Маргинальная зона селезенки: Лимфома маргинальной зоны селезенки (страница 13)

Морфофункциональные характеристики селезенки человека Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

экспериментальная медицина и клиническая диагностика

В.Б. Зайцев1, Н.С. Федоровская2, Д.А. Дьяконов2, А.М. Федоровский1, Е.В. Коледаева1, Л.В. Дорох1, И.Н. Гамулинская1

морфофункциональные характеристики селезенки человека

V.B. Zaitsev1, N.S. Fedorovskaya2, D.A. Diyakonov2, A.M. Fedorovskiy1, E.V. Koledaeva1, L.V. Doroh2, I.N. Gamulinskaya1

morphofunctional characteristics of human spleen

1 Кировская государственная медицинская академия 2 Кировский НИИ гематологии и переливания крови

В статье обсуждаются иммунологические аспекты и гистофизиология селезенки человека.

Изучены клеточные субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, натуральные киллеры, тканевые макрофаги с использованием специфических клеточных маркеров. Данное исследование является ценным в понимании сложных процессов, происходящих в этом важном лимфоидном органе.

Ключевые слова: селезенка, иммуногистохимия, белая и красная пульпа, лимфоидный узелок, маргинальная зона, периартериальные лимфоидные влагалища.

In the following article immunologic aspects and histophysiology of human spleen are discussed. Cellular T- and B lymphocyte subsets, natural killer cells, histic macrophages were studied with the help of specific cell markers. Current research is valuable on the way to understand complex processes occurring in this important lymphoid organ.

Key words: spleen, immunohistochemistry, white and red pulpa, lymphoid papula, marginal zone, periarterial lymphoid sheaths.

Селезенка (spleen, lien) – это крупный периферический лимфоидный орган, расположенный по ходу кровеносных сосудов, который выполняет фильтрационную, очистительную, иммунную, кроветворную и депонирующую функции. В последние годы накоплены многочисленные достижения в исследованиях клеточной и молекулярной иммунологии. Вместе с тем взаимосвязь иммунологических процессов со структурной организацией селезенки, в которой осуществляются эти явления, недостаточно изучена (Mebius R.E. et al., 2005).

Малочисленность и противоречивость данных относительно строения селезенки обусловлены тем, что ее структура изменяется в зависимости от функционального состояния организма, а после смерти в ней рано начинаются аутолитические процессы (Смирнова Т.С. и соавт., 1993). Интерпретация экспериментальных исследований данного органа затруднена потому, что имеются межвидовые различия в структуре селезенки млекопитающих и человека. Эти особенности в большинстве своем зависят от преобладающих функций, возложенных на данный орган у разных животных.

В связи со сказанным целью настоящей работы явилось изучение морфофункциональных особенностей селезенки человека, сопоставление иммунологических аспектов и ее гистофизиологии, что представляется весьма актуальным в понимании сложных процессов, происходящих в норме и при патологии.

Материалы и методы

Для анализа были взяты образцы селезенки у 20 человек (12 мужчин, 8 женщин), не имевших в анамнезе соматических заболеваний. Медиана возраста составила 55 лет.

Исследования материала проводились на гистологических срезах толщиной 3-5 мкм. Для изучения морфологических структур селезенки применялись стандартные методы окраски гематоксилином и эозином. При иммуногистохимическом окрашивании использовались первичные антитела фирм «Dako» и «BioGenex» и система визуализации EnVISION, PEROXIDASE (DAB+) фирмы «Dako» в рабочих разведениях. Оценку результатов осуществляли с помощью светового микроскопа «Leica» со встроенной фото-видеокамерой и программного обеспечения анализа изображений ImageScope Color, версии М (в 20-ти полях зрения, х200).

Результаты и обсуждение

Известно, что масса, объем и размеры селезенки могут значительно варьировать в зависимости от процессов депонирования крови и активности кроветворения (Жарикова Н.А., 1979). Селезенка взрослого человека по данным разных авторов весит от 55 до 245 г, вес ее у мужчин больше, чем у женщин.

Селезенка покрыта брюшиной и капсулой из плотной волокнистой соединительной ткани. От капсулы вглубь органа отходят трабекулы, анастомози-рующие друг с другом (табл. 1).

Таблица 1

Толщина капсулы селезенки человека (мкм), n=20

Показатель Минимальный Максимальный Среднее значение

Толщина капсулы 56,9 (44,2; 75,5) 153,5 (125,1; 181,1) 92,8 (56,3; 153,7)

Капсула и трабекулы в селезенке человека занимают примерно 5-7% от общего объема органа и составляют его опорно-сократительный аппарат.

Паренхима (пульпа) включает две зоны с разными функциями: белую и красную пульпу (см. рис. 1).

В основе пульпы лежит строма, состоящая из ретикулярных клеток и ретикулярных волокон. Большинство Т- и В-клеток селезенки являются частью рециркулирующего пула лимфоцитов, которые непрерывно мигрируют по всем вторичным лимфоид-ным органам, а также движутся по другим тканям. Соотношение площадей белой и красной пульпы представлено в таблице 2.

Таблица 2

Соотношение площадей белой и красной пульпы (%)

Зоны паренхимы селезенки Показатель в процентах (п = 20)

Площадь белой пульпы 10,05 (7,7; 16,1)

Площадь красной пульпы 89,95 (83,9; 92,3)

Белая пульпа (БП) представлена лимфоидной тканью, расположенной по ходу артерий. Она состоит из периартериальных лимфоидных влагалищ (ПАЛВ), лимфоидных фолликулов (ЛФ) или лимфо-идных узелков, и маргинальной зоны (МЗ).

В функции БП входят: обеспечение улавливания антигенов из крови; взаимодействие антиген-представляющих клеток и лимфоцитов с антигенами;

антигензависимая пролиферация и дифферен-цировка лимфоидных элементов. Было проведено морфометрическое исследование отделов, составляющих БП (табл. 3).

Таблица 3

площади отделов белой пульпы селезенки, п = 20

Отделы БП селезенки Площадь, % Площадь, мкм2

ПАЛВ 0,8 (0,1; 3,9) 2,7 (0,3; 12,8)

ЛФ 6,5 (5,4; 10,7) 21,5 (17,8; 35,2)

МЗ 1,05 (0,6; 2,05) 3,3 (1,8; 6,7)

Герминативные центры 0,3 (0,0; 1,3) 1,0 (0,1; 4,1)

Зона мантии 5,9 (5,1; 9,6) 19,6 (16,9; 31,1)

ПАЛВ окружают центральные артерии в виде цилиндрических компактных скоплений лимфоид-ной ткани, содержащей лимфоциты, макрофаги и интердигитальные дендритные клетки (ИДК), играющие антегенпредставляющую роль. ПАЛВ являются Т-зависимой зоной селезенки, служат местом формирования Т-клеточного иммунного ответа, их состояние зависит от развития тимуса (см. рис. 2). В этом отделе преобладают лимфоидные элементы, экспрессирующие рецепторы к CD4.

По периферии ПАЛВ находятся ЛФ, кото-

рые являются скоплениями В-клеток, запутанных в сети фолликулярных дендритных клеток (ФДК). ЛФ

– это В-зависимая зона селезенки (см. рис. 3). ФДК специализированы для представления антигенов В-лимфоцитам. ФДК экспрессируют рецепторы для Fc-региона иммуноглобулинов и имеют большое количество длинных тонких дендритных отростков, которые близко связаны с окружающими В-клетками.

В течение иммунного ответа в первичных ЛФ образуются герминативные центры. Покоящиеся В-клетки подвергаются бласттрансформации, быстрой пролиферации и впоследствии дают потомство малых В-лимфоцитов. В герминативных центрах кроме В-лимфоидных элементов содержатся макрофаги, а также небольшое количество Т-лимфоцитов. Среди Т-клеток преобладают CD4+ лимфоциты, а также присутствуют, в меньшем количестве, CD8+ лимфоидные клетки. Герминативные центры также содержат специализированные дендритные клетки, которые представляют антиген фолликулярным Т-клеткам и, возможно, играют роль в активации этих Т-клеток на взаимодействие с окружающими В-лимфоидными элементами.

Зона мантии окружает герминативный центр и состоит, главным образом, из плотно расположенных В-лимфоцитов.

МЗ – третий большой селезеночный отдел белой пульпы. Она содержит лимфоциты, макрофаги с высокой фагоцитарной активностью и дендритные клетки. МЗ располагается к периферии от ПАЛВ и ЛФ, окружена краевыми (маргинальными) синусами с щелевыми порами в стенке и граничит с красной пульпой (КП). Этот отдел содержит некоторое количество резидентных (нециркулирующих) В-клеток

– клеток памяти и клеток, которые могут вовлекаться в быстрый первичный иммунный ответ. МЗ является местом начального поступления из кровотока в белую пульпу селезенки Т- и В-клеток (направляющихся в дальнейшем в соответствующие зоны) и антигенов, которые здесь захватываются макрофагами.

Красная пульпа (КП) – включает венозные синусы и селезеночные или пульпарные тяжи (Бильро-та). К ее функциям относятся: контроль состояния и разрушение старых и поврежденных эритроцитов и тромбоцитов; депонирование зрелых форменных элементов крови; фагоцитоз инородных частиц; обеспечение дозревания лимфоидных клеток и превращения моноцитов в макрофаги.

Венозные синусы – тонкостенные анастомози-рующие сосуды диаметром 12-50 мкм неправильной формы, образующие основную часть красной пульпы (см. рис. 4). Синусы выстланы эндотелиальными клетками (ЭК) необычной веретеновидной формы. Между ЭК имеются узкие (0,5-3 мкм) щели, через которые в просвет синусов из окружающих тяжей мигрируют форменные элементы крови.

Снаружи ЭК охвачены циркулярно идущими отростками ретикулярных клеток и ретикулярными волокнами, базальная мембрана имеется лишь в отдельных участках или вообще отсутствует (см. рис. 5).

Селезеночные (пульпарные) тяжи расположены

Экспериментальная медицина и клиническая диагностика

между синусами и состоят из петель ретикулярной ткани. Они содержат скопления эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, а также макрофагов и плазматических клеток. Клетки крови постоянно мигрируют из пульпарных тяжей в просвет синусов. Старые, патологически измененные или поврежденные форменные элементы крови (в первую очередь эритроциты), неспособные к миграции в синус, целиком фагоцитируются и перевариваются макрофагами, которые в тяжах образуются из моноцитов.

Кровообращение в селезенке обладает рядом особенностей (Weiss L., 1974). В ворота органа входит селезеночная артерия, ветви которой проникают в трабекулы (трабекулярные артерии) и далее – в пульпу (пульпарные артерии). В пульпе адвентиция такой артерии замещается оболочкой из лимфоидной ткани, и артерия получает название центральной. Центральная артерия по мере прохождения в БП отдает кол-латерали в виде капилляров, заканчивающихся в МЗ. Ветви центральных артерий повернуты под прямым углом (Eichner E.R., 1979). Кровь по центральной артерии протекает таким образом, что клетки крови движутся по центру сосуда, а плазма по периферии. Происходит разделение тока крови. Растворимые антигены с плазмой идут к БП, где они захватываются дендритными (антигенпрезентирующими) клетками. Вместе с тем, и мономерный IgG плазмы, который может ингибировать функцию клеток ретикулоэн-дотелиальной системы (РЭС), отделен от клеточных элементов. Такое строение способствует большей возможности связывания сенсибилизированных клеток с Fc-рецепторами на клетках РЭС в КП.

Для изучения количественного содержания клеточных субпопуляций в селезенке были использованы специфические клеточные маркеры. Было установлено, что CD3-позитивные клетки (общая популяция Т-клеток) были расположены в скоплениях ПАЛВ и рассеяны в КП. Причем в ПАЛВ преобладали CD4-положительные клетки, ближе к центральной артерии, окружая сосуд в виде ободка, и в меньшей степени они выявлялись в КП. Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) отмечались рассеянными в КП.

В-лимфоидные элементы (CD20; CD79a-пози-тивные клетки) определялись в В-зависимых зонах БП – ЛФ и МЗ, а также небольшом количестве были диффузно в КП, причем CD79a-позитивных клеток в селезеночных тяжах выявлялось несколько больше за счет плазматических элементов (табл. 4).

Натуральные киллеры (CD57-позитивные клет-

клеточный состав лимфо]

ки) в небольшом количестве были рассеяны по всему срезу, преимущественно в КП.

Большой интерес представляло изучение звена мононуклеарных фагоцитов в клеточном составе ткани селезенки. Основная часть моноцитов и тканевых макрофагов (CD68+) была локализована в КП органа, вдоль синусов, и в МЗ (см. рис. 6). Данные представлены в таблице 5.

Популяция гранулоцитов, моноцитов-гистиоцитов, экспрессирующих МАС387, преобладала в МЗ, как в месте первоначального поступления антигенов, а также в небольших скоплениях в КП.

Количество и функциональная полноценность антигенпрезентирующих клеток обусловливает уровень и качество иммунного ответа на микробные, вирусные, опухолевые антигены. Известно, что роль дендритных клеток сводится к захвату и представлению антигенов Т- и В-лимфоцитам. Именно благодаря этим клеточным элементам происходит образование комплекса антиген-антитело и, как следствие, развитие иммунных реакций. Оценку содержания дендритных клеток в селезенке осуществляли при помощи CD35+ и S-100+. Локализация CD35-пози-тивных клеток определялась преимущественно в МЗ и в небольшом количестве они были рассеяны в КП. Клетки, дающие положительную реакцию с S-100, были выявлены в зонах реактивных центров ЛФ и в КП. Клетки, дающие положительную реакцию с S-100, были выявлены в зонах реактивных центров ЛФ и в КП.

Сложное строение различных отделов селезенки позволяет ей выполнять функции, которые во многом взаимосвязаны. Распознавание, транспорт, обработка антигенов фагоцитами и другими стро-мальными клетками очень важны для индукции Т- и В-клеточного иммунного ответа, а также секреции специфических иммуноглобулинов. И наоборот, фильтрационная функция селезенки значительно повышается под действием продуктов специфического иммунного ответа как цитокинов, так и иммуноглобулинов.

Различные фильтрационные прослойки селезенки, состоящие из ретикулярных клеток и ретикулярных волокон, а также других типов клеток стро-мального происхождения, включая макрофаги, ИДК и ФДК (Eichner E.R., 1979; Weiss L., 1974) позволяют селезенке распознавать, выбраковывать и удалять дефектные, старые и изношенные клетки.

Таблица 4

юй популяции в селезенке

Показатель CD3+ CD4+ CD8+ CD20+ CD79a+ CD57+

% клеток, (n = 20) 10,2 (8,6; 12,3) 7,1 (5,1;8,0) 0,3 (0,2;0,5) 8,7 (6,5; 14,8) 14,1 (10,2;18,3) 3,6 (2,5;5,3)

Таблица 5

клеточный состав популяции гранулоцитов, моноцитов и дендритных клеток в селезенке

Показатель МАС387+ CD68+ CD35+ S-100+

% клеток, (n = 20) 18,0 (13,7;21,9) 7,4 (6,4;10,5) 1,0 (0,7;1,3) 0,7 (0,4;0,8)

ЭК венозных синусов формируют специализированную ткань, с которой сталкиваются клетки крови и которую они должны успешно пересечь, продвигаясь к селезеночной вене. Этот физиологический барьер – плацдарм для межклеточных взаимодействий, на котором макрофаги взаимодействуют с задержанными клетками и «ищут» на поверхности и внутри них дефекты и частицы, чтобы подвергнуть их фагоцитозу (Kay M.M.B, 1975). Макрофаги не только поглощают бактерии, но и представляют их обработанные антигены непосредственно лимфоцитам в селезенке, стимулируя продукцию специфических антител. Собственно фагоцитоз макрофагов значительно уменьшает бактериальную нагрузку в кровотоке.

Таким образом, селезенка является своеобразным фильтром, предназначенным для очищения кровотока. Все ее структурные составляющие имеют свои функциональные обязанности, которые направлены на улавливание патологических частиц, их распознавание, уничтожение с помощью фагоцитоза и формирования иммунного ответа.

Список литературы

1. Mebius R.E., Kraal G. Structure and function of the spleen // Nature Reviews Immunology. 2005. Vol. 5. P. 606616.

2. Смирнова Т.С., Ягмуров О.Д. Строение и функции селезенки // Морфология. 1993. Т. 104, № 5-6. С. 142-156.

3. Жарикова Н.А. Периферические органы системы иммунитета (развитие, строение, функция). Мн.: Беларусь. 1979. 205 с.

4. Weiss, L. A scanning electron microscopic study of the spleen // Blood. 1974. Vol. 43. Р. 665-91.

5. Eichner E.R. Splenic function: normal, too much and too little // Am. J. Med. 1979. Vol. 66. Р. 311-320.

6. Kay MMB. Mechanism of removal of senescent cells by human macrophages in situ // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975. Vol. 81. Р. 5753-5757.

Сведения об авторах

1. Зайцев Валерий Борисович – профессор кафедры гистологии, эмбриологии, ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития, д.м.н. Адрес раб.: Россия. 610027, г. Киров. ул. К.Маркса, 112 КГМА, e-mail: [email protected]

2. Федоровская Надежда Станиславовна – заведующая лабораторией патоморфологии крови ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови Росмедтехно-логий», к.м.н.

3. Дьяконов Дмитрий Андреевич – научный сотрудник лаборатории патоморфологии крови ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови Росмед-технологий», к.м.н.

4. Федоровский Андрей Михайлович – врач, заочный аспирант кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии, ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития.

5. Коледаева Елена Владимировна – доцент кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии, ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития.

6. Гамулинская Ирина Николаевна – старший преподаватель кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии, ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцраз-вития.

7. Дорох Любовь Владимировна – врач, заочный аспирант кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии, ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздравсоцразвития.

УДК 616.721.1: 616 833.3 Ю.В. Кислицын, К.А. Васютин, Н.П. Вожегова, М.Р. Стражников

изменение уровня белков теплового шока сыворотки крови у оперированных больных с дегенеративными заболеваниями позвоночника

Y.V. Kislitsyn, K.A. Vasyutin, N.P. Vozhegova, M.R. Strazhnikov

change in the level of heat shock protein of the blood serum among patients after surgeries with degenerative spine diseases

Кировская государственная медицинская академия

Кировская областная клиническая больница

С целью установления диагностической роли белков теплового шока при хирургическом лечении пациентов с радикулярными синдромами вследствие дегенеративных изменений поясничного отдела позвоночника было выполнено динамическое исследование HSP60 и HSP70 сыворотки крови у 59 больных. Установлено исходное повышение HSP60, которое нарастало в послеоперационном периоде. Полученные результаты можно использовать для объективизации болевого синдрома при корешковой компрессии, а также контроля эффективности лечения.

Ключевые слова: операции на позвоночнике, белки теплового шока.

To establish the diagnostic role of heat shock protein in surgical treatment of patients with radicular syndromes due to degenerative changes of the lumbar spine present research was done. Dynamic study of HSP60 and HSP70 blood serum among 59 patients is showed. It is set that the initial increase of HSP60, which grew in the postoperative period. Obtained results can be used to make objectification of pain syndrome in case of radicular compression, and also to monitor treatment effectiveness.

Key words: spine surgeries, heat shock proteins.

Актуальность проблемы

Развитие нейрохирургии часто оказывается перед необходимостью поиска биологического пути решения какой-либо проблемы. В этой связи интересным направлением является попытка использования шаперонов (белков теплового шока, HSP) в лечении различных заболеваний нервной системы. Полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии экзогенно введенного белка HSP70 на снижение

Маргинальная зона

В краевая зона это область на границе между нелимфоидными красная мякоть и лимфоидный белая мякоть из селезенка. (Некоторые источники считают, что это часть красной мякоти, которая граничит с белой мякотью, в то время как другие источники считают, что это не красная или белая пульпа.)

Маргинальная зона существует и в лимфатический узел.[1]

Структура

Он состоит из клеток, полученных в основном из миелоидный отсек Костный мозг дифференциация. Совсем недавно население нейтрофилы-киллеры[2] был описан для заселения периферийных областей маргинальной зоны.[3]По крайней мере, три разных клеточные маркеры может использоваться для идентификации клеток краевой зоны, МОМА-1, ЭРТР-9 и МАРКО.

Кровоток

Краевая зона (MZ) – это высокотранзитная зона, которая получает большое количество крови из общего кровообращения. Примечательно, что селезенка микрососудистая сеть показывает разительные различия у мышей и людей. У людей селезенка получает кровь из селезеночной артерии, которая разветвляется на центральный и пенициллярные артериолы.[4] Из-за отсутствия гистологически определенного краевая пазуха, кровь, текущая в пенициллярных артериолах, напрямую стекает в капилляры красной пульпы и перифолликулярная зона. Перифолликулярная зона – это четко очерченная область пониженного сопротивления, которая отделяет MZ от красной пульпы. И перифолликулярная зона, и красная пульпа состоят из открытая система кровообращения заполненных кровью пространств, известных как селезеночные канатики, которые не определены эндотелиальный делимитации и находятся в тесном контакте с венозный синусоидальный сосуды красной пульпы.[5]

Функция

Основная роль маргинальной зоны заключается в улавливании частицы антиген от обращение и презентуют антиген лимфоцитам селезенки.

Эксперименты показали, что инертный латекс бусы а также живые бактерии, такие как кишечная палочка и Listeria monocytogenes попадают в маргинальную зону. Однако только иммуногенный вещества, т.е. бактериидоставляются в Т- и В-клеточные зоны белой пульпы и эффективно представлены, чтобы вызвать иммунный ответ.

Лимфоциты

Маргинальная зона лимфоциты являются разновидностью В клетка (В-клетка маргинальной зоны, сокращенно «MZ B-клетка»), созданная там, способная связывать IgM-антигенные комплексы. Они известны своей способностью выполнять несколько разных ролей в иммунная система. MZ B-клетки экспрессируют полиреактивные BCR которые связываются с множеством микробных молекулярных структур.[6]

Макрофаги маргинальной зоны

Внутри маргинальной зоны существуют два типа макрофагов, которые уникальны для этой области: макрофаги маргинальной зоны и маргинальные металлофильные макрофаги. Эти два подтипа макрофагов характеризуются экспрессией SIGN-R1 на макрофагах маргинальной зоны и CD169 (сиглек-1, сиалоадгезин) на маргинальных металлофильных макрофагах.

В дополнение к B-клеткам маргинальной зоны, которые обычно находятся там, ряд других типов клеток, которые присутствуют в крови, проходят через маргинальную зону, например лимфоциты и гранулоциты. Кроме того, считается, что большое количество дендритных клеток временно находится в маргинальной зоне, прежде чем мигрировать в белую пульпу после стимуляции и поглощения антигена, а также большое количество лимфоцитов, остающихся в маргинальной зоне в течение определенного периода времени во время процесс трансмиграции в белую пульпу. Можно предположить, что обе эти клетки будут взаимодействовать с макрофагами маргинальной зоны.

Недавние исследования показали, что макрофаги маргинальной зоны обладают как важными врожденными функциями, так и способностью стимулировать адаптивные иммунные ответы, поэтому эти макрофаги могут служить мостом между врожденным и адаптивным иммунитетом.

Макрофаги маргинальной зоны выполняют множество функций, одна из которых – фагоцитоз патогенов, передающихся с кровью. Из-за анатомии маргинальной зоны кровь в ней замедляется, и поэтому патогены, присутствующие в системном кровотоке, фагоцитируются обоими макрофагами маргинальной зоны.Данные о конкретной роли этих двух подмножеств макрофагов в поглощении и уничтожении ограничены. патогенов. Однако есть доказательства и сообщения, которые показывают, что существует определенное участие различных рецепторов патогенов на макрофагах маргинальной зоны в распознавании и устранении определенных патогенов, особенно инкапсулированных бактерий. Например, рецептор лектина C-типа SIGN-R1 (присутствует на макрофагах маргинальной зоны), опосредует распознавание пневмококковых сахаридов и необходим для Пневмококк оформление.

Кроме того, оба типа макрофагов маргинальной зоны при удалении и деградации вирусов, например вирус коровьей оспы и аденовирус серотипа 5. Фактические данные показали, что удаление вируса лимфоцитарного хориоменингита макрофагами маргинальной зоны имеет решающее значение для предотвращения распространения вирусных инфекций на периферические органы. den Haan, Joke M.M .; Крааль, Георг (2012). «Врожденные иммунные функции субпопуляций макрофагов в селезенке». Журнал врожденного иммунитета. 4 (5–6): 437–445. Дои:10.1159/000335216. ISSN 1662-8128. ЧВК 6741446. PMID 22327291.

внешняя ссылка

строительство, ремонт, недвижимость, ландшафтный дизайн

24.10.2015

В-клетки этой субпопуляции (MzB) являются третьей субпопуляцией эффекторных клеток В-системы иммунитета, локализуются в маргинальной зоне селезенки, пограничной между красной и белой пульпой, и так же, как и NKT-лимфоциты, рассматриваются в качестве переходной клеточной формы между врожденным и адаптивным иммунитетом.
В отличие от В1-клеток, образующихся из стволовых клеток в эмбриональной печени, MzB-лимфоциты образуются из переходных (между незрелыми и зрелыми В-клетками) В-лимфоцитов в костном мозгу. При этом переходный В-лимфоцит может дать начало фолликулярной В-клетке или MzB. Выбор дифференцировки переходной В-клетки в фолликулярный В-лимфоцит или в маргинальную В-клетку определяется двумя факторами — уровнем сигнала, формируемого ее рецептором Noth-2, лиганды которого (Noth-2L) экспрессируются стромальными клетками, и уровнем сигнала, формируемого рецептором для антигена в ответ на связывание собственных антигенов. Умеренный уровень реакции на собственные антигены сопровождается блокированием сигнала, формируемого рецептором Noth-2 и дифференцировкой переходного В-лимфоцита в фолликулярную В-клетку. Однако низкий уровень сигнала в ответ на взаимодействие рецептора для антигена с антигеном не мешает образованию сигнального пути рецептором Noth-2 и дифференцировке переходной В-клетки в лимфоцит MzB. Образовавшаяся MzB-клетка удерживается в маргинальной зоне в результате экспрессии интегринов αLβ2 и α4β1 и их взаимодействия с лигандами маргинальной зоны, а также в результате слабого ответа MzB на хемокин CXCL13, привлекающий клетки в фолликулярную зону селезенки.
Помимо MzB в маргинальной зоне селезенки содержится большое количество макрофагов и дендритных клеток, отфильтровывающих кровь от микробов, растворимых антигенов и комплексов антиген-антитело. Спектр антигенов, связываемых MzB, фактически не отличается от такового, связываемого В1-лимфоцитами. MzB распознают антигены, представляемые им CD1 — неклассическими молекулами МНС. Характер взаимодействия MzB-клеток с антигеном разнообразен. MzB способны связывать свободный антиген, антиген в составе комплекса антиген-антитело или антиген, представляемый им дендритными клетками. Связывание антигена с BCR или с BCR и TLR, экспрессируемым MzB, индуцирует экспрессию на мембране MzB антигена В7 и сопровождается миграцией этих клеток в Т-зависимую зону селезенки. При наличии Т-клеток, распознающих представляемый антиген этими клетками, MzB взаимодействуют с ними и продуцируют антитела к Г-зависимому антигену. При отсутствии Т-лимфоцитов с антигенспецифическим TCR MzB формируют иммунный ответ к T-независимым антигенам. Подобно B1-лимфоцитам, MzB-клетки спонтанно секретируют полиспецифические антитела класса IgM и в небольших количествах IgG3. Многие MzB-клетки характеризуются первично активированным фенотипом, что позволяет им, подобно клеткам-памяти или лимфоцитам B1, быстро, в пределах 3 сут., продуцировать антитела в ранний период иммунного ответа. Отдельные MzB обладают свойствами клеток памяти.
Несмотря на многие сходные свойства, B1- и MzВ-лимфоциты по ряду показателей существенно различаются (табл. 4.1).


Формируя ранние этапы защиты организма от генетически чужеродных агентов, MzB-лимфоциты в то же время участвуют в различных проявлениях иммунологических реакций. Продуцируемые MzB-клетками антитела связывают компоненты комплемента (С3b), что сопровождается отложениями комплекса, а при соединении с антигеном — его фрагментаций в составе комплекса антиген-антитело и выведением из организма. Более того, MzB-лимфоциты проявляют способность связываться через рецептор CR2 (CD21) с комплементом и комплексом антиген-антитело. Такое связывание приводит к миграции MzB в В-клеточный фолликул, где комплекс антиген-антитело передается дендритным клеткам, которые его удерживают до взаимодействия с фолликулярными В-клетками и BCR. Развивая такие реакции, MzB-лимфоциты усиливают защитные потенции иммунной системы.

Краевая (маргинальная) зона фолликула селезенки, — Студопедия

помимо ретикулярных клеток, содержит:

· В-иммунобласты, дендритные клетки, крупные макрофаги.

+ В- и Т-лимфоциты.

· Т-лимфоциты на разной стадии антигензависимой диф-

Ференцировки, интердигитирующие клетки.

· Проплазмоциты, плазмоциты, макрофаги.

Селезеночные тяжи красной пульпы, помимо рети-

кулярных клеток, содержит:

· В-иммунобласты, дендритные клетки, крупные макро-

Фаги.

· Малые В-лимфоциты, клетки памяти, макрофаги.

