .

Для CSOM средний глобальный показатель заболеваемости оценивается в 4,8 новых эпизода на 1000 человек (всех возрастов) в год 2 (). Общее ежегодное число новых эпизодов CSOM оценивается в 31 миллион, причем 22% приходится на детей в возрасте до 5 лет. Глобальные показатели заболеваемости CSOM являются самыми высокими в первый год жизни (15,4 новых случая на 1000 детей в год) 2 .

Недавние исследования в Канаде 22,23 , США 24–26 , Нидерландах 27 и Великобритании 28 свидетельствуют о снижении заболеваемости СО с середины 1990-х годов.Это снижение связано с введением клинических руководств, которые рекомендуют более строгие диагностические критерии и разумное использование антибиотиков при СО, а также с внедрением пневмококковой конъюгированной вакцины. Напротив, исследования в развивающихся странах и коренном населении продолжают демонстрировать тяжелое бремя СО, особенно CSOM и его осложнений 2,29–31 .

Социальные факторы риска и факторы окружающей среды

На риск СО в значительной степени влияют многочисленные факторы хозяина и окружающей среды ().Факторы хозяина, повышающие риск СО, включают: молодой возраст 32 , мужской пол 33 , расу и этническую принадлежность 33 , генетические факторы и семейный анамнез СО 34 , черепно-лицевые аномалии, такие как расщелина неба 35 , атопия 34 , иммунодефицит 36 , инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) и гипертрофия аденоидов 34,37 и ларингофарингеальный рефлюкс 38 . Факторы окружающей среды, повышающие риск СО, включают: низкий социально-экономический статус, воздействие табачного дыма 34 , наличие старших братьев и сестер 39 , посещение детских садов 32,39,40 и использование пустышки 41,42 .При грудном вскармливании защищает от ОМ 43 . В развивающихся странах недоедание, загрязненная вода, плохая гигиена, скученность населения, инфицирование вирусом иммунодефицита человека, туберкулез, малярия и плохой доступ к медицинской помощи повышают риск хронизации и осложнений ОМ 2,44,45 .

Возбудители среднего отита.

Средний отит является многофакторным заболеванием. Конкретные факторы хозяина и окружающей среды подвергают детей риску среднего отита с помощью различных механизмов, как показано на этой диаграмме.Таким образом, снижение бремени среднего отита потребует внимания более чем к одному фактору риска. Учитывая сложные причинно-следственные связи среднего отита, может потребоваться различная приоритетность мер общественного здравоохранения для различных групп риска и географических регионов. ОРВИ, инфекции верхних дыхательных путей. Данные из ссылок 241–243.

Слайд PowerPoint

Механизмы/патофизиология

Несмотря на большое бремя болезни, СО в развитых странах обычно протекает без осложнений и самокупируется и редко приводит к постоянным проблемам со слухом или задержке развития 6 .Однако в группах высокого риска как в развивающихся, так и в развитых странах значительная потеря слуха с пожизненными последствиями встречается чаще. В этих популяциях прогрессирование заболевания представляет собой сложный совокупный континуум воздействия многочисленных социальных, экологических и генетических факторов риска. Патогенез СО начинается с ранней и плотной бактериальной колонизации носоглотки, раннего развития ОСО, установления острого воспалительного цикла в среднем ухе в результате продолжающегося воздействия инфекционных агентов, в том числе бактериальной персистенции в среднем ухе за счет образования биопленок, вирусные инфекции и, наконец, тяжелые хронические заболевания уха ().

Анатомия евстахиевой трубы

Анатомическая и функционирующая евстахиева труба не только способствует защите среднего уха от притока бактериальных отопатогенов и респираторных вирусов, но также необходима для дренажа секрета из полости среднего уха и для выравнивания давления 46 . Действительно, анатомия незрелой евстахиевой трубы у младенцев играет центральную роль в предрасположенности к инфекциям среднего уха (4). Эпителий евстахиевой трубы является передовой защитой от проникновения и колонизации отопатогенов из носоглотки.Эпителий евстахиевой трубы преимущественно состоит из реснитчатых респираторных эпителиальных клеток, которые продуцируют противомикробные белки (например, лизоцим), с вкраплениями бокаловидных клеток, которые продуцируют как слизистую, так и серозную слизь. Направление мукоцилиарного оттока из среднего уха через евстахиеву трубу в носоглотку в сочетании с эпителиальной секрецией антимикробных белков защищает от бактериальной колонизации среднего уха.

Анатомически евстахиева труба короче, шире и более горизонтальна у младенцев и детей раннего возраста (до 1 года), чем у взрослых, что способствует передаче отопатогенов в среднее ухо и увеличивает риск СО 47 .Частое размещение младенцев в положении лежа на спине также может увеличить риск инфицирования. По мере роста детей основание черепа опускается вниз, постепенно увеличивая угол евстахиевой трубы примерно с 10° при рождении до 45° у взрослых; при этом длина евстахиевой трубы увеличивается с 13 мм до 35 мм 48 . Эти анатомические изменения, а также функциональное созревание иммунной системы могут способствовать снижению риска СО с возрастом у детей, даже у детей с высоким риском СО.

Бактериальная колонизация и биопленки

Ранняя колонизация носоглотки бактериальными отопатогенами значительно увеличивает риск последующих эпизодов СО 49,50 . Streptococcus pneumoniae (или пневмококк), нетипируемый Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis являются тремя доминирующими бактериальными отопатогенами, зарегистрированными во всем мире, но доминирование отдельных видов и штаммов зависит от географического положения и использования пневмококковой конъюгированной вакцины (ПКВ). 51,52 .Например, у детей коренных народов Австралии в возрасте 1–3 месяцев более вероятно наличие двух или более отопатогенов, выделенных из носоглотки, чем у детей некоренных народов Австралии. У детей коренных народов Австралии раннее носительство нетипируемого H. influenzae увеличивает риск СО, тогда как у детей некоренного происхождения Австралия раннее носительство M. catarrhalis было связано с повышенным риском СО. Эта разница между детьми коренных и некоренных народов Австралии, скорее всего, является результатом различных экологических факторов риска 53 .Только в нескольких исследованиях изучалась корреляция бактериальной плотности или нагрузки в носоглотке с СО, и они были сосредоточены на детях, которые подвергаются особому риску развития СО 54,55 . Тем не менее, эти исследования показывают, что плотность бактерий в носоглотке связана с повышенным риском СО.

Бактериальные биопленки (то есть колонизация бактерий, встроенных во внеклеточный матрикс и прикрепленных к поверхности), которые, как известно, защищают бактерии от лечения антибиотиками 56,57 и иммунного ответа хозяина, были продемонстрированы в среднем ухе пациентов с CSOM 58,59 , персистирующим OME 58,60 и пациентов с OM , у которых лечение антибиотиками оказалось неэффективным 60 .Сообщалось о наличии биопленок в MEE 60 , прикрепленных к слизистой оболочке среднего уха 61 . У животных иммунизация против нетипируемого H. influenzae привела к более быстрому разрешению установленной биопленочной инфекции 62 , что свидетельствует о том, что вакцинация может индуцировать иммунные ответы, эффективные против патогенов, находящихся в биопленках среднего уха.

Вирусная инфекция

ОСО всегда предшествует вирусная инфекция эпителия носоглотки и евстахиевой трубы: «обычная простуда» или вирусная ОРВИ 63 ().Бактериальные отопатогены, колонизирующиеся в носоглотке, не причиняют никакого вреда до тех пор, пока вирус не инициирует воспалительный процесс в носоглотке. Широкий спектр вирусов, вызывающих симптомы ОРВИ, может индуцировать развитие ОСО. К ним относятся следующие вирусы в порядке важности: респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), риновирус, аденовирус, коронавирус, бокавирус, вирус гриппа, вирус парагриппа, энтеровирус и метапневмовирус человека 10,63 . Вирусная инфекция вызывает изменения в слизистой оболочке носоглотки, изменяя иммунную функцию хозяина 64 , индуцируя активность цитокинов и медиаторов воспаления 65 , а также увеличивая бактериальную колонизацию и адгезию за счет активизации антигенов поверхности клеток хозяина, которые служат сайтами бактериальных рецепторов 66,67 .Вирусная инфекция также изменяет свойства слизи и снижает нормальный мукоцилиарный клиренс клеток слизистой оболочки евстахиевой трубы и носоглотки. Это вызывает дисфункцию маточных труб 66,68 , что приводит к отрицательному давлению в среднем ухе, которое более выражено у детей в возрасте до 24 месяцев, чем у детей в возрасте 25–47 месяцев 69,70 . Отрицательное давление в среднем ухе способствует проникновению бактерий и/или вирусов в среднее ухо 69 . Риск развития ОСО после ОРВИ зависит от колонизируемых бактериальных отопатогенов; риск является самым низким при отсутствии колонизированных бактерий и самым высоким при колонизации всеми тремя патогенными бактериями 71 .

Этапы патогенеза острого среднего отита, вызванного вирусом.

У ребенка может быть ранее существовавшая бактериальная колонизация носоглотки, которая не вызывает симптомов. Когда ребенок простужается, вирусная инфекция инициирует воспаление носоглотки и евстахиевой трубы, что приводит к усилению прилипания и колонизации бактерий и других активирующих механизмов. Затем следует дисфункция евстахиевой трубы, что приводит к отрицательному давлению в среднем ухе, что позволяет бактериям и/или вирусам из носоглотки перемещаться в среднее ухо, вызывая инфекцию и/или воспаление.

