Кагоцел или тамифлю: Современные противовирусные препараты – Государственное бюджетное учреждение здравоохранения “Детская городская поликлиника города Краснодара №5” Министерства здравоохранения Краснодарского края

Повышение противогриппозной эффективности Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) путём сочетанного применения с Кагоцелом®

Введение

Грипп (заболевание, этиологически связанное с представителями Influenza virus A, B и C из семейства Orthomyxoviridae) и другие острые респираторные инфекции вирусной этиологии являются наиболее массовыми социально-значимыми заболеваниями. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), несмотря на массовую вакцинацию против гриппа в развитых странах, только тяжёлыми формами гриппа в мире ежегодно заболевают 3—5 млн человек. Заболеваемость гриппом и другими ОРВИ в РФ оценочно составляет 20—40 млн человек в год, из них 40—60% — дети. Гриппозная инфекция играет важную роль в обострении хронических заболеваний и развитии осложнений, нередко являющихся причиной смерти больных: показано, что наличие хронических сердечно-сосудистых или лёгочных заболеваний повышает риск летального исхода при гриппе в десятки раз 1,

2,3,4,5,6,7.

Противогриппозные препараты являются необходимым элементом системы контроля эпидемического процесса по ряду причин. Во-первых, охват населения вакцинацией не является достаточным даже в развитых странах. Во-вторых, вакцины не защищают от заражения — они снижают риск возникновения тяжёлых форм заболевания, осложнений и летального исхода, поэтому не могут полностью исключить заболеваемость гриппом. В-третьих, эпидемический процесс может вызываться различными вариантами вирусов гриппа, и штаммовый состав современных трёх или четырёхкомпонентных вакцин, который обновляется ВОЗ дважды в год (один раз для Северного, один — для Южного полушария), не может гарантированно соответствовать актуальным эпидемическим штаммам. В-четвёртых, под действием коллективного иммунитета происходит селекция эскейп-мутантов вируса («генетический дрейф»), так что к концу эпидсезона вирусы гриппа могут заметно отличаться от своих предшественников в начале того же эпидсезона. В-пятых, в результате генетической реассортации и адаптации вируса гриппа А птичьего происхождения к клеткам млекопитающих возможно появление вирусных вариантов совершенно новых субтипов с пандемическим потенциалом, разработка вакцин против которых потребует определённого времени — не менее двух-трёх месяцев, во время которых химиотерапия будет единственным средством сдерживания распространения заболевания

1,4,6,8.

Этиотропные препараты являются основой противовирусной химиотерапии. Однако их широкое внедрение в клиническую практику чревато постепенной селекцией резистентных вирусных штаммов. Поэтому, какие бы эффективные химиотерапевтические схемы ни были доступны в настоящее время, необходимо проводить постоянные исследования по поиску новых и оптимизации использования существующих химиопрепаратов 4,6,7,8,9,10,

11,12. По мнению некоторых специалистов 5, одним из возможных способов преодоления резистентности является комбинированное применение противовирусных препаратов с различными механизмами действия. Преимущество над монотерапией в этом случае может заключаться не только в синергизме действия, но и в сложности формирования генетического барьера для возникновения резистентности, которая в этом случае требует наличия множественных мутаций в генетической структуре вируса.

Настоящее исследование посвящено сравнительной оценке терапевтической эффективности Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) при монотерапии и в комбинации с Кагоцелом®.

Материалы и методы

Пациенты. Включённые в исследование пациенты находились на лечении в Краевой клинической больнице № 2 г. Владивостока в период с декабря 2013 г. по март 2016 г. Из 200 человек в возрасте от 21 до 60 лет (26,5±4,6 лет) 100 человек (50%) составляли мужчины (21—60 лет; 31,2±4,2 лет) 100 человек (50%) — женщины (23—60 лет; 34,3±4,3 лет). Больные гриппом беременные женщины в исследование не включались. У всех пациентов отсутствовала вакцинация против гриппа, имелся клинический диагноз «Грипп, среднетяжёлая форма». Наличие инфекции гриппа А было подтверждено с помощью обследования назофарингеальных смывов методом полимеразной цепной реакции с предварительной обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени. Пациенты госпитализировались в различные сроки от начала болезни: от нескольких часов до 3 суток.

Химиопрепаты. Умифеновир (Арбидол®) применяли в форме таблеток 100 мг («Фармстандарт», Россия) при монотерапии по следующей схеме: 200 мг 4 раза / сут в течение 5 сут. Осельтамивир (Тамифлю®) применяли в форме капсул 75 мг («Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд», Швейцария) при монотерапии по следующей схеме: 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 сут. Кагоцел® (не имеет МНН, только торговое наименование) применяли в форме таблеток 12 мг («Ниармедик Фарма», Россия) только в сочетании с Умифеновиром или Осельтамивиром (см. выше) по схеме: 24 мг 3 раза / сут в течение первых суток, 12 мг 3 раза в сутки в течение последующих суток.

Дизайн исследования эффективности противовирусных препаратов: проспективное открытое сравнительное. Все пациенты были после подписания формы Информированного согласия на участие в исследовании случайным образом разделены на 4 группы по 50 человек. Группа 1 (30 мужчин, 20 женщин; возраст 28,1±2,7 лет; сроки госпитализации от начала заболевания 2,0±0,5 сут) получала монотерапию Умифеновиром; группа 2 (23 мужчины, 27 женщин; 29,2±3,1 лет; 2,7±0,8 сут) – монотерапию Осельтамивиром; группа 3 (26 мужчин, 24 женщины; 23,6±2,9 лет; сроки – 1,9±0,6 сут.) – комбинированную терапию Умифеновиром и Кагоцелом®; группа 4 (21 мужчина, 29 женщин; 26,8±3,0 лет; сроки – 1,7±0,6 сут) – терапию Осельтамивиром и Кагоцелом®. Группу контроля не формировали по этическим соображениям.

Критерии клинической эффективности противовирусных препаратов:

сроки нормализации температуры, уменьшение интоксикации, катаральных симптомов, частоты основных клинических проявлений и частоты развития осложнений после окончания лечения по сравнению с состоянием до начала лечения. При оценке длительности симптомов конечной точкой считали их отсутствие в течение 24 ч.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов эмпирического (вычисление средних значений и среднеквадратических отклонений) и параметрического (t-критерий Стьюдента) подходов 13, с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 («StatSoft», США).

Результаты исследования

Течение гриппа во всех группах пациентов характеризовалось типичными клиническими проявлениями 3,4,5,6,7. Клиника характеризовалась острым началом (100%), быстрым подъёмом температуры до субфебрильных (34,5%) или фебрильных (65,5%) значений. В острый период заболевания до начала лечения у больных регистрировали симптомы общей интоксикации: слабость (100%), головная боль (70%), миалгия (61%), снижение аппетита (54%), реже регистрировали боли в глазных яблоках (9%). С первого—второго дня болезни у большинства больных имели место катаральные симптомы: насморк (89%), кашель (72%), боли в горле (44%). Картина периферической крови в разгар болезни характеризовалась нормоцитозом (71%), реже отмечались лейкопения (15,5%) и лейкоцитоз (13,5%). Клинические показатели до начала лечения во всех четырёх группах пациентов были сопоставимы.