· Т-лимфоциты на разной стадии антигензависимой диф-

Ференцировки, интердигитирующие клетки.

+ Проплазмоциты, плазмоциты, макрофаги.

Особенностями строения венозных синусов селезенки

не является:

· Большой размер.

· Диаметр может значительно меняться.

+ Отсутствие сфинктеров.

· Межэндотелиальные щели.

Лимфатические узелки селезенки отличаются от

лимфатических узелков лимфоузлов наличием:

· Центра размножения.

· Т- и В-лимфоцитов.

· Фолликулярных дендритных клеток.

+ Центральной артерии.

1.6.40. Функциями селезенки не являются:

· Процессы кроветворения.

· Элиминация старых и поврежденных форменных эле-

Ментов крови.


· Антигензависимая пролиферация Т- и В-лимфоцитов.

+ Выработка тимопоэтина.

Характерными элементами синусов селезенки явля-

ются:

+ Форменные элементы крови.

· Т-лимфоциты, интердигитирующие, дендритные клетки.

· Т- и В-лимфоциты, клетки памяти, макрофаги, ретику-

Лярные клетки.

· Лимфобласты, фолликулярные, дендритные клетки.

Характерными элементами герминативных центров

фолликулов селезенки являются:

· Форменные элементы крови.

· Т- и В-лимфоциты, клетки памяти, макрофаги, ретику-

Лярные клетки.

+ Лимфобласты, фолликулярные дендритные клетки.

· Плазмобласты, плазмоциты, форменные элементы кро-

Ви, ретикулярные клетки, макрофаги.

Характерными элементами пульпарных тяжей селе-

зенки являются:

· Форменные элементы крови.

· Т- и В-лимфоциты, клетки памяти, макрофаги, ретику-

Лярные клетки.

· Лимфобласты, фолликулярные дендритные клетки.

+ Плазмобласты, плазмоциты, форменные элементы кро-

Ви, ретикулярные клетки, макрофаги.

В герминативных центрах лимфатических узелков

лимфоузла происходит:

· Дифференцировка В-лимфоцитов в плазмоциты.

+ Пролиферация В-лимфоцитов.

· Кооперативные взаимодействия иммунокомпетентных

Клеток.

· Фильтрация лимфы.

1.6.45. В мозговых тяжах лимфоузла происходит:

+ Дифференцировка В-лимфоцитов в плазмоциты.

· Пролиферация В-лимфоцитов.

· Накопление В-лимфоцитов памяти.

· Фильтрация лимфы.

Строение селезенки

Селезенка – периферический и самый крупный Орган иммунной системы, Располагающийся по ходу кровеносных сосудов. К ее основ­ным Функциям Относятся:

1 Участие в формировании гуморального и клеточного иммуни­тета, задержка антигенов, циркулирующих в крови;

2 Разрушение старых и поврежденных эритроцитов и тромбо­цитов;

3 Депонирование крови и накопление тромбоцитов (до 1/3 обще­го их числа в организме).

Покрыта Брюшиной и капсулой из плотной соединительной ткани, содержащей гладкомышечные клетки. От капсулы вглубь органа отхо­дят Трабекулы, Анастомозирующие друг с другом. Паренхима (пульпа) Включает два отдела с разными функциями: Белую и Красную пульпу

Белая пульпа (около 20% объема органа) представлена лимфоидной тканью, расположенной по ходу артерий, и включает (1) лимфа­тические узелки, (2) периартериальные лимфатические влагали­ща (ПАЛВ) И (3) маргинальную зону . К ее Функциям Отно­сят обеспечение; (а) улавливания из крови антигенов, (б) взаимодейст­вия лимфоцитов с антигенами, антиген-представляющими клетками и друг с другом, (в) начальных этапов антиген-зависимой пролифера­ции и дифференцировки.

(1) лимфатические узелки (фолликулы, мальпигиевы тельца) Располагаются По периферии ПАЛВ И по своей структурной и Функциональной организации сходны с аналогичными образованиями в лимфатических узлах. Являются В-зависимой зоной Селезенки.

(2) Периартериальные лимфатические влагалища (ПАЛВ) Окружают Центральные артерии, Состоят из цилиндрических компактных скоплений лимфоидной ткани, содержащей лимфоциты, макрофага, ретикулярные и Антиген-представляющие интердигитиру-ющие клетки. Являются Т-зависимой зоной Селезенки.

(3) Маргинальная зона Располагается в виде тонкого слоя К периферии от ПАЛВ и узелков На границе белой и красной пульпы, рядом с Маргинальным синусом И содержит лимфоциты (преимущест­венно В-клетки), ретикулярные клетки и макрофаги. В ее наружной части накапливаются незрелые плазматические клетки, мигрирующие в красную пульпу для дозревания. Служит Местом начального поступле­ния в белую пульпу селезенки Т – и В-клеток (направляющихся в даль­нейшем в соответствующие зоны) и антигенов, которые здесь захваты­ваются макрофагами.

Красная пульпа (около 75% объема органа) включает (1) веноз­ные синусы и (2) селезеночные или пульпарные тяжи (Бильрота). К ее Функциям Относятся: (а) депонирование зрелых форменных эле­ментов крови; (б) контроль состояния и разрушение старых и повреж­денных эритроцитов и тромбоцитов; (в) фагоцитоз инородных час­тиц; (г) обеспечение дозревания лимфоидных клеток и превращения Моноцитов в макрофаги.

(1) венозные синусы – тонкостенные анастомозирующие со­суды диаметром 12-50 мкм неправильной формы, образующие основную | часть красной пульпы. Выстланы Эндотелиальными клетками Необыч­ной Веретеновидной (палочкообразной) формы С узкими (1-3 мкм) Ще­лями Между ними, через которые в просвет синусов из окружающих тя­жей Мигрируют форменные элементы. Снаружи эти клетки охвачены j циркулярно идущими отростками ретикулярных клеток и ретикулярны­ми волокнами; базальная мембрана имеется лишь в отдельных участках.

(2) Селезеночные (Пульпарные) Тяжи (Бильрота) –

Скопления форменных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов), а также макрофагов и плазматических клеток, лежащие в петлях ретикулярной ткани между синусами, в просвет которых они по­стоянно мигрируют. Старые, патологически измененные или поврежден­ные форменные элементы, (в первую очередь, эритроциты) с изменен­ными маркерами и неспособные к миграции в синус, целиком Фагоци­тируются и перевариваются макрофагами, Которые в тяжах образуются из моноцитов. Усиленное разрушение эритроцитов в селезенке может приводить к развитию Анемии.

Кровообращение в Селезенке обладает рядом особенностей, обес­печивающих выполнение ее функций. В Ворота Органа входит Селезеночная артерия, Ветви которой проникают в Трабекулы (трабекулярные артерии) и далее – в пульпу (пульпарные артерии). В пульпе адвентиция такой артерии замещается Оболочкой из лимфо­идной ткани, И артерия получает название Центральной. Центральная артерия – Мелкая, мышечного типа, по мере прохождения в белой пульпе отдает Коллатерали В виде капилляров, снабжающих лимфоидную ткань и заканчивающихся в Маргинальной зоне. Дистально цент­ральная артерия утрачивает лимфоидную оболочку и, проникая в крас­ную пульпу, разветвляется на 2-6 Кисточковых артериолы, Переходя­щие в Эллипсоидные (гильзовые) капилляры (окружены Эллисоидом или Гильзой из ретикулярной ткани, лимфоцитов и макрофагов). Они изливают кровь непосредственно в Венозные синусы (закрытое крово­обращение) Или между ними – в Тяжи красной пульпы (открытое кровообращение), Откуда она попадает в венозные синусы и далее – в Пульпарные и трабекулярные вены, Собирающиеся в Селезеночную вену.

Соотношение объема крови, направляющейся в открытую и закры­тую системы, зависит от видовой принадлежности и функционального состояния. Закрытое (быстрое) кровообращение обеспечивает транс­порт крови и насыщение тканей кислородом, открытое (медленное) – депонирование форменных элементов крови, возможность их сортиров­ки и отбора полноценных жизнеспособных форм, контакт макрофагов с форменными элементами и антигенами, внесосудистое дозревание лим­фоидных клеток макрофагов.

Структура селезенки крысы при комбинированном воздействии химических веществ на организм

Селезенка крыс контрольной группы имела типичное строение. Снаружи она была покрыта капсулой из плотной соединительной ткани. От капсулы внутрь селезенки отходили трабекулы, представленные волокнистой соединительной и гладкой мышечной тканями. Паренхима селезенки была образована лимфоидной тканью в виде лимфоидных узелков и периартериальными лимфоидными муфтами, составляющими белую пульпу. Между ними находилась красная пульпа. Соотношение белой пульпы и красной пульпы было 1:2,7. Первичные лимфоидные узелки представляли собой крупные плотные скопления лимфоцитов.

У контрольных животных относительная площадь белой пульпы составляла 25,25±2,42%, а относительная площадь красной пульпы равнялась 68,72±6,19% (табл. 1). Красная пульпа включала 3 вида сосудистых структур: артериолы (артериальные капилляры), синусоиды и пульпарные вены. Площадь, занимаемая трабекулами, составляла 6,03±0,57%. В белой пульпе относительная площадь лимфоидных узелков составляла 42,94±4, тогда как относительная площадь лимфоидного периартериального влагалища была несколько больше и равнялась 57,06±5,17%. Величина лимфоидных узелков селезенки в контрольных группах колебалась от 630 до 420 мкм (в среднем 480 мкм), они имели округло – овальную форму, с эксцентрично расположенными артериями. В лимфоидных узелках различали 4 нечетко разграниченные зоны: периартериальная зона, центр размножения (герминативный центр), мантийная и краевая (маргинальная) зоны. В контроле почти половина лимфоидных узелков имели отчетливо выраженных герминативных центров (рис. 1).

При комбинированной подострой интоксикации организма бихроматом калия и тетраборатом натрия происходило достоверное уменьшение относительной площади белой пульпы до 22,32±2,16% (в контроле 25,25±2,42%), возрастала относительная площадь красной пульпы, составляя 71,44±6,88% (в контроле 68,7±6,19) (табл. 1, рис. 2).

Площадь стромального аппарата селезенки оставалась на уровне контрольных данных (6,24±0,54%). Если, в белой пульпе относительная площадь лимфоидного периартериального влагалища (муфты) имела тенденцию к увеличению, составляя 59,71±6,14% (в контроле 57,06±5,17%), то относительная площадь лимфоидных узелков несколько уменьшалась до 40,29±3,95% (контроле 42,94±4,23%). Наблюдались изменения относительной площади функциональных зон лимфоидных узелков белой пульпы. Происходило выраженное уменьшение относительной площади герминативного центра до 0,71±0,06% (в контроле 0,83±0,08%) (табл. 2). Площадь периартериальной зоны уменьшилась до 1,61±0,09% (в контроле 1,85±0,17%). До 4,81±0,39% снизилась площадь мантийной зоны (в контроле 5,57±0,51%). Наблюдалось уменьшение площади маргинальной (краевой) зоны до 0,97±0,08 (в контроле 1,28±0,07). В целом, в эксперименте происходило достоверное уменьшение площади лимфоидных узелков до 8,1±0,79% (рис. 3) (в контроле 9,53±0,97%).

Следует отметить, что несмотря на достаточно большие дозы комбинированной интоксикации организма бихроматом калия и тетраборатом натрия, на гистологических срезах отчетливых деструктивных изменений не установлено.

В результате подострой комбинированной интоксикации организма химическими соединениями хрома и бора происходило уменьшение относительного веса селезенки по сравнению с массой тела животного, что приводило к уменьшению весового коэффициента селезенки до 2,85±0,29 (в контроле 4,09±0,41). Достоверно возрастал индекс красная / белая пульпа до 3,2±0,31 (в контроле 2,72±0,21).

Какая роль селезенки в человеческом организме?

Селезенка относится к группе паренхиматозных или лимфоидных органов, располагается позади желудка, слева в верхней части брюшной полости. На определенных этапах строение селезенки человека детально не изучалось, так как было мнение, что она не имеет особого значения для организма. Исследования и опытные данные опровергли эти предположения и, хотя человек может практически полноценно жить без селезенки, недооценивать ее функции будет неправильным.

Особенности строения

Поверхность селезенки представлена в виде своеобразной капсулы, состоящей из соединительной ткани, миоцитов (мышечные клетки), мезотелия (эпителиальная ткань). От капсулы отходят трабекулы, так называют пластинки или тяжи, способствующие образованию опорного аппараты. От всего объема органа он составляет до 7%.

Помните!

Строение селезенки человека предполагает наличие особой ткани или пульпы, располагающейся между трабекулами. Определяется красная и белая пульпа, каждый из видов отличается по составу и функциональному предназначению.

Красная пульпа содержит:

  • Эритроциты или красные кровяные тельца.
  • Макрофаги. Уникальные клетки, способные захватывать и бороться с частицами, имеющими бактериальную природу возникновения. Макрофаги активны к остаткам погибших клеток, токсинам и ряду других соединений, вредных для организма.
  • Плазматические клетки. Важные клетки в организме, отвечающие за поддержание иммунитета. Плазмоциты участвуют в продуцировании антител, направленных на уничтожение патогенных клеток.

Если условно объединить функции, выполняемые красной пульпой, то в основном это содействие в разрушении вредных для организма соединений, в том числе бактерий и вирусов. Белая пульпа состоит из лимфоцитов, чем и объясняется ее цвет, а также назначение. Лимфоциты основные или главные клетки иммунной системы, они берут на себя защитные функции, необходимые для предупреждения разнообразных заболеваний, а также для поддержания организма во время выздоровления. В органе отмечается маргинальная зона, в которой соединяются два вида пульпы. В ней содержатся специфические макрофаги, накопленные антитела, эритроциты. Гистологическое строение селезенки человека включает ряд клеточных тканей, имеющих особенное назначение, а в комплексе они формируют уникальные свойства и функции лимфоидного непарного органа.

Важно!

Иннервация органа проходит относительно блуждающего нерва, а также дополнена сплетениями симпатического нерва.

Особенностью селезенки является возможность образования ее дольки, причем она способна формироваться в отдаленных областях от основного органа. Такие явления обнаруживаются не у каждого человека, в среднем у каждого пятого. При нормальной работе селезенки дольки могут и не проявлять свои функции, но при серьезных нарушения в работе главной системы, маленькие ее части начинают активизироваться.

Основные функции

Хотя ранее было предположение, что селезенка не настолько важный орган для организма, она выполняет следующие функции:

  1. Участие в образовании лимфоцитов, необходимых для поддержания и нормальной работы иммунной системы.
  2. Накопление или депонирование некоторых витаминов, тромбоцитов и в целом крови.
  3. Способствует качественному кроветворению, фильтрации.
  4. Разрушение остатков поврежденных клеток, бактерий.

Эти функции помогают организму сохранять защитные способности, бороться и предупреждать различные заболевания.

Возможные патологии

Работа и повреждения тканей селезенки наступают чаще всего из-за развивающихся патологий других внутренних органов или травм. Если выделить наиболее распространенные виды заболеваний, то выделяют следующие:

  • Инфаркт селезенки. Характеризуется нарушениями кровоснабжения органа, провоцируется осложнениями инфекционных заболеваний, патологиями кровеносной системы.
  • Разрыв. Диагностируется при  травмах. Так как анатомическое строение селезенки человека предполагает наличие только своеобразной капсулы, то при существенных воздействиях она может лопнуть.
  • Абсцесс. Гнойное образование может локализоваться на разных участках, провоцируется воспалительными заболеваниями внутренних органов, сепсисом, бактерицидными заражениями, инфарктом и другими патологическими явлениями.
  • Новообразования. Орган подвержен формированию опухолей как доброкачественного, так злокачественного типа.

От некоторых патологий или повреждений органа невозможно избавиться консервативным путем и приходиться применять хирургическое вмешательство, включая полное удаление селезенки. При этом человек может полноценно жить, придерживаясь определенным рекомендациям, данным врачом.

Лимфома маргинальной зоны селезенки: от генетики к лечению | Кровь

Лимфома маргинальной зоны селезенки (SMZL) представляет собой редкое индолентное B-клеточное новообразование, поражающее селезенку, костный мозг (BM) и часто кровь. У некоторых больных СМЗЛ иногда диагностируется после выявления периферического лимфоцитоза; на поздних стадиях SMZL клиническими признаками могут быть симптоматическая спленомегалия и цитопения. Приблизительно у 20 % пациентов обнаруживаются аутоиммунные проявления, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопению, болезнь холодовых агглютининов, циркулирующие антикоагулянты, приобретенную болезнь фон Виллебранда или ангионевротический отек в результате приобретенного дефицита ингибитора С1-эстеразы. 2,3 

Диагностика SMZL и дифференциация ее от аналогичных индолентных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний может быть сложной задачей, особенно если она основывается на морфологии и фенотипе костного мозга без поддержки гистологии селезенки. Хотя у большинства пациентов наблюдается индолентное течение с медианой выживаемости примерно от 8 до 10 лет, прогноз SMZL неоднороден. Действительно, примерно у 30 % пациентов прогноз был хуже, 4 включая от 5 до 10 % пациентов, перенесших трансформацию в диффузную В-крупноклеточную лимфому. 6-8  Таким образом, необходимы прогностические показатели и биомаркеры, чтобы определить долю пациентов с SMZL, у которых будет агрессивное клиническое течение. В течение последних нескольких лет молекулярная генетика улучшила наши знания о лимфомагенезе SMZL, позволила идентифицировать молекулярные поражения, которые в настоящее время транслируются в диагностические и прогностические маркеры, и указала на нерегулируемые клеточные программы, которые стоит изучить в качестве терапевтических мишеней.

Редкость и индолентное течение SMZL ограничили разработку специфических вариантов лечения этой лимфомы.Следовательно, нет доступных рандомизированных исследований для SMZL, и несколько проспективных исследований завершены или продолжаются. Доказательства, поддерживающие терапевтические варианты SMZL, в основном основаны на ретроспективных сериях или перенесены на опыт других индолентных B-клеточных лимфом, а адаптация лечения ограничена отсутствием прогностических факторов. Для SMZL, связанного с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), следует использовать специальный подход с использованием противовирусных препаратов.

SMZL обычно составляет <2% всех лимфоидных злокачественных новообразований. 10,11  Из 116 411 случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ) в регистрах наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов 763 (0,6%) относятся к SMZL. Средний возраст на момент постановки диагноза — 69 лет. Общая скорректированная по возрасту заболеваемость SMZL составляет 0,13 на 100 000 человек в год, а процентное изменение заболеваемости с поправкой на возраст составляет 4,81%, с тенденцией к увеличению среди пациентов, которые являются белыми, мужчинами или в возрасте ≥70 лет. 12  Международный консорциум эпидемиологии лимфомы по подтипам НХЛ, в котором объединены индивидуальные данные из 20 исследований случай-контроль (17 471 случаев НХЛ, 23 096 контролей) 13  указывает на связь между SMZL и аутоиммунными состояниями, активирующими В-клетки , астма и использование краски для волос. 14 

Первое описание SMZL Schmid et al. 16 основывалось на распознавании гистологической картины, повторяющей маргинальную зону (MZ), наблюдаемую в белой пульпе селезенки. Селезенка обычно имеет общий вес более 400 г (и может превышать 2000 г), а поверхность разреза имеет типичный мультимикронодулярный рисунок.

СМЗЛ развивается в белой пульпе с двухфазной картиной.Моноцитоидные В-клетки среднего размера организованы в бледное кольцо вокруг фолликула с рисунком MZ, тогда как мелкие центроцитоподобные клетки стирают мантийную зону и колонизируют зародышевые центры (рис. 1). Может присутствовать различная степень дифференцировки плазмоцитов. Клетки лимфомы могут поражать красную пульпу пятнисто или диффузно, с последующим распространением в носовые пазухи. Нередка инфильтрация стенок крупных сосудов. Крупные клетки, в основном с иммунобластной цитологией, встречаются редко, и их увеличение может указывать на трансформацию в более агрессивную лимфому.Могут наблюдаться эпителиоидные гистиоциты, которых иногда бывает достаточно, чтобы скрыть опухолевый инфильтрат. Преобладающий диффузный паттерн требует исключения других подтипов лимфомы из неклассифицируемой предварительной подгруппы селезеночной В-клеточной лимфомы/лейкемии, включая селезеночную диффузную мелкоклеточную В-клеточную лимфому красной пульпы и вариант волосатоклеточного лейкоза (HCL-v). Часто вовлекаются прикорневые лимфатические узлы, демонстрирующие узловатую пролиферацию с облитерацией реактивных зародышевых центров и поглощением синусов.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

При трепанобиопсии БМ часто выявляется довольно характерный синусоидальный паттерн инфильтрации, обычно сочетающийся с интерстициальным и узловым компонентом. 17  Однако патологоанатомы должны знать, что этот паттерн также может наблюдаться, хотя и реже, при некоторых В-клеточных лимфомах низкой степени злокачественности. Тщательная оценка цитологии и иммунофенотипа, включая поиск дендритной сети, чаще присутствующей и нарушенной при SMZL, 18 , полезна во многих случаях.

SMZL не имеет определенного иммунофенотипа; таким образом, панели антител проточной цитометрии и иммуногистохимии должны быть адаптированы для исключения других подтипов (таблицы 1 и 2). 11  Показатель проточной цитометрии по Матутесу низкий при SMZL, от 0 до 2, тогда как для диагностики ХЛЛ требуется балл выше 3. M (IgM) вариабельно показывает поверхностные IgD и DBA44 и обычно отрицателен для CD5, CD10, BCL6, циклина D1/BCL1, CD43, аннексина A1, LEF1, CD103 и CD123.Монотипическая экспрессия легких цепей Ig может представлять собой ключ к диагностике. Описано + случаев CD5, и их следует тщательно отличать от MCL и CLL. 21  CD23 и CD21 могут быть положительными в опухолевых клетках, и их можно использовать для очерчивания остаточной фолликулярной дендритной сети. Индекс пролиферации (Mib-1/Ki-67) низкий (обычно <5%) и демонстрирует характерную мишеневидную картину (рис. 1). IRTA1-позитивность, о которой сообщалось в неопластических клетках в случаях экстранодальной MZL (EMZL), едва присутствует при SMZL. 22

Таблица 1

Характеристики проточной цитометрии SMZL и других лейкемических В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25 2
+ +++
CD27 ++ ++ +++ +++
CD200 +++ +++
2
. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25
+ +++
CD27 ++ +++ +++ ++
CD200 +++ +++
2 3 Таблица 2

Иммуногистохимические характеристики SMZL и других мелкоклеточных В-клеточных лимфом

– +
. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +
– + 8 и NCT010) и ингибиторы PI3K ( NCT01282424, NCT01732926, NCT02369016, NCT02367040 и NCT01732913).

Причинная роль ВГС в лимфомагенезе убедительно подтверждается регрессом лимфомы после эрадикации ВГС-инфекции. 105  Первый опыт был описан Hermine et al. у 9 пациентов с SMZL с инфекцией HCV, получавших интерферон (IFN): у 7 пациентов была достигнута полная гематологическая ремиссия и отсутствие РНК HCV. В когорте из 704 последовательных ВГС-позитивных пациентов с индолентной НХЛ (у 137 пациентов был SMZL), о которых сообщил FIL, 36 пациентов с SMZL получали противовирусное лечение на основе IFN в качестве подхода первой линии, и 65% показали ответ. 105 

Несмотря на то, что в исследованиях существует четкая связь между регрессией лимфомы и элиминацией ВГС, нельзя исключать прямое антилимфомное действие интерферона. Данные о новых безинтерфероновых схемах с противовирусными препаратами прямого действия при ВГС-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях основаны на клинических отчетах и ​​описывают быстрый ответ. 106  Поскольку противовирусное лечение оказывает благоприятное влияние на исходы у пациентов с НХЛ, инфицированных ВГС, 105,107  его следует рассматривать в качестве первого варианта лечения ВГС-ассоциированного СМЗЛ, если не требуется немедленная циторедуктивная терапия. 66,67 

Несмотря на относительную редкость SMZL, в последнее десятилетие были предприняты серьезные усилия для определения диагностических критериев, прогноза и молекулярного ландшафта этого новообразования и нарушений, имитирующих SMZL. Хотя понимание генетики этого заболевания значительно улучшилось за последние 5 лет, патогенетические последствия вновь обнаруженных генетических поражений все еще должны быть официально задокументированы.Кроме того, хотя мутации NOTCh3 и KLF2 представляют собой многообещающие биомаркеры, их широкое применение в клинической практике требует изучения диагностической точности и их включения в доступные в настоящее время клинические прогностические модели для SMZL.

Проспективные исследования, посвященные SMZL, прояснят клиническую пользу и профиль токсичности иммунохимиотерапевтического подхода.Конкретные молекулярные мишени, по-видимому, достаточно эффективны при SMZL, но в эпоху точной медицины спленэктомия и монотерапия ритуксимабом по-прежнему являются эффективными вариантами для большинства пациентов с SMZL.

Вклад: Все авторы внесли свой вклад в написание рукописи и одобрили окончательную версию.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Л.А. получал гонорары или консультировал компании «Рош», «Селджен», «Гилеад» и «Байер». Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для переписки: Лука Аркаини, Отделение гематологии и онкологии, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Viale Golgi 19, 27100 Павия, Италия; электронная почта: [email protected]

Лимфома маргинальной зоны селезенки: от генетики к лечению | Кровь

Лимфома маргинальной зоны селезенки (SMZL) представляет собой редкое индолентное B-клеточное новообразование, поражающее селезенку, костный мозг (BM) и часто кровь.У некоторых больных СМЗЛ иногда диагностируется после выявления периферического лимфоцитоза; на поздних стадиях SMZL клиническими признаками могут быть симптоматическая спленомегалия и цитопения. Приблизительно у 20 % пациентов обнаруживаются аутоиммунные проявления, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопению, болезнь холодовых агглютининов, циркулирующие антикоагулянты, приобретенную болезнь фон Виллебранда или ангионевротический отек в результате приобретенного дефицита ингибитора С1-эстеразы. 2,3 

Диагностика SMZL и дифференциация ее от аналогичных индолентных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний может быть сложной задачей, особенно если она основывается на морфологии и фенотипе костного мозга без поддержки гистологии селезенки.Хотя у большинства пациентов наблюдается индолентное течение с медианой выживаемости примерно от 8 до 10 лет, прогноз SMZL неоднороден. Действительно, примерно у 30 % пациентов прогноз был хуже, 4 включая от 5 до 10 % пациентов, перенесших трансформацию в диффузную В-крупноклеточную лимфому. 6-8  Таким образом, необходимы прогностические показатели и биомаркеры, чтобы определить долю пациентов с SMZL, у которых будет агрессивное клиническое течение. В течение последних нескольких лет молекулярная генетика улучшила наши знания о лимфомагенезе SMZL, позволила идентифицировать молекулярные поражения, которые в настоящее время транслируются в диагностические и прогностические маркеры, и указала на нерегулируемые клеточные программы, которые стоит изучить в качестве терапевтических мишеней.

Редкость и индолентное течение SMZL ограничили разработку специфических вариантов лечения этой лимфомы. Следовательно, нет доступных рандомизированных исследований для SMZL, и несколько проспективных исследований завершены или продолжаются. Доказательства, поддерживающие терапевтические варианты SMZL, в основном основаны на ретроспективных сериях или перенесены на опыт других индолентных B-клеточных лимфом, а адаптация лечения ограничена отсутствием прогностических факторов.Для SMZL, связанного с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), следует использовать специальный подход с использованием противовирусных препаратов.

SMZL обычно составляет <2% всех лимфоидных злокачественных новообразований. 10,11  Из 116 411 случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ) в регистрах наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов 763 (0,6%) относятся к SMZL. Средний возраст на момент постановки диагноза — 69 лет.Общая скорректированная по возрасту заболеваемость SMZL составляет 0,13 на 100 000 человек в год, а процентное изменение заболеваемости с поправкой на возраст составляет 4,81%, с тенденцией к увеличению среди пациентов, которые являются белыми, мужчинами или в возрасте ≥70 лет. 12  Международный консорциум эпидемиологии лимфомы по подтипам НХЛ, в котором объединены индивидуальные данные из 20 исследований случай-контроль (17 471 случаев НХЛ, 23 096 контролей) 13  указывает на связь между SMZL и аутоиммунными состояниями, активирующими В-клетки , астма и использование краски для волос. 14 

Первое описание SMZL Schmid et al. 16 основывалось на распознавании гистологической картины, повторяющей маргинальную зону (MZ), наблюдаемую в белой пульпе селезенки. Селезенка обычно имеет общий вес более 400 г (и может превышать 2000 г), а поверхность разреза имеет типичный мультимикронодулярный рисунок.