Слайд PowerPoint

Присутствие живых вирусов в среднем ухе, помимо бактерий, связано с повышением уровня медиаторов воспаления и цитокинов, таких как гистамин, лейкотриен В 4 и ИЛ-8, которые, в свою очередь, могут препятствовать проникновению антибиотика в среднее ухо 72–75 . Вирус сам по себе может вызывать ОСО как у экспериментальных животных, так и у детей 63 . Примерно 5% МЭЭ, выделенных от детей с ОСО, содержат только вирусы 76 .ОСО после вирусной ОРВИ часто возникает только тогда, когда инфекция достаточно тяжелая, чтобы вызвать симптомы ОРВИ и связанную с ними дисфункцию евстахиевой трубы. Бессимптомная вирусная инфекция не приводит к ОСО 77 . Вирусная инфекция приводит не только к ОСО, но и к вновь возникшему ОМО. У детей в возрасте пика заболеваемости СО (6–47 мес) частота ОСО и ОМО после ОРВИ составила 37% и 24% соответственно 10 .

Врожденный иммунитет . И бактерии, и вирусы вызывают воспаление среднего уха и MEE 63 .Врожденная иммунная система включает в себя физические барьеры, такие как потоки слизи, генерируемые слизистыми, и молекулы врожденной защиты, такие как лизоцим, дефенсины, факторы комплемента, цитокины и хемокины 47,78 . Эти системы отвечают за инициацию передовых реакций на патогены в носоглотке, евстахиевой трубе и среднем ухе. Активация рецепторов распознавания образов, особенно Toll-подобных рецепторов (TLRs), путем вторжения в отопатогены запускает высвобождение нескольких антимикробных белков и провоспалительных цитокинов 79,80 .Активация этих врожденных механизмов имеет решающее значение для быстрого разрешения ОМ 81 . Однако эти цитокины и антимикробные белки могут также играть патофизиологическую роль 80,82 , которая характеризуется персистирующим воспалением среднего уха, как это наблюдается в CSOM 83 . Преобладающие бактериальные патогены для CSOM — Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus 83,84 — образуют биопленки с другими отопатогенами и вызывают усиленные врожденные воспалительные реакции, которые могут способствовать хронизации СО и прогрессированию до CSOM, несмотря на соответствующее вмешательство 84 .Доказательства усиленного воспаления включают высокие уровни IL-8 в жидкости среднего уха 85 и повышенные уровни мРНК и белка фактора некроза опухоли (TNF), IL-1β, IL-6 и интерферона-γ (IFNγ) в слизистой оболочки среднего уха по сравнению с пациентами с хроническим ОМО 86 .

Адаптивный иммунитет . Среднее ухо является эффективным иммунокомпетентным участком, который поддерживает по существу «стерильную» среду. Адаптивный иммунный ответ отражает аспекты как мукозального, так и системного иммунитета.Действительно, антиген-специфические секреторные антитела IgA и IgG были обнаружены в жидкости среднего уха, а клетки, продуцирующие IgA, были обнаружены в слизистой оболочке среднего уха в ответ на инфекцию. Исследования опосредованных клетками среднего уха реакций на инфекцию только начинаются, но ранние данные показывают, что регуляторные Т-клетки могут играть ключевую роль в контроле воспаления. В литературе неясно, способствуют ли недостатки гуморального иммунитета восприимчивости к СО. Необходимы дополнительные исследования для изучения отклонений в адаптивных иммунных реакциях как потенциальных факторов риска восприимчивости к ОМ 47 .

Генетические факторы

Оценки наследуемости ОСО и ОМО колеблются от 40% до 70% 87 , причем мальчики подвержены несколько более высокому риску, чем девочки 33 . Ряд генов, которые регулируют врожденный иммунный ответ, связаны с предрасположенностью к ОМ 88 . Некоторый наследственный риск СО может быть результатом полиморфизма цитокинов, который может быть специфичен для отопатогена. Например, полиморфизмы в IL6 , IL10 и TNF являются предикторами ОМ, совпадающего с RSV и риновирусной инфекцией 89 , тогда как полиморфизмы в нескольких путях передачи сигнала, таких как передача сигналов TLR, были связаны как с риском, так и с тяжесть заболевания СО в исследованиях на людях и моделях на мышах 47,80 .Большинство полиморфизмов, описанных на сегодняшний день, нарушают установление эффективного врожденного иммунного ответа, но полиморфизмы в сигнальном пути трансформирующего фактора роста-β (TGFβ) могут быть патофизиологическими из-за вмешательства в замедление провоспалительных реакций 80,87 . Хотя данные о дефиците специфического ответа антител на отопатогены у детей, склонных к СО, противоречивы, роль возможной клеточно-опосредованной дисфункции становится все более ясной. Генетический вклад в эти наблюдения неизвестен, и возможно, что взаимодействие патоген-хозяин-окружающая среда может сыграть свою роль.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять роль этих генетических факторов в патогенезе СО.

Диагностика, скрининг и профилактика

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы, полученные из анамнеза пациента (включая ушные и неспецифические симптомы), могут вызвать подозрение на СО, но их недостаточно для точного диагноза. Например, типичные признаки и симптомы ОСО могут отсутствовать или быть малозаметными 5 . OME по определению не имеет признаков или симптомов острой инфекции уха; дети могут протекать бессимптомно и иметь менее очевидные признаки, такие как проблемы со слухом, или неявные признаки, такие как потирание ушей, неуклюжесть, нарушение сна, задержка речи или плохая успеваемость в школе 8 .

Таблица 2

Диагностические модальности для Otitis Media

9 1055 Выпячивание барабанной перепонки наиболее полезно для диагностики ОСО; непрозрачная или мутная барабанная перепонка наиболее полезна для диагностики ОМО .
Modaly Описание Комментарий
Признаки и симптомы (получены по истории) включает в себя специфические уха симптомы (такие как боль в ухе и потеря слуха), неспецифические симптомы (такие как тошнота, раздражительность, нарушение сна и анорексия) и признаки (такие как лихорадка и рвота) Боль в ушах наиболее полезна для диагностики ОСО и потери слуха при ОМО, но признаки и симптомы сами по себе малоэффективны диагностическая точность
Шкала тяжести симптомов Сообщаемые родителями показатели тяжести ОСО с использованием категориальных ответов или шкалы лиц Бесполезно для диагностики ОСО, но может использоваться для оценки тяжести, отслеживания течения заболевания и оценки исходов
Отоскопия Визуальное исследование слухового прохода и барабанной перепонки отоскопом
Пневматическая отоскопия Осмотр среднего уха с помощью отоскопа для создания воздухонепроницаемого (герметического) уплотнения в слуховом проходе с последующим сжатием (или освобождением) слухового прохода прикрепленная резиновая груша для изменения давления в слуховом проходе и наблюдения за реакцией барабанной перепонки В норме барабанная перепонка движется быстро при приложении давления, но движения минимальны или вялые, когда в среднем ухе есть жидкость; движение не наблюдается, если барабанная перепонка повреждена
Отомикроскопия Осмотр слухового прохода и барабанной перепонки с помощью бинокулярного отологического микроскопа для получения увеличенного изображения с хорошим восприятием глубины Первичное использование для оценки барабанной перепонки аномалии (такие как атрофия, склероз и ретракционные карманы), а также чтобы помочь отличить поверхностные изменения от патологии среднего уха
Тимпанометрия Объективное измерение функции среднего уха, требующее воздухонепроницаемого уплотнения в слуховом проходе.Тимпанометрия представляет собой график, показывающий, как энергия, поступившая в слуховой проход, отражается обратно во внутренний микрофон, в то время как давление в канале изменяется от отрицательного до положительного (функция прохождения давления) и может быть выполнена с помощью портативного (ручного) прибора или настольного аппарата Если среднее ухо заполнено жидкостью, вибрация барабанной перепонки нарушается, и в результате получается плоский или почти плоский след. Если среднее ухо заполнено воздухом, но с более высоким или более низким давлением, чем окружающая атмосфера, пик на графике будет смещен в зависимости от давления (влево, если отрицательное, вправо, если положительное)
Акустическая рефлектометрия Использует датчик и микрофон на входе в слуховой проход без воздухонепроницаемого уплотнения для измерения степени отражения звука от барабанной перепонки Более высокие уровни отражения указывают на большую вероятность выпота, но в отличие от тимпанометрия, она только оценивает вероятность выпота и не может измерить функцию среднего уха
КТ Процедура визуализации с использованием ионизирующего излучения для создания детального сканирования височной кости полезна для первичной диагностики ОСО, ОМО или CSOM

Боль в ушах является наиболее постоянным симптомом ОСО, но только у 50–60% детей с h АОМ жалуется на боль в ухе 90,91 .У маленьких невербальных детей боль в ушах может проявляться при манипуляциях с ушами (например, дерганье, растирание или удерживание), чрезмерном плаче или при изменениях сна и моделей поведения ребенка 5 . Однако эти симптомы неспецифичны и, как лихорадка и рвота, не отличают детей с ОСО от детей с ИВДП 92 .

МЭЭ требуется для диагностики как ОСО, так и ОМО, и его отсутствие исключает диагноз ОСО или ОМО 5 . Тем не менее, сложность подтверждения MEE в учреждениях первичной медико-санитарной помощи помогает объяснить, почему ОСО широко диагностируется 93–95 .Напротив, OME может быть недооценен педиатрами по сравнению с отоларингологами 95 . Выделения из уха или видимые выделения из наружного слухового прохода могут наблюдаться при ОСО (с острой перфорацией барабанной перепонки или дренирующей вентиляционной трубкой), ХССО (с хронической перфорацией барабанной перепонки и персистирующим дренажем) или остром наружном отите (воспаление наружного уха). канал). Выпячивание барабанной перепонки, визуализируемое при отоскопии, является ключевым диагностическим признаком ОСО 5 .