Побочных эффектов в процессе применения химиотерапии во всех группах пациентов выявлено не было. Снижение частоты клинических проявлений гриппа после окончания лечения представлено в табл. 1, продолжительность основных симптомов заболевания — в табл. 2, частота возникновения осложнений — в табл. 3.

Таблица 1

Частота клинических проявлений гриппа (в %) до начала и после окончания химиотерапии*

Синдром Симптом Группы до начала лечения Группы после окончания лечения
1-я 2-я 3-я 4-я 1-я 2-я 3-я 4-я
Температура Субфебрильная (37,0—37,9°С) 36 32 34 36 4
Фебрильная (38,0°С и выше) 64 68 66 64
Общая
интоксикация
Слабость 100 100 100 100 8 2 2
Головная боль 60 72 80 68
Боль в глазных яблоках 10 14 6 6 4 2 4
Миалгия 62 76 76 30 4
Снижение аппетита 54 64 50 48 8
2
2 2
Симптоматика Кашель 72 86 70 60 6 4 2
Насморк 96 86 80 94 4
Боль в горле 50 42 36 48 4
Примечание. Здесь и в табл. 3: * Пациенты группы 1 получали монотерапию Умифеновиром; группы 2 — моно терапию Осельтамивиром; группы 3 — сочетанную терапию Умифеновиром и Кагоцелом®; группы 4 — сочетанную терапию Осельтамивиром и Кагоцелом®. В каждой группе было по 50 пациентов.

Таблица 2

Продолжительность клинических проявлений гриппа в зависимости от проводимой противовирусной терапии

Показатель Продолжительность, сут
группа 1 группа 2 группа 3 группа 4
Лихорадка 6,0±0,9 3,3±0,6 2,0±0,6 1,9±0,5
Общая интоксикация 5,2±0,5 4,0±0,5 3,0±0,6 2,3±0,6
Катаральный синдром 8,2±0,8 5,8±0,6 3,3±0,7 3,3±0,5
Примечание. * Формат представления данных: среднее значение ± математическое ожидание дисперсии.

Таблица 3

Частота возникновения осложнений при гриппе в зависимости от проводимой противовирусной терапии

Осложнение Встречаемость, %
группа 1 группа 2 группа 3 группа 4
Пневмония 10 6 0 2
Миокардит 2 0 0 0
Синусит 8 6 2 2

Обсуждение результатов

Каждая стадия жизненного цикла вируса гриппа А может стать мишенью для действия противовирусных химиопрепаратов. Однако под действием селективного прессинга со стороны химиопрепарата вирусная популяция постепенно обогащается резистентными вирусными вариантами, и этот эффект проявляется на всех уровнях системной организации — от отдельной инфицированной клетки до крупных человеческих популяций 1,2,4,5,6,9,10,11,12,14,15,16. Последний эффект является наиболее нежелательным, поскольку резко снижает возможности химиотерапии как инструмента контроля эпидемического процесса. В целях снижения интенсивности формирования резистентных вирусных штаммов рекомендуется использовать сочетания этиотропных химиопрепаратов с различным механизмом действия или же комбинацию этиотропного и иммуномодулирующего препарата 4,5,6,14.

Умифеновир (Арбидол®) первоначально рассматривался как иммуностимулятор, повышающий активность фагоцитов и нормализующий абсолютные и относительные показатели иммунокомпетентных клеток 17,18. Именно в этом качестве Арбидол® был введён в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30.12.2009 № 2135 р. Однако в последнее десятилетие накопились экспериментальные данные о том, что Умифеновир обладает прямым ингибирующим действием на репродукцию вируса гриппа А, нарушая процесс слияния мембран вириона и эндосомы, и тем самым ингибируя проникновение нуклеопротеида в цитоплазму клетки-мишени 4,6,14,19,20,21,22.

Осельтамивир (Тамифлю®) является ингибитором вирусной нейраминидазы, тетрамеры которой формируют пепломеры на поверхности вириона, и основная функция которых заключается в ферментативном отщеплении терминального остатка нейраминовой кислоты от гликанов, способных выступать в качестве рецепторов для вирусного гемагглютинина. Последнее необходимо для открепления от «ложных клеточных рецепторов» и почкования дочерних вирионов от инфицированной клетки 4,6,14,23,24.

Кагоцел — противовирусный препарат, основным механизмом действия которого является способность индуцировать в организме продукцию собственных интерферонов. Активное вещество Кагоцел — сополимер госсипола с карбоксиметилцеллюлозой (госсипол — природный полифенол, получаемый из хлопчатника), он имеет способность стимулировать продукцию интерферонаальфа и интерферона-бета, обладающих высокой противовирусной активностью 6,15,25,26,27,28.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что Умифеновир обладает меньшей терапевтической эффективностью в отношении вируса гриппа А по сравнению с Осельтамивиром: длительность лихорадки (см. табл. 2) и частота развития пневмоний (см. табл. 3) в группе 1 статистически достоверно превышает эти показатели для группы 2 (p<0,05 и p<0,05, соответственно). В период реконвалесценции в первой группе в сравнении с группой 2 чаще сохранялись такие симптомы, как субфебрильная температура, снижение аппетита, ринит (p<0,05; p<0,05; p<0,05, соответственно).

Введение в терапевтическую схему индуктора интерферонов препарата Кагоцел® по сравнению с соответствующей монотерапией Осельтамивиром и Умифеновиром позволяет сократить длительность лихорадки (см. табл. 2) (для групп 1 и 3 p<0,0005; для групп 2 и 4 p<0,005), общей интоксикации (для групп 1 и 3 — p<0,05; для групп 2 и 4 — p<0,05) и катарального синдрома: для групп 1 и 3 — p<0,05; для групп 2 и 4 — p<0,05, снизить частоту возникновения пневмоний (p<0,05) и синуситов (p<0,05). Также применение комбинированной терапии позволило снизить частоту сохранения в период реконвалесценции таких симптомов, как слабость: для групп 1 и 3 — p<0,05; для групп 2 и 4 — p<0,05), снижение аппетита (для групп 1 и 3 — p<0,05), кашель: для групп 1 и 3 — p<0,05; для групп 2 и 4 — p<0,05.

Наиболее выраженным синергичное действие Кагоцела® было отмечено при его сочетании с Умифеновиром (группа 3 в табл. 1—3). При этом, практически все показатели группы 3 оказались сопоставимы (неотличимы статистически достоверно) от аналогических показателей группы 4 (см. табл. 1—3), получавшей комбинированную терапию Осельтамивиром и Кагоцелом®.

Таким образом, сочетание этиотропных препаратов Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) с Кагоцелом® позволяет существенно повысить терапевтическую эффективность по сравнению с соответствующей монотерапией, что выражается в снижении частоты основных клинических показателей, сокращении продолжительности клинических симптомов и уменьшении частоты развития осложнений.

Следует отметить хорошую переносимость проводимой терапии больными. Не были зарегистрированы нежелательные явления, со стороны лабораторных показателей негативные изменения также не отмечены.