СМЗЛ развивается в белой пульпе с двухфазной картиной.Моноцитоидные В-клетки среднего размера организованы в бледное кольцо вокруг фолликула с рисунком MZ, тогда как мелкие центроцитоподобные клетки стирают мантийную зону и колонизируют зародышевые центры (рис. 1). Может присутствовать различная степень дифференцировки плазмоцитов. Клетки лимфомы могут поражать красную пульпу пятнисто или диффузно, с последующим распространением в носовые пазухи. Часто наблюдается инфильтрация стенок крупных сосудов. Крупные клетки, в основном с иммунобластной цитологией, встречаются редко, и их увеличение может указывать на трансформацию в более агрессивную лимфому.Могут наблюдаться эпителиоидные гистиоциты, которых иногда бывает достаточно, чтобы скрыть опухолевый инфильтрат. Преобладающий диффузный паттерн требует исключения других подтипов лимфомы из неклассифицируемой предварительной подгруппы селезеночной В-клеточной лимфомы/лейкемии, включая селезеночную диффузную мелкоклеточную В-клеточную лимфому красной пульпы и вариант волосатоклеточного лейкоза (HCL-v). Часто вовлекаются прикорневые лимфатические узлы, демонстрирующие узловатую пролиферацию с облитерацией реактивных зародышевых центров и поглощением синусов.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

При трепанобиопсии БМ часто выявляется довольно характерный синусоидальный паттерн инфильтрации, обычно сочетающийся с интерстициальным и узловым компонентом. 17  Однако патологоанатомы должны знать, что этот паттерн также может наблюдаться, хотя и реже, при некоторых В-клеточных лимфомах низкой степени злокачественности. Тщательная оценка цитологии и иммунофенотипа, включая поиск дендритной сети, чаще присутствующей и нарушенной при SMZL, 18 , полезна во многих случаях.

SMZL не имеет определенного иммунофенотипа; таким образом, панели антител проточной цитометрии и иммуногистохимии должны быть адаптированы для исключения других подтипов (таблицы 1 и 2). 11  Показатель проточной цитометрии по Матутесу низкий при SMZL, от 0 до 2, тогда как для диагностики ХЛЛ требуется балл выше 3. M (IgM) вариабельно показывает поверхностные IgD и DBA44 и обычно отрицателен для CD5, CD10, BCL6, циклина D1/BCL1, CD43, аннексина A1, LEF1, CD103 и CD123.Монотипическая экспрессия легких цепей Ig может представлять собой ключ к диагностике. Описано + случаев CD5, и их следует тщательно отличать от MCL и CLL. 21  CD23 и CD21 могут быть положительными в опухолевых клетках, и их можно использовать для очерчивания остаточной фолликулярной дендритной сети. Индекс пролиферации (Mib-1/Ki-67) низкий (обычно <5%) и демонстрирует характерную мишеневидную картину (рис. 1). IRTA1-позитивность, о которой сообщалось в неопластических клетках в случаях экстранодальной MZL (EMZL), едва присутствует при SMZL. 22

Таблица 1

Характеристики проточной цитометрии SMZL и других лейкемических В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076 +
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +

Всегда следует учитывать реактивную фолликулярную гиперплазию; эта модель часто или даже является правилом у детей, подростков и молодых людей.Диагноз SMZL не следует ставить, если селезенка весит менее 300–400 г или при отсутствии популяции монотипных клеток.

В большинстве случаев архитектурные и цитологические особенности наряду с адекватным иммунофенотипом позволяют дифференцировать SMZL от других мелкоузловых лимфом B-клеток, особенно CLL, MCL и фолликулярной лимфомы, которые иногда могут имитировать MZ-паттерн. В редких случаях CD5 + морфология, отрицательный результат на циклин D1/BCL1 и SOX11 и отсутствие t(11;14) исключают MCL. 11 

Среди подтипов с преимущественным поражением селезенки ВКЛ отличается характерной морфологией и фенотипом. Дифференцировать диффузную лимфому красной пульпы селезенки 23  и HCL-v 24  может быть очень сложно или даже невозможно с помощью только биопсии крови или костного мозга, 17  , поскольку они представляют собой два распознаваемых объекта с плохо определенными клинико-патологическими и иммунофенотипическими признаками, которые частично перекрываются СМЗЛ (табл. 1 и 2).Таким образом, для точного диагноза может потребоваться подробная клиническая информация, всесторонний фенотип и гистология селезенки, которая обычно показывает типичную диффузную инфильтрацию с сохраненными или атрезированными фолликулами белой пульпы. 23  В случаях В-клеточной лимфомы селезенки, которые не соответствуют критериям Всемирной организации здравоохранения 2008 г. для более точно установленных или предварительных нозологий, предпочтение следует отдавать диагнозу неклассифицируемой В-клеточной лимфомы/лейкемии селезенки. 11 

Дифференциация SMZL от лимфоплазмоцитарной лимфомы (LPL) может быть сложной задачей, особенно при биопсии костного мозга, поскольку SMZL может демонстрировать моноклональный сывороточный компонент и плазмоцитарную морфологию, а у обоих образований отсутствует отчетливый фенотип.ЛПЛ, развивающийся преимущественно в селезенке, однородно инфильтрирует белую пульпу без MZ-структуры и без моноцитоидных В-клеток. Мутация MYD88 L265P, присутствующая почти во всех случаях LPL и редко встречающаяся при SMZL, может быть полезным диагностическим инструментом. 25  Еще одной диагностической ошибкой может быть обнаружение клонального инфильтрата костного мозга в случаях моноклонального В-лимфоцитоза, не связанного с ХЛЛ. 26

Наконец, вторичная локализация EMZL в селезенке представляет собой образец, который совпадает с таковым при SMZL, но клиническая диссеминация имеет решающее значение для дифференциации.Вовлечение селезенки практически исключает диагноз узловой МЗЛ; помимо дифференциальной экспрессии IRTA1, которая является отрицательной при SMZL, 11,22  клиническая корреляция имеет решающее значение для постановки правильного диагноза при биопсии костного мозга.

Клеточное происхождение SMZL все еще обсуждается, и его идентификация необходима для правильной классификации этой лимфомы и выяснения ее патобиологии.Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, постулируемым нормальным аналогом SMZL является В-клетка с неизвестной стадией дифференцировки. 11  Согласно исследованиям реаранжировок генов Ig, в подавляющем большинстве случаев SMZL постулируется происхождение В-клеток, подвергшихся воздействию антигена. 27-29  Перекос репертуара генов Ig в сторону использования аллеля IGHV1-2*04 в SMZL предполагает, что они могут происходить от популяции предшественников, адаптированных в селезенке к конкретным антигенным воздействиям, хотя окончательные ответы на этот вопрос клеток происхождения SMZL, по общему признанию, будет обеспечено только путем мультидисциплинарного исследования иммунного репертуара и транскриптома нормальных популяций B-клеток компартментов селезенки.

Вклад антигенной стимуляции в патогенез SMZL подтверждается сильно ограниченным репертуаром генов Ig, включая стереотипную конфигурацию рецептора B-клеток (BCR) примерно в 10% случаев 30  и избирательное использование переменной тяжелой цепи Ig Аллель IGHV1-2*04 в ~30%. 31  Хотя эпитоп, распознаваемый IGHV1-2*04 -экспрессирующим BCR, неизвестен, особенности реаранжировок IGHV1-2*04 , включая минимальные соматические мутации и длинную определяющую комплементарность последовательность области 3 с общими мотивами, предполагают возможную селекцию Т-клеточно-независимых В-клеток MZ с помощью суперантигенов и, таким образом, роль антигенного драйва в лимфомагенезе.

В

SMZL отсутствуют рекуррентные хромосомные транслокации, включая транслокации, типичные для других типов лимфом, такие как транслокация t(14;18), затрагивающая BCL2 при фолликулярной лимфоме, транслокация t(11;14), затрагивающая CCND1 при MCL, и транслокации t(11;18), t(14;18) и t(1;14), затрагивающие гены BIRC3/MALT1 , MALT1 и BCL10 соответственно в EMZL.Отсутствие этих аномалий может помочь отличить SMZL от патологически имитирующих опухолей. Приблизительно 30% SMZL демонстрируют гемизиготную делецию 7q, которая также часто наблюдается при неклассифицируемой В-клеточной лимфоме/лейкемии селезенки, но редко при других подтипах лимфомы. 32,33  Гены, на которые направлена ​​делеция 7q, остаются неизвестными, несмотря на совместное исследование геномных и транскриптомных профилей и анализ мутаций ряда генов-кандидатов. 33-36

Беспристрастные геномные исследования выявили типичный кодирующий геном SMZL. 37-43  Однако из-за ограниченного количества геномов и/или экзомов SMZL, доступных на данный момент, полный спектр поражений, способствующих злокачественной трансформации SMZL, остается неизвестным. Представление о том, что наиболее часто мутантные гены в SMZL (т. е. сигнальные гены ядерного фактора κB [NF-κB], гены NOTCh3 и другие гены пути NOTCH, а также KLF2 ) физиологически вовлечены в пролиферацию и коммитирование зрелых В-клеток MZ указывает на возвращение в компартмент селезенки и дифференцировку MZ как основные программы, нарушенные при этой лимфоме.SMZL имеет сигнатуру экспрессии, постоянно характеризующуюся активацией генов, принадлежащих к программе дифференцировки MZ, включая гены пути NF-κB и NOTCH.

Активная передача сигналов NF-κB необходима для образования и/или поддержания нормальных В-клеток MZ. В целом, на мутации положительных и отрицательных регуляторов NF-κB приходится около 35% случаев SMZL, что указывает на активацию NF-κB как основной фактор патогенеза этого заболевания.Каноническая передача сигналов NF-κB молекулярно дерегулируется различными механизмами в 15% случаев SMZL. IKBKB, , центральная активирующая киназа канонической передачи сигналов NF-κB, конститутивно активируется мутациями в ~10% SMZL, тогда как TNFAIP3 , основной негативный регулятор NF-κB, инактивируется мутациями и/или делециями в ~5% случаев. TRAF3/MAP3K14-TRAF2/BIRC3-негативный регуляторный комплекс неканонической передачи сигналов NF-κB нарушается мутациями примерно в 15% SMZL, что обеспечивает цитоплазматическое высвобождение, стабилизацию и конститутивную активацию MAP3K14 (также известного как NIK), центрального активация киназы неканонической передачи сигналов NF-κB. 44

Гены рецептора NOTCH кодируют семейство гетеродимерных трансмембранных белков, которые функционируют как активируемые лигандом факторы транскрипции. После активации расщепленная внутриклеточная часть рецепторов NOTCH транслоцируется в ядро ​​и рекрутирует транскрипционные кофакторы MAML1 и MAML2 для модификации экспрессии ряда генов-мишеней. Наиболее заметный механизм подавления сигнала NOTCH работает через его домен PEST, который прекращает передачу сигналов, направляя активную внутриклеточную часть NOTCH на протеасомную деградацию.Другие негативные регуляторы передачи сигналов NOTCH включают SPEN и DTX1. SPEN подавляет передачу сигналов NOTCH, конкурируя с активным внутриклеточным NOTCH за связывание с RBPJ. DTX1 репрессирует передачу сигналов NOTCH путем связывания белков семейства NOTCH и ингибирования их рекрутирования коактиваторов транскрипции. Гены пути NOTCH мутированы примерно в 40% SMZL. NOTCh3 показывает повторяющиеся мутации примерно в 10–25% SMZL, что делает NOTCh3 одним из наиболее часто мутирующих генов при этой лимфоме. NOTCh2 , паралог NOTCh3 , также мутировал в дополнительных ~ 5% SMZL. 37-43  NOTCh3 и NOTCh2 Мутации в SMZL выбраны для усечения PEST-домена белка, что вызывает нарушение деградации белков NOTCh3 и NOTCh2 и, как следствие, устойчивую передачу сигнала NOTCH. Помимо NOTCh3 и NOTCh2 , другие гены, участвующие в передаче сигналов NOTCH ( SPEN , DTX1 и MAML2 ), подвержены геномным повреждениям при SMZL, хотя и с меньшей частотой.

В дополнение к патогенным последствиям мутации NOTCh3 могут помочь в диагностике и прогнозе SMZL. С диагностической точки зрения мутации NOTCh3 высокоспецифичны для SMZL среди зрелых В-клеточных опухолей, включая состояния, похожие на SMZL, таким образом, представляя собой биомаркер с положительной прогностической ценностью для спецификации SMZL. 37,38  С прогностической точки зрения, случаи SMZL с мутациями NOTCh3 имеют худший исход. 38 

KLF2 является членом семейства факторов транскрипции KLF с цинковыми пальцами, которые в нормальных лимфоцитах физически связывают промотор и регулируют экспрессию генов, участвующих в клеточном цикле/апоптозе, перемещении клеток и передаче сигналов NF-κB. KLF2 соматически мутирован в 20-40% SMZL, таким образом представляя собой один из наиболее часто изменяемых генов при этой лимфоме наряду с NOTCh3 . 40,42,43  Большинство мутаций KLF2 нарушают его сигнал ядерной локализации, что вызывает смещение KLF2 из ядра в цитоплазму и/или затрагивает кодоны, необходимые для взаимодействия между KLF2 и ДНК. Нарушение регуляции транскрипционной программы, управляемой мутантным KLF2, постоянно приводит к активации NF-κB. В самом деле, мутации предотвращают физиологическую способность KLF2 подавлять индукцию NF-κB восходящими сигнальными путями, включая пути BCR и Toll-подобных рецепторов. 42 KLF4 , опухолевой супрессор, который является высоко гомологичным паралогом KLF2, , также часто инактивируется аберрантным метилированием промотора в SMZL, что указывает на более общее участие Krüppel-подобных факторов транскрипции в этой лимфоме. 45  Хотя мутации KLF2 не являются диагностически полезными, поскольку они также встречаются в других индолентных В-клеточных опухолях, они имеют прогностическое значение при SMZL, поскольку отмечают случаи с худшим исходом. 40,42,43

Как и в случае с большинством генетических поражений, связанных с раком, NOTCh3 активация или инактивация KLF2 могут быть недостаточными, как единичные события, для злокачественной трансформации. Фактически, у трансгенных мышей, сконструированных для сверхэкспрессии NOTCh3 или у которых отсутствует KLF2 в зрелых В-клетках, наблюдается экспансия MZ за счет фолликулярного компартмента, но не развивается лимфома. 46,47  Однако важно отметить, что для развития лимфомы может потребоваться больше времени, чем наблюдаемое до сих пор у мышей, в соответствии с вялотекущим течением SMZL и возрастом пожилых пациентов, пораженных этой лимфомой. В соответствии с многоступенчатым процессом лимфомагенеза, использование IGHV1-2*04 , мутаций NOTCh3 , мутаций KLF2 , аберрантное метилирование KLF4 и делеция 7q одновременно встречаются в SMZL, что позволяет идентифицировать подмножество заболевания с отчетливым генотип, характеризующийся мультигенетическими/эпигенетическими изменениями и предполагающий возможную связь между генетическими/эпигенетическими аномалиями и конфигурацией BCR в продвижении трансформации.Ключевые молекулярные изменения SMZL представлены на рисунке 2.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL. Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL.Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Несколько эпидемиологических исследований изучали связь ВГС с НХЛ. 48  В анализах, специфичных для подтипа, HCV часто ассоциируется с MZL и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. 49 Согласно другим моделям лимфомагенеза (например, Helicobacter Pylori в желудках EMZL, 50 BRORRELIA BURGDORFERI для EMZL кожи, 51 Chlamydophila PSITTACI для EMZL emzula adnexa 52 ) , хроническая стимуляция HCV также может быть фактором развития подгруппы пациентов с SMZL.Однако роль HCV в SMZL может отражать географические различия, учитывая относительно высокую серопревалентность в некоторых сериях 4,53 и редкость HCV-позитивных пациентов в других. 1

Клиническая триада SMZL, смешанной криоглобулинемии и инфекции HCV была предложена в качестве модели инфекционного лимфомагенеза. 54 Saadoun et al 55 сообщили о SMZL, связанном с криоглобулинемией II типа и инфекцией HCV: у всех 18 пациентов была смешанная криоглобулинемия II типа (симптоматическая у 13).Соответственно, в большой серии из Италии серология ВГС была положительной у 19% пациентов с более частым наличием узлового заболевания, криоглобулинемии и моноклонального компонента сыворотки.

Наряду с перекрывающимися гистологическими характеристиками у HCV-положительных и HCV-отрицательных пациентов, 56  сравнительное исследование матрицы гибридизации генома не обнаружило каких-либо различий в изменении количества копий ДНК в зависимости от статуса HCV. 57  Напротив, контролируемый анализ экспрессии микроРНК (миРНК) выявил дифференциальную экспрессию миРНК, а также выявил, что миР-26b, миРНК с опухолесупрессивной активностью, подавляется в HCV-позитивных SMZL. 58 

Несколько прогностических факторов были предложены для SMZL, включая лейкоцитоз, 1,59 лимфоцитоз, 1,60 лимфопения, 59 анемия, 32,60 тромбоцитопения, 60 Использование химиотерапии, 59 Моноклональные Компонент, 1 β 2 -Microglobulin, 1 Статус производительности 2 или выше, 61 Неполный ответ, 61 Незавершенный ответ, 61 Необъемлющий нерешеный участие сайта, 61 Расширенный возраст, 7 332,60,62 диффузная картина инфильтрации костного мозга, 60  и гистологическая трансформация.

Первая система подсчета очков для оценки прогноза SMZL была предложена Итальянской межгруппой лимфомы (теперь Fondazione Italiana Linfomi [FIL]). В этой серии из 309 пациентов с SMZL 5-летняя выживаемость по конкретным причинам составила 76%. Используя 3 лабораторные переменные (уровень гемоглобина менее 12 г/дл, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке и уровень альбумина менее 3.5 г/дл), пациенты с SMZL были сгруппированы в 3 прогностические категории: низкий риск (41%) без побочных факторов, средний риск (34%) с 1 побочным фактором и высокий риск (25%) с 2 или 3 побочными факторами. . Пятилетняя выживаемость по конкретным причинам составила 88% в группе низкого риска, 73% в группе среднего риска и 50% в группе высокого риска. На эту последнюю группу приходилось 54% всех смертей, связанных с лимфомой.

Впоследствии международное исследование 593 пациентов с SMZL 63  определило гемоглобин, количество тромбоцитов, высокий уровень лактатдегидрогеназы и внекорневую лимфаденопатию как параметры, независимо связанные с выживаемостью, специфичной для лимфомы (LSS).Были выделены три группы риска со значительно различающимися 5-летними LSS (94%, 78% и 69% соответственно). В последующем исследовании, направленном на оптимизацию прогноза, были установлены 64 клинически приемлемых предельных значений: 9,5 г/дл для гемоглобина и 80 × 10 9 /л для числа тромбоцитов. Пациенты были разделены на 3 группы: низкий риск (36%) с 0 баллами, средний риск (56%) с 1 или 2 факторами и высокий риск (8%) с 3 или 4 факторами. 3 группы имели 5-летний LSS 95%, 87% и 68% соответственно.Эти оценки были подтверждены в независимой серии пациентов с SMZL. 65 

Клинические шкалы не обладают ни 100% чувствительностью, ни 100% специфичностью при выявлении пациентов с высоким риском. Молекулярные аспекты SMZL (т. е. статус мутации гена Ig, мутации NOTCh3 и KLF2 , аномалии TP53 и аберрантное метилирование промотора) представляют собой многообещающие прогностические биомаркеры, связанные с худшим исходом, 32,38,43,45 и их включение в доступные в настоящее время клинические прогностические модели может улучшить стратификацию пациентов по риску.

Консенсус рекомендует лечить SMZL только при наличии симптоматической спленомегалии, цитопении, системных симптомов или прогрессирующего заболевания узлов. 15,66,67  Аутоиммунные цитопении требуют специального лечения. 15,66

Рандомизированных исследований по SMZL не проводилось, и, как следствие, нет единого мнения о том, как лечить пациентов с впервые выявленным заболеванием и пациентов с рецидивом.Терапевтические варианты SMZL имеют широкий спектр и включают спленэктомию, 1,7,59,61,68-73 химиотерапию, 74-81 и монотерапию ритуксимабом 70,82,83 или ритуксимаб с химиотерапией. 70,84-87  Кроме того, противовирусное лечение следует рассматривать у пациентов с SMZL и сопутствующей хронической инфекцией гепатита, связанного с HCV, которые не нуждаются в немедленном традиционном лечении лимфомы. 9,55 

Согласно классификации Лугано, 88  SMZL не является фтордезоксиглюкозозависимой болезнью и должна быть стадирована с помощью компьютерной томографии.Однако при подозрении на трансформацию можно рассмотреть возможность позитронно-эмиссионной томографии. 66

В дополнение к принципам Лугано были предложены 88  специальные критерии для оценки ответа 15  , которые учитывают конкретные клинические проявления SMZL. В частности, полный ответ (CR) достигается при разрешении спленомегалии, нормализации количества клеток крови, отрицательном результате проточной цитометрии крови и отрицательном результате гистологического исследования BM при иммуногистохимическом исследовании.

В качестве терапевтического подхода хирургическое удаление больших селезенок может устранить значительную часть заболевания за счет облегчения дискомфорта в животе и устранения цитопении, возникающей в результате секвестрации селезенки. После операции пациенты могут не получать лечения в течение многих лет. Поскольку цитопении, возникающие в результате недостаточности костного мозга, не исчезают после спленэктомии, рекомендуется биопсия костного мозга во время обследования, чтобы определить степень инфильтрации костного мозга заболеванием.Еще одним преимуществом спленэктомии является то, что она позволяет поставить окончательный диагноз SMZL. Недостатками спленэктомии являются краткосрочные (периоперационные события) и отдаленные (иммунодепрессия и инфекции) осложнения.

Периоперационные осложнения зарегистрированы у четверти недавней серии из 41 спленэктомированного пациента 89 : нарушение функции легких у 8 (19,5%), тромбоз глубоких вен у 1 (2,4%), тромбоз воротной вены у 1 (2.4%), а массивное кровотечение у 9 (21,9%).

Инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, представляют собой основной риск, связанный со спленэктомией, 90  , а вакцинация против капсулированных бактерий обязательна как минимум за 2 недели до плановой спленэктомии. 91  Риск инфекций после спленэктомии при лимфомах низок, но сохраняется через много лет и может привести к летальному исходу. 92 В 2 недавних сериях из Франции 7 и Британской Колумбии, 62 около 5% спленэктомированных больных умерли от инфекционных осложнений.

Врачи иногда неохотно выбирают спленэктомию у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или пожилого возраста; в этих ситуациях лапароскопический доступ 72,93  может расширить показания к спленэктомии в случае массивной спленомегалии посредством ручного доступа. 94 

Спленэктомия должна быть противопоказана в случаях диссеминированной лимфомы с поражением узлов за пределами ворот селезенки.И наоборот, в случаях с подозрением на трансформацию (например, узелковое поражение с повышенным поглощением фтордезоксиглюкозы) имеются строгие показания к спленэктомии. Результаты серии SMZL спленэктомированных пациентов суммированы в таблице 3.

Таблица 3. Серия

пациентов с СМЗЛ, перенесших спленэктомию

Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность . +
Маллиган и др 68 тысячу девятьсот девяносто один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 +1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет
Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет

Клинический сценарий системной терапии SMZL был изменен с введением моноклонального антитела к CD20 ритуксимаба, и лечение на основе ритуксимаба стало действенной альтернативой спленэктомии. 95,96 

Монотерапия ритуксимабом дает результаты, аналогичные результатам спленэктомии, позволяет избежать токсичности химиотерапии и потенциально ликвидирует заболевание на молекулярном уровне. Kalpadakis et al. 73  сообщили о 58 пациентах, получавших ритуксимаб один раз в неделю в течение 6 недель с последующей поддерживающей фазой один раз в 2 месяца в течение 1–2 лет. В конце индукционной фазы частота полного ответа составила 45%, неподтвержденного полного ответа — 26%, а частичного ответа — 24%; 5-летняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) составила 92% и 73% соответственно.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии 66  монотерапия ритуксимабом является разумной терапией первой линии и менее травматичной альтернативой спленэктомии. Согласно рекомендациям Итальянского общества гематологов, 67  монотерапия ритуксимабом является вариантом лечения для пациентов без диссеминированного заболевания, нуждающихся в лечении, и для пациентов с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Комбинация ритуксимаба с химиотерапией считается стандартной терапией симптоматической вялотекущей В-клеточной НХЛ. 66  При SMZL этот подход показан подходящим пациентам с диссеминированным заболеванием, 66,67  конституциональными симптомами и/или признаками глубокой трансформации. 66

В исследовании FIL 87  51 пациент с SMZL получали лечение ритуксимабом с циклофосфамидом, винкристином, непегилированным липосомальным доксорубицином и преднизоном (R-COMP).Общий показатель ответа составил 84%, 6-летняя ВБП — 54%, а общая выживаемость — 72%. Токсичность не была незначительной (нейтропения >3 степени, 26%; инфекции >3 степени, 8%; 2 смерти в результате инфекции).

Комбинация ритуксимаба с бендамустином (BR) эффективна при индолентной НХЛ, хотя она никогда не тестировалась в специальном исследовании SMZL. 97,98 В исследовании Bright, 97 общий показатель ответа на BR составил 92% у 25 пациентов с MZL.В исследовании StiL 98  ВБП для терапии BR была не дольше, чем для ритуксимаба в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP) среди пациентов с MZL, но в исследовании не было возможности найти различия в Подмножество МЗЛ. Исследование фазы II BRISMA (Международная исследовательская группа экстранодальной лимфомы 36; номер EudraCT 2011-000880-28) с использованием BR может вскоре предоставить конкретную информацию о безопасности и активности этого режима при SMZL. Результаты лечения пациентов с СМЗЛ на основе ритуксимаба представлены в таблице 4. 99 100

Таблица 4. Серия

пациентов с SMZL, получавших лечение на основе ритуксимаба

103 2
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС .
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp R-Comp R-Comp 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

103
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС . 90 078
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp первая строка 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

Ни одно исследование с новыми агентами не было специально посвящено SMZL, хотя некоторые данные об активности MZL различной гистологии можно получить из опубликованных исследований, проведенных при индолентной НХЛ (таблица 5). 101-104

NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 мес
Медиана ДОР 18,4 мес
Леналидомид + ритуксимаб 107 2014 2 Первая линия 103 27 89% Медиана ВБП 53,8 мес
NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 MO
Median DOR 18.4 MO
LenalityOmide + Rituximab 107 2014 2 2 103 27 89% Median PFS 53.8 MO

Текущие клинические испытания, специально посвященные SMZL или включающие SMZL среди других индолентных НХЛ, оценивают новые моноклональные антитела к CD20 отдельно или в комбинации (номер EudraCT 2013-004916-23 и NCT01332968), ибрутиниб (NCT01

. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25 2
+ +++
CD27 ++ ++ +++ +++
CD200 +++ +++
2
. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v . +
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25
+ +++
CD27 ++ +++ +++ ++
CD200 +++ +++
2 3 Таблица 2

Иммуногистохимические характеристики SMZL и других мелкоклеточных В-клеточных лимфом

– +
. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +
– + 8 и NCT010) и ингибиторы PI3K ( NCT01282424, NCT01732926, NCT02369016, NCT02367040 и NCT01732913).

Причинная роль ВГС в лимфомагенезе убедительно подтверждается регрессом лимфомы после эрадикации ВГС-инфекции. 105  Первый опыт был описан Hermine et al. у 9 пациентов с SMZL с инфекцией HCV, получавших интерферон (IFN): у 7 пациентов была достигнута полная гематологическая ремиссия и отсутствие РНК HCV. В когорте из 704 последовательных ВГС-позитивных пациентов с индолентной НХЛ (у 137 пациентов был SMZL), о которых сообщил FIL, 36 пациентов с SMZL получали противовирусное лечение на основе IFN в качестве подхода первой линии, и 65% показали ответ. 105 

Несмотря на то, что в исследованиях существует четкая связь между регрессией лимфомы и элиминацией ВГС, нельзя исключать прямое антилимфомное действие интерферона. Данные о новых безинтерфероновых схемах с противовирусными препаратами прямого действия при ВГС-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях основаны на клинических отчетах и ​​описывают быстрый ответ. 106  Поскольку противовирусное лечение оказывает благоприятное влияние на исходы у пациентов с НХЛ, инфицированных ВГС, 105,107  его следует рассматривать в качестве первого варианта лечения ВГС-ассоциированного СМЗЛ, если не требуется немедленная циторедуктивная терапия. 66,67 

Несмотря на относительную редкость SMZL, в последнее десятилетие были предприняты серьезные усилия для определения диагностических критериев, прогноза и молекулярного ландшафта этого новообразования и нарушений, имитирующих SMZL. Хотя понимание генетики этого заболевания значительно улучшилось за последние 5 лет, патогенетические последствия вновь обнаруженных генетических поражений все еще должны быть официально задокументированы.Кроме того, хотя мутации NOTCh3 и KLF2 представляют собой многообещающие биомаркеры, их широкое применение в клинической практике требует изучения диагностической точности и их включения в доступные в настоящее время клинические прогностические модели для SMZL.

Проспективные исследования, посвященные SMZL, прояснят клиническую пользу и профиль токсичности иммунохимиотерапевтического подхода.Конкретные молекулярные мишени, по-видимому, достаточно эффективны при SMZL, но в эпоху точной медицины спленэктомия и монотерапия ритуксимабом по-прежнему являются эффективными вариантами для большинства пациентов с SMZL.