Методы диагностики

ОСО диагностируется с помощью отоскопии и может быть дополнительно оценен с использованием шкалы тяжести симптомов. Пневматическая отоскопия является основным диагностическим методом для OME с отомикроскопией и тимпанометрией в качестве дополнительных мер. Родители могут использовать акустическую рефлектометрию для оценки MEE. Перфорацию барабанной перепонки, связанную с CSOM, можно диагностировать с помощью отоскопии или отомикроскопии, но для адекватной визуализации может потребоваться удаление отделяемого из уха с помощью аспирации.

Шкала тяжести симптомов ОСО . Для оценки тяжести ОСО было разработано несколько утвержденных шкал симптомов, о которых сообщают родители. Шкала тяжести симптомов AOM (AOMSOS) представляет собой шкалу из 7 пунктов с вариантами ответов «нет», «немного» или «сильно» для оценки распространенности за последние 12 часов боли в ухе, дергания за ухо, раздражительности, затруднений. сон, меньше еды, меньше игривости и лихорадка 96 . Общий балл AOMSOS различает детей с ОСО и детей без ОСО, но все признаки и симптомы могут присутствовать в различной степени у детей с нормальным слухом 90 .Еще одна мера серьезности, Шкала лиц AOM (AOM-FS), использует шкалу с семью вариантами выбора от 1 (отсутствует, нет проблемы) до 7 (крайняя проблема) 97 .

Отоскопия . Отоскопия является основой диагностики ОСО (; ). Серная пробка (ушная сера), препятствующая адекватной визуализации барабанной перепонки, должна быть удалена для облегчения постановки точного диагноза 98 . При выполнении отоскопии клиницист оценивает и записывает цвет, непрозрачность, положение и целостность барабанной перепонки.Выпячивание барабанной перепонки, которое связано с высоким уровнем бактериальных патогенов в MEE 99 , является наиболее последовательным признаком AOM 91,100 () и является наиболее полезным признаком для дифференциации AOM от OME 101 . По мере того, как выпячивание спадет, барабанная перепонка может приобретать вид «булыжной мостовой» (шагринация) 102,103 . Непрозрачная или мутная барабанная перепонка является высокопрогнозирующим фактором MEE, независимо от причины 100 . Существует несколько шкал, основанных на изображениях, для стандартизации записи и интерпретации результатов отоскопии 103,104 .

Отоскопические изображения.

и | Нормальная барабанная перепонка. б | Красная и выпуклая барабанная перепонка указывает на острый средний отит. с | Средний отит с выпотом. д | Наличие вентиляционной трубки в барабанной перепонке. Детали a , c и d воспроизведены с разрешения Ref. 244, Спрингер. Часть b предоставлена ​​Д. Маккормиком, Медицинское отделение Техасского университета, Галвестон, Техас, США.

Слайд PowerPoint

Пневматическая отоскопия . Пневматическая отоскопия была рекомендована в качестве основного метода диагностики OME 8 () из-за ее превосходной диагностической точности 100,105 . Только отоскопия без пневматической груши может не выявить ОМЭ, поскольку барабанная перепонка может казаться нормальной, а симптомы, связанные с ушами, могут быть минимальными или отсутствовать. И наоборот, пневматическая отоскопия позволяет избежать ложноположительных диагнозов ОМЭ, вызванных поверхностными аномалиями барабанной перепонки без MEE 8 .Отчетливое нарушение подвижности барабанной перепонки при пневматической отоскопии является высокопрогнозирующим фактором OME 91,100 и повышает точность диагностики по сравнению с одной только отоскопией 106,107 . Однако использование пневматической отоскопии в клинической практике варьируется во всем мире; только в Соединенных Штатах распространенность колеблется от 7% до 33% 108,109 . Обучение врачей-резидентов пневматической отоскопии является сложной задачей 5 , но ее можно улучшить с помощью структурированного компьютеризированного учебного плана со статическими и динамическими изображениями барабанной перепонки 94 .

Отомикроскопия . Отомикроскопия может помочь больше, чем простая отоскопия, для диагностики OME 110 (), но доказательства скудны, а потребность в специальном оборудовании и обучении часто ограничивает обследование вторичной медицинской помощью. Отомикроскопия наиболее полезна для оценки аномалий барабанной перепонки (таких как перфорация, атрофия, тимпаносклероз, ателектаз и ретракционные карманы), которые могут быть связаны с хроническим ОМЭ 111 .

Тимпанометрия .Тимпанометрия объективно измеряет подвижность барабанной перепонки и функцию среднего уха 112 (; ). По сравнению с пневматической отоскопией тимпанометрия имеет сравнимую чувствительность (диапазон: 90–94%), но более низкую специфичность (50–75% против 80% для тимпанометрии и пневматической отоскопии соответственно) для диагностики ОМО 113 . Препятствия для тимпанометрии в учреждениях первичной медико-санитарной помощи включают стоимость оборудования и ограниченное обучение, но тимпанометрию легче выполнять и она более полезна для лечения детей с СО, чем пневматическая отоскопия 114 .Тимпанометрия также оценивает эквивалентный объем слухового прохода, определяемый как количество воздуха перед датчиком, обычно 0,3–0,9 мл у детей 115 . Низкий эквивалентный объем (<0,3 мл) может свидетельствовать о неточных показаниях из-за закупорки слухового прохода ушной серой или прижатия зонда к стенке слухового прохода; высокий эквивалентный объем (1–5,5 мл) возникает, когда барабанная перепонка повреждена из-за перфорации или вентиляционной трубки, и должен потребовать дальнейшего обследования, если изначально не подозревалось ни то, ни другое.Тимпанометрия обычно выполняется с использованием тона 226 Гц, но для детей младше 6 месяцев лучше всего использовать зондирующий тон 1000 Гц, поскольку тон 226 Гц нечувствителен к MEE 116 .

Тимпанограмма.

Тимпанометрическая кривая или кривая классифицируется как тип A, B или C на основании давления в среднем ухе и наличия или отсутствия различимого пика. и | Кривая тимпанограммы типа А имеет острый пик и нормальное давление в среднем ухе и, следовательно, низкую вероятность выпота в среднем ухе. б | Кривая тимпанограммы типа В имеет уплощенную форму без различимого пикового давления и имеет высокую вероятность выпота в среднем ухе. Плоская тимпанограмма с нормальным эквивалентным объемом слухового прохода обычно указывает на выпот в среднем ухе. Плоская тимпанограмма, связанная с низким эквивалентным объемом ушного канала, указывает на закупорку зонда ушной серой (ушной серой) или контакт с ушным каналом. Плоская тимпанограмма с большим объемом свидетельствует о незаращенной вентиляционной трубке или перфорации барабанной перепонки. с | Кривая тимпанограммы типа С (промежуточная вероятность выпота) имеет отрицательное давление в среднем ухе с острым (С1) или закругленным (С2) пиком.

Слайд PowerPoint

Акустическая рефлектометрия . Акустическая рефлектометрия измеряет, сколько звука отражается от барабанной перепонки, при этом более высокая отражательная способность указывает на большую вероятность MEE 117 (). Преимущества по сравнению с тимпанометрией включают простоту использования, отсутствие необходимости в герметичном закрытии и доступность недорогой потребительской версии, которую родители могут надежно использовать для контроля состояния среднего уха своего ребенка 118 .Рефлектометрия в некоторых исследованиях менее чувствительна 119 и специфична 120 , чем тимпанометрия при выявлении МЭЭ, но ее высокая специфичность и отрицательные прогностические значения делают рефлектометрию полезной для исключения МЭЭ у детей с ИВДП 121 .

Скрининг

ОСО является симптоматическим и не требует скрининга. Однако даже бессимптомный скрининг ОМЭ оказался бесполезным из-за высокой заболеваемости и рецидивов у здоровых детей раннего возраста 8 , самокупирующегося характера большинства эпизодов 6 и отсутствия выраженных различий в результатах развития (язык, поведенческие проблемы или баллы интеллекта) между детьми, не прошедшими скрининг на ОМЭ, и детьми с ОМЭ, выявленным в ходе скрининга, которым была вставлена ​​срочная вентиляционная трубка 122 .Таким образом, современные руководства рекомендуют не проводить рутинный скрининг на OME у здоровых в других отношениях бессимптомных детей 8 .

И наоборот, скрининг на ОМО рекомендуется в возрасте 12–18 месяцев детям с сенсорными, физическими, когнитивными или поведенческими факторами, которые подвергают их повышенному риску сопутствующих заболеваний 8 (вставка 1). На OME приходится около двух третей отказов слуховых аппаратов новорожденных 123 124 . Клиницисты, которые лечат эти нарушения, должны знать, что только около 10% детей с ОМО, выявленных при скрининге слуха, могут также иметь целевую одновременную сенсоневральную тугоухость.Это может помешать выявлению лежащей в основе сенсоневральной тугоухости, потому что может пройти несколько месяцев после разрешения MEE для полного разрешения дополнительного эффекта OME в анамнезе на способность слуха 125 .