Литература/References

  1. Малеев В.В. «Новые» респираторные инфекции. Инфекционные болезни 2005; 3 (4): 5—7. / Maleev V.V. «Novye» respiratornye infekcii. Infekcionnye bolezni 2005; 3 (4): 5—7. [in Russian]
  2. Щелканов М.Ю., Федякина И.Т., Прошина Е.С., Пономаренко Р.А., Львов Д.Н., Чумаков В.М. и др. Таксономическая структура Orthomyxoviridae: современное состояние и ближайшие перспективы. Вестник РАМН 2011; 5: 12—19. / Shhelkanov M.Ju., Fedjakina I.T., Proshina E.S., Ponomarenko R.A., L’vov D.N., Chumakov V.M. i dr. Taksonomicheskaja struktura Orthomyxoviridae: sovremennoe sostojanie i blizhajshie perspektivy. Vestnik RAMN 2011; 5: 12—19. [in Russian]
  3. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., Бурцева Е.И., Лаврищева В.В., Самохвалов Е.И. и др. Пандемический грипп в России: отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной терапии как фактор риска развития тяжёлых форм заболевания. Тер архив 2011; 83 (9): 48—53. / Kolobuhina L.V., Merkulova L.N., Shhelkanov M.Ju., Burceva E.I., Lavrishheva V.V., Samohvalov E.I. i dr. Pandemicheskij gripp v Rossii: otlichitel’nye osobennosti klinicheskogo techenija i otsutstvie rannej jetiotropnoj terapii kak faktor riska razvitija tjazhjolyh form zabolevanija. Ter arhiv 2011; 83 (9): 48—53. [in Russian]
  4. Щелканов М.Ю., Колобухина Л.В., Львов Д.К. Грипп: история, клиника, патогенез. Леч врач 2011; 10: 33—38. / Shhelkanov M.Ju., Kolobuhina L.V., L’vov D.K. Gripp: istorija, klinika, patogenez. Lech vrach 2011; 10: 33—38. [in Russian]
  5. Малеев В.В., Селькова Е.П., Простяков И.В., Осипова И.А. Фармакоэпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ в сезоне 2010/2011 гг. Инфекц бол 2012; 10 (3): 15—23. / Maleev V.V., Sel’kova E.P., Prostjakov I.V., Osipova I.A. Farmakojepidemiologicheskoe issledovanie techenija grippa i drugih ORVI v sezone 2010/2011 gg. Infekc bol 2012; 10 (3): 15—23. [in Russian]
  6. Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013. / L’vov D.K., red. Rukovodstvo po virusologii. Virusy i virusnye infekcii cheloveka i zhivotnyh. M.: MIA; 2013. [in Russian]
  7. Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко К.А. Клиника гриппа, вызванная разными серотипами вируса. Эпидемиол инфекц бол 2015; 6: 39—43. / Popov A.F., Simakova A.I., Dmitrenko K.A. Klinika grippa, vyzvannaja raznymi serotipami virusa. Jepidemiol infekc bol 2015; 6: 39—43. [in Russian]
  8. Щелканов М.Ю., Львов Д.К. Генотипическая структура рода Influenza A virus. Вестник РАМН 2011; 5: 19—23. / Shhelkanov M.Ju., L’vov D.K. Genotipicheskaja struktura roda Influenza A virus. Vestnik RAMN 2011; 5: 19—23. / Shhelkanov M.Ju., L’vov D.K. Genotipicheskaja struktura roda Influenza A virus. Vestnik RAMN 2011; 5: 19—23. [in Russian]
  9. Шибнев В.А., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Шевченко Е.С., Бурцева Е.И. Новые производные адамантана, способные преодолеть резистентность вируса гриппа А (h2N1) pdm09 и А (h4N2) к «ремантадину». Бюлл экспер биол мед 2012; 153 (2): 200—202. / Shibnev V.A., Garaev T.M., Finogenova M.P., Shevchenko E.S., Burceva E.I. Novye proizvodnye adamantana, sposobnye preodolet’ rezistentnost’ virusa grippa A (h2N1) pdm09 i A (h4N2) k «remantadinu». Bjull jeksper biol med 2012; 153 (2): 200—202. [in Russian]
  10. Щелканов М.Ю., Шибнев В.А., Финогенова М.П., Федякина И.Т., Гараев Т.М., Маркова Н.В., Кирилов И.М. Противовирусная активность производных адамантана в отношении вируса гриппа А (h2N1) pdm2009 на модели in vivo. Вопр вирусол 2014; 59 (2): 37— 40. / Shhelkanov M.Ju., Shibnev V.A., Finogenova M.P., Fedjakina I.T., Garaev T.M., Markova N.V., Kirilov I.M. Protivovirusnaja aktivnost’ proizvodnyh adamantana v otnoshenii virusa grippa A (h2N1) pdm2009 na modeli in vivo. Vopr virusol 2014; 59 (2): 37—40. [in Russian]
  11. Li T.C., Chan M.C., Lee N. Clinical Implications of Antiviral Resistance in Influenza. Viruses 2015; 7 (9): 4929—4944.
  12. Naesens L., Stevaert A., Vanderlinden E. Antiviral therapies on the horizon for influenza. Curr Opin Pharmacol 2016; 30: 106—115.
  13. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и её приложения. В 2-х т. М.: Мир; 1984. / Feller V. Vvedenie v teoriju verojatnostej i ejo prilozhenija. V 2-h t. M.: Mir; 1984. [in Russian]
  14. Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Штро А.А., Гаршинина А.В., Мелешкина И.А., Мелешкина И.А. и др. Вопр вирусол 2012; 57 (6): 30—36. / Zarubaev V.V., Anfimov P.M., Shtro A.A., Garshinina A.V., Meleshkina I.A., Meleshkina I.A. i dr. Vopr virusol 2012; 57 (6): 30—36. [in Russian]
  15. Щелканов М.Ю., Попов А.Ф., Симакова А.И., Зенин И.В., Прошина Е.С., Кириллов И.М. и др. Патогенез гриппа: механизмы модуляции белками возбудителя. Журн инфектол 2015; 7 (2): 31—46. / Shhelkanov M.Ju., Popov A.F., Simakova A.I., Zenin I.V., Proshina E.S., Kirillov I.M. i dr. Patogenez grippa: mehanizmy moduljacii belkami vozbuditelja. Zhurn infektol 2015; 7 (2): 31—46. [in Russian]
  16. Tanner E.J., Kirkegaard K.A., Weinberger L.S. Exploiting genetic interference for antiviral therapy. PLoS Genet 2016; 12 (5): e1005986.
  17. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. Вестник РАМН 1999; 3: 36—40. / Glushkov R.G., Gus’kova T.A., Krylova L.Ju., Nikolaeva I.S. Mehanizmy immunomodulirujushhego dejstvija arbidola. Vestnik RAMN 1999; 3: 36—40. [in Russian]
  18. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Готвянская Т.П., Гайдаренко А.Д., Полежаева Н.А., Евсеева Л.Ф., Николаева О.Г. Показатели иммунного статуса при специфической и неспецифической профилактике гриппа у лиц пожилого возраста. ЖМЭИ 2005; 6: 24—28. / Semenenko T.A., Sel’kova E.P., Gotvjanskaja T.P., Gajdarenko A.D., Polezhaeva N.A., Evseeva L.F., Nikolaeva O.G. Pokazateli immunnogo statusa pri specificheskoj i nespecificheskoj profilaktike grippa u lic pozhilogo vozrasta. ZhMJeI 2005; 6: 24—28. [in Russian]
  19. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E., Polyak S. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Current Med Chem 2008; 15: 997—1005.
  20. Leneva I.A., Russell R.J., Boriskin Y.S., Hay A.J. Characteristics of arbidolresistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antiviral Res 2009; 81 (2): 132—140.
  21. Teissier E., Zandomeneghi G., Loquet A., Lavillette D., Lavergne J.P., Montserret R. et al. Mechanism of inhibition of enveloped virus membrane fusion by the antiviral drug arbidol. PLoS One 2011; 6 (1): e15874.
  22. Blaising J., Levy P.L., Polyak S.J., Stanifer M., Boulant S., Pecheur E.I. Arbidol inhibits viral entry by interfering with clathrin-dependent trafficking. Antiviral Res 2013; 100 (1): 215—219.
  23. Бурцева Е.И., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю. Осельтамивир (Tamiflu™): возможность высокоэффективного ле- чения гриппа. Русс мед журн 2008; 16 (2): 69—73. / Burceva E.I., Kolobuhina L.V., Merkulova L.N., Shhelkanov M.Ju. Osel’tamivir (Tamiflu™): vozmozhnost’ vysokojeffektivnogo lechenija grippa. Russ med zhurn 2008; 16 (2): 69—73. [in Russian]
  24. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., Del Mar C.B., Hama R., Thompson M.J. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD008965.
  25. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Вирусы гриппа и система интерферона. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: Медицина; 2005. / Ershov F.I., Kiselev O.I. Virusy grippa i sistema interferona. Interferony i ih induktory (ot molekul do lekarstv). M.: Medicina; 2005. [in Russian]
  26. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел® у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями. Дет инфекц 2011; 10 (1): 36—41. / Vartanjan R.V., Sergeeva Je.M., Cheshik S.G. Ocenka terapevticheskoj jeffektivnosti preparata Kagocel® u detej mladshego i doshkol’nogo vozrasta s ostrymi respiratornymi virusnymi infekcijami. Det infekc 2011; 10 (1): 36—41. [in Russian]
  27. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Малышев Н.А., Щелканов М.Ю., Исаева Е.И., Шестакова О.М. и др. Применение местной интерферонотерапии в комплексном лечении гриппа, осложнённого ангиной / В сб.: Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., ред. Интерферон2011. М.: 2012; 174—181. / Kolobuhina L.V., Merkulova L.N., Malyshev N.A., Shhelkanov M.Ju., Isaeva E.I., Shestakova O.M. i dr. Primenenie mestnoj interferonoterapii v kompleksnom lechenii grippa, oslozhnjonnogo anginoj / V sb.: Ershov F.I., Narovljanskij A.N., red. Interferon2011. M.: 2012; 174—181. [in Russian]
  28. Berry C.M. Understanding Interferon Subtype Therapy for Viral Infections: Harnessing the Power of the Innate Immune System. Cytokine Growth Factor Rev 2016; 31: 83—90.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2017, 62; 1—2