Вклад: Все авторы внесли свой вклад в написание рукописи и одобрили окончательную версию.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Л.А. получал гонорары или консультировал компании «Рош», «Селджен», «Гилеад» и «Байер». Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для переписки: Лука Аркаини, Отделение гематологии и онкологии, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Viale Golgi 19, 27100 Павия, Италия; электронная почта: [email protected]

Лимфома маргинальной зоны селезенки: от генетики к лечению | Кровь

Лимфома маргинальной зоны селезенки (SMZL) представляет собой редкое индолентное B-клеточное новообразование, поражающее селезенку, костный мозг (BM) и часто кровь.У некоторых больных СМЗЛ иногда диагностируется после выявления периферического лимфоцитоза; на поздних стадиях SMZL клиническими признаками могут быть симптоматическая спленомегалия и цитопения. Приблизительно у 20 % пациентов обнаруживаются аутоиммунные проявления, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопению, болезнь холодовых агглютининов, циркулирующие антикоагулянты, приобретенную болезнь фон Виллебранда или ангионевротический отек в результате приобретенного дефицита ингибитора С1-эстеразы. 2,3 

Диагностика SMZL и дифференциация ее от аналогичных индолентных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний может быть сложной задачей, особенно если она основывается на морфологии и фенотипе костного мозга без поддержки гистологии селезенки.Хотя у большинства пациентов наблюдается индолентное течение с медианой выживаемости примерно от 8 до 10 лет, прогноз SMZL неоднороден. Действительно, примерно у 30 % пациентов прогноз был хуже, 4 включая от 5 до 10 % пациентов, перенесших трансформацию в диффузную В-крупноклеточную лимфому. 6-8  Таким образом, необходимы прогностические показатели и биомаркеры, чтобы определить долю пациентов с SMZL, у которых будет агрессивное клиническое течение. В течение последних нескольких лет молекулярная генетика улучшила наши знания о лимфомагенезе SMZL, позволила идентифицировать молекулярные поражения, которые в настоящее время транслируются в диагностические и прогностические маркеры, и указала на нерегулируемые клеточные программы, которые стоит изучить в качестве терапевтических мишеней.

Редкость и индолентное течение SMZL ограничили разработку специфических вариантов лечения этой лимфомы. Следовательно, нет доступных рандомизированных исследований для SMZL, и несколько проспективных исследований завершены или продолжаются. Доказательства, поддерживающие терапевтические варианты SMZL, в основном основаны на ретроспективных сериях или перенесены на опыт других индолентных B-клеточных лимфом, а адаптация лечения ограничена отсутствием прогностических факторов.Для SMZL, связанного с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), следует использовать специальный подход с использованием противовирусных препаратов.

SMZL обычно составляет <2% всех лимфоидных злокачественных новообразований. 10,11  Из 116 411 случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ) в регистрах наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов 763 (0,6%) относятся к SMZL. Средний возраст на момент постановки диагноза — 69 лет.Общая скорректированная по возрасту заболеваемость SMZL составляет 0,13 на 100 000 человек в год, а процентное изменение заболеваемости с поправкой на возраст составляет 4,81%, с тенденцией к увеличению среди пациентов, которые являются белыми, мужчинами или в возрасте ≥70 лет. 12  Международный консорциум эпидемиологии лимфомы по подтипам НХЛ, в котором объединены индивидуальные данные из 20 исследований случай-контроль (17 471 случаев НХЛ, 23 096 контролей) 13  указывает на связь между SMZL и аутоиммунными состояниями, активирующими В-клетки , астма и использование краски для волос. 14 

Первое описание SMZL Schmid et al. 16 основывалось на распознавании гистологической картины, повторяющей маргинальную зону (MZ), наблюдаемую в белой пульпе селезенки. Селезенка обычно имеет общий вес более 400 г (и может превышать 2000 г), а поверхность разреза имеет типичный мультимикронодулярный рисунок.

СМЗЛ развивается в белой пульпе с двухфазной картиной.Моноцитоидные В-клетки среднего размера организованы в бледное кольцо вокруг фолликула с рисунком MZ, тогда как мелкие центроцитоподобные клетки стирают мантийную зону и колонизируют зародышевые центры (рис. 1). Может присутствовать различная степень дифференцировки плазмоцитов. Клетки лимфомы могут поражать красную пульпу пятнисто или диффузно, с последующим распространением в носовые пазухи. Нередка инфильтрация стенок крупных сосудов. Крупные клетки, в основном с иммунобластной цитологией, встречаются редко, и их увеличение может указывать на трансформацию в более агрессивную лимфому.Могут наблюдаться эпителиоидные гистиоциты, которых иногда бывает достаточно, чтобы скрыть неопластический инфильтрат. Преобладающий диффузный паттерн требует исключения других подтипов лимфомы из неклассифицируемой предварительной подгруппы селезеночной В-клеточной лимфомы/лейкемии, включая селезеночную диффузную мелкоклеточную В-клеточную лимфому красной пульпы и вариант волосатоклеточного лейкоза (HCL-v). Часто вовлекаются прикорневые лимфатические узлы, демонстрирующие узловатую пролиферацию с облитерацией реактивных зародышевых центров и поглощением синусов.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

При трепанобиопсии БМ часто выявляется довольно характерный синусоидальный паттерн инфильтрации, обычно сочетающийся с интерстициальным и узловым компонентом. 17  Однако патологоанатомы должны знать, что этот паттерн также может наблюдаться, хотя и реже, при некоторых В-клеточных лимфомах низкой степени злокачественности. Тщательная оценка цитологии и иммунофенотипа, включая поиск дендритной сети, чаще присутствующей и нарушенной при SMZL, 18 , полезна во многих случаях.

SMZL не имеет определенного иммунофенотипа; таким образом, панели антител проточной цитометрии и иммуногистохимии должны быть адаптированы для исключения других подтипов (таблицы 1 и 2). 11  Показатель проточной цитометрии по Матутесу низкий при SMZL, от 0 до 2, тогда как для диагностики ХЛЛ требуется балл выше 3. M (IgM) вариабельно показывает поверхностные IgD и DBA44 и обычно отрицателен для CD5, CD10, BCL6, циклина D1/BCL1, CD43, аннексина A1, LEF1, CD103 и CD123.Монотипическая экспрессия легких цепей Ig может представлять собой ключ к диагностике. Описано + случаев CD5, и их следует тщательно отличать от MCL и CLL. 21  CD23 и CD21 могут быть положительными в опухолевых клетках, и их можно использовать для очерчивания остаточной фолликулярной дендритной сети. Индекс пролиферации (Mib-1/Ki-67) низкий (обычно <5%) и демонстрирует характерную мишеневидную картину (рис. 1). IRTA1-позитивность, о которой сообщалось в неопластических клетках в случаях экстранодальной MZL (EMZL), едва присутствует при SMZL. 22

Таблица 1

Характеристики проточной цитометрии SMZL и других лейкемических В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076 +
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +

Всегда следует учитывать реактивную фолликулярную гиперплазию; эта модель часто или даже является правилом у детей, подростков и молодых людей.Диагноз SMZL не следует ставить, если селезенка весит менее 300–400 г или при отсутствии монотипной клеточной популяции.

В большинстве случаев архитектурные и цитологические особенности наряду с адекватным иммунофенотипом позволяют дифференцировать SMZL от других мелкоузловых лимфом B-клеток, особенно CLL, MCL и фолликулярной лимфомы, которые иногда могут имитировать MZ-паттерн. В редких случаях CD5 + морфология, отрицательный результат на циклин D1/BCL1 и SOX11 и отсутствие t(11;14) исключают MCL. 11 

Среди подтипов с преимущественным поражением селезенки ВКЛ отличается характерной морфологией и фенотипом. Дифференцировать диффузную лимфому красной пульпы селезенки 23  и HCL-v 24  может быть очень сложно или даже невозможно с помощью только биопсии крови или костного мозга, 17  , поскольку они представляют собой два распознаваемых объекта с плохо определенными клинико-патологическими и иммунофенотипическими признаками, которые частично перекрываются СМЗЛ (табл. 1 и 2).Таким образом, для точного диагноза может потребоваться подробная клиническая информация, всесторонний фенотип и гистология селезенки, которая обычно показывает типичную диффузную инфильтрацию с сохраненными или атрезированными фолликулами белой пульпы. 23  В случаях В-клеточной лимфомы селезенки, которые не соответствуют критериям Всемирной организации здравоохранения 2008 г. для более точно установленных или предварительных нозологий, предпочтение следует отдавать диагнозу неклассифицируемой В-клеточной лимфомы/лейкемии селезенки. 11 

Дифференциация SMZL от лимфоплазмоцитарной лимфомы (LPL) может быть сложной задачей, особенно при биопсии костного мозга, поскольку SMZL может демонстрировать моноклональный сывороточный компонент и плазмоцитарную морфологию, а у обоих образований отсутствует отчетливый фенотип.ЛПЛ, развивающийся преимущественно в селезенке, однородно инфильтрирует белую пульпу без MZ-структуры и без моноцитоидных В-клеток. Мутация MYD88 L265P, присутствующая почти во всех случаях LPL и редко встречающаяся при SMZL, может быть полезным диагностическим инструментом. 25  Еще одной диагностической ошибкой может быть обнаружение клонального инфильтрата костного мозга в случаях моноклонального В-лимфоцитоза, не связанного с ХЛЛ. 26

Наконец, вторичная локализация EMZL в селезенке представляет собой образец, который совпадает с таковым при SMZL, но клиническая диссеминация имеет решающее значение для дифференциации.Вовлечение селезенки практически исключает диагноз узловой МЗЛ; помимо дифференциальной экспрессии IRTA1, которая является отрицательной при SMZL, 11,22  клиническая корреляция имеет решающее значение для постановки правильного диагноза при биопсии костного мозга.

Клеточное происхождение SMZL все еще обсуждается, и его идентификация необходима для правильной классификации этой лимфомы и выяснения ее патобиологии.Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, постулируемым нормальным аналогом SMZL является В-клетка с неизвестной стадией дифференцировки. 11  Согласно исследованиям реаранжировок генов Ig, в подавляющем большинстве случаев SMZL предполагается происхождение В-клеток, подвергшихся воздействию антигена. 27-29  Перекос репертуара генов Ig в сторону использования аллеля IGHV1-2*04 в SMZL предполагает, что они могут происходить от популяции предшественников, адаптированных в селезенке к конкретным антигенным воздействиям, хотя окончательные ответы на этот вопрос клеток происхождения SMZL, по общему признанию, будет обеспечено только путем мультидисциплинарного исследования иммунного репертуара и транскриптома нормальных популяций B-клеток компартментов селезенки.

Вклад антигенной стимуляции в патогенез SMZL подтверждается сильно ограниченным репертуаром генов Ig, включая стереотипную конфигурацию рецептора B-клеток (BCR) примерно в 10% случаев 30  и избирательное использование переменной тяжелой цепи Ig Аллель IGHV1-2*04 в ~30%. 31  Хотя эпитоп, распознаваемый IGHV1-2*04 -экспрессирующим BCR, неизвестен, особенности реаранжировок IGHV1-2*04 , включая минимальные соматические мутации и длинную определяющую комплементарность последовательность области 3 с общими мотивами, предполагают возможную селекцию Т-клеточно-независимых В-клеток MZ с помощью суперантигенов и, таким образом, роль антигенного драйва в лимфомагенезе.

В

SMZL отсутствуют рекуррентные хромосомные транслокации, включая транслокации, типичные для других типов лимфом, такие как транслокация t(14;18), затрагивающая BCL2 при фолликулярной лимфоме, транслокация t(11;14), затрагивающая CCND1 при MCL, и транслокации t(11;18), t(14;18) и t(1;14), затрагивающие гены BIRC3/MALT1 , MALT1 и BCL10 соответственно в EMZL.Отсутствие этих аномалий может помочь отличить SMZL от патологически имитирующих опухолей. Приблизительно 30% SMZL демонстрируют гемизиготную делецию 7q, которая также часто наблюдается при неклассифицируемой В-клеточной лимфоме/лейкемии селезенки, но редко при других подтипах лимфомы. 32,33  Гены, на которые направлена ​​делеция 7q, остаются неизвестными, несмотря на совместное исследование геномных и транскриптомных профилей и анализ мутаций ряда генов-кандидатов. 33-36

Беспристрастные геномные исследования выявили типичный кодирующий геном SMZL. 37-43  Однако из-за ограниченного количества геномов и/или экзомов SMZL, доступных на данный момент, полный спектр поражений, способствующих злокачественной трансформации SMZL, остается неизвестным. Представление о том, что наиболее часто мутантные гены в SMZL (т. е. сигнальные гены ядерного фактора κB [NF-κB], гены NOTCh3 и другие гены пути NOTCH, а также KLF2 ) физиологически вовлечены в пролиферацию и коммитирование зрелых В-клеток MZ указывает на возвращение в компартмент селезенки и дифференцировку MZ как основные программы, нарушенные при этой лимфоме.SMZL имеет сигнатуру экспрессии, постоянно характеризующуюся активацией генов, принадлежащих к программе дифференцировки MZ, включая гены пути NF-κB и NOTCH.

Активная передача сигналов NF-κB необходима для образования и/или поддержания нормальных В-клеток MZ. В целом, на мутации положительных и отрицательных регуляторов NF-κB приходится около 35% случаев SMZL, что указывает на активацию NF-κB как основной фактор патогенеза этого заболевания.Каноническая передача сигналов NF-κB молекулярно дерегулируется различными механизмами в 15% случаев SMZL. IKBKB, , центральная активирующая киназа канонической передачи сигналов NF-κB, конститутивно активируется мутациями в ~10% SMZL, тогда как TNFAIP3 , основной негативный регулятор NF-κB, инактивируется мутациями и/или делециями в ~5% случаев. TRAF3/MAP3K14-TRAF2/BIRC3-негативный регуляторный комплекс неканонической передачи сигналов NF-κB нарушается мутациями примерно в 15% SMZL, что обеспечивает цитоплазматическое высвобождение, стабилизацию и конститутивную активацию MAP3K14 (также известного как NIK), центрального активация киназы неканонической передачи сигналов NF-κB. 44

Гены рецептора NOTCH кодируют семейство гетеродимерных трансмембранных белков, которые функционируют как активируемые лигандом факторы транскрипции. После активации расщепленная внутриклеточная часть рецепторов NOTCH транслоцируется в ядро ​​и рекрутирует транскрипционные кофакторы MAML1 и MAML2 для модификации экспрессии ряда генов-мишеней. Наиболее заметный механизм подавления сигнала NOTCH работает через его домен PEST, который прекращает передачу сигналов, направляя активную внутриклеточную часть NOTCH на протеасомную деградацию.Другие негативные регуляторы передачи сигналов NOTCH включают SPEN и DTX1. SPEN подавляет передачу сигналов NOTCH, конкурируя с активным внутриклеточным NOTCH за связывание с RBPJ. DTX1 репрессирует передачу сигналов NOTCH путем связывания белков семейства NOTCH и ингибирования их рекрутирования коактиваторов транскрипции. Гены пути NOTCH мутированы примерно в 40% SMZL. NOTCh3 показывает повторяющиеся мутации примерно в 10–25% SMZL, что делает NOTCh3 одним из наиболее часто мутирующих генов при этой лимфоме. NOTCh2 , паралог NOTCh3 , также мутировал в дополнительных ~ 5% SMZL. 37-43  NOTCh3 и NOTCh2 Мутации в SMZL выбраны для усечения PEST-домена белка, что вызывает нарушение деградации белков NOTCh3 и NOTCh2 и, как следствие, устойчивую передачу сигнала NOTCH. Помимо NOTCh3 и NOTCh2 , другие гены, участвующие в передаче сигналов NOTCH ( SPEN , DTX1 и MAML2 ), подвержены геномным повреждениям при SMZL, хотя и с меньшей частотой.

В дополнение к патогенным последствиям мутации NOTCh3 могут помочь в диагностике и прогнозе SMZL. С диагностической точки зрения мутации NOTCh3 высокоспецифичны для SMZL среди зрелых В-клеточных опухолей, включая состояния, похожие на SMZL, таким образом, представляя собой биомаркер с положительной прогностической ценностью для спецификации SMZL. 37,38  С прогностической точки зрения, случаи SMZL с мутациями NOTCh3 имеют худший исход. 38 

KLF2 является членом семейства факторов транскрипции KLF с цинковыми пальцами, которые в нормальных лимфоцитах физически связывают промотор и регулируют экспрессию генов, участвующих в клеточном цикле/апоптозе, перемещении клеток и передаче сигналов NF-κB. KLF2 соматически мутирован в 20-40% SMZL, таким образом представляя собой один из наиболее часто изменяемых генов при этой лимфоме наряду с NOTCh3 . 40,42,43  Большинство мутаций KLF2 нарушают его сигнал ядерной локализации, что вызывает смещение KLF2 из ядра в цитоплазму и/или затрагивает кодоны, необходимые для взаимодействия между KLF2 и ДНК. Нарушение регуляции транскрипционной программы, управляемой мутантным KLF2, постоянно приводит к активации NF-κB. В самом деле, мутации предотвращают физиологическую способность KLF2 подавлять индукцию NF-κB восходящими сигнальными путями, включая пути BCR и Toll-подобных рецепторов. 42 KLF4 , опухолевой супрессор, который является высоко гомологичным паралогом KLF2, , также часто инактивируется аберрантным метилированием промотора в SMZL, что указывает на более общее участие Krüppel-подобных факторов транскрипции в этой лимфоме. 45  Хотя мутации KLF2 не являются диагностически полезными, поскольку они также встречаются в других индолентных В-клеточных опухолях, они имеют прогностическое значение при SMZL, поскольку отмечают случаи с худшим исходом. 40,42,43

Как и в случае с большинством генетических поражений, связанных с раком, NOTCh3 активация или инактивация KLF2 могут быть недостаточными, как единичные события, для злокачественной трансформации. Фактически, у трансгенных мышей, сконструированных для сверхэкспрессии NOTCh3 или у которых отсутствует KLF2 в зрелых В-клетках, наблюдается экспансия MZ за счет фолликулярного компартмента, но не развивается лимфома. 46,47  Однако важно отметить, что для развития лимфомы может потребоваться больше времени, чем наблюдаемое до сих пор у мышей, в соответствии с вялотекущим течением SMZL и возрастом пожилых пациентов, пораженных этой лимфомой. В соответствии с многоступенчатым процессом лимфомагенеза, использование IGHV1-2*04 , мутаций NOTCh3 , мутаций KLF2 , аберрантное метилирование KLF4 и делеция 7q одновременно встречаются в SMZL, что позволяет идентифицировать подмножество заболевания с отчетливым генотип, характеризующийся мультигенетическими/эпигенетическими изменениями и предполагающий возможную связь между генетическими/эпигенетическими аномалиями и конфигурацией BCR в продвижении трансформации.Ключевые молекулярные изменения SMZL представлены на рисунке 2.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL. Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL.Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Несколько эпидемиологических исследований изучали связь ВГС с НХЛ. 48  В анализах, специфичных для подтипа, HCV часто ассоциируется с MZL и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. 49 Согласно другим моделям лимфомагенеза (например, Helicobacter Pylori в желудках EMZL, 50 BRORRELIA BURGDORFERI для EMZL кожи, 51 Chlamydophila PSITTACI для EMZL emzula adnexa 52 ) , хроническая стимуляция HCV также может быть фактором развития подгруппы пациентов с SMZL.Однако роль HCV в SMZL может отражать географические различия, учитывая относительно высокую серопревалентность в некоторых сериях 4,53 и редкость HCV-позитивных пациентов в других. 1

Клиническая триада SMZL, смешанной криоглобулинемии и инфекции HCV была предложена в качестве модели инфекционного лимфомагенеза. 54 Saadoun et al 55 сообщили о SMZL, связанном с криоглобулинемией II типа и инфекцией HCV: у всех 18 пациентов была смешанная криоглобулинемия II типа (симптоматическая у 13).Соответственно, в большой серии из Италии серология ВГС была положительной у 19% пациентов с более частым наличием узлового заболевания, криоглобулинемии и моноклонального компонента сыворотки.

Наряду с перекрывающимися гистологическими характеристиками у HCV-положительных и HCV-отрицательных пациентов, 56  сравнительное исследование матрицы гибридизации генома не обнаружило каких-либо различий в изменении количества копий ДНК в зависимости от статуса HCV. 57  Напротив, контролируемый анализ экспрессии микроРНК (миРНК) выявил дифференциальную экспрессию миРНК, а также выявил, что миР-26b, миРНК с опухолесупрессивной активностью, подавляется в HCV-позитивных SMZL. 58 

Несколько прогностических факторов были предложены для SMZL, включая лейкоцитоз, 1,59 лимфоцитоз, 1,60 лимфопения, 59 анемия, 32,60 тромбоцитопения, 60 Использование химиотерапии, 59 Моноклональные Компонент, 1 β 2 -Microglobulin, 1 Статус производительности 2 или выше, 61 Неполный ответ, 61 Незавершенный ответ, 61 Необъемлющий нерешеный участие сайта, 61 Расширенный возраст, 7 332,60,62 диффузная картина инфильтрации костного мозга, 60  и гистологическая трансформация.

Первая система подсчета очков для оценки прогноза SMZL была предложена Итальянской межгруппой лимфомы (теперь Fondazione Italiana Linfomi [FIL]). В этой серии из 309 пациентов с SMZL 5-летняя выживаемость по конкретным причинам составила 76%. Используя 3 лабораторные переменные (уровень гемоглобина менее 12 г/дл, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке и уровень альбумина менее 3.5 г/дл), пациенты с SMZL были сгруппированы в 3 прогностические категории: низкий риск (41%) без побочных факторов, средний риск (34%) с 1 побочным фактором и высокий риск (25%) с 2 или 3 побочными факторами. . Пятилетняя выживаемость по конкретным причинам составила 88% в группе низкого риска, 73% в группе среднего риска и 50% в группе высокого риска. На эту последнюю группу приходилось 54% всех смертей, связанных с лимфомой.

Впоследствии международное исследование 593 пациентов с SMZL 63  определило гемоглобин, количество тромбоцитов, высокий уровень лактатдегидрогеназы и внекорневую лимфаденопатию как параметры, независимо связанные с выживаемостью, специфичной для лимфомы (LSS).Были выделены три группы риска со значительно различающимися 5-летними LSS (94%, 78% и 69% соответственно). В последующем исследовании, направленном на оптимизацию прогноза, были установлены 64 клинически приемлемых предельных значений: 9,5 г/дл для гемоглобина и 80 × 10 9 /л для числа тромбоцитов. Пациенты были разделены на 3 группы: низкий риск (36%) с 0 баллами, средний риск (56%) с 1 или 2 факторами и высокий риск (8%) с 3 или 4 факторами. 3 группы имели 5-летний LSS 95%, 87% и 68% соответственно.Эти оценки были подтверждены в независимой серии пациентов с SMZL. 65 

Клинические шкалы не обладают ни 100% чувствительностью, ни 100% специфичностью при выявлении пациентов с высоким риском. Молекулярные аспекты SMZL (т. е. статус мутации гена Ig, мутации NOTCh3 и KLF2 , аномалии TP53 и аберрантное метилирование промотора) представляют собой многообещающие прогностические биомаркеры, связанные с худшим исходом, 32,38,43,45 и их включение в доступные в настоящее время клинические прогностические модели может улучшить стратификацию пациентов по риску.

Консенсус рекомендует лечить SMZL только при наличии симптоматической спленомегалии, цитопении, системных симптомов или прогрессирующего заболевания узлов. 15,66,67  Аутоиммунные цитопении требуют специального лечения. 15,66

Рандомизированных исследований по SMZL не проводилось, и, как следствие, нет единого мнения о том, как лечить пациентов с впервые выявленным заболеванием и пациентов с рецидивом.Терапевтические варианты SMZL имеют широкий спектр и включают спленэктомию, 1,7,59,61,68-73 химиотерапию, 74-81 и монотерапию ритуксимабом 70,82,83 или ритуксимаб с химиотерапией. 70,84-87  Кроме того, противовирусное лечение следует рассматривать у пациентов с SMZL и сопутствующей хронической инфекцией гепатита, связанного с HCV, которые не нуждаются в немедленном традиционном лечении лимфомы. 9,55 

Согласно классификации Лугано, 88  SMZL не является фтордезоксиглюкозозависимой болезнью и должна быть стадирована с помощью компьютерной томографии.Однако при подозрении на трансформацию можно рассмотреть возможность позитронно-эмиссионной томографии. 66

В дополнение к принципам Лугано были предложены 88  специальные критерии для оценки ответа 15  , которые учитывают конкретные клинические проявления SMZL. В частности, полный ответ (CR) достигается при разрешении спленомегалии, нормализации количества клеток крови, отрицательном результате проточной цитометрии крови и отрицательном результате гистологического исследования BM при иммуногистохимическом исследовании.

В качестве терапевтического подхода хирургическое удаление больших селезенок может устранить значительную часть заболевания за счет облегчения дискомфорта в животе и устранения цитопении, возникающей в результате секвестрации селезенки. После операции пациенты могут не получать лечения в течение многих лет. Поскольку цитопении, возникающие в результате недостаточности костного мозга, не исчезают после спленэктомии, рекомендуется биопсия костного мозга во время обследования, чтобы определить степень инфильтрации костного мозга заболеванием.Еще одним преимуществом спленэктомии является то, что она позволяет поставить окончательный диагноз SMZL. Недостатками спленэктомии являются краткосрочные (периоперационные события) и отдаленные (иммунодепрессия и инфекции) осложнения.

Периоперационные осложнения зарегистрированы у четверти недавней серии из 41 спленэктомированного пациента 89 : нарушение функции легких у 8 (19,5%), тромбоз глубоких вен у 1 (2,4%), тромбоз воротной вены у 1 (2.4%), а массивное кровотечение у 9 (21,9%).

Инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, представляют собой основной риск, связанный со спленэктомией, 90  , а вакцинация против капсулированных бактерий обязательна как минимум за 2 недели до плановой спленэктомии. 91  Риск инфекций после спленэктомии при лимфомах низок, но сохраняется через много лет и может привести к летальному исходу. 92 В 2 недавних сериях из Франции 7 и Британской Колумбии, 62 около 5% спленэктомированных больных умерли от инфекционных осложнений.

Врачи иногда неохотно выбирают спленэктомию у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или пожилого возраста; в этих ситуациях лапароскопический доступ 72,93  может расширить показания к спленэктомии в случае массивной спленомегалии посредством ручного доступа. 94 

Спленэктомия должна быть противопоказана в случаях диссеминированной лимфомы с поражением узлов за пределами ворот селезенки.И наоборот, в случаях с подозрением на трансформацию (например, узелковое поражение с повышенным поглощением фтордезоксиглюкозы) имеются строгие показания к спленэктомии. Результаты серии SMZL спленэктомированных пациентов суммированы в таблице 3.

Таблица 3. Серия

пациентов с СМЗЛ, перенесших спленэктомию

Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет
Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет

Клинический сценарий системной терапии SMZL был изменен с введением моноклонального антитела к CD20 ритуксимаба, и лечение на основе ритуксимаба стало действенной альтернативой спленэктомии. 95,96 

Монотерапия ритуксимабом дает результаты, аналогичные результатам спленэктомии, позволяет избежать токсичности химиотерапии и потенциально ликвидирует заболевание на молекулярном уровне. Kalpadakis et al. 73  сообщили о 58 пациентах, получавших ритуксимаб один раз в неделю в течение 6 недель с последующей поддерживающей фазой один раз в 2 месяца в течение 1–2 лет. В конце индукционной фазы частота полного ответа составила 45%, неподтвержденного полного ответа — 26%, а частичного ответа — 24%; 5-летняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) составила 92% и 73% соответственно.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии 66  монотерапия ритуксимабом является разумной терапией первой линии и менее травматичной альтернативой спленэктомии. Согласно рекомендациям Итальянского общества гематологов, 67  монотерапия ритуксимабом является вариантом лечения для пациентов без диссеминированного заболевания, нуждающихся в лечении, и для пациентов с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Комбинация ритуксимаба с химиотерапией считается стандартной терапией симптоматической вялотекущей В-клеточной НХЛ. 66  При SMZL этот подход показан подходящим пациентам с диссеминированным заболеванием, 66,67  конституциональными симптомами и/или признаками глубокой трансформации. 66

В исследовании FIL 87  51 пациент с SMZL получали лечение ритуксимабом с циклофосфамидом, винкристином, непегилированным липосомальным доксорубицином и преднизоном (R-COMP).Общий показатель ответа составил 84%, 6-летняя ВБП — 54%, а общая выживаемость — 72%. Токсичность не была незначительной (нейтропения >3 степени, 26%; инфекции >3 степени, 8%; 2 смерти в результате инфекции).