Вставка 1: Факторы риска нарушений развития у детей с OME

  • Постоянная потеря слуха, независимая от среднего отита с выпотом (OME)

  • Предполагаемая или подтвержденная задержка речи и языка

  • Расстройства спектра аутизма и другие первазивные нарушения развития

  • Синдромы (например, синдром Дауна) или черепно-лицевые расстройства, включающие когнитивные, речевые или языковые задержки

  • Слепота или некорректируемые нарушения зрения

  • Расщелина неба с сопутствующим синдромом или без него

    Задержка развития

Профилактика

Поскольку СО является многофакторным заболеванием, для профилактики можно использовать различные стратегии.Стратегии в основном сосредоточены на снижении поддающихся изменению факторов риска, таких как бактериальные и вирусные инфекции и экологические риски. Химиопрофилактика с использованием антибиотиков и хирургические вмешательства для уменьшения бремени СО у детей обсуждаются в разделе «Ведение».

Вакцины против бактериальных отопатогенов . Целью вакцин является уменьшение или устранение носоглоточной колонизации S. pneumoniae , нетипируемой H. influenzae и M.катаральный . Семивалентная ПКВ (ПКВ7), направленная против семи серотипов S. pneumonia , стала доступна в США и многих европейских странах в 2000 г. Вакцина была добавлена ​​к первичной серии всеобщей вакцинации на 2, 4 и 6 месяцев с ревакцинацией в 12–15 месяцев. PCV7 был связан со снижением на 29% ОСО, вызванной пневмококковыми серотипами, содержащимися в вакцине, снижением общего ОСО на 6–7% и сокращением на 20% использования вентиляционных трубок при хроническом рецидивирующем СО 126–128 .PCV13, доступный десять лет спустя, был связан с дальнейшим снижением ОСО, мастоидита и установки вентиляционных трубок 25 .

Применение ПКВ привело к замещению серотипов S. pneumoniae в носоглотке серотипами, не охватываемыми вакциной, и нетипируемыми H. influenzae у привитых детей 129,130 ​​ . Тем не менее, пневмококково-ассоциированный ОСО может продолжать снижаться при пневмококковой конъюгированной вакцинации, поскольку серотипы с большей способностью вызывать ОСО замещаются менее отопатогенными серотипами 131 .В настоящее время также появляется все больше данных в поддержку гипотезы, по крайней мере, в развитых странах, что профилактика СО, связанного с пневмококковыми серотипами, присутствующими в вакцине, у детей раннего возраста приводит к уменьшению последующего и более сложного заболевания, вызванного невакцинальными инфекциями. серотипы и нетипируемые H. influenzae . Таким образом, вакцинация может нарушить континуум эволюции от пневмококкового СО к хроническому СО 132,133 . Однако в сообществах с ранним и плотным бактериальным обсеменением носоглотки, а также в некоторых географических регионах, таких как Океания, нетипируемый штамм H.influenzae может быть первичным отопатогеном 52 .

Важно отметить, что ПКВ не предотвращают эпизоды СО, если вакцинация проводится после развития рецидивирующего ОСО 134 . PCV10 с нетипируемым белком D H. influenzae в качестве белка-носителя (PD-PCV10) был разработан для защиты как от S. pneumoniae , так и от нетипируемого H. influenzae , и доступен в Европе. Хотя PD-PCV10 эффективен в отношении пневмококкового СО, он может быть менее защитным в отношении нетипируемого вируса H.influenzae , чем первоначально сообщалось в исследовании прототипа вакцины 29,135–137 . Никакой другой лицензированной вакцины против нетипируемого H. influenzae или M. catarrhalis не существует, но многие вакцины находятся на различных стадиях разработки.

Вакцины против респираторных вирусов . Поскольку ОСО обычно предшествует симптоматическая вирусная ИВДП 10 , профилактика вирусной ИВДП может повлиять на заболеваемость ОСО. На сегодняшний день единственными доступными вакцинами против вирусной респираторной инфекции являются вакцины против вируса гриппа.Было показано, что трехвалентные гриппозные вакцины (защищающие от трех штаммов вируса гриппа), как инактивированные гриппозные вакцины, так и живые аттенуированные гриппозные вакцины, снижают АСО во время сезонов гриппа 138–142 . Вакцины работают, предотвращая заражение вирусом гриппа и связанный с гриппом ОСО, который встречается у двух третей детей младшего возраста с вирусной инфекцией гриппа 138 . Эффективность профилактики ОСО меняется из года в год в зависимости от уровня активности гриппа в обществе и того, насколько хорошо вакцины подходят для циркулирующих штаммов.Рекомендации по вакцинации детей против гриппа во всем мире различаются: вакцины против гриппа рекомендуются для детей в возрасте ≥ 6 месяцев в США 143 , тогда как в Соединенном Королевстве эта рекомендация распространяется только на детей в возрасте от 2 лет 144 и ограничена детям с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая респираторные, сердечно-сосудистые, метаболические и почечные заболевания в Нидерландах 145 .

Невакцинальные подходы к профилактике вирусных ОРВИ и ОСО .ОСО чаще всего возникает на 2-5 день после начала ОРВИ 10,146 ; таким образом, раннее назначение противовирусных препаратов при неосложненной ИВДП может предотвратить ОСО. Исследования показали снижение развития ОСО на 43–85% у детей раннего возраста, получавших осельтамивир в течение 12–48 часов после появления симптомов гриппа 147,148 . Однако недавний метаанализ данных как детей, так и взрослых пришел к выводу, что ни осельтамивир, ни занамивир значительно не снижают риск ОМ 149 .

Эхинацея, иммуномодулятор и мягкое противовирусное средство, которое часто используется в качестве домашнего средства, снижает риск рецидивирующих респираторных инфекций, включая вирусологически подтвержденные случаи, и OM 150 .Было показано, что ксилит, пятиуглеродный природный сахарный спирт с антибактериальными свойствами, с некоторым успехом предотвращает повторный ОСО 151–153 . Однако успешные режимы дозирования (то есть жевательная резинка или сироп, принимаемые пять раз в день непрерывно в течение 2–3 месяцев) нецелесообразны. Пробиотики, в основном Lactobacillus и Bifidobacterium , использовались для снижения риска респираторных симптомов и СО; результаты были обнадеживающими, но требуют дальнейшего изучения 154–157 .

Факторы риска для окружающей среды . Избегание хорошо известных экологических рисков, таких как посещение детских садов, воздействие табачного дыма и использование пустышек, особенно в период пика заболеваемости СО (6–24 месяца), было связано со снижением СО 40,158 –160 . И наоборот, польза грудного вскармливания в предотвращении СО давно известна. Грудное вскармливание защищает от СО в течение первых 2 лет, и защита выше у тех, кто находился на исключительно грудном вскармливании, и у тех, кто находился на грудном вскармливании в течение длительного времени (≥6 месяцев) 26,43,158,159 .Текущее руководство рекомендует избегать воздействия табачного дыма, рекомендует исключительно грудное вскармливание в течение ≥ 6 месяцев и обсуждает другие изменения образа жизни, такие как отказ от кормления из бутылочки в положении лежа, сокращение использования пустышки и рассмотрение альтернативных способов ухода за детьми (например, с меньшими группами или с использованием воспитатель) 5 .

Ведение

ОСО

Симптоматическое лечение боли в ушах и лихорадки с помощью анальгетиков в соответствующих возрастных дозах является основой лечения ОСО 5 .Как пероральный парацетамол, так и ибупрофен эффективно облегчают боль в ушах 161 . Местные анальгетики могут дать дополнительный краткосрочный эффект, но текущие данные об их эффективности в облегчении боли в ушах ограничены 162 . Продолжающееся в Великобритании исследование оценивает клиническую и экономическую эффективность ушных капель, содержащих комбинацию бензокаина и феназона, по сравнению с каплями плацебо и отсутствием капель у детей в возрасте 6–10 лет, поступающих в учреждения первичной медико-санитарной помощи с ОСО 163 .

Пероральные антибиотики сокращают продолжительность симптомов ОСО и последующей МЭЭ, но приводят к побочным эффектам, таким как желудочно-кишечные симптомы и кожная сыпь 164 . Их рутинное использование при таких распространенных состояниях, как ОСО, также повышает риск устойчивости к противомикробным препаратам как на уровне сообщества, так и на индивидуальном уровне 165 . Поскольку ОСО имеет благоприятное естественное течение у детей, которые в других отношениях здоровы, симптомы исчезают в течение нескольких дней, а осложнения возникают редко, необходимо тщательно взвесить преимущества и затраты на лечение антибиотиками 164 .Преимущества наиболее заметны у детей младше 2 лет с двусторонним ОСО и у детей любого возраста с острыми выделениями из уха вследствие ОСО 166 . Таким образом, текущее руководство рекомендует рассмотреть возможность немедленного назначения антибиотиков этим детям 167 . Немедленное лечение антибиотиками рекомендуется лицам с ОСО в возрасте до 6 месяцев, с ослабленным иммунитетом или черепно-лицевыми пороками развития, а также лицам с тяжелым течением ОСО 5,167 . У детей с неосложненным, нетяжелым ОСО, у которых нет повышенного риска осложнений, рекомендуется выжидательная тактика или отсроченное назначение антибиотиков (назначается только при сохранении симптомов ОСО в течение 48–72 часов).Выжидательная тактика включает в себя тщательный мониторинг течения болезни лицами, осуществляющими уход, с конкретными инструкциями вернуться в случае стойких симптомов или ухудшения состояния ребенка 5,167 . Ограниченные данные свидетельствуют о том, что амоксициллин (с клавулановой кислотой или без нее) более эффективен, чем макролиды и цефалоспорины 168 , поэтому в качестве альтернативы пациентам с аллергией на пенициллин рекомендуется лечение первой линии цефдиниром, цефуроксимом или кларитромицином 5,167 .При выборе подходящего режима антибиотикотерапии важно учитывать местные модели резистентности к противомикробным препаратам.