«Кагоцел» или «Тамифлю»? – meds.is

Сравнение эффективности Кагоцела и Тамифли

У Тамифли эффективность больше Кагоцела – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие разное.

Например, если терапевтический эффект у Тамифли более выраженный, то у Кагоцела даже в больших дозах добиться данного эффекта невозможно.

Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Тамифли и Кагоцела тоже разное, как и биодоступность – количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Сравнение безопасности Кагоцела и Тамифли

Безопасность препарата включает множество факторов.

При этом у Тамифли она выше, чем у Кагоцела. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Тамифли, также как и у Кагоцела мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.

Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Тамифли рисков при применении меньше, чем у Кагоцела.

Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Тамифли и Кагоцела.

Сравнение противопоказаний Кагоцела и Тамифли

Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Тамифли малое, но оно больше чем у Кагоцелом. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Тамифли или Кагоцела может быть нежелательным или недопустимым.

Сравнение привыкания у Кагоцела и Тамифли

Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.

Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Кагоцела достаточно схоже со аналогичными значения у Тамифли. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Кагоцела значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Тамифли.

Сравнение побочек Кагоцела и Тамифли

Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.

У Тамифли больше нежелательных явлений, чем у Кагоцела. Это подразумевает, что частота их проявления у Тамифли низкая, а у Кагоцела низкая. Частота проявления – это показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у препаратов разное: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще. При применении Тамифли возможность у организма восстановится быстрее выше, чем у Кагоцела.

Сравнение удобства применения Кагоцела и Тамифли

Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.

Удобство применения у Кагоцела примерно одинаковое с Тамифлью. При этом они не являются достаточно удобными для применения.

Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.

Дата последнего обновления: 2020-12-13 10:31:35

ПОВЫШЕНИЕ ПРОТИВОГРИППОЗНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ОСЕЛЬТАМИВИРА (ТАМИФЛЮ ® ) И УМИФЕНОВИРА (АРБИДОЛА ® ) ПУТЁМ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КАГОЦЕЛОМ ® | Попов

1. Малеев В.В. «Новые» респираторные инфекции. Инфекционные болезни 2005; 3 (4): 5-7. / Maleev V.V. «Novye» respiratornye infekcii. Infekcionnye bolezni 2005; 3 (4): 5-7

2. Щелканов М.Ю., Федякина И.Т., Прошина E.C., Пономаренко P.A., Львов Д.H., Чумаков В.М. и др. Таксономическая структура Orthomyxoviridae: современное состояние и ближайшие перспективы. Вестник РАМН 2011; 5: 12-19

3. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., Бурцева E.Е., Лаврищева В.В., Самохвалов E.È. и др. Пандемический грипп в России: отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной терапии как фактор риска развития тяжёлых форм заболевания. Тер архив 2011; 83 (9): 48-53

4. Щелканов М.Ю., Колобухина Л.В., Львов Д.К. Грипп: история, клиника, патогенез. Леч врач 2011; 10: 33-38

5. Малеев В.В., Селькова Е.П., Простяков И.В., Осипова И.А. Фармако-эпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИвсезоне 2010/2011 гг. Инфекц бол 2012; 10 (3): 15-23

6. Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013

7. Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко К.А. Клиника гриппа, вызванная разными серотипами вируса. Эпидемиол инфекц бол 2015; 6: 39-43

8. Щелканов М.Ю., Львов Д.К. Генотипическая структура рода Influenza A virus. Вестник РАМН 2011; 5: 19-23

9. Шибнев В.А., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Шевченко Е.С., Бурцева Е.И. Новые производные адамантана, способные преодолеть резистентность вируса гриппа А (h2N1) pdm09 и А (h4N2) к «ремантадину». Бюлл экспер биол мед 2012; 153 (2): 200-202

10. Щелканов М.Ю., Шибнев В.А., Финогенова М.П., Федякина И.Т., Гараев Т.М., Маркова Н.В., Кирилов И.М. Противовирусная активность производных адамантана в отношении вируса гриппа А (h2N1) pdm2009 на модели in vivo. Вопр вирусол 2014; 59 (2): 37- 40

11. Li T.C., Chan M.C., Lee N. Clinical Implications of Antiviral Resistance in Influenza. Viruses 2015; 7 (9): 4929-4944.

12. Naesens L., Stevaert A., Vanderlinden E. Antiviral therapies on the horizon for influenza. Curr Opin Pharmacol 2016; 30: 106-115.

13. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и её приложения. В 2-х т. М.: Мир; 1984.

14. Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Штро А.А., Гаршинина А.В., Мелешкина И.А., Мелешкина И.А. и др. Вопр вирусол 2012; 57 (6): 30-36

15. Щелканов М.Ю., Попов А.Ф., Симакова А.И., Зенин И.В., Прошина Е.С., Кириллов И.М. и др. Патогенез гриппа: механизмы модуляции белками возбудителя. Журн инфектол 2015; 7 (2): 31-46

16. Tanner E.J., Kirkegaard K.A., Weinberger L.S. Exploiting genetic interference for antiviral therapy. PLoS Genet 2016; 12 (5): e1005986.

17. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. Вестник РАМН 1999; 3: 36-40.

18. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Готвянская Т.П., Гайдаренко А.Д., Полежаева Н.А., Евсеева Л.Ф., Николаева О.Г. Показатели иммунного статуса при специфической и неспецифической профилактике гриппа у лиц пожилого возраста. ЖМЭИ 2005; 6: 24-28

19. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E., Polyak S. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Current Med Chem 2008; 15: 997-1005.

20. Leneva I.A., Russell R.J., Boriskin Y.S., Hay A.J. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antiviral Res 2009; 81 (2): 132-140.

21. Teissier E., Zandomeneghi G., Loquet A., Lavillette D., Lavergne J.P., Montserret R. et al. Mechanism of inhibition of enveloped virus membrane fusion by the antiviral drug arbidol. PLoS One 2011; 6 (1): e15874.

22. Blaising J., Levy P.L., Polyak S.J., Stanifer M., Boulant S., Pecheur E.I. Arbidol inhibits viral entry by interfering with clathrin-dependent trafficking. Antiviral Res 2013; 100 (1): 215-219.

23. Бурцева Е.И., Колобухина Л.В., Меркулова Л.H., Щелканов М.Ю. Осельтамивир (Tamiflu™): возможность высокоэффективного лечения гриппа. Русс мед журн 2008; 16 (2): 69-73.

24. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., Del Mar C.B., Hama R., Thompson M.J. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD008965.

25. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Вирусы гриппа и система интерферона. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: Медицина; 2005.

26. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел® у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями. Дет инфекц 2011; 10 (1): 36-41

27. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Малышев Н.А., Щелканов М.Ю., Исаева Е.И., Шестакова О.М. и др. Применение местной интерферонотерапии в комплексном лечении гриппа, осложнённого ангиной / В сб.: Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., ред. Интерферон-2011. М.: 2012; 174-181

28. Berry C.M. Understanding Interferon Subtype Therapy for Viral Infections: Harnessing the Power of the Innate Immune System. Cytokine Growth Factor Rev 2016; 31: 83-90

Повышение противогриппозной эффективности Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) путём сочетанного применения с Кагоцелом® Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Повышение противогриппозной эффективности Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) путём сочетанного применения с Кагоцелом®

А. Ф. ПОПОВ’, А. И. СИМАКОВА’, К. А. ДМИТРЕНКО’, М. Ю. ЩЕЛКАНОВ23

1 Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток

2 Дальневосточный федеральный университет, Владивосток

3 Биолого-почвенный институт Дальневосточного отделения, Владивосток

Increased Anti-influenza Efficacy of Oseltamivir (Tamiflu®) and Umifenovir (Arbidol®) by Combined Use with Kagocel®

A. F. POPOV1, A. I. SIMAKOVA1, K. A. DMITRENKO1, M. YU. SHCHELKANOV2

1 Pacific State Medical University, Vladivostok

2 Far Eastern Federal University, Vladivostok

3 The Biological and Soil Institute of the Far Eastern Branch, Vladivostok

Проведено открыггое проспективное сравнительное исследование эффективности монотерапии гриппа противовирусным препаратом в сравнении с комбинированной терапией двух противовирусных препаратов с разным механизмом действия (в рамках зарегистрированных для препаратов показаний к их медицинскому применению) у 200 больных гриппом А (h2N1) pdm09. У всех больных клинический диагноз был подтверждён индикацией вируса в назофарингеальных смывах методом полимеразной цепной реакции с предварительной обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени. Все пациенты случайным образом были разделены на 4 группы по 50 человек, были равнозначны по срокам поступления в стационар, возрасту, полу и срокам лечения от начала заболевания. Группа 1 получала монотерапию Умифеновиром по 800 мг/сут в 4 приёма на протяжении 5 дней; группа 2 — монотерапию Осельтамивиром по 150 мг/сут в два приёма в течение 5 дней; группа 3 — Умифеновир по описанной схеме в сочетании с Кагоцелом по 72 мг/сут в 3 приёма первые 2 дня и 36 мг/сут в 3 приёма в последующие 2 дня; группа 4 — Осельтамивир по описанной схеме в сочетании с Кагоцелом по 72 мг/сут в 3 приёма первые 2 дня и 36 мг/сут в 3 приёма в последующие 2 дня. Критериями клинической эффективности противовирусной терапии были сроки нормализации температуры, уменьшения интоксикации, катаральных симптомов, частоты основных клинических проявлений и частоты развития осложнений — после окончания лечения по сравнению с состоянием до его начала. При оценке длительности симптоматики конечной точкой считали отсутствие проявлений симптомов болезни в течение 24 ч. Исследование показало, что сочетание этиотропных препаратов Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) с противовирусным средством Кагоцел® позволяет существенно повысить терапевтическую эффективность по сравнению с соответствующей монотерапией, что выражается в снижении частоты проявления основных клинических показателей, сокращении продолжительности клинических симптомов и уменьшении частоты развития осложнений. Отмечена хорошая переносимость лечения пациентами.

Ключевые слова: грипп, химиотерапия, сочетанная терапия, этиотропный препарат, индуктор интерферонов, Осельтамивир, Умифеновир, Кагоирл.

An open prospective comparative study of the efficacy ofinfluenza monotherapy with antiviral drug versus combination therapy of two antiviral drugs with different mechanisms of action (within the limits of registered medical use for the drug) was performed in 200 patients with influenza A (h2N1) pdm09. In all patients, the clinical diagnosis was confirmed by the indication of the virus in nasopharyngeal washings by polymerase chain reaction with pre-reverse transcription (RT-PCR) in real time. All patients were randomly divided into 4 groups of 50 people, they were equivalent in terms of admission to hospital, age, sex, and the length of treatment from the onset of the disease. Group 1 received monotherapy with Umifenovir 800 mg/day in 4 divided doses for 5 days; Group 2 — monotherapy with Oseltamivir 150 mg/day in two doses for 5 days; Group 3 — Umifenovir according to the described scheme in combination with Kagocel 72 mg/day in 3 doses for the first 2 days and 36 mg/day in 3 doses in the following 2 days; Group 4 — Oseltamivir according to the described scheme in combination with Kagocel 72 mg/day in 3 doses for the first 2 days and 36 mg/day in 3 doses in the following 2 days. Criteria for the clinical efficacy of antiviral therapy were the time of temperature normalization, decrease ofintoxication, catarrhal symptoms, frequency of the main clinical manifestations, and the frequency of complications development after the end of treatment in comparison with the state before it began. In assessing the duration of the symptomatology, the end point was the absence of symptoms of the disease within 24 hours. The study showed that the combination of etiotropic drugs Oseltamivir (Tamiflu®) and Umifenovir (Arbidol®) with the antiviral agent Kagocel® makes it possible to significantly improve the therapeutic efficacy compared with the corresponding monotherapy, which is expressed by a decrease in the frequency of manifestation of the main clinical indicators, a reduction in the duration of clinical symptoms, and a decrease in the frequency of complications. Good tolerability of treatment by patients was noted.