Комбинация ритуксимаба с бендамустином (BR) эффективна при индолентной НХЛ, хотя она никогда не тестировалась в специальном исследовании SMZL. 97,98 В исследовании Bright, 97 общий показатель ответа на BR составил 92% у 25 пациентов с MZL.В исследовании StiL 98  ВБП для терапии BR была не дольше, чем для ритуксимаба в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP) среди пациентов с MZL, но в исследовании не было возможности найти различия в Подмножество МЗЛ. Исследование фазы II BRISMA (Международная исследовательская группа экстранодальной лимфомы 36; номер EudraCT 2011-000880-28) с использованием BR может вскоре предоставить конкретную информацию о безопасности и активности этого режима при SMZL. Результаты лечения пациентов с СМЗЛ на основе ритуксимаба представлены в таблице 4. 99 100

Таблица 4. Серия

пациентов с SMZL, получавших лечение на основе ритуксимаба

103 2
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС . 90 078
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp R-Comp R-Comp 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

103
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС . 90 078
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp первая строка 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

Ни одно исследование с новыми агентами не было специально посвящено SMZL, хотя некоторые данные об активности MZL различной гистологии можно получить из опубликованных исследований, проведенных при индолентной НХЛ (таблица 5). 101-104

NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 мес
Медиана ДОР 18,4 мес
Леналидомид + ритуксимаб 107 2014 2 Первая линия 103 27 89% Медиана ВБП 53,8 мес
NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 MO
Median DOR 18.4 MO
LenalityOmide + Rituximab 107 2014 2 2 103 27 89% Median PFS 53.8 MO

Текущие клинические испытания, специально посвященные SMZL или включающие SMZL среди других индолентных НХЛ, оценивают новые моноклональные антитела к CD20 отдельно или в комбинации (номер EudraCT 2013-004916-23 и NCT01332968), ибрутиниб (NCT01

. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25 2
+ +++
CD27 ++ ++ +++ +++
CD200 +++ +++
2
. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25
+ +++
CD27 ++ +++ +++ ++
CD200 +++ +++
2 3 Таблица 2

Иммуногистохимические характеристики SMZL и других мелкоклеточных В-клеточных лимфом

– +
. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +
– + 8 и NCT010) и ингибиторы PI3K ( NCT01282424, NCT01732926, NCT02369016, NCT02367040 и NCT01732913).

Причинная роль ВГС в лимфомагенезе убедительно подтверждается регрессом лимфомы после эрадикации ВГС-инфекции. 105  Первый опыт был описан Hermine et al. у 9 пациентов с SMZL с инфекцией HCV, получавших интерферон (IFN): у 7 пациентов была достигнута полная гематологическая ремиссия и отсутствие РНК HCV. В когорте из 704 последовательных ВГС-позитивных пациентов с индолентной НХЛ (у 137 пациентов был SMZL), о которых сообщил FIL, 36 пациентов с SMZL получали противовирусное лечение на основе IFN в качестве подхода первой линии, и 65% показали ответ. 105 

Несмотря на то, что в исследованиях существует четкая связь между регрессией лимфомы и элиминацией ВГС, нельзя исключать прямое антилимфомное действие интерферона. Данные о новых безинтерфероновых схемах с противовирусными препаратами прямого действия при ВГС-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях основаны на клинических отчетах и ​​описывают быстрый ответ. 106  Поскольку противовирусное лечение оказывает благоприятное влияние на исходы у пациентов с НХЛ, инфицированных ВГС, 105,107  его следует рассматривать в качестве первого варианта лечения ВГС-ассоциированного СМЗЛ, если не требуется немедленная циторедуктивная терапия. 66,67 

Несмотря на относительную редкость SMZL, в последнее десятилетие были предприняты серьезные усилия для определения диагностических критериев, прогноза и молекулярного ландшафта этого новообразования и нарушений, имитирующих SMZL. Хотя понимание генетики этого заболевания значительно улучшилось за последние 5 лет, патогенетические последствия вновь обнаруженных генетических поражений все еще должны быть официально задокументированы.Кроме того, хотя мутации NOTCh3 и KLF2 представляют собой многообещающие биомаркеры, их широкое применение в клинической практике требует изучения диагностической точности и их включения в доступные в настоящее время клинические прогностические модели для SMZL.

Проспективные исследования, посвященные SMZL, прояснят клиническую пользу и профиль токсичности иммунохимиотерапевтического подхода.Конкретные молекулярные мишени, по-видимому, достаточно эффективны при SMZL, но в эпоху точной медицины спленэктомия и монотерапия ритуксимабом по-прежнему являются эффективными вариантами для большинства пациентов с SMZL.

Вклад: Все авторы внесли свой вклад в написание рукописи и одобрили окончательную версию.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Л.А. получал гонорары или консультировал компании «Рош», «Селджен», «Гилеад» и «Байер». Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для переписки: Лука Аркаини, Отделение гематологии и онкологии, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Viale Golgi 19, 27100 Павия, Италия; электронная почта: [email protected]

Лимфома маргинальной зоны селезенки: от генетики к лечению | Кровь

Лимфома маргинальной зоны селезенки (SMZL) представляет собой редкое индолентное B-клеточное новообразование, поражающее селезенку, костный мозг (BM) и часто кровь.У некоторых больных СМЗЛ иногда диагностируется после выявления периферического лимфоцитоза; на поздних стадиях SMZL клиническими признаками могут быть симптоматическая спленомегалия и цитопения. Приблизительно у 20 % пациентов обнаруживаются аутоиммунные проявления, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопению, болезнь холодовых агглютининов, циркулирующие антикоагулянты, приобретенную болезнь фон Виллебранда или ангионевротический отек в результате приобретенного дефицита ингибитора С1-эстеразы. 2,3 

Диагностика SMZL и дифференциация ее от аналогичных индолентных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний может быть сложной задачей, особенно если она основывается на морфологии и фенотипе костного мозга без поддержки гистологии селезенки.Хотя у большинства пациентов наблюдается индолентное течение с медианой выживаемости примерно от 8 до 10 лет, прогноз SMZL неоднороден. Действительно, примерно у 30 % пациентов прогноз был хуже, 4 включая от 5 до 10 % пациентов, перенесших трансформацию в диффузную В-крупноклеточную лимфому. 6-8  Таким образом, необходимы прогностические показатели и биомаркеры, чтобы определить долю пациентов с SMZL, у которых будет агрессивное клиническое течение. В течение последних нескольких лет молекулярная генетика улучшила наши знания о лимфомагенезе SMZL, позволила идентифицировать молекулярные поражения, которые в настоящее время транслируются в диагностические и прогностические маркеры, и указала на нерегулируемые клеточные программы, которые стоит изучить в качестве терапевтических мишеней.

Редкость и индолентное течение SMZL ограничили разработку специфических вариантов лечения этой лимфомы. Следовательно, нет доступных рандомизированных исследований для SMZL, и несколько проспективных исследований завершены или продолжаются. Доказательства, поддерживающие терапевтические варианты SMZL, в основном основаны на ретроспективных сериях или перенесены на опыт других индолентных B-клеточных лимфом, а адаптация лечения ограничена отсутствием прогностических факторов.Для SMZL, связанного с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), следует использовать специальный подход с использованием противовирусных препаратов.

SMZL обычно составляет <2% всех лимфоидных злокачественных новообразований. 10,11  Из 116 411 случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ) в регистрах наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов 763 (0,6%) относятся к SMZL. Средний возраст на момент постановки диагноза — 69 лет.Общая скорректированная по возрасту заболеваемость SMZL составляет 0,13 на 100 000 человек в год, а процентное изменение заболеваемости с поправкой на возраст составляет 4,81%, с тенденцией к увеличению среди пациентов, которые являются белыми, мужчинами или в возрасте ≥70 лет. 12  Международный консорциум эпидемиологии лимфомы по подтипам НХЛ, в котором объединены индивидуальные данные из 20 исследований случай-контроль (17 471 случаев НХЛ, 23 096 контролей) 13  указывает на связь между SMZL и аутоиммунными состояниями, активирующими В-клетки , астма и использование краски для волос. 14 

Первое описание SMZL Schmid et al. 16 основывалось на распознавании гистологической картины, повторяющей маргинальную зону (MZ), наблюдаемую в белой пульпе селезенки. Селезенка обычно имеет общий вес более 400 г (и может превышать 2000 г), а поверхность разреза имеет типичный мультимикронодулярный рисунок.

СМЗЛ развивается в белой пульпе с двухфазной картиной.Моноцитоидные В-клетки среднего размера организованы в бледное кольцо вокруг фолликула с рисунком MZ, тогда как мелкие центроцитоподобные клетки стирают мантийную зону и колонизируют зародышевые центры (рис. 1). Может присутствовать различная степень дифференцировки плазмоцитов. Клетки лимфомы могут поражать красную пульпу пятнисто или диффузно, с последующим распространением в носовые пазухи. Нередка инфильтрация стенок крупных сосудов. Крупные клетки, в основном с иммунобластной цитологией, встречаются редко, и их увеличение может указывать на трансформацию в более агрессивную лимфому.Могут наблюдаться эпителиоидные гистиоциты, которых иногда бывает достаточно, чтобы скрыть неопластический инфильтрат. Преобладающий диффузный паттерн требует исключения других подтипов лимфомы из неклассифицируемой предварительной подгруппы селезеночной В-клеточной лимфомы/лейкемии, включая селезеночную диффузную мелкоклеточную В-клеточную лимфому красной пульпы и вариант волосатоклеточного лейкоза (HCL-v). Часто вовлекаются прикорневые лимфатические узлы, демонстрирующие узловатую пролиферацию с облитерацией реактивных зародышевых центров и поглощением синусов.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

При трепанобиопсии БМ часто выявляется довольно характерный синусоидальный паттерн инфильтрации, обычно сочетающийся с интерстициальным и узловым компонентом. 17  Однако патологоанатомы должны знать, что этот паттерн также может наблюдаться, хотя и реже, при некоторых В-клеточных лимфомах низкой степени злокачественности. Тщательная оценка цитологии и иммунофенотипа, включая поиск дендритной сети, чаще присутствующей и нарушенной при SMZL, 18 , полезна во многих случаях.

SMZL не имеет определенного иммунофенотипа; таким образом, панели антител проточной цитометрии и иммуногистохимии должны быть адаптированы для исключения других подтипов (таблицы 1 и 2). 11  Показатель проточной цитометрии по Матутесу низкий при SMZL, от 0 до 2, тогда как для диагностики ХЛЛ требуется балл выше 3. M (IgM) вариабельно показывает поверхностные IgD и DBA44 и обычно отрицателен для CD5, CD10, BCL6, циклина D1/BCL1, CD43, аннексина A1, LEF1, CD103 и CD123.Монотипическая экспрессия легких цепей Ig может представлять собой ключ к диагностике. Описано + случаев CD5, и их следует тщательно отличать от MCL и CLL. 21  CD23 и CD21 могут быть положительными в опухолевых клетках, и их можно использовать для очерчивания остаточной фолликулярной дендритной сети. Индекс пролиферации (Mib-1/Ki-67) низкий (обычно <5%) и демонстрирует характерную мишеневидную картину (рис. 1). IRTA1-позитивность, о которой сообщалось в неопластических клетках в случаях экстранодальной MZL (EMZL), едва присутствует при SMZL. 22

Таблица 1

Характеристики проточной цитометрии SMZL и других лейкемических В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076 +
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +

Всегда следует учитывать реактивную фолликулярную гиперплазию; эта модель часто или даже является правилом у детей, подростков и молодых людей.Диагноз SMZL не следует ставить, если селезенка весит менее 300–400 г или при отсутствии популяции монотипных клеток.

В большинстве случаев архитектурные и цитологические особенности наряду с адекватным иммунофенотипом позволяют дифференцировать SMZL от других мелкоузловых лимфом B-клеток, особенно CLL, MCL и фолликулярной лимфомы, которые иногда могут имитировать MZ-паттерн. В редких случаях CD5 + морфология, отрицательный результат на циклин D1/BCL1 и SOX11 и отсутствие t(11;14) исключают MCL. 11 

Среди подтипов с преимущественным поражением селезенки ВКЛ отличается характерной морфологией и фенотипом. Дифференцировать диффузную лимфому красной пульпы селезенки 23  и HCL-v 24  может быть очень сложно или даже невозможно с помощью только биопсии крови или костного мозга, 17  , поскольку они представляют собой два распознаваемых объекта с плохо определенными клинико-патологическими и иммунофенотипическими признаками, которые частично перекрываются СМЗЛ (табл. 1 и 2).Таким образом, для точного диагноза может потребоваться подробная клиническая информация, всесторонний фенотип и гистология селезенки, которая обычно показывает типичную диффузную инфильтрацию с сохраненными или атрезированными фолликулами белой пульпы. 23  В случаях В-клеточной лимфомы селезенки, которые не соответствуют критериям Всемирной организации здравоохранения 2008 г. для более точно установленных или предварительных нозологий, предпочтение следует отдавать диагнозу неклассифицируемой В-клеточной лимфомы/лейкемии селезенки. 11 

Дифференциация SMZL от лимфоплазмоцитарной лимфомы (LPL) может быть сложной задачей, особенно при биопсии костного мозга, поскольку SMZL может демонстрировать моноклональный сывороточный компонент и плазмоцитарную морфологию, а у обоих образований отсутствует отчетливый фенотип.ЛПЛ, развивающийся преимущественно в селезенке, однородно инфильтрирует белую пульпу без MZ-структуры и без моноцитоидных В-клеток. Мутация MYD88 L265P, присутствующая почти во всех случаях LPL и редко встречающаяся при SMZL, может быть полезным диагностическим инструментом. 25  Еще одной диагностической ошибкой может быть обнаружение клонального инфильтрата костного мозга в случаях моноклонального В-лимфоцитоза, не связанного с ХЛЛ. 26

Наконец, вторичная локализация EMZL в селезенке представляет собой образец, который совпадает с таковым при SMZL, но клиническая диссеминация имеет решающее значение для дифференциации.Вовлечение селезенки практически исключает диагноз узловой МЗЛ; помимо дифференциальной экспрессии IRTA1, которая является отрицательной при SMZL, 11,22  клиническая корреляция имеет решающее значение для постановки правильного диагноза при биопсии костного мозга.

Клеточное происхождение SMZL все еще обсуждается, и его идентификация необходима для правильной классификации этой лимфомы и выяснения ее патобиологии.Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, постулируемым нормальным аналогом SMZL является В-клетка с неизвестной стадией дифференцировки. 11  Согласно исследованиям реаранжировок генов Ig, в подавляющем большинстве случаев SMZL постулируется происхождение В-клеток, подвергшихся воздействию антигена. 27-29  Перекос репертуара генов Ig в сторону использования аллеля IGHV1-2*04 в SMZL предполагает, что они могут происходить от популяции предшественников, адаптированных в селезенке к конкретным антигенным воздействиям, хотя окончательные ответы на этот вопрос клеток происхождения SMZL, по общему признанию, будет обеспечено только путем мультидисциплинарного исследования иммунного репертуара и транскриптома нормальных популяций B-клеток компартментов селезенки.

Вклад антигенной стимуляции в патогенез SMZL подтверждается сильно ограниченным репертуаром генов Ig, включая стереотипную конфигурацию рецептора B-клеток (BCR) примерно в 10% случаев 30  и избирательное использование переменной тяжелой цепи Ig Аллель IGHV1-2*04 в ~30%. 31  Хотя эпитоп, распознаваемый IGHV1-2*04 -экспрессирующим BCR, неизвестен, особенности реаранжировок IGHV1-2*04 , включая минимальные соматические мутации и длинную определяющую комплементарность последовательность области 3 с общими мотивами, предполагают возможную селекцию Т-клеточно-независимых В-клеток MZ с помощью суперантигенов и, таким образом, роль антигенного драйва в лимфомагенезе.

В

SMZL отсутствуют рекуррентные хромосомные транслокации, включая транслокации, типичные для других типов лимфом, такие как транслокация t(14;18), затрагивающая BCL2 при фолликулярной лимфоме, транслокация t(11;14), затрагивающая CCND1 при MCL, и транслокации t(11;18), t(14;18) и t(1;14), затрагивающие гены BIRC3/MALT1 , MALT1 и BCL10 соответственно в EMZL.Отсутствие этих аномалий может помочь отличить SMZL от патологически имитирующих опухолей. Приблизительно 30% SMZL демонстрируют гемизиготную делецию 7q, которая также часто наблюдается при неклассифицируемой В-клеточной лимфоме/лейкемии селезенки, но редко при других подтипах лимфомы. 32,33  Гены, на которые направлена ​​делеция 7q, остаются неизвестными, несмотря на совместное исследование геномных и транскриптомных профилей и анализ мутаций ряда генов-кандидатов. 33-36

Беспристрастные геномные исследования выявили типичный кодирующий геном SMZL. 37-43  Однако из-за ограниченного количества геномов и/или экзомов SMZL, доступных на данный момент, полный спектр поражений, способствующих злокачественной трансформации SMZL, остается неизвестным. Представление о том, что наиболее часто мутантные гены в SMZL (т. е. сигнальные гены ядерного фактора κB [NF-κB], гены NOTCh3 и другие гены пути NOTCH, а также KLF2 ) физиологически вовлечены в пролиферацию и коммитирование зрелых В-клеток MZ указывает на возвращение в компартмент селезенки и дифференцировку MZ как основные программы, нарушенные при этой лимфоме.SMZL имеет сигнатуру экспрессии, постоянно характеризующуюся активацией генов, принадлежащих к программе дифференцировки MZ, включая гены пути NF-κB и NOTCH.

Активная передача сигналов NF-κB необходима для образования и/или поддержания нормальных В-клеток MZ. В целом, на мутации положительных и отрицательных регуляторов NF-κB приходится около 35% случаев SMZL, что указывает на активацию NF-κB как основной фактор патогенеза этого заболевания.Каноническая передача сигналов NF-κB молекулярно дерегулируется различными механизмами в 15% случаев SMZL. IKBKB, , центральная активирующая киназа канонической передачи сигналов NF-κB, конститутивно активируется мутациями в ~10% SMZL, тогда как TNFAIP3 , основной негативный регулятор NF-κB, инактивируется мутациями и/или делециями в ~5% случаев. TRAF3/MAP3K14-TRAF2/BIRC3-негативный регуляторный комплекс неканонической передачи сигналов NF-κB нарушается мутациями примерно в 15% SMZL, что обеспечивает цитоплазматическое высвобождение, стабилизацию и конститутивную активацию MAP3K14 (также известного как NIK), центрального активация киназы неканонической передачи сигналов NF-κB. 44

Гены рецептора NOTCH кодируют семейство гетеродимерных трансмембранных белков, которые функционируют как активируемые лигандом факторы транскрипции. После активации расщепленная внутриклеточная часть рецепторов NOTCH транслоцируется в ядро ​​и рекрутирует транскрипционные кофакторы MAML1 и MAML2 для модификации экспрессии ряда генов-мишеней. Наиболее заметный механизм подавления сигнала NOTCH работает через его домен PEST, который прекращает передачу сигналов, направляя активную внутриклеточную часть NOTCH на протеасомную деградацию.Другие негативные регуляторы передачи сигналов NOTCH включают SPEN и DTX1. SPEN подавляет передачу сигналов NOTCH, конкурируя с активным внутриклеточным NOTCH за связывание с RBPJ. DTX1 репрессирует передачу сигналов NOTCH путем связывания белков семейства NOTCH и ингибирования их рекрутирования коактиваторов транскрипции. Гены пути NOTCH мутированы примерно в 40% SMZL. NOTCh3 показывает повторяющиеся мутации примерно в 10–25% SMZL, что делает NOTCh3 одним из наиболее часто мутирующих генов при этой лимфоме. NOTCh2 , паралог NOTCh3 , также мутировал в дополнительных ~ 5% SMZL. 37-43  NOTCh3 и NOTCh2 Мутации в SMZL выбраны для усечения PEST-домена белка, что вызывает нарушение деградации белков NOTCh3 и NOTCh2 и, как следствие, устойчивую передачу сигнала NOTCH. Помимо NOTCh3 и NOTCh2 , другие гены, участвующие в передаче сигналов NOTCH ( SPEN , DTX1 и MAML2 ), подвержены геномным повреждениям при SMZL, хотя и с меньшей частотой.

В дополнение к патогенным последствиям мутации NOTCh3 могут помочь в диагностике и прогнозе SMZL. С диагностической точки зрения мутации NOTCh3 высокоспецифичны для SMZL среди зрелых В-клеточных опухолей, включая состояния, похожие на SMZL, таким образом, представляя собой биомаркер с положительной прогностической ценностью для спецификации SMZL. 37,38  С прогностической точки зрения, случаи SMZL с мутациями NOTCh3 имеют худший исход. 38 

KLF2 является членом семейства факторов транскрипции KLF с цинковыми пальцами, которые в нормальных лимфоцитах физически связывают промотор и регулируют экспрессию генов, участвующих в клеточном цикле/апоптозе, перемещении клеток и передаче сигналов NF-κB. KLF2 соматически мутирован в 20-40% SMZL, таким образом представляя собой один из наиболее часто изменяемых генов при этой лимфоме наряду с NOTCh3 . 40,42,43  Большинство мутаций KLF2 нарушают его сигнал ядерной локализации, что вызывает смещение KLF2 из ядра в цитоплазму и/или затрагивает кодоны, необходимые для взаимодействия между KLF2 и ДНК. Нарушение регуляции транскрипционной программы, управляемой мутантным KLF2, постоянно приводит к активации NF-κB. В самом деле, мутации предотвращают физиологическую способность KLF2 подавлять индукцию NF-κB восходящими сигнальными путями, включая пути BCR и Toll-подобных рецепторов. 42 KLF4 , опухолевой супрессор, который является высоко гомологичным паралогом KLF2, , также часто инактивируется аберрантным метилированием промотора в SMZL, что указывает на более общее участие Krüppel-подобных факторов транскрипции в этой лимфоме. 45  Хотя мутации KLF2 не являются диагностически полезными, поскольку они также встречаются в других индолентных В-клеточных опухолях, они имеют прогностическое значение при SMZL, поскольку отмечают случаи с худшим исходом. 40,42,43

Как и в случае с большинством генетических поражений, связанных с раком, NOTCh3 активация или инактивация KLF2 могут быть недостаточными, как единичные события, для злокачественной трансформации. Фактически, у трансгенных мышей, сконструированных для сверхэкспрессии NOTCh3 или у которых отсутствует KLF2 в зрелых В-клетках, наблюдается экспансия MZ за счет фолликулярного компартмента, но не развивается лимфома. 46,47  Однако важно отметить, что для развития лимфомы может потребоваться больше времени, чем наблюдаемое до сих пор у мышей, в соответствии с вялотекущим течением SMZL и возрастом пожилых пациентов, пораженных этой лимфомой. В соответствии с многоэтапным процессом лимфомагенеза, использование IGHV1-2*04 , мутаций NOTCh3 , мутаций KLF2 , аберрантное метилирование KLF4 и делеция 7q одновременно встречаются в SMZL, что позволяет идентифицировать подмножество заболевания с отчетливым генотип, характеризующийся мультигенетическими/эпигенетическими изменениями и предполагающий возможную связь между генетическими/эпигенетическими аномалиями и конфигурацией BCR в обеспечении трансформации.Ключевые молекулярные изменения SMZL представлены на рисунке 2.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL. Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL.Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Несколько эпидемиологических исследований изучали связь ВГС с НХЛ. 48  В анализах, специфичных для подтипа, HCV часто ассоциируется с MZL и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. 49 Согласно другим моделям лимфомагенеза (например, Helicobacter Pylori в желудках EMZL, 50 BRORRELIA BURGDORFERI для EMZL кожи, 51 Chlamydophila PSITTACI для EMZL emzula adnexa 52 ) , хроническая стимуляция HCV также может быть фактором развития подгруппы пациентов с SMZL.Однако роль HCV в SMZL может отражать географические различия, учитывая относительно высокую серопревалентность в некоторых сериях 4,53 и редкость HCV-позитивных пациентов в других. 1

Клиническая триада SMZL, смешанной криоглобулинемии и инфекции HCV была предложена в качестве модели инфекционного лимфомагенеза. 54 Saadoun et al 55 сообщили о SMZL, связанном с криоглобулинемией II типа и инфекцией HCV: у всех 18 пациентов была смешанная криоглобулинемия II типа (симптоматическая у 13).Соответственно, в большой серии из Италии серология ВГС была положительной у 19% пациентов с более частым наличием узлового заболевания, криоглобулинемии и моноклонального компонента сыворотки.

Наряду с перекрывающимися гистологическими характеристиками у HCV-положительных и HCV-отрицательных пациентов, 56  сравнительное исследование матрицы гибридизации генома не обнаружило каких-либо различий в изменении количества копий ДНК в зависимости от статуса HCV. 57  Напротив, контролируемый анализ экспрессии микроРНК (миРНК) выявил дифференциальную экспрессию миРНК, а также выявил, что миР-26b, миРНК с опухолесупрессивной активностью, подавляется в HCV-позитивных SMZL. 58 

Несколько прогностических факторов были предложены для SMZL, включая лейкоцитоз, 1,59 лимфоцитоз, 1,60 лимфопения, 59 анемия, 32,60 тромбоцитопения, 60 Использование химиотерапии, 59 Моноклональные Компонент, 1 β 2 -Microglobulin, 1 Статус производительности 2 или выше, 61 Неполный ответ, 61 Незавершенный ответ, 61 Необъемлющий нерешеный участие сайта, 61 Расширенный возраст, 7 332,60,62 диффузная картина инфильтрации костного мозга, 60  и гистологическая трансформация.

Первая система подсчета очков для оценки прогноза SMZL была предложена Итальянской межгруппой лимфомы (теперь Fondazione Italiana Linfomi [FIL]). В этой серии из 309 пациентов с SMZL 5-летняя выживаемость по конкретным причинам составила 76%. Используя 3 лабораторные переменные (уровень гемоглобина менее 12 г/дл, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке и уровень альбумина менее 3.5 г/дл), пациенты с SMZL были сгруппированы в 3 прогностические категории: низкий риск (41%) без побочных факторов, средний риск (34%) с 1 побочным фактором и высокий риск (25%) с 2 или 3 побочными факторами. . Пятилетняя выживаемость по конкретным причинам составила 88% в группе низкого риска, 73% в группе среднего риска и 50% в группе высокого риска. На эту последнюю группу приходилось 54% всех смертей, связанных с лимфомой.

Впоследствии международное исследование 593 пациентов с SMZL 63  определило гемоглобин, количество тромбоцитов, высокий уровень лактатдегидрогеназы и внекорневую лимфаденопатию как параметры, независимо связанные с выживаемостью, специфичной для лимфомы (LSS).Были выделены три группы риска со значительно различающимися 5-летними LSS (94%, 78% и 69% соответственно). В последующем исследовании, направленном на оптимизацию прогноза, были установлены 64 клинически приемлемых предельных значений: 9,5 г/дл для гемоглобина и 80 × 10 9 /л для числа тромбоцитов. Пациенты были разделены на 3 группы: низкий риск (36%) с 0 баллами, средний риск (56%) с 1 или 2 факторами и высокий риск (8%) с 3 или 4 факторами. 3 группы имели 5-летний LSS 95%, 87% и 68% соответственно.Эти оценки были подтверждены в независимой серии пациентов с SMZL. 65 

Клинические шкалы не обладают ни 100% чувствительностью, ни 100% специфичностью при выявлении пациентов с высоким риском. Молекулярные аспекты SMZL (т. е. статус мутации гена Ig, мутации NOTCh3 и KLF2 , аномалии TP53 и аберрантное метилирование промотора) представляют собой многообещающие прогностические биомаркеры, связанные с худшим исходом, 32,38,43,45 и их включение в доступные в настоящее время клинические прогностические модели может улучшить стратификацию пациентов по риску.

Консенсус рекомендует лечить SMZL только при наличии симптоматической спленомегалии, цитопении, системных симптомов или прогрессирующего заболевания узлов. 15,66,67  Аутоиммунные цитопении требуют специального лечения. 15,66

Рандомизированных исследований по SMZL не проводилось, и, как следствие, нет единого мнения о том, как лечить пациентов с впервые выявленным заболеванием и пациентов с рецидивом.Терапевтические варианты SMZL имеют широкий спектр и включают спленэктомию, 1,7,59,61,68-73 химиотерапию, 74-81 и монотерапию ритуксимабом 70,82,83 или ритуксимаб с химиотерапией. 70,84-87  Кроме того, противовирусное лечение следует рассматривать у пациентов с SMZL и сопутствующей хронической инфекцией гепатита, связанного с HCV, которые не нуждаются в немедленном традиционном лечении лимфомы. 9,55 

Согласно классификации Лугано, 88  SMZL не является фтордезоксиглюкозозависимой болезнью и должна быть стадирована с помощью компьютерной томографии.Однако при подозрении на трансформацию можно рассмотреть возможность позитронно-эмиссионной томографии. 66

В дополнение к принципам Лугано были предложены 88  специальные критерии для оценки ответа 15  , которые учитывают конкретные клинические проявления SMZL. В частности, полный ответ (CR) достигается при разрешении спленомегалии, нормализации количества клеток крови, отрицательном результате проточной цитометрии крови и отрицательном результате гистологического исследования BM при иммуногистохимическом исследовании.

В качестве терапевтического подхода хирургическое удаление больших селезенок может устранить значительную часть заболевания за счет облегчения дискомфорта в животе и устранения цитопении, возникающей в результате секвестрации селезенки. После операции пациенты могут не получать лечения в течение многих лет. Поскольку цитопении, возникающие в результате недостаточности костного мозга, не исчезают после спленэктомии, рекомендуется биопсия костного мозга во время обследования, чтобы определить степень инфильтрации костного мозга заболеванием.Еще одним преимуществом спленэктомии является то, что она позволяет поставить окончательный диагноз SMZL. Недостатками спленэктомии являются краткосрочные (периоперационные события) и отдаленные (иммунодепрессия и инфекции) осложнения.

Периоперационные осложнения зарегистрированы у четверти недавней серии из 41 спленэктомированного пациента 89 : нарушение функции легких у 8 (19,5%), тромбоз глубоких вен у 1 (2,4%), тромбоз воротной вены у 1 (2.4%), а массивное кровотечение у 9 (21,9%).

Инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, представляют собой основной риск, связанный со спленэктомией, 90  , а вакцинация против капсулированных бактерий обязательна как минимум за 2 недели до плановой спленэктомии. 91  Риск инфекций после спленэктомии при лимфомах низок, но сохраняется через много лет и может привести к летальному исходу. 92 В 2 недавних сериях из Франции 7 и Британской Колумбии, 62 около 5% спленэктомированных больных умерли от инфекционных осложнений.

Врачи иногда неохотно выбирают спленэктомию у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или пожилого возраста; в этих ситуациях лапароскопический доступ 72,93  может расширить показания к спленэктомии в случае массивной спленомегалии посредством ручного доступа. 94 

Спленэктомия должна быть противопоказана в случаях диссеминированной лимфомы с поражением узлов за пределами ворот селезенки.И наоборот, в случаях с подозрением на трансформацию (например, узелковое поражение с повышенным поглощением фтордезоксиглюкозы) имеются строгие показания к спленэктомии. Результаты серии SMZL спленэктомированных пациентов суммированы в таблице 3.

Таблица 3. Серия

пациентов с СМЗЛ, перенесших спленэктомию

Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет
Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет

Клинический сценарий системной терапии SMZL был изменен с введением моноклонального антитела к CD20 ритуксимаба, и лечение на основе ритуксимаба стало действенной альтернативой спленэктомии. 95,96 

Монотерапия ритуксимабом дает результаты, аналогичные результатам спленэктомии, позволяет избежать токсичности химиотерапии и потенциально ликвидирует заболевание на молекулярном уровне. Kalpadakis et al. 73  сообщили о 58 пациентах, получавших ритуксимаб один раз в неделю в течение 6 недель с последующей поддерживающей фазой один раз в 2 месяца в течение 1–2 лет. В конце индукционной фазы частота полного ответа составила 45%, неподтвержденного полного ответа — 26%, а частичного ответа — 24%; 5-летняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) составила 92% и 73% соответственно.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии 66  монотерапия ритуксимабом является разумной терапией первой линии и менее травматичной альтернативой спленэктомии. Согласно рекомендациям Итальянского общества гематологов, 67  монотерапия ритуксимабом является вариантом лечения для пациентов без диссеминированного заболевания, нуждающихся в лечении, и для пациентов с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Комбинация ритуксимаба с химиотерапией считается стандартной терапией симптоматической вялотекущей В-клеточной НХЛ. 66  При SMZL этот подход показан подходящим пациентам с диссеминированным заболеванием, 66,67  конституциональными симптомами и/или признаками глубокой трансформации. 66

В исследовании FIL 87  51 пациент с SMZL получали лечение ритуксимабом с циклофосфамидом, винкристином, непегилированным липосомальным доксорубицином и преднизоном (R-COMP).Общий показатель ответа составил 84%, 6-летняя ВБП — 54%, а общая выживаемость — 72%. Токсичность не была незначительной (нейтропения >3 степени, 26%; инфекции >3 степени, 8%; 2 смерти в результате инфекции).

Комбинация ритуксимаба с бендамустином (BR) эффективна при индолентной НХЛ, хотя она никогда не тестировалась в специальном исследовании SMZL. 97,98 В исследовании Bright, 97 общий показатель ответа на BR составил 92% у 25 пациентов с MZL.В исследовании StiL 98  ВБП для терапии BR была не дольше, чем для ритуксимаба в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP) среди пациентов с MZL, но в исследовании не было возможности найти различия в Подмножество МЗЛ. Исследование фазы II BRISMA (Международная исследовательская группа экстранодальной лимфомы 36; номер EudraCT 2011-000880-28) с использованием BR может вскоре предоставить конкретную информацию о безопасности и активности этого режима при SMZL. Результаты лечения пациентов с СМЗЛ на основе ритуксимаба представлены в таблице 4. 99 100

Таблица 4. Серия

пациентов с SMZL, получавших лечение на основе ритуксимаба

103 2
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС . 90 078
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp R-Comp R-Comp 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

103
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС . 90 078
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp первая строка 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

Ни одно исследование с новыми агентами не было специально посвящено SMZL, хотя некоторые данные об активности MZL различной гистологии можно получить из опубликованных исследований, проведенных при индолентной НХЛ (таблица 5). 101-104

NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 мес
Медиана ДОР 18,4 мес
Леналидомид + ритуксимаб 107 2014 2 Первая линия 103 27 89% Медиана ВБП 53,8 мес
NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 MO
Median DOR 18.4 MO
LenalityOmide + Rituximab 107 2014 2 2 103 27 89% Median PFS 53.8 MO

Текущие клинические испытания, специально посвященные SMZL или включающие SMZL среди других индолентных НХЛ, оценивают новые моноклональные антитела к CD20 отдельно или в комбинации (номер EudraCT 2013-004916-23 и NCT01332968), ибрутиниб (NCT01

. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25 2
+ +++
CD27 ++ ++ +++ +++
CD200 +++ +++
2
. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25
+ +++
CD27 ++ +++ +++ ++
CD200 +++ +++
2 3 Таблица 2

Иммуногистохимические характеристики SMZL и других мелкоклеточных В-клеточных лимфом

– +
. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +
– + 8 и NCT010) и ингибиторы PI3K ( NCT01282424, NCT01732926, NCT02369016, NCT02367040 и NCT01732913).

Причинная роль ВГС в лимфомагенезе убедительно подтверждается регрессом лимфомы после эрадикации ВГС-инфекции. 105  Первый опыт был описан Hermine et al. у 9 пациентов с SMZL с инфекцией HCV, получавших интерферон (IFN): у 7 пациентов была достигнута полная гематологическая ремиссия и отсутствие РНК HCV. В когорте из 704 последовательных ВГС-позитивных пациентов с индолентной НХЛ (у 137 пациентов был SMZL), о которых сообщил FIL, 36 пациентов с SMZL получали противовирусное лечение на основе IFN в качестве подхода первой линии, и 65% показали ответ. 105 

Несмотря на то, что в исследованиях существует четкая связь между регрессией лимфомы и элиминацией ВГС, нельзя исключать прямое антилимфомное действие интерферона. Данные о новых безинтерфероновых схемах с противовирусными препаратами прямого действия при ВГС-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях основаны на клинических отчетах и ​​описывают быстрый ответ. 106  Поскольку противовирусное лечение оказывает благоприятное влияние на исходы у пациентов с НХЛ, инфицированных ВГС, 105,107  его следует рассматривать в качестве первого варианта лечения ВГС-ассоциированного СМЗЛ, если не требуется немедленная циторедуктивная терапия. 66,67 

Несмотря на относительную редкость SMZL, в последнее десятилетие были предприняты серьезные усилия для определения диагностических критериев, прогноза и молекулярного ландшафта этого новообразования и нарушений, имитирующих SMZL. Хотя понимание генетики этого заболевания значительно улучшилось за последние 5 лет, патогенетические последствия вновь обнаруженных генетических поражений все еще должны быть официально задокументированы.Кроме того, хотя мутации NOTCh3 и KLF2 представляют собой многообещающие биомаркеры, их широкое применение в клинической практике требует изучения диагностической точности и их включения в доступные в настоящее время клинические прогностические модели для SMZL.

Проспективные исследования, посвященные SMZL, прояснят клиническую пользу и профиль токсичности иммунохимиотерапевтического подхода.Конкретные молекулярные мишени, по-видимому, достаточно эффективны при SMZL, но в эпоху точной медицины спленэктомия и монотерапия ритуксимабом по-прежнему являются эффективными вариантами для большинства пациентов с SMZL.

Вклад: Все авторы внесли свой вклад в написание рукописи и одобрили окончательную версию.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Л.А. получал гонорары или консультировал компании «Рош», «Селджен», «Гилеад» и «Байер». Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для переписки: Лука Аркаини, Отделение гематологии и онкологии, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Viale Golgi 19, 27100 Павия, Италия; электронная почта: [email protected]

Лимфома маргинальной зоны селезенки: от генетики к лечению | Кровь

Лимфома маргинальной зоны селезенки (SMZL) представляет собой редкое индолентное B-клеточное новообразование, поражающее селезенку, костный мозг (BM) и часто кровь.У некоторых больных СМЗЛ иногда диагностируется после выявления периферического лимфоцитоза; на поздних стадиях SMZL клиническими признаками могут быть симптоматическая спленомегалия и цитопения. Приблизительно у 20 % пациентов обнаруживаются аутоиммунные проявления, включая аутоиммунную гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопению, болезнь холодовых агглютининов, циркулирующие антикоагулянты, приобретенную болезнь фон Виллебранда или ангионевротический отек в результате приобретенного дефицита ингибитора С1-эстеразы. 2,3 

Диагностика SMZL и дифференциация ее от аналогичных индолентных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний может быть сложной задачей, особенно если она основывается на морфологии и фенотипе костного мозга без поддержки гистологии селезенки.Хотя у большинства пациентов наблюдается индолентное течение с медианой выживаемости примерно от 8 до 10 лет, прогноз SMZL неоднороден. Действительно, примерно у 30 % пациентов прогноз был хуже, 4 включая от 5 до 10 % пациентов, перенесших трансформацию в диффузную В-крупноклеточную лимфому. 6-8  Таким образом, необходимы прогностические показатели и биомаркеры, чтобы определить долю пациентов с SMZL, у которых будет агрессивное клиническое течение. В течение последних нескольких лет молекулярная генетика улучшила наши знания о лимфомагенезе SMZL, позволила идентифицировать молекулярные поражения, которые в настоящее время транслируются в диагностические и прогностические маркеры, и указала на нерегулируемые клеточные программы, которые стоит изучить в качестве терапевтических мишеней.

Редкость и индолентное течение SMZL ограничили разработку специфических вариантов лечения этой лимфомы. Следовательно, нет доступных рандомизированных исследований для SMZL, и несколько проспективных исследований завершены или продолжаются. Доказательства, поддерживающие терапевтические варианты SMZL, в основном основаны на ретроспективных сериях или перенесены на опыт других индолентных B-клеточных лимфом, а адаптация лечения ограничена отсутствием прогностических факторов.Для SMZL, связанного с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), следует использовать специальный подход с использованием противовирусных препаратов.

SMZL обычно составляет <2% всех лимфоидных злокачественных новообразований. 10,11  Из 116 411 случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ) в регистрах наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов 763 (0,6%) относятся к SMZL. Средний возраст на момент постановки диагноза — 69 лет.Общая скорректированная по возрасту заболеваемость SMZL составляет 0,13 на 100 000 человек в год, а процентное изменение заболеваемости с поправкой на возраст составляет 4,81%, с тенденцией к увеличению среди пациентов, которые являются белыми, мужчинами или в возрасте ≥70 лет. 12  Международный консорциум эпидемиологии лимфомы по подтипам НХЛ, в котором объединены индивидуальные данные из 20 исследований случай-контроль (17 471 случаев НХЛ, 23 096 контролей) 13  указывает на связь между SMZL и аутоиммунными состояниями, активирующими В-клетки , астма и использование краски для волос. 14 

Первое описание SMZL Schmid et al. 16 основывалось на распознавании гистологической картины, повторяющей маргинальную зону (MZ), наблюдаемую в белой пульпе селезенки. Селезенка обычно имеет общий вес более 400 г (и может превышать 2000 г), а поверхность разреза имеет типичный мультимикронодулярный рисунок.

СМЗЛ развивается в белой пульпе с двухфазной картиной.Моноцитоидные В-клетки среднего размера организованы в бледное кольцо вокруг фолликула с рисунком MZ, тогда как мелкие центроцитоподобные клетки стирают мантийную зону и колонизируют зародышевые центры (рис. 1). Может присутствовать различная степень дифференцировки плазмоцитов. Клетки лимфомы могут поражать красную пульпу пятнисто или диффузно, с последующим распространением в носовые пазухи. Нередка инфильтрация стенок крупных сосудов. Крупные клетки, в основном с иммунобластной цитологией, встречаются редко, и их увеличение может указывать на трансформацию в более агрессивную лимфому.Могут наблюдаться эпителиоидные гистиоциты, которых иногда бывает достаточно, чтобы скрыть опухолевый инфильтрат. Преобладающий диффузный паттерн требует исключения других подтипов лимфомы из неклассифицируемой предварительной подгруппы селезеночной В-клеточной лимфомы/лейкемии, включая селезеночную диффузную мелкоклеточную В-клеточную лимфому красной пульпы и вариант волосатоклеточного лейкоза (HCL-v). Часто вовлекаются прикорневые лимфатические узлы, демонстрирующие узловатую пролиферацию с облитерацией реактивных зародышевых центров и поглощением синусов.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

Рисунок 1

Гистопатология SMZL. В этом типичном случае (A) узелковая лимфоидная пролиферация двухфазного вида стирает белую пульпу, инфильтрирует стенку крупного сосуда (стрелка) (окраска гематоксилином и эозином [H&E]; увеличение ×20) и распространяется до (B ) красная пульпа с пятнистым распределением (CD79a; увеличение ×100). (C) Морфологические изображения показывают моноцитоидные лимфоциты среднего размера только с рассеянными крупными клетками (окрашивание H&E; увеличение ×400) и (D) переменную степень плазмоцитарной дифференцировки (окрашивание Гимза; увеличение ×400).(E) Иммуноокрашивание анти-CD23 (увеличение ×100) изображает клетки маргинальной зоны CD23 + , а также остаточную дендритную сеть внутри колонизированных фолликулов, выделенную (F) Mib/Ki-67 (увеличение ×100), что придает мишеневидный вид. (G) Прототип биопсии костного мозга показывает лимфоидную популяцию малого и среднего размера (окраска по Гимзе; увеличение ×400) с (H) узелковым и синусоидальным распределением (CD20; увеличение ×400). (G) Обратите внимание на мегалобластоидные признаки в эритробластной линии, что часто встречается в случаях, связанных с парапротеинемией и анемией.

При трепанобиопсии БМ часто выявляется довольно характерный синусоидальный паттерн инфильтрации, обычно сочетающийся с интерстициальным и узловым компонентом. 17  Однако патологоанатомы должны знать, что этот паттерн также может наблюдаться, хотя и реже, при некоторых В-клеточных лимфомах низкой степени злокачественности. Тщательная оценка цитологии и иммунофенотипа, включая поиск дендритной сети, чаще присутствующей и нарушенной при SMZL, 18 , полезна во многих случаях.

SMZL не имеет определенного иммунофенотипа; таким образом, панели антител проточной цитометрии и иммуногистохимии должны быть адаптированы для исключения других подтипов (таблицы 1 и 2). 11  Показатель проточной цитометрии по Матутесу низкий при SMZL, от 0 до 2, тогда как для диагностики ХЛЛ требуется балл выше 3. M (IgM) вариабельно показывает поверхностные IgD и DBA44 и обычно отрицателен для CD5, CD10, BCL6, циклина D1/BCL1, CD43, аннексина A1, LEF1, CD103 и CD123.Монотипическая экспрессия легких цепей Ig может представлять собой ключ к диагностике. Описано + случаев CD5, и их следует тщательно отличать от MCL и CLL. 21  CD23 и CD21 могут быть положительными в опухолевых клетках, и их можно использовать для очерчивания остаточной фолликулярной дендритной сети. Индекс пролиферации (Mib-1/Ki-67) низкий (обычно <5%) и демонстрирует характерную мишеневидную картину (рис. 1). IRTA1-позитивность, о которой сообщалось в неопластических клетках в случаях экстранодальной MZL (EMZL), едва присутствует при SMZL. 22

Таблица 1

Характеристики проточной цитометрии SMZL и других лейкемических В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076 +
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +

Всегда следует учитывать реактивную фолликулярную гиперплазию; эта модель часто или даже является правилом у детей, подростков и молодых людей.Диагноз SMZL не следует ставить, если селезенка весит менее 300–400 г или при отсутствии популяции монотипных клеток.

В большинстве случаев архитектурные и цитологические особенности наряду с адекватным иммунофенотипом позволяют дифференцировать SMZL от других мелкоузловых лимфом B-клеток, особенно CLL, MCL и фолликулярной лимфомы, которые иногда могут имитировать MZ-паттерн. В редких случаях CD5 + морфология, отрицательный результат на циклин D1/BCL1 и SOX11 и отсутствие t(11;14) исключают MCL. 11 

Среди подтипов с преимущественным поражением селезенки ВКЛ отличается характерной морфологией и фенотипом. Дифференцировать диффузную лимфому красной пульпы селезенки 23  и HCL-v 24  может быть очень сложно или даже невозможно с помощью только биопсии крови или костного мозга, 17  , поскольку они представляют собой два распознаваемых объекта с плохо определенными клинико-патологическими и иммунофенотипическими признаками, которые частично перекрываются СМЗЛ (табл. 1 и 2).Таким образом, для точного диагноза может потребоваться подробная клиническая информация, всесторонний фенотип и гистология селезенки, которая обычно показывает типичную диффузную инфильтрацию с сохраненными или атрезированными фолликулами белой пульпы. 23  В случаях В-клеточной лимфомы селезенки, которые не соответствуют критериям Всемирной организации здравоохранения 2008 г. для более точно установленных или предварительных нозологий, предпочтение следует отдавать диагнозу неклассифицируемой В-клеточной лимфомы/лейкемии селезенки. 11 

Дифференциация SMZL от лимфоплазмоцитарной лимфомы (LPL) может быть сложной задачей, особенно при биопсии костного мозга, поскольку SMZL может демонстрировать моноклональный сывороточный компонент и плазмоцитарную морфологию, а у обоих образований отсутствует отчетливый фенотип.ЛПЛ, развивающийся преимущественно в селезенке, однородно инфильтрирует белую пульпу без MZ-структуры и без моноцитоидных В-клеток. Мутация MYD88 L265P, присутствующая почти во всех случаях LPL и редко встречающаяся при SMZL, может быть полезным диагностическим инструментом. 25  Еще одной диагностической ошибкой может быть обнаружение клонального инфильтрата костного мозга в случаях моноклонального В-лимфоцитоза, не связанного с ХЛЛ. 26

Наконец, вторичная локализация EMZL в селезенке представляет собой образец, который совпадает с таковым при SMZL, но клиническая диссеминация имеет решающее значение для дифференциации.Вовлечение селезенки практически исключает диагноз узловой МЗЛ; помимо дифференциальной экспрессии IRTA1, которая является отрицательной при SMZL, 11,22  клиническая корреляция имеет решающее значение для постановки правильного диагноза при биопсии костного мозга.

Клеточное происхождение SMZL все еще обсуждается, и его идентификация необходима для правильной классификации этой лимфомы и выяснения ее патобиологии.Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, постулируемым нормальным аналогом SMZL является В-клетка с неизвестной стадией дифференцировки. 11  Согласно исследованиям реаранжировок генов Ig, в подавляющем большинстве случаев SMZL постулируется происхождение В-клеток, подвергшихся воздействию антигена. 27-29  Перекос репертуара генов Ig в сторону использования аллеля IGHV1-2*04 в SMZL предполагает, что они могут происходить от популяции предшественников, адаптированных в селезенке к конкретным антигенным воздействиям, хотя окончательные ответы на этот вопрос клеток происхождения SMZL, по общему признанию, будет обеспечено только путем мультидисциплинарного исследования иммунного репертуара и транскриптома нормальных популяций B-клеток компартментов селезенки.

Вклад антигенной стимуляции в патогенез SMZL подтверждается сильно ограниченным репертуаром генов Ig, включая стереотипную конфигурацию рецептора B-клеток (BCR) примерно в 10% случаев 30  и избирательное использование переменной тяжелой цепи Ig Аллель IGHV1-2*04 в ~30%. 31  Хотя эпитоп, распознаваемый IGHV1-2*04 -экспрессирующим BCR, неизвестен, особенности реаранжировок IGHV1-2*04 , включая минимальные соматические мутации и длинную определяющую комплементарность последовательность области 3 с общими мотивами, предполагают возможную селекцию Т-клеточно-независимых В-клеток MZ с помощью суперантигенов и, таким образом, роль антигенного драйва в лимфомагенезе.

В

SMZL отсутствуют рекуррентные хромосомные транслокации, включая транслокации, типичные для других типов лимфом, такие как транслокация t(14;18), затрагивающая BCL2 при фолликулярной лимфоме, транслокация t(11;14), затрагивающая CCND1 при MCL, и транслокации t(11;18), t(14;18) и t(1;14), затрагивающие гены BIRC3/MALT1 , MALT1 и BCL10 соответственно в EMZL.Отсутствие этих аномалий может помочь отличить SMZL от патологически имитирующих опухолей. Приблизительно 30% SMZL демонстрируют гемизиготную делецию 7q, которая также часто наблюдается при неклассифицируемой В-клеточной лимфоме/лейкемии селезенки, но редко при других подтипах лимфомы. 32,33  Гены, на которые направлена ​​делеция 7q, остаются неизвестными, несмотря на совместное исследование геномных и транскриптомных профилей и анализ мутаций ряда генов-кандидатов. 33-36

Беспристрастные геномные исследования выявили типичный кодирующий геном SMZL. 37-43  Однако из-за ограниченного количества геномов и/или экзомов SMZL, доступных на данный момент, полный спектр поражений, способствующих злокачественной трансформации SMZL, остается неизвестным. Представление о том, что наиболее часто мутантные гены в SMZL (т. е. сигнальные гены ядерного фактора κB [NF-κB], гены NOTCh3 и другие гены пути NOTCH, а также KLF2 ) физиологически вовлечены в пролиферацию и коммитирование зрелых В-клеток MZ указывает на возвращение в компартмент селезенки и дифференцировку MZ как основные программы, нарушенные при этой лимфоме.SMZL имеет сигнатуру экспрессии, постоянно характеризующуюся активацией генов, принадлежащих к программе дифференцировки MZ, включая гены пути NF-κB и NOTCH.

Активная передача сигналов NF-κB необходима для образования и/или поддержания нормальных В-клеток MZ. В целом, на мутации положительных и отрицательных регуляторов NF-κB приходится около 35% случаев SMZL, что указывает на активацию NF-κB как основной фактор патогенеза этого заболевания.Каноническая передача сигналов NF-κB молекулярно дерегулируется различными механизмами в 15% случаев SMZL. IKBKB, , центральная активирующая киназа канонической передачи сигналов NF-κB, конститутивно активируется мутациями в ~10% SMZL, тогда как TNFAIP3 , основной негативный регулятор NF-κB, инактивируется мутациями и/или делециями в ~5% случаев. TRAF3/MAP3K14-TRAF2/BIRC3-негативный регуляторный комплекс неканонической передачи сигналов NF-κB нарушается мутациями примерно в 15% SMZL, что обеспечивает цитоплазматическое высвобождение, стабилизацию и конститутивную активацию MAP3K14 (также известного как NIK), центрального активация киназы неканонической передачи сигналов NF-κB. 44

Гены рецептора NOTCH кодируют семейство гетеродимерных трансмембранных белков, которые функционируют как активируемые лигандом факторы транскрипции. После активации расщепленная внутриклеточная часть рецепторов NOTCH транслоцируется в ядро ​​и рекрутирует транскрипционные кофакторы MAML1 и MAML2 для модификации экспрессии ряда генов-мишеней. Наиболее заметный механизм подавления сигнала NOTCH работает через его домен PEST, который прекращает передачу сигналов, направляя активную внутриклеточную часть NOTCH на протеасомную деградацию.Другие негативные регуляторы передачи сигналов NOTCH включают SPEN и DTX1. SPEN подавляет передачу сигналов NOTCH, конкурируя с активным внутриклеточным NOTCH за связывание с RBPJ. DTX1 репрессирует передачу сигналов NOTCH путем связывания белков семейства NOTCH и ингибирования их рекрутирования коактиваторов транскрипции. Гены пути NOTCH мутированы примерно в 40% SMZL. NOTCh3 показывает повторяющиеся мутации примерно в 10–25% SMZL, что делает NOTCh3 одним из наиболее часто мутирующих генов при этой лимфоме. NOTCh2 , паралог NOTCh3 , также мутировал в дополнительных ~ 5% SMZL. 37-43  NOTCh3 и NOTCh2 Мутации в SMZL выбраны для усечения PEST-домена белка, что вызывает нарушение деградации белков NOTCh3 и NOTCh2 и, как следствие, устойчивую передачу сигнала NOTCH. Помимо NOTCh3 и NOTCh2 , другие гены, участвующие в передаче сигналов NOTCH ( SPEN , DTX1 и MAML2 ), подвержены геномным повреждениям при SMZL, хотя и с меньшей частотой.

В дополнение к патогенным последствиям мутации NOTCh3 могут помочь в диагностике и прогнозе SMZL. С диагностической точки зрения мутации NOTCh3 высокоспецифичны для SMZL среди зрелых В-клеточных опухолей, включая состояния, похожие на SMZL, таким образом, представляя собой биомаркер с положительной прогностической ценностью для спецификации SMZL. 37,38  С прогностической точки зрения, случаи SMZL с мутациями NOTCh3 имеют худший исход. 38 

KLF2 является членом семейства факторов транскрипции KLF с цинковыми пальцами, которые в нормальных лимфоцитах физически связывают промотор и регулируют экспрессию генов, участвующих в клеточном цикле/апоптозе, перемещении клеток и передаче сигналов NF-κB. KLF2 соматически мутирован в 20-40% SMZL, таким образом представляя собой один из наиболее часто изменяемых генов при этой лимфоме наряду с NOTCh3 . 40,42,43  Большинство мутаций KLF2 нарушают его сигнал ядерной локализации, что вызывает смещение KLF2 из ядра в цитоплазму и/или затрагивает кодоны, необходимые для взаимодействия между KLF2 и ДНК. Нарушение регуляции транскрипционной программы, управляемой мутантным KLF2, постоянно приводит к активации NF-κB. В самом деле, мутации предотвращают физиологическую способность KLF2 подавлять индукцию NF-κB восходящими сигнальными путями, включая пути BCR и Toll-подобных рецепторов. 42 KLF4 , опухолевой супрессор, который является высоко гомологичным паралогом KLF2, , также часто инактивируется аберрантным метилированием промотора в SMZL, что указывает на более общее участие Krüppel-подобных факторов транскрипции в этой лимфоме. 45  Хотя мутации KLF2 не являются диагностически полезными, поскольку они также встречаются в других индолентных В-клеточных опухолях, они имеют прогностическое значение при SMZL, поскольку отмечают случаи с худшим исходом. 40,42,43

Как и в случае с большинством генетических поражений, связанных с раком, NOTCh3 активация или инактивация KLF2 могут быть недостаточными, как единичные события, для злокачественной трансформации. Фактически, у трансгенных мышей, сконструированных для сверхэкспрессии NOTCh3 или у которых отсутствует KLF2 в зрелых В-клетках, наблюдается экспансия MZ за счет фолликулярного компартмента, но не развивается лимфома. 46,47  Однако важно отметить, что для развития лимфомы может потребоваться больше времени, чем наблюдаемое до сих пор у мышей, в соответствии с вялотекущим течением SMZL и возрастом пожилых пациентов, пораженных этой лимфомой. В соответствии с многоэтапным процессом лимфомагенеза, использование IGHV1-2*04 , мутаций NOTCh3 , мутаций KLF2 , аберрантное метилирование KLF4 и делеция 7q одновременно встречаются в SMZL, что позволяет идентифицировать подмножество заболевания с отчетливым генотип, характеризующийся мультигенетическими/эпигенетическими изменениями и предполагающий возможную связь между генетическими/эпигенетическими аномалиями и конфигурацией BCR в обеспечении трансформации.Ключевые молекулярные изменения SMZL представлены на рисунке 2.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL. Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL.Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Несколько эпидемиологических исследований изучали связь ВГС с НХЛ. 48  В анализах, специфичных для подтипа, HCV часто ассоциируется с MZL и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. 49 Согласно другим моделям лимфомагенеза (например, Helicobacter Pylori в желудках EMZL, 50 BRORRELIA BURGDORFERI для EMZL кожи, 51 Chlamydophila PSITTACI для EMZL emzula adnexa 52 ) , хроническая стимуляция HCV также может быть фактором развития подгруппы пациентов с SMZL.Однако роль HCV в SMZL может отражать географические различия, учитывая относительно высокую серопревалентность в некоторых сериях 4,53 и редкость HCV-позитивных пациентов в других. 1

Клиническая триада SMZL, смешанной криоглобулинемии и инфекции HCV была предложена в качестве модели инфекционного лимфомагенеза. 54 Saadoun et al 55 сообщили о SMZL, связанном с криоглобулинемией II типа и инфекцией HCV: у всех 18 пациентов была смешанная криоглобулинемия II типа (симптоматическая у 13).Соответственно, в большой серии из Италии серология ВГС была положительной у 19% пациентов с более частым наличием узлового заболевания, криоглобулинемии и моноклонального компонента сыворотки.

Наряду с перекрывающимися гистологическими характеристиками у HCV-положительных и HCV-отрицательных пациентов, 56  сравнительное исследование матрицы гибридизации генома не обнаружило каких-либо различий в изменении количества копий ДНК в зависимости от статуса HCV. 57  Напротив, контролируемый анализ экспрессии микроРНК (миРНК) выявил дифференциальную экспрессию миРНК, а также выявил, что миР-26b, миРНК с опухолесупрессивной активностью, подавляется в HCV-позитивных SMZL. 58 

Несколько прогностических факторов были предложены для SMZL, включая лейкоцитоз, 1,59 лимфоцитоз, 1,60 лимфопения, 59 анемия, 32,60 тромбоцитопения, 60 Использование химиотерапии, 59 Моноклональные Компонент, 1 β 2 -Microglobulin, 1 Статус производительности 2 или выше, 61 Неполный ответ, 61 Незавершенный ответ, 61 Необъемлющий нерешеный участие сайта, 61 Расширенный возраст, 7 332,60,62 диффузная картина инфильтрации костного мозга, 60  и гистологическая трансформация.