Местные и пероральные деконгестанты, антигистаминные препараты и кортикостероиды либо не доказали свою эффективность, либо продемонстрировали противоречивые результаты в устранении симптомов ОСО и поэтому не рекомендуются 169,170 . Тимпаноцентез или миринготомия, небольшой разрез барабанной перепонки, который позволяет жидкости дренироваться из среднего уха, могут играть роль в определении патогенов, вызывающих ОСО, но неэффективны в качестве метода лечения ОСО 171–173 .

Рецидивирующий ОСО

Ведение детей с рецидивирующим ОСО направлено на предотвращение дальнейших эпизодов ОСО. Хотя иммунизация ПКВ в раннем младенчестве доказала свою эффективность в снижении риска развития у ребенка рецидивирующего ОСО 126 , эти вакцины больше не эффективны для детей с установленным рецидивирующим ОСО 134 . Антибиотикопрофилактика у детей с рецидивирующим ОСО снижает количество рецидивов ОСО в 1,5 раза в год (с 3 рецидивов до 1.5) 174 . Однако их использование не рекомендуется, учитывая побочные эффекты, связанные с длительным лечением антибиотиками и возникающей резистентностью к антибиотикам.

Роль вентиляционных трубок в лечении детей с рецидивирующим ОСО окончательно не установлена ​​(). Доказательства преимуществ вентиляционных трубок в основном доступны в течение первых 6 месяцев после установки: при предотвращении примерно одного эпизода ОСО величина его эффекта скромна 175–177 .Хотя это и не является окончательным, современные данные о естественном течении и преимуществах лечения позволяют предположить, что вентиляционные трубки не помогают при рецидивирующем ОСО без персистирующей МЭЭ, но являются подходящим вариантом лечения рецидивирующего ОСО с персистирующей МЭЭ в одном или обоих ушах во время оценки кандидата на трубку. 178 .

Вентиляционные трубки.

Вентиляционные (тимпаностомические) трубки представляют собой крошечные пластиковые трубки, вводимые в барабанную перепонку (барабанную перепонку) во время короткой операции под общей анестезией.Трубки обычно остаются на месте в течение 6–12 месяцев и выпадают сами. Основными показаниями к этой хирургической операции являются восстановление слуха у детей с хроническим средним отитом с выпотом («клей из уха») и профилактика рецидивов у детей с рецидивирующим острым средним отитом (ОСО) путем дренирования жидкости из уха и улучшение его вентиляции. Кроме того, предоставляя доступ к среднему уху, вентиляционные трубки могут обеспечить местное лечение антибиотиками ОСО, а не системное лечение.

Слайд PowerPoint

Аденоиды служат носоглоточным резервуаром респираторных патогенов и при увеличении могут вызывать обструкцию носовых дыхательных путей и нарушать функцию евстахиевой трубы. Аденоидэктомия, то есть хирургическое удаление аденоидов, практикуется у детей с рецидивирующим ОСО для улучшения функции среднего уха и, таким образом, предотвращения дальнейших эпизодов ОСО. Недавний метаанализ, объединяющий данные отдельных пациентов из десяти исследований, показал, что при рецидивирующем ОСО аденоидэктомия как самостоятельная операция или как дополнение к установке вентиляционной трубки наиболее эффективна у детей в возрасте до 2 лет 179 .Однако величина эффекта от этого хирургического вмешательства невелика, поэтому эти преимущества следует тщательно сопоставлять с любым вредом, связанным с этой хирургической процедурой.

OME

Основным признаком или симптомом OME является потеря слуха; таким образом, лечение ОМЕ в первую очередь направлено на облегчение или восстановление слуха. ОМО спонтанно проходит у многих детей в течение нескольких месяцев 6 , а медикаментозное лечение, такое как деконгестанты, антигистаминные препараты и (интраназальные) кортикостероиды, либо неэффективны, либо могут вызывать побочные эффекты 180–182 .Следовательно, текущие рекомендации рекомендуют 3-месячный период выжидательного наблюдения у детей с OME, у которых нет особого риска развития речи, языка или проблем с обучением 178,183 . Вентиляционные трубки являются вариантом для детей с OME, но с документально подтвержденными нарушениями слуха через 3 месяца 178,183,184 . Аденоидэктомия как самостоятельная операция или как дополнение к установке трубки наиболее эффективна у детей с ОМЭ ≥4 лет 179 . Было показано, что в этой подгруппе детей адъювантная аденоидэктомия снижает потребность в повторном введении вентиляционной трубки примерно на 10% по сравнению с только трубкой 179 .Роль слуховых аппаратов в уменьшении потери слуха у детей с OME не решена 178 . Слуховые аппараты в настоящее время рекомендуются для детей с персистирующим двусторонним OME, которым хирургическое вмешательство противопоказано или неприемлемо 183 . Недавно было показано, что аутоинфляция назального баллона эффективна в устранении MEE и улучшении ушных симптомов в возрасте 3 месяцев у детей школьного возраста, поступающих в учреждения первичной медико-санитарной помощи с недавним началом OME 185 . Тем не менее, наблюдаемые эффекты были скромными: для лечения потребовалось девять пациентов, стоимость лечения составила 132 фунта стерлингов за каждый решенный случай 185 .Уменьшает ли этот подход потребность в вентиляционных трубках, еще предстоит ответить. То же самое относится к продолжающемуся в Великобритании исследованию, оценивающему клиническую эффективность и экономическую эффективность 7-дневного курса пероральных кортикостероидов у детей в возрасте 2–8 лет с персистирующим двусторонним OME и потерей слуха 186 . Баллонная дилатация евстахиевой трубы была предложена в качестве нового метода лечения детей с персистирующим ОМО. Однако пока нет доказательств в поддержку этого варианта лечения 187 .

Выделения из уха, связанные с вентиляционными трубками

У многих детей с вентиляционными трубками возникают эпизоды острых выделений из уха; зарегистрированные показатели заболеваемости колеблются от 26% до 75% 188–190 . Эти эпизоды могут сопровождаться неприятным запахом, болью и лихорадкой и могут снижать качество жизни (КЖ) ребенка. Считается, что они являются результатом ОСО, при котором жидкость среднего уха просачивается через трубку. Факторы риска включают молодой возраст, рецидивирующий ОСО как показание для труб, недавний анамнез рецидивирующих ИВДП и наличие старших братьев и сестер 189 .Образование бактериальных биопленок на вентиляционной трубке также может иметь значение, особенно когда выделения из уха повторяются или становятся хроническими.

Эпизоды выделений из уха могут возникать в ближайшем послеоперационном периоде или на более позднем этапе. Таким образом, управление фокусируется либо на профилактике на этой ранней стадии, либо на лечении эпизодов, возникающих на более поздней стадии. Были протестированы многие периоперационные вмешательства, показавшие свою эффективность в предотвращении ранних послеоперационных выделений из уха: промывание среднего уха физиологическим раствором или применение антибиотиков с кортикостероидами или без них во время операции на трубке, а также применение местных или системных антибиотиков во время операции. ранний послеоперационный период 191 .Наибольшие эффекты этих вмешательств были обнаружены в исследованиях, в которых риск развития у детей ранних послеоперационных выделений из уха был высоким 191 . Бактериальные отопатогены, наиболее часто обнаруживаемые в острых выделениях из уха, возникающих после непосредственного послеоперационного периода у детей с вентиляционными трубками, представляют собой H. influenzae , S. aureus и P. aeruginosa , и большинство инфекций являются полимикробными 192 . Большинство ототопических антибиотиков охватывают эти патогены.Однако опасения по поводу их потенциальных ототоксических побочных эффектов при использовании у пациентов с неповрежденной барабанной перепонкой побудили многих врачей лечить этих детей системными антибиотиками. Хинолоновые (антибиотические) ушные капли до сих пор не проявляли ототоксичности и рекомендуются в Соединенных Штатах вместо системного лечения 178 . Основываясь на недавнем знаменательном исследовании, показывающем, что ушные капли, содержащие комбинацию антибиотиков и кортикостероидов, являются наиболее клинически эффективной и рентабельной стратегией лечения детей с неосложненными острыми выделениями из уха после непосредственного послеоперационного периода 193,194 , текущее руководство рекомендует ототопические капли с антибиотиком в качестве терапии первой линии у этих детей 178 .Имеются некоторые свидетельства того, что ушные капли, содержащие комбинацию антибиотиков и кортикостероидов, превосходят те, которые содержат только антибиотики 195,196 .

CSOM

Было показано, что топические хинолоны более эффективны, чем отсутствие медикаментозного лечения, местные антисептики и системные антибиотики в устранении выделений из слухового прохода, связанных с CSOM, в краткосрочной перспективе (<4 недель) 197,198 . Текущие данные, оценивающие эффективность ушных капель, содержащих хинолоны, по сравнению с не содержащими хинолонов, неубедительны 198 , преимущество хинолонов заключается в том, что они не являются ототоксичными 199 .Ограниченные данные свидетельствуют о том, что лечение пациентов с CSOM комбинацией системных и местных антибиотиков не более эффективно, чем лечение только местными антибиотиками 197 . В двух обзорах, сравнивающих два различных аутологичных трансплантата для восстановления перфорации барабанной перепонки (то есть тимпанопластика височной фасции мышцы с хрящевой тимпанопластикой), было обнаружено меньше послеоперационных перфораций барабанной перепонки при использовании хрящевого трансплантата, но не было различий в отношении слуха 200,201 .