Keywords: influenza, chemotherapy, combined therapy, etiotropic drug, interferon inductor, Oseltamivir, Umifenovir, Kagocel.

© Коллектив авторов, 2017

Адрес для корреспонденции: Попов Александр Фёдорович, 690002 Владивосток, ул. Острякова, д. 2, ТГМУ

Введение

Грипп (заболевание, этиологически связанное с представителями Influenza virus A, B и C из семейства Orthomyxoviridae) и другие острые респираторные инфекции вирусной этиологии являются наиболее массовыми социально-значимыми заболеваниями. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), несмотря на массовую вакцинацию против гриппа в развитых странах, только тяжёлыми формами гриппа в мире ежегодно заболевают 3—5 млн человек. Заболеваемость гриппом и другими ОРВИ в РФ оценочно составляет 20—40 млн человек в год, из них 40—60% — дети. Гриппозная инфекция играет важную роль в обострении хронических заболеваний и развитии осложнений, нередко являющихся причиной смерти больных: показано, что наличие хронических сердечно-сосудистых или лёгочных заболеваний повышает риск летального исхода при гриппе в десятки раз [1—7].

Противогриппозные препараты являются необходимым элементом системы контроля эпидемического процесса по ряду причин. Во-первых, охват населения вакцинацией не является достаточным даже в развитых странах. Во-вторых, вакцины не защищают от заражения — они снижают риск возникновения тяжёлых форм заболевания, осложнений и летального исхода, поэтому не могут полностью исключить заболеваемость гриппом. В-третьих, эпидемический процесс может вызываться различными вариантами вирусов гриппа, и штаммовый состав современных трёх-или четырёхкомпонентных вакцин, который обновляется ВОЗ дважды в год (один раз для Северного, один — для Южного полушария), не может гарантированно соответствовать актуальным эпидемическим штаммам. В-четвёртых, под действием коллективного иммунитета происходит селекция эскейп-мутантов вируса («генетический дрейф»), так что к концу эпидсезона вирусы гриппа могут заметно отличаться от своих предшественников в начале того же эпидсезона. В-пятых, в результате генетической реассортации и адаптации вируса гриппа А птичьего происхождения к клеткам млекопитающих возможно появление вирусных вариантов совершенно новых субтипов с пандемическим потенциалом, разработка вакцин против которых потребует определённого времени — не менее двух-трёх месяцев, во время которых химиотерапия будет единственным средством сдерживания распространения заболевания [1, 4, 6, 8].

Этиотропные препараты являются основой противовирусной химиотерапии. Однако их широкое внедрение в клиническую практику чревато постепенной селекцией резистентных вирусных штаммов. Поэтому, какие бы эффективные химиотерапевтические схемы ни были доступны

в настоящее время, необходимо проводить постоянные исследования по поиску новых и оптимизации использования существующих химиопре-паратов [4, 6—12]. По мнению некоторых специалистов [5], одним из возможных способов преодоления резистентности является комбинированное применение противовирусных препаратов с различными механизмами действия. Преимущество над монотерапией в этом случае может заключаться не только в синергизме действия, но и в сложности формирования генетического барьера для возникновения резистентности, которая в этом случае требует наличия множественных мутаций в генетической структуре вируса.

Настоящее исследование посвящено сравнительной оценке терапевтической эффективности Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) при монотерапии и в комбинации с Кагоцелом®.

Материал и методы

Пациенты. Включённые в исследование пациенты, находились на лечении в Краевой клинической больнице № 2 г. Владивостока в период с декабря 2013 г. по март 2016 г. Из 200 человек в возрасте от 21 до 60 лет (26,5+4,6 лет), 100 человек (50%) составляли мужчины (21—60 лет; 31,2+4,2 лет) 100 человек (50%) — женщины (23—60 лет; 34,3+4,3 лет). Больные гриппом беременные женщины в исследование не включались. У всех пациентов отсутствовала вакцинация против гриппа, имелся клинический диагноз «Грипп, сред-нетяжёлая форма». Наличие инфекции гриппа А было подтверждено с помощью обследования назофарингеальных смывов методом полимеразной цепной реакции с предварительной обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в режиме реального времени. Пациенты госпитализировались в различные сроки от начала болезни: от нескольких часов до 3 суток.

Химиопрепаты. Умифеновир (Арбидол®) применяли в форме таблеток 100 мг («Фармстандарт», Россия) при монотерапии по следующей схеме: 200 мг 4 раза / сут в течение 5 сут. Осельтамивир (Тамифлю®) применяли в форме капсул 75 мг («Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд», Швейцария) при монотерапии по следующей схеме: 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 сут. Ка-гоцел® (не имеет МНН, только торговое наименование) применяли в форме таблеток 12 мг («Ниармедик Фарма», Россия) только в сочетании с Умифеновиром или Осельтамивиром (см. выше) по схеме: 24 мг 3 раза / сут в течение первых суток, 12 мг 3 раза в сутки в течение последующих суток.

Дизайн исследования эффективности противовирусных препаратов: проспективное открытое сравнительное. Все пациенты были после подписания формы Информированного согласия на участие в исследовании случайным образом разделены на 4 группы по 50 человек. Группа 1 (30 мужчин, 20 женщин; возраст 28,1+2,7 лет; сроки госпитализации от начала заболевания 2,0+0,5 сут) получала монотерапию Умифеновиром; группа 2 (23 мужчины, 27 женщин; 29,2+3,1 лет; 2,7+0,8 сут) — монотерапию Осель-тамивиром; группа 3 (26 мужчин, 24 женщины; 23,6+2,9 лет; сроки — 1,9+0,6 сут.) — комбинированную терапию Умифе-новиром и Кагоцелом®; группа 4 (21 мужчина, 29 женщин; 26,8+3,0 лет; сроки — 1,7+0,6 сут) — терапию Осельтамиви-ром и Кагоцелом®. Группу контроля не формировали по этическим соображениям.

Критерии клинической эффективности противовирусных препаратов: сроки нормализации температуры, уменьшение интоксикации, катаральных симптомов, частоты основных

клинических проявлений и частоты развития осложнений после окончания лечения по сравнению с состоянием до начала лечения. При оценке длительности симптомов конечной точкой считали их отсутствие в течение 24 ч.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов эмпирического (вычисление средних значений и среднеквадратических отклонений) и параметрического (¿-критерий Стьюдента) подходов [13] с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 («StatSoft», США).

Результаты исследования

Течение гриппа во всех группах пациентов характеризовалось типичными клиническими проявлениями [3—7]. Клиника характеризовалась острым началом (100%), быстрым подъёмом температуры до субфебрильных (34,5%) или феб-рильных (65,5%) значений. В острый период заболевания до начала лечения у больных регистрировали симптомы общей интоксикации: слабость (100%), головная боль (70%), миалгия (61%), снижение аппетита (54%), реже регистрировали боли в глазных яблоках (9%). С первого—второго дня болезни у большинства больных имели место катаральные симптомы: насморк (89%), кашель (72%), боли в горле (44%). Картина периферической крови в разгар болезни характеризовалась нормоцито-

зом (71%), реже отмечались лейкопения (15,5%) и лейкоцитоз (13,5%). Клинические показатели до начала лечения во всех четырёх группах пациентов были сопоставимы.