Первая система подсчета очков для оценки прогноза SMZL была предложена Итальянской межгруппой лимфомы (теперь Fondazione Italiana Linfomi [FIL]). В этой серии из 309 пациентов с SMZL 5-летняя выживаемость по конкретным причинам составила 76%. Используя 3 лабораторные переменные (уровень гемоглобина менее 12 г/дл, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке и уровень альбумина менее 3.5 г/дл), пациенты с SMZL были сгруппированы в 3 прогностические категории: низкий риск (41%) без побочных факторов, средний риск (34%) с 1 побочным фактором и высокий риск (25%) с 2 или 3 побочными факторами. . Пятилетняя выживаемость по конкретным причинам составила 88% в группе низкого риска, 73% в группе среднего риска и 50% в группе высокого риска. На эту последнюю группу приходилось 54% всех смертей, связанных с лимфомой.

Впоследствии международное исследование 593 пациентов с SMZL 63  определило гемоглобин, количество тромбоцитов, высокий уровень лактатдегидрогеназы и внекорневую лимфаденопатию как параметры, независимо связанные с выживаемостью, специфичной для лимфомы (LSS).Были выделены три группы риска со значительно различающимися 5-летними LSS (94%, 78% и 69% соответственно). В последующем исследовании, направленном на оптимизацию прогноза, были установлены 64 клинически приемлемых предельных значений: 9,5 г/дл для гемоглобина и 80 × 10 9 /л для числа тромбоцитов. Пациенты были разделены на 3 группы: низкий риск (36%) с 0 баллами, средний риск (56%) с 1 или 2 факторами и высокий риск (8%) с 3 или 4 факторами. 3 группы имели 5-летний LSS 95%, 87% и 68% соответственно.Эти оценки были подтверждены в независимой серии пациентов с SMZL. 65 

Клинические шкалы не обладают ни 100% чувствительностью, ни 100% специфичностью при выявлении пациентов с высоким риском. Молекулярные аспекты SMZL (т. е. статус мутации гена Ig, мутации NOTCh3 и KLF2 , аномалии TP53 и аберрантное метилирование промотора) представляют собой многообещающие прогностические биомаркеры, связанные с худшим исходом, 32,38,43,45 и их включение в доступные в настоящее время клинические прогностические модели может улучшить стратификацию пациентов по риску.

Консенсус рекомендует лечить SMZL только при наличии симптоматической спленомегалии, цитопении, системных симптомов или прогрессирующего заболевания узлов. 15,66,67  Аутоиммунные цитопении требуют специального лечения. 15,66

Рандомизированных исследований по SMZL не проводилось, и, как следствие, нет единого мнения о том, как лечить пациентов с впервые выявленным заболеванием и пациентов с рецидивом.Терапевтические варианты SMZL имеют широкий спектр и включают спленэктомию, 1,7,59,61,68-73 химиотерапию, 74-81 и монотерапию ритуксимабом 70,82,83 или ритуксимаб с химиотерапией. 70,84-87  Кроме того, противовирусное лечение следует рассматривать у пациентов с SMZL и сопутствующей хронической инфекцией гепатита, связанного с HCV, которые не нуждаются в немедленном традиционном лечении лимфомы. 9,55 

Согласно классификации Лугано, 88  SMZL не является фтордезоксиглюкозозависимой болезнью и должна быть стадирована с помощью компьютерной томографии.Однако при подозрении на трансформацию можно рассмотреть возможность позитронно-эмиссионной томографии. 66

В дополнение к принципам Лугано были предложены 88  специальные критерии для оценки ответа 15  , которые учитывают конкретные клинические проявления SMZL. В частности, полный ответ (CR) достигается при разрешении спленомегалии, нормализации количества клеток крови, отрицательном результате проточной цитометрии крови и отрицательном результате гистологического исследования BM при иммуногистохимическом исследовании.

В качестве терапевтического подхода хирургическое удаление больших селезенок может устранить значительную часть заболевания за счет облегчения дискомфорта в животе и устранения цитопении, возникающей в результате секвестрации селезенки. После операции пациенты могут не получать лечения в течение многих лет. Поскольку цитопении, возникающие в результате недостаточности костного мозга, не исчезают после спленэктомии, рекомендуется биопсия костного мозга во время обследования, чтобы определить степень инфильтрации костного мозга заболеванием.Еще одним преимуществом спленэктомии является то, что она позволяет поставить окончательный диагноз SMZL. Недостатками спленэктомии являются краткосрочные (периоперационные события) и отдаленные (иммунодепрессия и инфекции) осложнения.

Периоперационные осложнения зарегистрированы у четверти недавней серии из 41 спленэктомированного пациента 89 : нарушение функции легких у 8 (19,5%), тромбоз глубоких вен у 1 (2,4%), тромбоз воротной вены у 1 (2.4%), а массивное кровотечение у 9 (21,9%).

Инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, представляют собой основной риск, связанный со спленэктомией, 90  , а вакцинация против капсулированных бактерий обязательна как минимум за 2 недели до плановой спленэктомии. 91  Риск инфекций после спленэктомии при лимфомах низок, но сохраняется через много лет и может привести к летальному исходу. 92 В 2 недавних сериях из Франции 7 и Британской Колумбии, 62 около 5% спленэктомированных больных умерли от инфекционных осложнений.

Врачи иногда неохотно выбирают спленэктомию у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или пожилого возраста; в этих ситуациях лапароскопический доступ 72,93  может расширить показания к спленэктомии в случае массивной спленомегалии посредством ручного доступа. 94 

Спленэктомия должна быть противопоказана в случаях диссеминированной лимфомы с поражением узлов за пределами ворот селезенки.И наоборот, в случаях с подозрением на трансформацию (например, узелковое поражение с повышенным поглощением фтордезоксиглюкозы) имеются строгие показания к спленэктомии. Результаты серии SMZL спленэктомированных пациентов суммированы в таблице 3.

Таблица 3. Серия

пациентов с СМЗЛ, перенесших спленэктомию

Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет
Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет

Клинический сценарий системной терапии SMZL был изменен с введением моноклонального антитела к CD20 ритуксимаба, и лечение на основе ритуксимаба стало действенной альтернативой спленэктомии. 95,96 

Монотерапия ритуксимабом дает результаты, аналогичные результатам спленэктомии, позволяет избежать токсичности химиотерапии и потенциально ликвидирует заболевание на молекулярном уровне. Kalpadakis et al. 73  сообщили о 58 пациентах, получавших ритуксимаб один раз в неделю в течение 6 недель с последующей поддерживающей фазой один раз в 2 месяца в течение 1–2 лет. В конце индукционной фазы частота полного ответа составила 45%, неподтвержденного полного ответа — 26%, а частичного ответа — 24%; 5-летняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) составила 92% и 73% соответственно.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии 66  монотерапия ритуксимабом является разумной терапией первой линии и менее травматичной альтернативой спленэктомии. Согласно рекомендациям Итальянского общества гематологов, 67  монотерапия ритуксимабом является вариантом лечения для пациентов без диссеминированного заболевания, нуждающихся в лечении, и для пациентов с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Комбинация ритуксимаба с химиотерапией считается стандартной терапией симптоматической вялотекущей В-клеточной НХЛ. 66  При SMZL этот подход показан подходящим пациентам с диссеминированным заболеванием, 66,67  конституциональными симптомами и/или признаками глубокой трансформации. 66

В исследовании FIL 87  51 пациент с SMZL получали лечение ритуксимабом с циклофосфамидом, винкристином, непегилированным липосомальным доксорубицином и преднизоном (R-COMP).Общий показатель ответа составил 84%, 6-летняя ВБП — 54%, а общая выживаемость — 72%. Токсичность не была незначительной (нейтропения >3 степени, 26%; инфекции >3 степени, 8%; 2 смерти в результате инфекции).

Комбинация ритуксимаба с бендамустином (BR) эффективна при индолентной НХЛ, хотя она никогда не тестировалась в специальном исследовании SMZL. 97,98 В исследовании Bright, 97 общий показатель ответа на BR составил 92% у 25 пациентов с MZL.В исследовании StiL 98  ВБП для терапии BR была не дольше, чем для ритуксимаба в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP) среди пациентов с MZL, но в исследовании не было возможности найти различия в Подмножество МЗЛ. Исследование фазы II BRISMA (Международная исследовательская группа экстранодальной лимфомы 36; номер EudraCT 2011-000880-28) с использованием BR может вскоре предоставить конкретную информацию о безопасности и активности этого режима при SMZL. Результаты лечения пациентов с СМЗЛ на основе ритуксимаба представлены в таблице 4. 99 100

Таблица 4. Серия

пациентов с SMZL, получавших лечение на основе ритуксимаба

103 2
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС . 90 078
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp R-Comp R-Comp 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

103
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС . 90 078
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp первая строка 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

Ни одно исследование с новыми агентами не было специально посвящено SMZL, хотя некоторые данные об активности MZL различной гистологии можно получить из опубликованных исследований, проведенных при индолентной НХЛ (таблица 5). 101-104

NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 мес
Медиана ДОР 18,4 мес
Леналидомид + ритуксимаб 107 2014 2 Первая линия 103 27 89% Медиана ВБП 53,8 мес
NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 MO
Median DOR 18.4 MO
LenalityOmide + Rituximab 107 2014 2 2 103 27 89% Median PFS 53.8 MO

Текущие клинические испытания, специально посвященные SMZL или включающие SMZL среди других индолентных НХЛ, оценивают новые моноклональные антитела к CD20 отдельно или в комбинации (номер EudraCT 2013-004916-23 и NCT01332968), ибрутиниб (NCT01

. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25 2
+ +++
CD27 ++ ++ +++ +++
CD200 +++ +++
2
. СМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . ХКЛ . HCL-v .
Sig Сильный Слабый Сильный Сильный Сильный
CD5 + +++ +++
CD23 + + +++
FMC7 +++ + +++ +++ +++
CD11C ++ +++ +++
CD103 +++ ++
CD123 +++
CD25
+ +++
CD27 ++ +++ +++ ++
CD200 +++ +++
2 3 Таблица 2

Иммуногистохимические характеристики SMZL и других мелкоклеточных В-клеточных лимфом

– +
. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +
– + 8 и NCT010) и ингибиторы PI3K ( NCT01282424, NCT01732926, NCT02369016, NCT02367040 и NCT01732913).

Причинная роль ВГС в лимфомагенезе убедительно подтверждается регрессом лимфомы после эрадикации ВГС-инфекции. 105  Первый опыт был описан Hermine et al. у 9 пациентов с SMZL с инфекцией HCV, получавших интерферон (IFN): у 7 пациентов была достигнута полная гематологическая ремиссия и отсутствие РНК HCV. В когорте из 704 последовательных ВГС-позитивных пациентов с индолентной НХЛ (у 137 пациентов был SMZL), о которых сообщил FIL, 36 пациентов с SMZL получали противовирусное лечение на основе IFN в качестве подхода первой линии, и 65% показали ответ. 105 

Несмотря на то, что в исследованиях существует четкая связь между регрессией лимфомы и элиминацией ВГС, нельзя исключать прямое антилимфомное действие интерферона. Данные о новых безинтерфероновых схемах с противовирусными препаратами прямого действия при ВГС-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях основаны на клинических отчетах и ​​описывают быстрый ответ. 106  Поскольку противовирусное лечение оказывает благоприятное влияние на исходы у пациентов с НХЛ, инфицированных ВГС, 105,107  его следует рассматривать в качестве первого варианта лечения ВГС-ассоциированного СМЗЛ, если не требуется немедленная циторедуктивная терапия. 66,67 

Несмотря на относительную редкость SMZL, в последнее десятилетие были предприняты серьезные усилия для определения диагностических критериев, прогноза и молекулярного ландшафта этого новообразования и нарушений, имитирующих SMZL. Хотя понимание генетики этого заболевания значительно улучшилось за последние 5 лет, патогенетические последствия вновь обнаруженных генетических поражений все еще должны быть официально задокументированы.Кроме того, хотя мутации NOTCh3 и KLF2 представляют собой многообещающие биомаркеры, их широкое применение в клинической практике требует изучения диагностической точности и их включения в доступные в настоящее время клинические прогностические модели для SMZL.

Проспективные исследования, посвященные SMZL, прояснят клиническую пользу и профиль токсичности иммунохимиотерапевтического подхода.Конкретные молекулярные мишени, по-видимому, достаточно эффективны при SMZL, но в эпоху точной медицины спленэктомия и монотерапия ритуксимабом по-прежнему являются эффективными вариантами для большинства пациентов с SMZL.

Вклад: Все авторы внесли свой вклад в написание рукописи и одобрили окончательную версию.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Л.А. получал гонорары или консультировал компании «Рош», «Селджен», «Гилеад» и «Байер». Остальные авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для переписки: Лука Аркаини, Отделение гематологии и онкологии, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Viale Golgi 19, 27100 Павия, Италия; электронная почта: [email protected]

Действие лимфомы | Лимфома маргинальной зоны селезенки

Что такое лимфома маргинальной зоны селезенки?

Лимфома — это тип рака крови, который развивается, когда лейкоциты, называемые лимфоцитами, выходят из-под контроля.Лимфоциты являются частью вашей иммунной системы. Они путешествуют по вашему телу в вашей лимфатической системе, помогая вам бороться с инфекциями. Существует два типа лимфоцитов: В-лимфоциты (В-клетки) и Т-лимфоциты (Т-клетки).

Лимфомы можно сгруппировать как лимфомы Ходжкина или неходжкинские лимфомы, в зависимости от типов клеток, которые они содержат. Лимфомы маргинальной зоны представляют собой типы медленно растущих (низкозлокачественных) неходжкинских лимфом, которые развиваются из В-клеток. Их называют лимфомами маргинальной зоны, потому что они развиваются в определенной области, расположенной на краю нормальных лимфоидных тканей (скопления лимфоцитов), называемой маргинальной зоной.

Существует три типа лимфомы маргинальной зоны:

Что такое селезенка?

Селезенка является частью вашей иммунной системы. Обычно он размером с грушу и находится прямо под грудной клеткой на левой стороне тела. Он участвует в борьбе с инфекциями, фильтрации крови и разрушении старых клеток крови. Обычно вы не чувствуете свою селезенку, но набухшая (увеличенная) селезенка может ощущаться как шишка в левом верхнем углу живота.

Лимфатическая система

Вернуться к началу


Лимфома маргинальной зоны селезенки (селезеночная MZL) встречается редко.На его долю приходится менее 2 случаев на каждые 100 случаев неходжкинской лимфомы. Селезеночная MZL может поражать людей любого возраста, но чаще всего встречается у людей в возрасте 60 лет.

В большинстве случаев неизвестно, что вызывает MZL селезенки. Это чаще встречается у людей, которые были инфицированы вирусом гепатита С и некоторыми аутоиммунными состояниями. Однако у подавляющего большинства людей, перенесших гепатит С или аутоиммунные заболевания, развивается лимфома.

Вернуться к началу


Splenic MZL может вообще не вызывать никаких симптомов, но ваш врач может заметить, что ваша селезенка больше, чем должна быть, или обнаружить аномальные клетки, когда вам делают анализ крови по другой причине.

У большинства людей MZL селезенки вызывает увеличение селезенки. Это называется «спленомегалия». Ваш врач может заметить это, когда осматривает ваш живот (живот) во время планового осмотра. Если ваша селезенка становится очень большой, вы можете очень быстро чувствовать насыщение во время еды или испытывать боль или дискомфорт под ребрами.

Важно отметить, что у большинства людей с увеличенной селезенкой , а не есть лимфома. У NHS есть больше информации о проблемах, влияющих на селезенку.

В отличие от большинства лимфом, MZL селезенки обычно не вызывает увеличения лимфатических узлов.

У некоторых людей с селезеночной MZL есть симптомы, вызванные лимфомой в их костном мозге (губчатая ткань в центре костей, где образуются клетки крови). К ним относятся:

  • анемия (недостаток эритроцитов), которая может вызывать усталость или одышку
  • тромбоцитопения (дефицит тромбоцитов), которая может привести к синякам или кровотечениям чаще, чем обычно.

Некоторые люди испытывают необъяснимую потерю веса, ночную потливость или лихорадку. Они известны как «симптомы В» и часто встречаются вместе.

Примерно у 1 из 5 человек с селезеночной MZL вырабатываются аномальные антитела, которые слипаются при более низких температурах. Их называют «криоглоблинами». Это может привести ко многим симптомам, включая нарушение кровообращения или сыпь, особенно в холодную погоду.

Вернуться к началу


Селезеночный MZL может быть трудно диагностировать.Она может быть похожа на другие типы лимфомы, такие как макроглобулинемия Вальденстрема. Обычно диагностируется с помощью комбинации:

  • анализы крови для проверки количества клеток крови и поиска аномальных лимфоцитов и антител в крови
  • биопсия костного мозга (тест, при котором берется образец костного мозга, обычно из тазовой кости) для проверки наличия клеток лимфомы в костном мозге.

Образец крови и биопсия костного мозга исследуются специалистом по патологии лимфомы.Патолог также проверяет образцы на наличие определенных белков, которые находятся на поверхности клеток лимфомы. Это может помочь вашей медицинской бригаде выбрать наиболее подходящее для вас лечение.

Если у вас увеличена селезенка, ваша медицинская бригада может предложить вам удалить ее, чтобы ее можно было проверить в лаборатории, чтобы помочь поставить диагноз. Это делается с помощью операции, называемой «спленэктомия». Вы можете жить без селезенки, но вы менее способны бороться с инфекциями, поэтому вам необходимо принять меры предосторожности, чтобы снизить риск заражения.Скорее всего, вам предстоит длительное лечение антибиотиками.

Вам также необходимо сдать анализы крови, чтобы проверить общее состояние здоровья, убедиться, что ваши почки и печень работают нормально, и проверить наличие таких инфекций, как вирус гепатита С.

У вас есть другие тесты, чтобы выяснить, какие области вашего тела поражены лимфомой. Это называется постановкой. Обычно это связано с компьютерной томографией. Вы также можете пройти ПЭТ-сканирование, если ваш специалист считает, что это будет полезно при планировании вашего лечения, хотя это менее распространено для лимфом маргинальной зоны, чем для других типов лимфом.

Обычно вам делают анализы амбулаторно. Для получения всех результатов требуется несколько недель. Ожидание результатов анализов может быть тревожным моментом, но для вашей медицинской бригады важно собрать всю эту информацию, чтобы спланировать для вас наилучшее лечение.

У большинства людей с селезеночной MZL на момент постановки диагноза обнаруживается лимфома костного мозга. Это означает, что он обычно прогрессирует (стадия 4). Эффективное лечение доступно для запущенной MZL селезенки.

Прочитайте историю Эммы о диагностике и лечении лимфомы маргинальной зоны селезенки.

Вернуться к началу


Селезеночный МЗЛ развивается медленно. Лечение часто бывает успешным, но лимфома обычно рецидивирует (возвращается) и требует дополнительного лечения, чтобы держать ее под контролем. Большинство людей живут с этим типом лимфомы в течение многих лет. У вас могут быть периоды, когда вы чувствуете себя хорошо и не нуждаетесь в лечении, а также периоды, когда ваши симптомы ухудшаются и вам требуется дополнительное лечение.

Ваша медицинская бригада лучше всего может проконсультировать вас по поводу вашего прогноза, исходя из ваших индивидуальных обстоятельств.

Трансформация

Иногда MZL селезенки может изменяться (трансформироваться) в более быстрорастущий тип лимфомы. Это происходит примерно у 1–2 из каждых 10 человек с селезеночной MZL.

Если ваша медицинская бригада считает, что ваша лимфома могла трансформироваться, вам может быть назначена биопсия для проверки быстрорастущих клеток. Трансформированную MZL-лимфому селезенки лечат так же, как быстрорастущую (высокодифференцированную) неходжкинскую лимфому, такую ​​как диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL).

Вернуться к началу


Лечение селезеночной MZL зависит от того, как лимфома влияет на вас, ваших показателей крови и вашего общего состояния здоровья.

Если у вас есть вирус гепатита С, вам, скорее всего, предложат противовирусное лечение. Избавление от инфекции может также излечить лимфому. Если это так, возможно, вам больше не потребуется лечение.

Активный мониторинг

Если ваша лимфома не вызывает неприятных симптомов и ваши показатели крови не слишком низкие, возможно, вам не требуется немедленное лечение. Вместо этого ваша медицинская команда может предложить внимательно следить за вашими симптомами и анализом крови и откладывать лечение до тех пор, пока оно не понадобится.Это называется активным мониторингом или «наблюдай и жди». Такой подход позволяет максимально долго избегать побочных эффектов лечения. Такая отсрочка лечения не влияет на то, насколько хорошо оно работает, когда оно вам действительно нужно, или на то, как долго вы можете прожить.

Примерно у 1 из 3 человек с селезеночной MZL не возникает никаких симптомов на момент постановки диагноза, и часто они не нуждаются в лечении в течение многих лет.

Варианты лечения

Если у вас есть неприятные симптомы или низкие показатели крови, ваша медицинская бригада, скорее всего, предложит вам начать лечение.Поскольку MZL селезенки встречается редко, трудно точно определить, какое лечение дает наилучший результат.

Наиболее распространенным методом лечения MZL селезенки является терапия антителами, такая как ритуксимаб. Это часто дается отдельно для селезеночной MZL. Это может быть очень эффективно. Вам может быть назначен начальный курс ритуксимаба для достижения ремиссии лимфомы, за которым следует поддерживающая терапия, чтобы ремиссия длилась как можно дольше.

Некоторые люди с MZL селезенки получают ритуксимаб в сочетании с химиотерапией.Это иногда называют «химио-иммунотерапией». Комбинации, которые могут быть использованы, включают:

  • ритуксимаб плюс бендамустин
  • ритуксимаб плюс хлорамбуцил
  • ритуксимаб плюс CVP (R-CVP)
  • ритуксимаб плюс CHOP (R-CHOP)
  • ритуксимаб плюс флударабин (в настоящее время используется редко).

Однако ваша медицинская бригада может порекомендовать другой режим (комбинацию препаратов) или спросить вас, не хотите ли вы принять участие в клиническом испытании.

Если ваша селезенка очень увеличена, а показатели крови очень низкие, ваша медицинская бригада может порекомендовать вам операцию по удалению селезенки (спленэктомию), если она еще не была удалена. Это может очень быстро облегчить симптомы. После удаления селезенки ваше тело менее способно бороться с инфекциями, поэтому вам необходимо принять меры предосторожности, чтобы снизить риск заражения. Скорее всего, вам предстоит длительное лечение антибиотиками.

Если у вас есть симптомы, вызванные аномальными антителами в кровотоке, вам, скорее всего, будут назначены стероиды.Они могут быть частью вашего режима химиотерапии.

Побочные эффекты лечения

Лечение влияет на людей по-разному. Каждый тип лечения или лекарства имеет разный набор возможных побочных эффектов. Ваша медицинская бригада должна предоставить вам информацию о побочных эффектах, связанных с любым лечением, которое они вам рекомендуют. Попросите дополнительную информацию, если вы беспокоитесь о возможных побочных эффектах. Ваша медицинская бригада может дать совет или выписать лекарства, если вы испытываете неприятные побочные эффекты во время лечения лимфомы.

Вернуться к началу


Когда вы находитесь в состоянии ремиссии (без признаков лимфомы) после лечения или в период активного наблюдения (наблюдайте и ждите), вы регулярно посещаете клинику для последующего наблюдения.

Ваши последующие встречи должны проверить, что:

  • вы хорошо поправляетесь после лечения
  • у вас нет признаков рецидива (рецидива) или ухудшения лимфомы
  • у вас не развиваются отдаленные эффекты (побочные эффекты, которые развиваются через месяцы или годы после лечения).

На каждом приеме ваша медицинская бригада спрашивает о любых проблемах или симптомах, которые у вас есть. У вас могут быть анализы крови и медицинский осмотр. Маловероятно, что вам сделают сканирование, если у вас нет тревожных симптомов.

Джеки рассказывает о своем опыте активного наблюдения после спленэктомии по поводу лимфомы маргинальной зоны селезенки.

Вернуться к началу


Обычно MZL селезенки возвращается (рецидив) после успешного лечения.Обычно вы можете пройти дополнительное лечение, чтобы дать еще один период ремиссии. Этот подход часто может контролировать лимфому в течение многих лет.

Лечение рецидивирующего или рефрактерного MZL селезенки зависит от того, какое лечение вы уже получали и как долго вы на него реагировали.

Несколько таргетных препаратов проходят клинические испытания. Ваша медицинская команда может спросить вас, хотите ли вы принять участие в клиническом испытании, чтобы помочь протестировать новые методы лечения и выяснить, какое лечение лучше всего подходит для селезеночной MZL, которая вернулась или не ответила на предыдущее лечение (рефрактерная лимфома).

Если вы не хотите принимать участие в клиническом исследовании или если оно не подходит вам, вам, скорее всего, назначат лечение ритуксимабом. Если вы получали ритуксимаб раньше и не реагировали на него, или если ваш ответ на лечение длился недолго, вам может быть предложена спленэктомия, если вы ее еще не сделали. В качестве альтернативы вам может быть назначен ритуксимаб в сочетании с химиотерапией. Вам может быть назначено то же лечение, что и раньше, или другое лечение, в зависимости от вашей реакции на предыдущее лечение и вашего общего состояния здоровья.

В очень редких случаях ваша медицинская бригада может порекомендовать вам провести трансплантацию стволовых клеток с использованием ваших собственных стволовых клеток («аутологичная» трансплантация стволовых клеток). Трансплантацию стволовых клеток обычно рассматривают только для MZL селезенки, если у вас есть лимфома, которая рецидивирует очень скоро после лечения. Трансплантация стволовых клеток — очень интенсивная форма лечения, и вы должны быть достаточно здоровы, чтобы пройти ее. Трансплантация стволовых клеток позволяет проводить очень высокие дозы химиотерапии. Это может дать вам больше шансов на длительную ремиссию (без признаков лимфомы), чем стандартные схемы химиотерапии.

Вернуться к началу


MZL селезенки встречается редко, поэтому в большинстве клинических испытаний участвуют люди с MZL селезенки наряду с другими типами лимфомы низкой степени злокачественности.

В клинических испытаниях проводится несколько целевых методов лечения лимфомы маргинальной зоны, включая препараты, уже одобренные для лечения других типов лимфомы. К ним относятся:

  • Ингибиторы БТК, такие как ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб, которые блокируют сигналы, посылаемые В-клетками, чтобы помочь им выжить и делиться
  • Ингибиторы PI3K, такие как иделалисиб, умбралисиб и копанлисиб, которые блокируют белок, участвующий в росте и выживании клеток лимфомы
  • иммуномодуляторы, такие как леналидомид, которые изменяют работу вашей иммунной системы
  • ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб, которые нарушают баланс белков в клетках лимфомы, нарушая химические сигналы между клетками лимфомы и приводя к гибели клеток
  • новые препараты для лечения антителами, такие как обинутузумаб, ублитуксимаб или варлилумаб, которые связываются с белками на поверхности клеток лимфомы, чтобы помочь вашей собственной иммунной системе разрушить их.

Некоторые из них могут быть доступны вам в рамках клинических испытаний. Если вы заинтересованы в участии в клиническом испытании, узнайте у своей медицинской бригады, есть ли испытание, которое может подойти вам. Чтобы узнать больше о клинических испытаниях или найти испытание, которое может подойти вам, посетите Lymphoma TrialsLink.