Качество жизни

Проблемы измерения

Традиционно статьи, посвященные влиянию ОМ на политику, были сосредоточены на экономическом бремени соответствующего здравоохранения, которое составляет, например, 5 миллиардов долларов США в год в США. 202 . Как и в других областях медицины, официальное измерение КЖ у пациентов с СО началось поздно, в основном с середины 1990-х годов 203 . Большинство клиницистов и исследователей сосредотачиваются на улавливании эффекта СО и лечения СО с симптомами, специфичными для заболевания, а не на влиянии на качество жизни.Следовательно, многие инструменты, помеченные как «КЖ», на самом деле являются показателями симптомов СО, и сопоставление таких показателей с общим КЖ изменяет шкалу, но не уровень общности измерения или характер его ассоциаций. Особые трудности при измерении общего КЖ при ОМ связаны с небольшим эффектом (ОМ является распространенным, но часто «легким» заболеванием), неточностями из-за неизбежной задержки в документировании важного параметра персистентности в эпизодическом состоянии, таком как СО, и необходимости для доверенного лица (родителя или другого опекуна) ответ 204 .

Инструменты

Для ОМ теперь доступны различные проверенные инструменты КЖ. Существуют короткие анкеты, подходящие для рутинного или аудиторского использования в клинических условиях, и более длинные и подробные инструменты для более интенсивных исследований качества жизни. Вопросник OM-6 205 имеет эффективный формат элемента «любой из следующих», который обеспечивает максимальную универсальность и экологическую достоверность каждого элемента; он имеет небольшую нагрузку на ответчика, но, следовательно, оставляет неоднозначность в отношении деталей профиля представления.Более традиционные инструменты, такие как OM8-30 (Ref. 203), его сокращенная форма OMQ-14 (Ref. 206) и COMQ-12 для CSOM у взрослых 207 , поддерживают от трех до пяти баллов. Краткость (несколько пунктов) ограничивает точность и надежность и, следовательно, мощность исследования. Учитывая использование больших размеров выборки, краткость по-прежнему будет позволять «положительные результаты», то есть они позволят избежать ложноотрицательных ошибок, но могут оставить неопределенными истинный охват и величину эффекта. Тем не менее, краткость поощряет широкое рутинное внедрение, а появление крупномасштабных реестров данных создает возможность, которую нельзя упустить.Рутинное использование этих опросников в клинических условиях может обеспечить полезную связь между исследованиями и практикой в ​​целом.

OME

Традиционная картина OME является полусимптомной, и основное беспокойство вызывает потеря слуха и последующие проблемы с речью, языком, коммуникацией, социальной активностью, обучением и поведением, которые легко демонстрируются в описательных исследованиях, а не в при симптомах состояния здоровья 208 . Эти последствия в основном носят общий характер, хотя и не являются исчерпывающими для общего КЖ.В литературе по КЖ у пациентов с OME предпочтение отдается этим когнитивным или академическим показателям успеваемости. Например, большое лонгитюдное когортное исследование показало, что сочетание (синергизм) истории ОМ с плохой средой для социального развития давало наихудшие результаты по IQ 209 . Из-за важности школьного обучения для качества жизни можно было бы ожидать некоторого косвенного влияния академических проблем на общее качество жизни, но пока не было проведено количественного исследования случай-контроль, чтобы напрямую продемонстрировать эту связь.Среди детей старше 5 лет общий опросник здоровья из 28 пунктов (следовательно, высоконадежный) 210 показал устойчивые дефициты по большинству субшкал КЖ, даже у детей без одновременно активного СО. В очень небольшом неконтролируемом исследовании по лечению OME после установки вентиляционных трубок было заявлено о повсеместном улучшении качества жизни, измеренном с помощью OM-6, по сравнению с до операции 211 , но интерпретация неясна. Эта ограниченная литература по лечению предполагает, что эффективные вмешательства не обязательно приводят к измеримым величинам улучшения качества жизни 212 .

Рецидивирующий ОСО

Большое исследование среди детей с хроническим или рецидивирующим СО показало, что дети с рецидивирующим ОСО или сочетанием рецидивирующего ОСО и ОМО хуже оценивались по четырем из шести предметных областей по шкале OM-6 (физические страдания, эмоциональные дистресс, ограничения активности и заботы опекунов), чем у детей только с OME 213 . Было обнаружено, что у детей с СО в анамнезе, диагностированным в первичном и вторичном звене, количество эпизодов ОСО является сильной детерминантой КЖ 214 .Когортное исследование на базе первичной помощи подтвердило, что нарушение сна является важным коррелятом снижения качества жизни у родителей детей с рецидивирующим ОСО 215 . В клинической популяции детей с рецидивирующим ОСО влияние на общее качество жизни было таким же, как и в группе сравнения детей с астмой 216 , что является полезным показателем величины воздействия. Два исследования изучали влияние того факта, что вопросники КЖ заполняются доверенным лицом (лицом, осуществляющим уход), учитывая, что на КЖ лица, осуществляющего уход, также влияют эпизоды СО у ребенка 214,215 .Наблюдался отчетливый эффект доза-реакция между количеством эпизодов и снижением качества жизни лица, осуществляющего уход 216 . Установка вентиляционных трубок у детей с рецидивирующим ОСО или у детей с сочетанным рецидивирующим ОСО и ОМО привела к значительному улучшению по шкале OM-6 213 . Недавнее исследование показало, что уменьшение количества эпизодов с помощью аденоидэктомии не приводит к измеримому соответствующему улучшению качества жизни у детей раннего возраста с рецидивирующим ОСО 217 .Вакцинация улучшила конкретные, но не общие показатели качества жизни 218 .

Перспективы

Сообщалось о снижении заболеваемости СО за последнее десятилетие, что может быть отчасти связано с введением клинических руководств, в которых делается упор на точную диагностику и более разумное использование антибиотиков, а также введение пневмококкового конъюгата вакцинация. Тем не менее, СО продолжает оставаться одним из наиболее распространенных заболеваний младенцев и детей и основным показанием для назначения антибиотиков и хирургического вмешательства у детей 2–4 .В связи с растущими опасениями по поводу возникающей устойчивости к противомикробным препаратам необходимо разработать дальнейшие исследования для дальнейшего сокращения использования антибиотиков при СО за счет улучшения его диагностики и внедрения рекомендаций. Лучшее понимание патофизиологии СО также необходимо для разработки новых профилактических и терапевтических подходов.

Патофизиология

Необходимы дальнейшие исследования для изучения взаимосвязи между факторами риска окружающей среды, плотностью бактерий в носоглотке, образованием бактериальной биопленки, генетикой и СО, особенно в отношении тяжести заболевания.Специфические взаимодействия между бактериями и вирусами в носоглотке могут повышать риск ОСО у детей 26,219 . Будущие исследования должны быть сосредоточены на взаимодействии между вирусами и бактериями. Лучшее понимание этих сложных механизмов может привести к созданию новых бактериальных и вирусных вакцин, которые помогут уменьшить бремя ОСО. В настоящее время исследования продолжаются и сосредоточены на врожденных иммунных реакциях и взаимодействии с отопатогенами, чтобы лучше понять баланс между процессами эффективного восстановления после инфекции и облегчением хронического воспаления.В то время как многочисленные генетические полиморфизмы были описаны в генах, кодирующих белки, участвующие в врожденном иммунитете, их клиническая значимость для риска и тяжести заболевания у детей до сих пор неизвестна. Улучшение понимания взаимодействия между врожденной иммунной системой хозяина и отопатогенами может привести к более широкому спектру вариантов лечения 220 .

Диагностика

ОСО, как правило, гипердиагностируется (и, следовательно, лечится), особенно в учреждениях первичной медико-санитарной помощи, из-за трудностей подтверждения MEE 93–95 .Улучшение диагностики МЭЭ требует дальнейшей работы по определению оптимальных методов обучения (пневматической) отоскопии стажеров и клиницистов, а также по разработке экономичных методов точного выявления МЭЭ, таких как портативные устройства (ультрасонография или тимпанометрия). Многочастотная тимпанометрия и широкополосная акустическая передаточная функция являются многообещающими технологиями для выявления заболеваний среднего уха, но ограниченные данные ограничивают выводы об их диагностической точности 221 . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, обеспечивают ли эти методы какую-либо дополнительную ценность по сравнению с текущими диагностическими тестами.

Биомаркеры

К настоящему времени исследователи изучили биомаркеры в сыворотке крови и выделениях из носоглотки и связали их с диагнозом ОСО, типами бактерий или вирусов и исходом. Высокие уровни молекулы межклеточной адгезии 1 в сыворотке крови были обнаружены у детей с ОСО по сравнению со здоровыми детьми 222 . Во время начала ОСО уровни S100-A12 в сыворотке были повышены, которые вернулись к норме во время выздоровления 223 . У детей с ОСО высокие концентрации гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в сыворотке крови предсказывали РСВ-индуцированный ОСО, тогда как высокие концентрации ИЛ-13 предсказывали раннюю клиническую неудачу лечения антибиотиками , 224, .Повышенные концентрации IL-10 в сыворотке были связаны с вызванным пневмококком AOM 225 . Оценка риска сывороточного биомаркера была разработана для прогнозирования наличия и выздоровления от ОСО, вызванного нетипируемой H. influenzae 226 . В назофарингеальном секрете концентрация IL-1B и лактатдегидрогеназы была связана с риском развития ОСО после вирусной ОРВИ 65,227 . В совокупности эти данные указывают на то, что специфические системные и локальные биомаркеры помогают прогнозировать развитие ОСО, микробиологию и клинический исход.Необходимы дальнейшие исследования для изучения других биомаркеров и оценки полезности определения биомаркеров в клинической практике.