Побочных эффектов в процессе применения химиотерапии во всех группах пациентов выявлено не было. Снижение частоты клинических проявлений гриппа после окончания лечения представлено в табл. 1, продолжительность основных симптомов заболевания — в табл. 2, частота возникновения осложнений — в табл. 3.

Обсуждение результатов

Каждая стадия жизненного цикла вируса гриппа А может стать мишенью для действия противовирусных химиопрепаратов. Однако под действием селективного прессинга со стороны химиопрепарата вирусная популяция постепенно обогащается резистентными вирусными вариантами, и этот эффект проявляется на всех уровнях системной организации — от отдельной инфицированной клетки до крупных человеческих популяций [1, 2, 4—6, 9—12, 14—16]. Последний эффект является наиболее нежелательным, поскольку резко снижает возможности химиоте-

Таблица 1. Частота клинических проявлений гриппа (в %) до начала и после окончания химиотерапии*

Синдром Симптом Группы до начала лечения Группы после окончания лечения

1-я 2-я 3-я 4-я 1-я 2-я 3-я 4-я

Температура Субфебрильная (37,0—37,9°С) 36 32 34 36 4 — — —

Фебрильная (38,0°С и выше) 64 68 66 64 — — — —

Общая Слабость 100 100 100 100 8 2 — 2

интоксикация Головная боль 60 72 80 68 — — — —

Боль в глазных яблоках 10 14 6 6 4 2 — 4

Миалгия 62 76 76 30 — 4 — —

Снижение аппетита 54 64 50 48 8 2 2 2

Симптоматика Кашель 72 86 70 60 6 4 — 2

Насморк 96 86 80 94 4 — — —

Боль в горле 50 42 36 48 — 4 — —

Примечание. Здесь и в табл. 3: * Пациенты группы 1 получали монотерапию Умифеновиром; группы 2 – монотерапию Осельтамивиром; группы 3 – сочетанную терапию Умифеновиром и Кагоцелом®; группы 4 – сочетан-ную терапию Осельтамивиром и Кагоцелом®. В каждой группе было по 50 пациентов.

Таблица 2. Продолжительность клинических проявлений гриппа в зависимости от проводимой противовирусной терапии

Показатель Продолжительность*, сут

группа 1 группа 2 группа 3 группа 4

Лихорадка 6,0+0,9 3,3+0,6 2,0+0,6 1,9+0,5

Общая интоксикация 5,2+0,5 4,0+0,5 3,0+0,6 2,3+0,6

Катаральный синдром 8,2+0,8 5,8+0,6 3,3+0,7 3,3+0,5

Примечание. * Формат представления данных: среднее значение ± математическое ожидание дисперсии.

Таблица 3. Частота возникновения осложнений при гриппе в зависимости от проводимой противовирусной

терапии

Осложнение Встречаемость, %

группа 1 группа 2 группа 3 группа 4

Пневмония 10 6 0 2

Миокардит 2 0 0 0

Синусит 8 6 2 2

рапии как инструмента контроля эпидемического процесса. В целях снижения интенсивности формирования резистентных вирусных штаммов рекомендуется использовать сочетания этиот-ропных химиопрепаратов с различным механизмом действия или же комбинацию этиотропного и иммуномодулирующего препарата [4—6, 14].

Умифеновир (Арбидол®) первоначально рассматривался как иммуностимулятор, повышаю -щий активность фагоцитов и нормализующий абсолютные и относительные показатели имму-нокомпетентных клеток [17, 18]. Именно в этом качестве Арбидол® был введён в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30.12.2009 № 2135 р. Однако в последнее десятилетие накопились экспериментальные данные о том, что Умифеновир обладает прямым ингибирующим действием на репродукцию вируса гриппа А, нарушая процесс слияния мембран вириона и эндосомы, и тем самым инги-бируя проникновение нуклеопротеида в цитоплазму клетки-мишени [4, 6, 14, 19—22].

Осельтамивир (Тамифлю®) является ингибитором вирусной нейраминидазы, тетрамеры которой формируют пепломеры на поверхности ви-риона и основная функция которых заключается в ферментативном отщеплении терминального остатка нейраминовой кислоты от гликанов, способных выступать в качестве рецепторов для вирусного гемагглютинина. Последнее необходимо для открепления от «ложных клеточных рецепторов» и почкования дочерних вирионов от инфицированной клетки [4, 6, 14, 23, 24].

Кагоцел — противовирусный препарат, основным механизмом действия которого является способность индуцировать в организме продукцию собственных интерферонов. Активное вещество Кагоцел — сополимер госсипола с карбоксиметил-целлюлозой (госсипол — природный полифенол, получаемый из хлопчатника), он имеет способность стимулировать продукцию интерферона-альфа и интерферона-бета, обладающих высокой противовирусной активностью [6, 15, 25—28].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что Умифеновир обладает меньшей терапевтической эффективностью в отношении вируса гриппа А по сравнению с Осельтамивиром: длительность лихорадки (см. табл. 2) и частота развития пневмоний (см. табл. 3) в группе 1 статисти-

ЛИТЕРАТУРА

1. Малеев ВВ. «Новые» респираторные инфекции. Инфекционные болезни 2005; 3 (4): 5—7. / Maleev V.V. «Novye» respiratornye infekcii. Infekcionnye bolezni 2005; 3 (4): 5—7. [in Russian]

2. Щелканов М.Ю., Федякина И.Т., Прошина E.C., Пономаренко P.A., Львов Д.Н., Чумаков В.М. и др. Таксономическая структура Orthomyxoviridae: современное состояние и ближайшие перспективы. Вестник РАМН 2011; 5: 12—19. / Shhelkanov M.Ju, Fedjakina I.T., Proshina E.S., Ponomarenko R.A., L’vov D.N., Chumakov V.M. i dr. Taksonomicheskaja struktura Orthomyxoviridae: sovremennoe sosto-

чески достоверно превышает эти показатели для группы 2 (/<0,05 и/><0,05, соответственно). В период реконвалесценции в первой группе в сравнении с группой 2 чаще сохранялись такие симптомы, как субфебрильная температура, снижение аппетита, ринит (/<0,05; /<0,05; /<0,05, соответственно).

Введение в терапевтическую схему индуктора интерферонов препарата Кагоцел® по сравнению с соответствующей монотерапией Осельтамивиром и Умифеновиром позволяет сократить длительность лихорадки (см. табл. 2) (для групп 1 и 3 /<0,0005; для групп 2 и 4 /<0,005), общей интоксикации (для групп 1 и 3 — /<0,05; для групп 2 и 4 — /<0,05) и катарального синдрома: для групп 1 и 3 — /<0,05; для групп 2 и 4 — /<0,05, снизить частоту возникновения пневмоний (/<0,05) и синуситов (/<0,05). Также применение комбинированной терапии позволило снизить частоту сохранения в период реконвалесценции таких симптомов, как слабость: для групп 1 и 3 — /<0,05; для групп 2 и 4 — /<0,05), снижение аппетита (для групп 1 и 3 — /<0,05), кашель: для групп 1 и 3 — /<0,05; для групп 2 и 4 — /<0,05.