Вернуться к началу

макрофагов контролируют удержание и перемещение В-лимфоцитов в маргинальной зоне селезенки | Журнал экспериментальной медицины

Патогены, передающиеся через кровь, впервые сталкиваются с адаптивной иммунной системой в области маргинальной зоны селезенки, где конвергенция врожденных и адаптивных иммунных механизмов обеспечивает ранний и эффективный ответ на антигены патогенов (1, 2).Как независимые от тимуса, так и зависимые от тимуса ответы вызываются в ответ на инфекцию (1, 3). Независимый от тимуса ответ включает нацеливание и активацию В-клеток маргинальной зоны (MZB) * посредством их взаимодействия с повторяющимися антигенными детерминантами патогенов с комплементом и В-клеточными антигенными рецепторами (4, 5). Напротив, тимус-зависимый ответ антител обусловлен взаимодействием и реципрокной стимуляцией АПК, Т-лимфоцитов и В-клеток. Организация узла белой пульпы селезенки в дискретные зоны, обогащенные В-клетками, Т-клетками или АПК, обеспечивает пространственное микроокружение, которое способствует эффективному взаимодействию патогенов с различными клеточными популяциями, необходимыми для обеспечения эффективного иммунного ответа (6–8). .Презентация антигена и стимуляция Т- и В-клеток в конечном итоге приводят к образованию зародышевых центров, высокоаффинных нейтрализующих антител и клеток памяти. Недавние отчеты начали определять клеточные компоненты и молекулярные сигналы, которые необходимы для установления маргинальной зоны. Были описаны внутренние пути В-клеток, включающие специфические хемокины и их рецепторы, молекулы, участвующие в активации В-клеток, а также молекулы адгезии и их лиганды (9, 10). Помимо MZB, другой преобладающей клеткой маргинальной зоны является макрофаг маргинальной зоны (MZMO), который отличается от металлофильного макрофага, определяемого маркером MOMA-1, расположенным на границе маргинальной и фолликулярной зоны (11). ).MZMO определяется своим расположением, вкрапленным в несколько слоев в пределах маргинальной зоны, и экспрессией маркеров MARCO и ER-TR9 (12, 13). Первая молекула представляет собой рецептор-мусорщик, структурно относящийся к семейству рецепторов класса А, тогда как вторая молекула идентична лектину С-типа SIGN-RI (14–17). Было показано, что MARCO связывает ряд микробных АГ, включая Staphylococcus aureus и Escherichia coli , тогда как SIGN-RI является преобладающим рецептором для поглощения полисахаридного декстрана MZMO.Хотя и MZB, и MZMO вовлечены как в тимус-зависимый, так и в независимый от тимуса иммунный ответ, точная роль двух типов клеток в инициации ответа на патогены, передающиеся через кровь, неизвестна. Теперь мы определяем уникальную роль MZMO в регуляции удержания и активации MZB и показываем, что перемещение этого подмножества макрофагов в красную пульпу селезенки включает передачу сигналов через Sh3-содержащую инозитол-5-фосфатазу 1 (SHIP) и тирозин Брутона.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

© МУНИЦИПАЛЬНОЕ АВТОНОМНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №3
. СМЗЛ . ЛПЛ . СДРПЛ . HCL-v . ХКЛ . ЭМЗЛ/НМЗЛ . ЦЛЛ . МКЛ . Флорида .
CD20 + + + + + + – / + + +
CD79a + + + + + + + + + +
CD5 – / + – / + – / + – / + – / + – / + + +
CD21 – / +
CD23 – / + – / + – / + – / + – / + + – / +
BCL1 – / + + +
DBA44 +/- + + – / +
аннексина A1 +
CD103 +/- +
CD123 – +
IRTA1 + + + + 90 076 +
+/-
90 076 IgM + + + + +
IgD +/- – / + + + + – / + – / + + + +
CD10 – * – * +/- BCL6 – / + – / + – / + +
CD43 – / + – / + – / + + +
Sox11 +
LEF1 + – / +

Всегда следует учитывать реактивную фолликулярную гиперплазию; эта модель часто или даже является правилом у детей, подростков и молодых людей.Диагноз SMZL не следует ставить, если селезенка весит менее 300–400 г или при отсутствии популяции монотипных клеток.

В большинстве случаев архитектурные и цитологические особенности наряду с адекватным иммунофенотипом позволяют дифференцировать SMZL от других мелкоузловых лимфом B-клеток, особенно CLL, MCL и фолликулярной лимфомы, которые иногда могут имитировать MZ-паттерн. В редких случаях CD5 + морфология, отрицательный результат на циклин D1/BCL1 и SOX11 и отсутствие t(11;14) исключают MCL. 11 

Среди подтипов с преимущественным поражением селезенки ВКЛ отличается характерной морфологией и фенотипом. Дифференцировать диффузную лимфому красной пульпы селезенки 23  и HCL-v 24  может быть очень сложно или даже невозможно с помощью только биопсии крови или костного мозга, 17  , поскольку они представляют собой два распознаваемых объекта с плохо определенными клинико-патологическими и иммунофенотипическими признаками, которые частично перекрываются СМЗЛ (табл. 1 и 2).Таким образом, для точного диагноза может потребоваться подробная клиническая информация, всесторонний фенотип и гистология селезенки, которая обычно показывает типичную диффузную инфильтрацию с сохраненными или атрезированными фолликулами белой пульпы. 23  В случаях В-клеточной лимфомы селезенки, которые не соответствуют критериям Всемирной организации здравоохранения 2008 г. для более точно установленных или предварительных нозологий, предпочтение следует отдавать диагнозу неклассифицируемой В-клеточной лимфомы/лейкемии селезенки. 11 

Дифференциация SMZL от лимфоплазмоцитарной лимфомы (LPL) может быть сложной задачей, особенно при биопсии костного мозга, поскольку SMZL может демонстрировать моноклональный сывороточный компонент и плазмоцитарную морфологию, а у обоих образований отсутствует отчетливый фенотип.ЛПЛ, развивающийся преимущественно в селезенке, однородно инфильтрирует белую пульпу без MZ-структуры и без моноцитоидных В-клеток. Мутация MYD88 L265P, присутствующая почти во всех случаях LPL и редко встречающаяся при SMZL, может быть полезным диагностическим инструментом. 25  Еще одной диагностической ошибкой может быть обнаружение клонального инфильтрата костного мозга в случаях моноклонального В-лимфоцитоза, не связанного с ХЛЛ. 26

Наконец, вторичная локализация EMZL в селезенке представляет собой образец, который совпадает с таковым при SMZL, но клиническая диссеминация имеет решающее значение для дифференциации.Вовлечение селезенки практически исключает диагноз узловой МЗЛ; помимо дифференциальной экспрессии IRTA1, которая является отрицательной при SMZL, 11,22  клиническая корреляция имеет решающее значение для постановки правильного диагноза при биопсии костного мозга.

Клеточное происхождение SMZL все еще обсуждается, и его идентификация необходима для правильной классификации этой лимфомы и выяснения ее патобиологии.Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, постулируемым нормальным аналогом SMZL является В-клетка с неизвестной стадией дифференцировки. 11  Согласно исследованиям реаранжировок генов Ig, в подавляющем большинстве случаев SMZL постулируется происхождение В-клеток, подвергшихся воздействию антигена. 27-29  Перекос репертуара генов Ig в сторону использования аллеля IGHV1-2*04 в SMZL предполагает, что они могут происходить от популяции предшественников, адаптированных в селезенке к конкретным антигенным воздействиям, хотя окончательные ответы на этот вопрос клеток происхождения SMZL, по общему признанию, будет обеспечено только путем мультидисциплинарного исследования иммунного репертуара и транскриптома нормальных популяций B-клеток компартментов селезенки.

Вклад антигенной стимуляции в патогенез SMZL подтверждается сильно ограниченным репертуаром генов Ig, включая стереотипную конфигурацию рецептора B-клеток (BCR) примерно в 10% случаев 30  и избирательное использование переменной тяжелой цепи Ig Аллель IGHV1-2*04 в ~30%. 31  Хотя эпитоп, распознаваемый IGHV1-2*04 -экспрессирующим BCR, неизвестен, особенности реаранжировок IGHV1-2*04 , включая минимальные соматические мутации и длинную определяющую комплементарность последовательность области 3 с общими мотивами, предполагают возможную селекцию Т-клеточно-независимых В-клеток MZ с помощью суперантигенов и, таким образом, роль антигенного драйва в лимфомагенезе.

В

SMZL отсутствуют рекуррентные хромосомные транслокации, включая транслокации, типичные для других типов лимфом, такие как транслокация t(14;18), затрагивающая BCL2 при фолликулярной лимфоме, транслокация t(11;14), затрагивающая CCND1 при MCL, и транслокации t(11;18), t(14;18) и t(1;14), затрагивающие гены BIRC3/MALT1 , MALT1 и BCL10 соответственно в EMZL.Отсутствие этих аномалий может помочь отличить SMZL от патологически имитирующих опухолей. Приблизительно 30% SMZL демонстрируют гемизиготную делецию 7q, которая также часто наблюдается при неклассифицируемой В-клеточной лимфоме/лейкемии селезенки, но редко при других подтипах лимфомы. 32,33  Гены, на которые направлена ​​делеция 7q, остаются неизвестными, несмотря на совместное исследование геномных и транскриптомных профилей и анализ мутаций ряда генов-кандидатов. 33-36

Беспристрастные геномные исследования выявили типичный кодирующий геном SMZL. 37-43  Однако из-за ограниченного количества геномов и/или экзомов SMZL, доступных на данный момент, полный спектр поражений, способствующих злокачественной трансформации SMZL, остается неизвестным. Представление о том, что наиболее часто мутантные гены в SMZL (т. е. сигнальные гены ядерного фактора κB [NF-κB], гены NOTCh3 и другие гены пути NOTCH, а также KLF2 ) физиологически вовлечены в пролиферацию и коммитирование зрелых В-клеток MZ указывает на возвращение в компартмент селезенки и дифференцировку MZ как основные программы, нарушенные при этой лимфоме.SMZL имеет сигнатуру экспрессии, постоянно характеризующуюся активацией генов, принадлежащих к программе дифференцировки MZ, включая гены пути NF-κB и NOTCH.

Активная передача сигналов NF-κB необходима для образования и/или поддержания нормальных В-клеток MZ. В целом, на мутации положительных и отрицательных регуляторов NF-κB приходится около 35% случаев SMZL, что указывает на активацию NF-κB как основной фактор патогенеза этого заболевания.Каноническая передача сигналов NF-κB молекулярно дерегулируется различными механизмами в 15% случаев SMZL. IKBKB, , центральная активирующая киназа канонической передачи сигналов NF-κB, конститутивно активируется мутациями в ~10% SMZL, тогда как TNFAIP3 , основной негативный регулятор NF-κB, инактивируется мутациями и/или делециями в ~5% случаев. TRAF3/MAP3K14-TRAF2/BIRC3-негативный регуляторный комплекс неканонической передачи сигналов NF-κB нарушается мутациями примерно в 15% SMZL, что обеспечивает цитоплазматическое высвобождение, стабилизацию и конститутивную активацию MAP3K14 (также известного как NIK), центрального активация киназы неканонической передачи сигналов NF-κB. 44

Гены рецептора NOTCH кодируют семейство гетеродимерных трансмембранных белков, которые функционируют как активируемые лигандом факторы транскрипции. После активации расщепленная внутриклеточная часть рецепторов NOTCH транслоцируется в ядро ​​и рекрутирует транскрипционные кофакторы MAML1 и MAML2 для модификации экспрессии ряда генов-мишеней. Наиболее заметный механизм подавления сигнала NOTCH работает через его домен PEST, который прекращает передачу сигналов, направляя активную внутриклеточную часть NOTCH на протеасомную деградацию.Другие негативные регуляторы передачи сигналов NOTCH включают SPEN и DTX1. SPEN подавляет передачу сигналов NOTCH, конкурируя с активным внутриклеточным NOTCH за связывание с RBPJ. DTX1 репрессирует передачу сигналов NOTCH путем связывания белков семейства NOTCH и ингибирования их рекрутирования коактиваторов транскрипции. Гены пути NOTCH мутированы примерно в 40% SMZL. NOTCh3 показывает повторяющиеся мутации примерно в 10–25% SMZL, что делает NOTCh3 одним из наиболее часто мутирующих генов при этой лимфоме. NOTCh2 , паралог NOTCh3 , также мутировал в дополнительных ~ 5% SMZL. 37-43  NOTCh3 и NOTCh2 Мутации в SMZL выбраны для усечения PEST-домена белка, что вызывает нарушение деградации белков NOTCh3 и NOTCh2 и, как следствие, устойчивую передачу сигнала NOTCH. Помимо NOTCh3 и NOTCh2 , другие гены, участвующие в передаче сигналов NOTCH ( SPEN , DTX1 и MAML2 ), подвержены геномным повреждениям при SMZL, хотя и с меньшей частотой.

В дополнение к патогенным последствиям мутации NOTCh3 могут помочь в диагностике и прогнозе SMZL. С диагностической точки зрения мутации NOTCh3 высокоспецифичны для SMZL среди зрелых В-клеточных опухолей, включая состояния, похожие на SMZL, таким образом, представляя собой биомаркер с положительной прогностической ценностью для спецификации SMZL. 37,38  С прогностической точки зрения, случаи SMZL с мутациями NOTCh3 имеют худший исход. 38 

KLF2 является членом семейства факторов транскрипции KLF с цинковыми пальцами, которые в нормальных лимфоцитах физически связывают промотор и регулируют экспрессию генов, участвующих в клеточном цикле/апоптозе, перемещении клеток и передаче сигналов NF-κB. KLF2 соматически мутирован в 20-40% SMZL, таким образом представляя собой один из наиболее часто изменяемых генов при этой лимфоме наряду с NOTCh3 . 40,42,43  Большинство мутаций KLF2 нарушают его сигнал ядерной локализации, что вызывает смещение KLF2 из ядра в цитоплазму и/или затрагивает кодоны, необходимые для взаимодействия между KLF2 и ДНК. Нарушение регуляции транскрипционной программы, управляемой мутантным KLF2, постоянно приводит к активации NF-κB. В самом деле, мутации предотвращают физиологическую способность KLF2 подавлять индукцию NF-κB восходящими сигнальными путями, включая пути BCR и Toll-подобных рецепторов. 42 KLF4 , опухолевой супрессор, который является высоко гомологичным паралогом KLF2, , также часто инактивируется аберрантным метилированием промотора в SMZL, что указывает на более общее участие Krüppel-подобных факторов транскрипции в этой лимфоме. 45  Хотя мутации KLF2 не являются диагностически полезными, поскольку они также встречаются в других индолентных В-клеточных опухолях, они имеют прогностическое значение при SMZL, поскольку отмечают случаи с худшим исходом. 40,42,43

Как и в случае с большинством генетических поражений, связанных с раком, NOTCh3 активация или инактивация KLF2 могут быть недостаточными, как единичные события, для злокачественной трансформации. Фактически, у трансгенных мышей, сконструированных для сверхэкспрессии NOTCh3 или у которых отсутствует KLF2 в зрелых В-клетках, наблюдается экспансия MZ за счет фолликулярного компартмента, но не развивается лимфома. 46,47  Однако важно отметить, что для развития лимфомы может потребоваться больше времени, чем наблюдаемое до сих пор у мышей, в соответствии с вялотекущим течением SMZL и возрастом пожилых пациентов, пораженных этой лимфомой. В соответствии с многоступенчатым процессом лимфомагенеза, использование IGHV1-2*04 , мутаций NOTCh3 , мутаций KLF2 , аберрантное метилирование KLF4 и делеция 7q одновременно встречаются в SMZL, что позволяет идентифицировать подмножество заболевания с отчетливым генотип, характеризующийся мультигенетическими/эпигенетическими изменениями и предполагающий возможную связь между генетическими/эпигенетическими аномалиями и конфигурацией BCR в продвижении трансформации.Ключевые молекулярные изменения SMZL представлены на рисунке 2.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL. Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Рисунок 2

Ключевые молекулярные изменения в SMZL. Схематическое изображение генов и путей, которые молекулярно не регулируются при SMZL.Распространенность молекулярных изменений при SMZL показана в процентах рядом с каждым геном или путем.

Несколько эпидемиологических исследований изучали связь ВГС с НХЛ. 48  В анализах, специфичных для подтипа, HCV часто ассоциируется с MZL и диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. 49 Согласно другим моделям лимфомагенеза (например, Helicobacter Pylori в желудках EMZL, 50 BRORRELIA BURGDORFERI для EMZL кожи, 51 Chlamydophila PSITTACI для EMZL emzula adnexa 52 ) , хроническая стимуляция HCV также может быть фактором развития подгруппы пациентов с SMZL.Однако роль HCV в SMZL может отражать географические различия, учитывая относительно высокую серопревалентность в некоторых сериях 4,53 и редкость HCV-позитивных пациентов в других. 1

Клиническая триада SMZL, смешанной криоглобулинемии и инфекции HCV была предложена в качестве модели инфекционного лимфомагенеза. 54 Saadoun et al 55 сообщили о SMZL, связанном с криоглобулинемией II типа и инфекцией HCV: у всех 18 пациентов была смешанная криоглобулинемия II типа (симптоматическая у 13).Соответственно, в большой серии из Италии серология ВГС была положительной у 19% пациентов с более частым наличием узлового заболевания, криоглобулинемии и моноклонального компонента сыворотки.

Наряду с перекрывающимися гистологическими характеристиками у HCV-положительных и HCV-отрицательных пациентов, 56  сравнительное исследование матрицы гибридизации генома не обнаружило каких-либо различий в изменении количества копий ДНК в зависимости от статуса HCV. 57  Напротив, контролируемый анализ экспрессии микроРНК (миРНК) выявил дифференциальную экспрессию миРНК, а также выявил, что миР-26b, миРНК с опухолесупрессивной активностью, подавляется в HCV-позитивных SMZL. 58 

Несколько прогностических факторов были предложены для SMZL, включая лейкоцитоз, 1,59 лимфоцитоз, 1,60 лимфопения, 59 анемия, 32,60 тромбоцитопения, 60 Использование химиотерапии, 59 Моноклональные Компонент, 1 β 2 -Microglobulin, 1 Статус производительности 2 или выше, 61 Неполный ответ, 61 Незавершенный ответ, 61 Необъемлющий нерешеный участие сайта, 61 Расширенный возраст, 7 332,60,62 диффузная картина инфильтрации костного мозга, 60  и гистологическая трансформация.

Первая система подсчета очков для оценки прогноза SMZL была предложена Итальянской межгруппой лимфомы (теперь Fondazione Italiana Linfomi [FIL]). В этой серии из 309 пациентов с SMZL 5-летняя выживаемость по конкретным причинам составила 76%. Используя 3 лабораторные переменные (уровень гемоглобина менее 12 г/дл, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке и уровень альбумина менее 3.5 г/дл), пациенты с SMZL были сгруппированы в 3 прогностические категории: низкий риск (41%) без побочных факторов, средний риск (34%) с 1 побочным фактором и высокий риск (25%) с 2 или 3 побочными факторами. . Пятилетняя выживаемость по конкретным причинам составила 88% в группе низкого риска, 73% в группе среднего риска и 50% в группе высокого риска. На эту последнюю группу приходилось 54% всех смертей, связанных с лимфомой.

Впоследствии международное исследование 593 пациентов с SMZL 63  определило гемоглобин, количество тромбоцитов, высокий уровень лактатдегидрогеназы и внекорневую лимфаденопатию как параметры, независимо связанные с выживаемостью, специфичной для лимфомы (LSS).Были выделены три группы риска со значительно различающимися 5-летними LSS (94%, 78% и 69% соответственно). В последующем исследовании, направленном на оптимизацию прогноза, были установлены 64 клинически приемлемых предельных значений: 9,5 г/дл для гемоглобина и 80 × 10 9 /л для числа тромбоцитов. Пациенты были разделены на 3 группы: низкий риск (36%) с 0 баллами, средний риск (56%) с 1 или 2 факторами и высокий риск (8%) с 3 или 4 факторами. 3 группы имели 5-летний LSS 95%, 87% и 68% соответственно.Эти оценки были подтверждены в независимой серии пациентов с SMZL. 65 

Клинические шкалы не обладают ни 100% чувствительностью, ни 100% специфичностью при выявлении пациентов с высоким риском. Молекулярные аспекты SMZL (т. е. статус мутации гена Ig, мутации NOTCh3 и KLF2 , аномалии TP53 и аберрантное метилирование промотора) представляют собой многообещающие прогностические биомаркеры, связанные с худшим исходом, 32,38,43,45 и их включение в доступные в настоящее время клинические прогностические модели может улучшить стратификацию пациентов по риску.

Консенсус рекомендует лечить SMZL только при наличии симптоматической спленомегалии, цитопении, системных симптомов или прогрессирующего заболевания узлов. 15,66,67  Аутоиммунные цитопении требуют специального лечения. 15,66

Рандомизированных исследований по SMZL не проводилось, и, как следствие, нет единого мнения о том, как лечить пациентов с впервые выявленным заболеванием и пациентов с рецидивом.Терапевтические варианты SMZL имеют широкий спектр и включают спленэктомию, 1,7,59,61,68-73 химиотерапию, 74-81 и монотерапию ритуксимабом 70,82,83 или ритуксимаб с химиотерапией. 70,84-87  Кроме того, противовирусное лечение следует рассматривать у пациентов с SMZL и сопутствующей хронической инфекцией гепатита, связанного с HCV, которые не нуждаются в немедленном традиционном лечении лимфомы. 9,55 

Согласно классификации Лугано, 88  SMZL не является фтордезоксиглюкозозависимой болезнью и должна быть стадирована с помощью компьютерной томографии.Однако при подозрении на трансформацию можно рассмотреть возможность позитронно-эмиссионной томографии. 66

В дополнение к принципам Лугано были предложены 88  специальные критерии для оценки ответа 15  , которые учитывают конкретные клинические проявления SMZL. В частности, полный ответ (CR) достигается при разрешении спленомегалии, нормализации количества клеток крови, отрицательном результате проточной цитометрии крови и отрицательном результате гистологического исследования BM при иммуногистохимическом исследовании.

В качестве терапевтического подхода хирургическое удаление больших селезенок может устранить значительную часть заболевания за счет облегчения дискомфорта в животе и устранения цитопении, возникающей в результате секвестрации селезенки. После операции пациенты могут не получать лечения в течение многих лет. Поскольку цитопении, возникающие в результате недостаточности костного мозга, не исчезают после спленэктомии, рекомендуется биопсия костного мозга во время обследования, чтобы определить степень инфильтрации костного мозга заболеванием.Еще одним преимуществом спленэктомии является то, что она позволяет поставить окончательный диагноз SMZL. Недостатками спленэктомии являются краткосрочные (периоперационные события) и отдаленные (иммунодепрессия и инфекции) осложнения.

Периоперационные осложнения зарегистрированы у четверти недавней серии из 41 спленэктомированного пациента 89 : нарушение функции легких у 8 (19,5%), тромбоз глубоких вен у 1 (2,4%), тромбоз воротной вены у 1 (2.4%), а массивное кровотечение у 9 (21,9%).

Инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, представляют собой основной риск, связанный со спленэктомией, 90  , а вакцинация против капсулированных бактерий обязательна как минимум за 2 недели до плановой спленэктомии. 91  Риск инфекций после спленэктомии при лимфомах низок, но сохраняется через много лет и может привести к летальному исходу. 92 В 2 недавних сериях из Франции 7 и Британской Колумбии, 62 около 5% спленэктомированных больных умерли от инфекционных осложнений.

Врачи иногда неохотно выбирают спленэктомию у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или пожилого возраста; в этих ситуациях лапароскопический доступ 72,93  может расширить показания к спленэктомии в случае массивной спленомегалии посредством ручного доступа. 94 

Спленэктомия должна быть противопоказана в случаях диссеминированной лимфомы с поражением узлов за пределами ворот селезенки.И наоборот, в случаях с подозрением на трансформацию (например, узелковое поражение с повышенным поглощением фтордезоксиглюкозы) имеются строгие показания к спленэктомии. Результаты серии SMZL спленэктомированных пациентов суммированы в таблице 3.

Таблица 3. Серия

пациентов с СМЗЛ, перенесших спленэктомию

Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет
Ссылка . Год . Н . Ответ . ОС . Смерть в результате операции .
ОПС (%) . Продолжительность .
Маллиган и др 68 одна тысяча девятьсот девяносто-один 20 95 Медиана ДОР 4 г NR 1
Troussard др 59 1996 28 75 NR 71% на 5 y 1
Chacon et al 61 2002 60 * 93.3 Median FFS 40 MO 65% на 5 Y NR
Thieblemont et al 1 2002 48 † 100 PFS 48% на 5 Y NR NR
PARRY-JONES et al 60 2003 9009 33 NR NR LSS 95% на 10 y NR
IANNITITTO et al 69 2004 21 91 91 Median DOR 4 Y NR NR
TSIMBERIDOU et al 70 7094 10 10 60 FFS 80% на 3 Y 89% в 3 Y 0
Olszewski et al 71 2012 652 NR NR 67.8% AT 5 Y ‡ NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 27 85 PFS 58% на 5 Y 77% на 5 Y 1
Lenglet et al 7 2014 2014 100 97 PFS 61% на 5 Y 84% на 5 Y 84% на 5 Y 0
xing et al 62 2015 52§ NR NR FFS 39% на 10 y 61% на 10 y 0
PATA et al 89 2015 41 90 PFS 35% на 5 Y 75% через 5 лет

Клинический сценарий системной терапии SMZL был изменен с введением моноклонального антитела к CD20 ритуксимаба, и лечение на основе ритуксимаба стало действенной альтернативой спленэктомии. 95,96 

Монотерапия ритуксимабом дает результаты, аналогичные результатам спленэктомии, позволяет избежать токсичности химиотерапии и потенциально ликвидирует заболевание на молекулярном уровне. Kalpadakis et al. 73  сообщили о 58 пациентах, получавших ритуксимаб один раз в неделю в течение 6 недель с последующей поддерживающей фазой один раз в 2 месяца в течение 1–2 лет. В конце индукционной фазы частота полного ответа составила 45%, неподтвержденного полного ответа — 26%, а частичного ответа — 24%; 5-летняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) составила 92% и 73% соответственно.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества медицинской онкологии 66  монотерапия ритуксимабом является разумной терапией первой линии и менее травматичной альтернативой спленэктомии. Согласно рекомендациям Итальянского общества гематологов, 67  монотерапия ритуксимабом является вариантом лечения для пациентов без диссеминированного заболевания, нуждающихся в лечении, и для пациентов с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Комбинация ритуксимаба с химиотерапией считается стандартной терапией симптоматической вялотекущей В-клеточной НХЛ. 66  При SMZL этот подход показан подходящим пациентам с диссеминированным заболеванием, 66,67  конституциональными симптомами и/или признаками глубокой трансформации. 66

В исследовании FIL 87  51 пациент с SMZL получали лечение ритуксимабом с циклофосфамидом, винкристином, непегилированным липосомальным доксорубицином и преднизоном (R-COMP).Общий показатель ответа составил 84%, 6-летняя ВБП — 54%, а общая выживаемость — 72%. Токсичность не была незначительной (нейтропения >3 степени, 26%; инфекции >3 степени, 8%; 2 смерти в результате инфекции).

Комбинация ритуксимаба с бендамустином (BR) эффективна при индолентной НХЛ, хотя она никогда не тестировалась в специальном исследовании SMZL. 97,98  В исследовании Bright, 97  общий показатель ответа на BR составил 92% у 25 пациентов с MZL.В исследовании StiL 98  ВБП для терапии BR была не дольше, чем для ритуксимаба в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP) среди пациентов с MZL, но в исследовании не было возможности найти различия в Подмножество МЗЛ. Исследование фазы II BRISMA (Международная исследовательская группа экстранодальной лимфомы 36; номер EudraCT 2011-000880-28) с использованием BR может вскоре предоставить конкретную информацию о безопасности и активности этого режима при SMZL. Результаты лечения пациентов с СМЗЛ на основе ритуксимаба представлены в таблице 4. 99 100

Таблица 4. Серия

пациентов с SMZL, получавших лечение на основе ритуксимаба

103 2
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС .
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp R-Comp R-Comp 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

103
. . . . . . Ответ . .
Ссылка . Год . Тип исследования . Схема . Статус пациента . Н . ОРР . Продолжительность . ОС . 90 078
Ритуксимаб монотерапии
Беннет и др 82102 2005 Ретроспективный R монотерапии RR 11 91% 91% PFS 60% на 5 Y 70% на 5 Y
70 2006 Retrospect R MONOTHERAPY первая линия 25 88% FFS 86% на 3 года 95% на 3 года
Kalpadakis et al 83,96 2007 Retrospect R Monoverapy первая линия 16 100% ВБП 92% при 2.4 Y 100% на 2,1 y
Else et al

6
2012 RELOSPUCTION R MONOTHERAPY Первая линия и RR 10 100% DFS 89% в 3 года NR NR
Kalpadakis et al 73 2013 Retrospect R MONOTHERAPY RU MONOTHERAPY Первая строка 58 95% PFS 73% на 5 y 92% на 5 Y
ритуксимаб + химиотерапия
Tsimberidou и др 70 2006 Ретроспективный R-химио Первая линия 6 83% FFS 100% через 3 года 100% через 3 года
 Cervetti et al 85,86 85,86 2010 Retrospect R-2CDA R-2CDA первая линия и RR 47 * 87% PFS 80% на 5 Y 86% на 5 Y
ELL ET AL 103 2012 RELOSPUCTION R-CHEMO Первая строка и RR 33 100% DFS 71% на 3 Y NR
IANNITTO et al 87 2015 2015 R-Comp R-Comp первая строка 51 84% PFS 54% на 6 Y 72% на 6 Y

Ни одно исследование с новыми агентами не было специально посвящено SMZL, хотя некоторые данные об активности MZL различной гистологии можно получить из опубликованных исследований, проведенных при индолентной НХЛ (таблица 5). 101-104

NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 мес
Медиана ДОР 18,4 мес
Леналидомид + ритуксимаб 107 2014 2 Первая линия 103 27 89% Медиана ВБП 53,8 мес
NR 47%
Агент . Год . Фаза . Статус пациента . Количество пациентов . МЗЛ . Ответ .
ОРР . Продолжительность .
Vorinostat 104 2011 1 руб 35 9 22% медиана ВБП 18,8 мес
ибрутиниб 105 2013 1 рублей 56 4 25%
иделалисиб 106 2014 * 2 RR 125 15 Медиана ВБП 6.6 MO
Median DOR 18.4 MO
LenalityOmide + Rituximab 107 2014 2 2 103 27 89% Median PFS 53.8 MO

Текущие клинические испытания, специально посвященные SMZL или включающие SMZL среди других индолентных НХЛ, оценивают новые моноклональные антитела к CD20 отдельно или в комбинации (номер EudraCT 2013-004916-23 и NCT01332968), ибрутиниб (NCT01