Профилактика

Хотя вакцинация против S. pneumoniae была связана со снижением заболеваемости СО, широкое использование ПКВ было связано со сдвигами в пневмококковых серотипах и повышением значимости нетипируемых H. influenzae как причина ОСО 25,26,28,126–131 . Существует потребность в эффективных пневмококковых вакцинах, охватывающих большее количество серотипов, и эффективных вакцинах против H.influenza e и M. catarrhalis . Теоретически вакцины на основе белков будут проще и дешевле в производстве, чем конъюгированные вакцины. Существует несколько белковых вакцинных антигенов S. pneumoniae , H. influenzae и M. catarrhalis на различных стадиях развития; лицензирование этих вакцин станет дополнительной проблемой 228–233 . На сегодняшний день вакцинация против вируса гриппа является единственной вирусной вакциной, которая показала некоторую эффективность при СО.Будущие цели по предотвращению СО путем предотвращения вирусных инфекций верхних дыхательных путей должны включать вакцины против других вирусов. Значительные усилия были предприняты для разработки вакцин против РСВ; многочисленные вакцины против RSV находятся в фазах I и II испытаний 234 . Необходима дальнейшая работа, чтобы установить, способны ли другие вирусные вакцины предотвращать OM 231 . Пробиотики использовались для предотвращения СО с некоторыми обнадеживающими результатами 154–157 , но необходимы дальнейшие исследования для выявления наиболее многообещающих пробиотических штаммов и выяснения механизмов, с помощью которых пробиотики предотвращают СО.В недавнем систематическом обзоре представлен обзор глобальной микробиологии AOM и OME в период с 1970 по 2014 год (ссылка 52). Существуют четкие региональные и временные различия, на которые повлияло введение PCV. Следовательно, важно ввести постоянный микробный надзор для отслеживания изменений в возбудителях отопатогенов.

Лечение

Примечательно, что до сих пор большинство исследований СО исключали детей, наиболее предрасположенных к заболеванию: детей с синдромом Дауна и черепно-лицевыми пороками развития, такими как расщелина неба.Высококачественные исследования, оценивающие использование скрининга ОМЕ и эффективность различных стратегий ведения этих детей из группы риска, являются приоритетом. Текущие подходы, которые нуждаются в дальнейшей доработке, включают местные антибиотики при ОСО с выделениями из уха из-за спонтанной перфорации барабанной перепонки. Местное применение антибиотиков оказалось очень эффективным у детей с вентиляционными трубками 193 , но неясно , применимы ли эти результаты к детям без вентиляционных трубок 235 .Кроме того, очень многообещающими являются продолжающиеся исследования транстимпанальной доставки лекарств (то есть без перфорации барабанной перепонки или трубки). В модели шиншиллы нанесение геля, содержащего антибиотик (ципрофлоксацин), на барабанную перепонку достигало концентрации антибиотика в жидкости среднего уха, достаточной для лечения ОСО 236,237 . Необходима дальнейшая работа, чтобы установить, какие методы применения наиболее практичны и эффективны у человека. Роль слуховых аппаратов и других акустических подходов, таких как усиление звукового поля, в лечении детей с OME в настоящее время не решена; существует острая необходимость в высококачественных доказательствах, особенно в отношении детей из групп риска 178 .В CSOM были протестированы различные новые адъювантные методы лечения, направленные на улучшение восстановления перфорации барабанной перепонки, включая биомолекулы для стимуляции роста перфорированных краев и биоинженерных каркасов 238,239 . Необходима дальнейшая работа, чтобы установить роль этих методов лечения в клинической практике.

Во всех областях эпидемиологии, профилактики и лечения СО важно, чтобы клиницисты и исследователи пришли к согласию в отношении определений болезни, методологий исследований и основных показателей результатов, чтобы можно было объединить или сопоставить результаты будущих исследований (дополнительную информацию см. //www.комета-initiative.org; http://www.ichom.org; http://www.ideal-collaboration.net; и http://www.invo.org.uk). Недавно были даны рекомендации относительно исходов, которые следует измерять в исследованиях лечения ОМО у детей с расщелиной неба 240 . Мы поощряем разработку наборов основных исходов для всех групп пациентов и всех проявлений СО, включая общее воздействие. Мы настоятельно рекомендуем, чтобы родители и дети систематически консультировались с соответствующим уровнем детализации о целях и чтобы они участвовали в процессе планирования, а также во всех других этапах исследования в области ОМ.Добавляя релевантность детям с ОМ и их опекунам, высококачественные исследования со статистической силой и свободой от путаницы могут дать дополнительные возможности для изменения практики к лучшему.

Máquinas de dispensación automática Tamaño del mercado 2022 Анализ фабрикантов, факторов де crecimiento, estimaciones del tamaño de la industria, ultimas tendencias y pronóstico para 2027

El informe de mercado global Máquinas de dispensación automática описывает un estudio detallado de las oportunidades de crecimiento futuro, las especificaciones del producto, el панорама де ла компетенция пор parte де лос актеры clave, la participación en la industria y la estimación del tamaño.Además, este informe incluye información sobre las tendencias de crecimiento de Máquinas de dispensación automática por regiones, segmento de la industria, impulsores, áreas clave de desempeño, análisis DAFO y desafíos del mercado.

Получение копии документов: www.industryresearch.co/enquiry/request-sample/19731364

La lista de los maines jugadores clave en el Informe de mercado Máquinas de dispensación automática сын: –

-BD
-Omnicell
-Takazono
-TOSHO
-Willach Pharmacy Solutions
-YUYAMA
-Cerner

Для получения большей информации, консультаций или персонализации перед сравнением, посетите www.Industryresearch.co/enquiry/pre-order-enquiry/19731364

Tamaño de mercado Máquinas de dispensación automática por typeos:
— Системы централизованного автоматического распределения.
– Централизованно-автоматизированные системы распределения

Tamaño de mercado de Máquinas de dispensación automática por application:
-Hospitales
-Realidades de fármacos
-Otros

El informe de mercado Máquinas de dispensación automática proporciona un análisis completo de

? Segmentos y subsegmentos de mercado clave
? Tendencias y dinámicas del mercado en evolución
? Escenarios cambiantes de offera y requirea
? Cuantificación de las oportunidades de mercado de Máquinas de dispensación automática a través del Dimento y la Previsión del mercado
? Seguimiento de tendencias/oportunidades/desafíosactuales
? Конкурентная информация
? Mapeo de oportunidades en términos de avances technológicos

Obtenga una copya de muestra del informe: www.Industryresearch.co/enquiry/request-sample/19731364

Algunas de las preguntas clave responseidas en este informe:

? El informe de mercado Máquinas de dispensación automática proporciona un análisis extivo del mercado con la ayuda de opportunidades de mercado Actualizadas, descripción general, perspectivas, desafíos, tendencias, dinámica del mercado, tamaño y crecimiento, análisis competitivo, análisis de los главными конкурентами.
? El informe reconoce лос импульсорес клаве дель crecimiento у лос desafíos де лос актеров клаве де ла промышленности.Además, evalúa эль Impacto Futuro де лос Propulsores у лос Límites ан эль меркадо.
? Descubre requireas potenciales en el mercado Máquinas de dispensación automática.
? El informe де mercado де Máquinas де dispensación automática proporciona ип análisis en profundidad пункт cambiar ла dinámica competitiva
? Proporciona información sobre el tamaño del mercado histórico y factual y el potencial futuro del mercado.

Las regiones geográficas cubiertas en el informe de mercado Máquinas de dispensación automática сын:

? Северная Америка (англ.УУ. y Canada) Tamaño del mercado, crecimiento interanual, análisis de los Actores del mercado y perspectiva de opportunidades
? Латиноамериканская Америка (Бразилия, Мексика, Аргентина, отдых в Латиноамериканской Америке) Таманьо-дель-рынок, межгодовой отчет и анализ актеров на рынке и перспектива возможностей
? Европа (Reino Unido, Alemania, Francia, Italia, España, Hungría, Bélgica, Países Bajos y Luxemburgo, NORDIC (Finlandia, Suecia, Noruega, Dinamarca), Irlanda, Suiza, Austria, Polonia, Turquía, Rusia, Resto de Europa), Polonia, Turquía, Rusia, resto de Europa) Tamaño del mercado, crecimiento interanual Analisis de los jugadores del mercado y perspectiva de oportunidades
? Азиатско-Тихоокеанский регион (Китай, Индия, Япония, Корея-дель-Сур, Сингапур, Индонезия, Малазия, Австралия, Новая Зеландия, Азиатско-Тихоокеанский регион) Таманьо-дель-меркадо, межгодовой отчет и анализ актеров рынка и перспектив возможностей

Compre este informe (Precio $2900 (две тысячи девятьсот долларов США) для una licencia de usuario único) – www.Industryresearch.co/purchase/19731364

El TOC del mercado de Máquinas de dispensación automática cubre los siguientes puntos:

1 Descripción General del Mercado Máquinas de Dispensación Automática
1.1 Descripción General Y Alcance del Producto
1.2 Segmento Máquinas de Dispensación Automática POR TIPO
1.2.1 Análisis de la Tasa de Crecimiento del Tamaño del Mercado Global POR Tipo 2021 против 2027
1, 3 Segmento Máquinas de dispensación automática por aplicación
1.3.1 Сравненные дель Del ProPo Global POR Alplación: 2016 против 2021 против 2027
1.4 Perspectivas de Crecimiento del Mercado Global
1.4.1 Bevaciones Y ProNóSticos de Ingresos Globes (2016-2027)
1.4.2 ProupressCión Global Bearaciones Y ProNóSticos (2016-2027)
1.5 Tamaño del Mercado Mundial POR región
1.5.1 Оценка Y Pernósticos del Tamaño del Mercado Mundial Por Región: 2016 против 2021 против 2027
1.5.2 Оценка Y Penórysisticos de la Industria de América del Norte (2016-2027)
1.5.3 Оценки и прогнозы европейской промышленности (2016–2027 гг.)
1.5.4 Оценки и прогнозы промышленности Китая (2016–2027 гг.)
1.5.5 Оценки и прогнозы промышленности Японии (2016–2027 гг.) 9 Competencia
2.1 Глобальный товарный рынок промышленных производителей (2016–2021)
2.2 Глобальный мировой рынок промышленных производителей (2016–2021)
2.3 Типовой товарный знак машин для автоматизации empresa (уровень 1, уровень 2 и уровень 3)
2.4 Precio promedio global por Fabricantes (2016-2021)
2.5 Sitios de producción de factory, Área de servicio, types de productos
2.6 Máquinas de dispensación automática Situación y conpetitivas tendencias del mercado
1.5 2.6.1 Tasa de Concentrado 2 Cuota de Mercado Global de 5 y 10 Jugadores Máquinas de Dispensación Automática Más Grandes POUSESES Y Adquisiciones, Excansión
3 Productionción y Capacidad POR REGION
3.1 PROUSION GLOBAL DE CUOTA de Mercado de Máquinas de Dispensación Automática Por Región ( 2016-2021)
3.2 Глобальный рынок продаж в регионе (2016-2021)
3.3 Глобальное производство, вход, цена и маржинальная стоимость (2016-2021)
3.4 Производство в Северной Америке
3.4.1 Tasa de crecimiento de la producción Северная Америка (2016-2021)
3.4.2 Производство, вход, стоимость и брутто-рынок Североамериканского рынка (2016-2021)
3.5 Производство европейских машин по автоматическому распределению
3.5.1 Tasa de procimiento de crecimiento Европейский рынок (2016-2021)
3.5.2 Producción, ingresos, precio y margen bruto del mercado europeo (2016-2021)
Другие наши отчеты:
— Taxi APP Market = www.marketwatch.com/press-release/taxi-app-market-growth-2022-business- возможность-промышленность-доля-глобальные-тенденции-размер-динамика-сегменты-и-прогноз-до-2028-2022-03-02
– Рынок программного обеспечения для выдачи коммерческих кредитов = www.marketwatch.com/press-release/commercial-loan -origination-software-market-2022-top-manufacturers-development-strategy-industry-size-global-growth-competitive-land-and-prognose-to-2029-2022-03-04
– Приключенческий туристический рынок мотоциклов = www.marketwatch.com/press-release/adventure-touring-motorcycle-market-share-2022-cagr-status-latest-trends-growth-opportunities-industry-size-and-procast-to-2028-2022-03-09
– Рынок комплектов для восстановления фар = www.marketwatch.com/press-release/headlight-restoration-kit-market-trends-2022-top-manufacturers-cagr-value-growth-prospects-development-strategy-types-and-application- by-2028-2022-03-10
– Рынок одежды для гольфа = www.marketwatch.com/press-release/golf-apparel-market-share-2022-cagr-status-growth-prospects-industry-size-upcoming-trends -top-leading-players-dynamic-and-procast-to-2026-2022-03-14
– Миниатюрные автоматические выключатели (Mcb) Рынок = www.marketwatch.com/пресс-релиз/миниатюрные-выключатели-mcb-market-trends-2022-competitive-landscape-types-applications-major-manufacturers-latest-trends-and-procast-to-2029-2022-03- 15
– Рынок смесителей для ванны = www.marketwatch.com/press-release/secure-flash-drive-market-2022-future-business-analysis-competitive-landscape-segments-sales-supply-demand-and-forecast-to -2029-2022-03-17
– Рынок предварительно изолированных труб = www.marketwatch.com/press-release/pre-insulated-pipes-market-share-2022-cagr-value-types-applications-industry-challenges- size-major-manufacturers-and-procast-to-2028-2022-03-22
– Рынок инструментов и расходных материалов для рукоделия = www.marketwatch.com/press-release/craft-tools-and-supplies-market-share-2022-cagr-value-types-applications-industry-challenges-size-major-manufacturers-and-procast-to-2028-2022- 03-23 ​​
– Taxi APP Market0 = www.marketwatch.com/press-release/taxi-app-market-growth-2022-business-opportunity-industry-share-global-trends-size-dynamics-segments-and-forecast -to-2028-2022-03-0230

— Рынок систем питания постоянного тока = www.wicz.com/story/46046396/DC-Power-Systems-Market-CAGR-Status-2022-Dynamics-Potential-Growth-Top-Key-Players-Segments-Future-Trends-Drivers -и прогноз до 2028 года
– Рынок аппаратов для протонной терапии = www.wicz.com/story/46194043/Proton-Therapy-Machine-Market-Share-2022-Business-Prospects-Growth-Analysis-Manufacturers-Industry-Size-Upcoming-Trends-Challenges-and-Forecast-to-2028
– Ткани Рынок бумагоделательных машин = www.rfdtv.com/story/46075152/Tissue-Paper-Converting-Machines-Market-Trends-2022-Future-Business-Analysis-Industry-Size-Competitive-Landscape-Share-Growth-Drivers-Types -Спрос-Применения-и-Прогноз-до-2025
– Рынок задних багажников и багажников на крышу = thecowboychannel.com/story/46001310/Snow-Sunglasses-Market-Size-2022-Development-Strategy-Top-Leading-Players-Drivers -Industry-Share-Competitive-Landscape-Future-Trends-and-Forecast-to-2029
– Рынок шнековых питателей = thecowboychannel.com/story/46114715/Screw-Feeder-Machine-Market-Size-2022-Completive-Analysis-Product-Scope-Types-Applications-Industry-Segments-Share-and-Forecast-to-2028
— Coil Lifter Market = www .newschannelnebraska.com/story/46046402/Coil-Lifter-Market-2022-Latest-Trends-Industry-Scope-Size-Share-Growth-Factor-Top-Manufacturers-and-Forecast-to-2028
— Рынок цифровых слайд-сканеров = www.newschannelnebraska.com/story/46194048/Digital-Slide-Scanner-Market-Trends-2022-Recent-Developments-Global-Growth-Demands-Segments-Key-Players-Industry-Share-and-Forecast-to-2028
— Рынок мониторинга состояния машин = речная страна.newschannelnebraska.com/story/46075155/Machine-Condition-Monitoring-Market-Share-2022-Future-Business-Analysis-Competitive-Landscape-Industry-Size-Types-Drivers-Dynamics-Segments-Top-Key-Players-and- Прогноз до 2025 г.
— Рынок преобразователей постоянного тока = www.snntv.com/story/46001319/Hydrocolloid-Dressing-Market-2022-Development-Strategy-CAGR-Status-Industry-Share-Dynamics-Segments-Scope-Growth -Фактор-и-прогноз-до-2029
– Рынок систем питания постоянного тока0 = www.wicz.com/story/46046396/DC-Power-Systems-Market-CAGR-Status-2022-Dynamics-Potential-Growth-Top-Key -Players-Segments-Future-Trends-Drivers-and-Forecast-to-20280
– REU (Remote Electronic Units) Market = www.marketwatch.com/press-release/reu-remote-electronics-units-market-2022-2029-with-cagr-value-major-companies-profile-future-trends-share-industry-size-estimation-and-dynamics- 03.01.2022
– Рынок носимых платежей = www.marketwatch.com/press-release/wearable-payment-market-2022-global-growth-analysis-strategies-of-key-players-industry-share-emerging-demands -dynamic-and-challenges-till-2025-2022-01-06
– Координатно-измерительные машины (КИМ) Рынок = www.marketwatch.com/press-release/coordinate-measuring-machines-cmm-market-2022-latest- тенденции-ведущие-производители-типы-применения-отрасль-доля-бизнес-развитие-и-вызовы-до-2025-2022-01-10
– Рынок систем защиты от обрастания морских судов = www.marketwatch.com/press-release/marine-antifouling-system-market-size-2022-cagr-value-emerging-trends-industry-share-growth-prospects-business-development-and-forecast-to-2026-2022- 01-12
– Рынок аварийных барьеров = www.marketwatch.com/press-release/crash-barrier-market-size-2022-top-key-players-latest-industry-growth-latest-trends-industry-share-and -forecast-to-2026-2022-01-14
– Рынок программного обеспечения для управления недвижимостью = www.marketwatch.com/press-release/property-management-software-market-share-2022-recent-industry-developments-competitive-landscape -segments-top-key-players-latest-trends-and-forecast-2026-2022-01-21
– Рынок холодильных цепей = www.marketwatch.com/press-release/cold-chain-storage-market-share-2022-business-growth-rate-future-trends-industry-size-top-key-players-business-developments-opportunities-and-forecast- 2026-2022-01-21
— Рынок установок для утилизации газа SF6 = www.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.