Наиболее выраженным синергичное действие Кагоцела® было отмечено при его сочетании с Умифеновиром (группа 3 в табл. 1—3). При этом, практически все показатели группы 3 оказались сопоставимы (неотличимы статистически достоверно) от аналогических показателей группы 4 (см. табл. 1—3), получавшей комбинированную терапию Осельтамивиром и Кагоцелом®.

Таким образом, сочетание этиотропных препаратов Осельтамивира (Тамифлю®) и Умифеновира (Арбидола®) с Кагоцелом® позволяет существенно повысить терапевтическую эффективность по сравнению с соответствующей монотерапией, что выражается в снижении частоты основных клинических показателей, сокращении продолжительности клинических симптомов и уменьшении частоты развития осложнений.

Следует отметить хорошую переносимость проводимой терапии больными. Не были зарегистрированы нежелательные явления, со стороны лабораторных показателей негативные изменения также не отмечены.

Источники финансирования работы: ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС»

janie i blizhajshie perspektivy. Vestnik RAMN 2011; 5: 12—19. [in Russian]

3. КолобухинаЛ.В., МеркуловаЛ.Н., ЩелкановМ.Ю., БурцеваЕ.И., Лаври-щева В.В, Самохвалов Е.И. и др. Пандемический грипп в России: отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной терапии как фактор риска развития тяжёлых форм заболевания. Тер архив 2011; 83 (9): 48—53. / Kolobuhina L.V., Merkulova L.N., ShhelkanovM.Ju, BurcevaEl, Lavrishheva V.V., SamohvalovE.I. idr. Pandemicheskij gripp v Rossii: otlichitel’nye osobennosti klinicheskogo techenija i otsutstvie rannej jetiotropnoj terapii kak faktor riska razvitija tjazhjolyh form zabolevanija. Ter arhiv 2011; 83 (9): 48—53. [in Russian]

4. Щелканов М.Ю., Колобухина Л.В., Львов Д.К. Грипп: история, клиника, патогенез. Леч врач 2011; 10: 33—38. / Shhelkanov M.Ju., Kolobuhina L.V., L’vov D.K. Gripp: istorija, klinika, patogenez. Lech vrach 2011; 10: 33—38. [in Russian]

5. Малеев В В., Селькова Е.П., Простяков И.В., Остова И.А. Фармако-эпидемиологическое исследование течения гриппа и других ОРВИ в сезоне 2010/2011 гг. Инфекц бол 2012; 10 (3): 15—23. / Maleev V.V., Selkova E.P., Prostjakov I.V., Osipova I.A. Farmakojepidemiologicheskoe issledovanie techenija grippa i drugih ORVI v sezone 2010/2011 gg. Infekc bol 2012; 10 (3): 15—23. [in Russian]

6. Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М.: МИА; 2013. / L’vov D.K., red. Rukovodstvo po virusologii. Virusy i virusnye infekcii cheloveka i zhivot-nyh. M.: MIA; 2013. [in Russian]

7. Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко К.А. Клиника гриппа, вызванная разными серотипами вируса. Эпидемиол инфекц бол 2015; 6: 39—43. / Popov A.F., Simakova A.I., Dmitrenko K..A. Klinika grippa, vyzvannaja raznymi serotipami virusa. Jepidemiol infekc bol 2015; 6: 39—43. [in Russian]

8. Щелканов М.Ю., Львов Д.К. Генотипическая структура рода Influenza A virus. Вестник РАМН 2011; 5: 19—23. / Shhelkanov M.Ju, L’vov D.K. Genotipicheskaja struktura roda Influenza A virus. Vestnik RAMN 2011; 5: 19—23. / Shhelkanov M.Ju., Lvov D.K. Genotipicheskaja struktura roda Influenza A virus. Vestnik RAMN 2011; 5: 19—23. [in Russian]

9. Шибнев В.А., Гараев Т.М., Финогенова М.П., Шевченко Е.С., Бурцева Е.И. Новые производные адамантана, способные преодолеть резистентность вируса гриппа А (h2N1) pdm09 и А (h4N2) к «ремантадину». Бюлл экспер биол мед 2012; 153 (2): 200—202. / Shibnev V.A., Garaev T.M., Finogenova M.P., Shevchenko E.S., Burceva E.I. Novye proizvodnye adamantana, sposobnye preodolet’ rezistentnost’ virusa grippa A (h2N1) pdm09 i A (h4N2) k «remantadinu». Bjull jeksper biol med 2012; 153 (2): 200—202. [in Russian]

10. ЩелкановМ.Ю., Шибнев В.А., Финогенова М.П., Федякина И.Т., Гараев Т.М., Маркова Н.В., Кирилов И.М. Противовирусная активность производных адамантана в отношении вируса гриппа А (h2N1) pdm2009 на модели in vivo. Вопр вирусол 2014; 59 (2): 37— 40. / Shhelkanov M.Ju., Shibnev V.A., Finogenova M.P., Fedjakina I.T., Garaev T.M., Markova N.V., Kirilov I.M. Protivovirusnaja aktivnost’ proizvodnyh adamantana v otnoshenii virusa grippa A (h2N1) pdm2009 na modeli in vivo. Vopr virusol 2014; 59 (2): 37—40. [in Russian]

11. Li T.C., Chan M.C., Lee N.Clinical Implications of Antiviral Resistance in Influenza. Viruses 2015; 7 (9): 4929—4944.

12. Naesens L., Stevaert A., Vanderlinden E. Antiviral therapies on the horizon for influenza. Curr Opin Pharmacol 2016; 30: 106—115.

13. Феллер В. Введение в теорию вероятностей и её приложения. В 2-х т. М.: Мир; 1984. / Feller V. Vvedenie v teoriju verojatnostej i ejo prilozhenija. V 2-h t. M.: Mir; 1984. [in Russian]

14. Зарубаев В В., Анфимов П.М., Штро А.А., Гаршинина А.В., Мелешки-на И.А., Мелешкина И.А. и др. Вопр вирусол 2012; 57 (6): 30—36. / Zarubaev V.V., Anfimov P.M., Shtro A.A., Garshinina A.V., Meleshkina I.A., Meleshkina I.A. i dr. Vopr virusol 2012; 57 (6): 30—36. [in Russian]

15. Щелканов М.Ю., Попов А.Ф., Симакова А.И., Зенин И.В., Прошина Е.С., Кириллов И.М. и др. Патогенез гриппа: механизмы модуляции белками возбудителя. Журн инфектол 2015; 7 (2): 31—46. / Shhelkanov M.Ju., Popov A.F., Simakova A.I., Zenin I.V., Proshina E.S., Kirillov I.M. i dr. Patogenez grippa: mehanizmy moduljacii belkami vozbuditelja. Zhurn infektol 2015; 7 (2): 31—46. [in Russian]

16. TannerE.J., KirkegaardK.A., Weinberger L.S. Exploiting genetic interference for antiviral therapy. PLoS Genet 2016; 12 (5): e1005986.

17. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крьыова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. Вестник РАМН 1999; 3: 36—40. / Glushkov R..G, Gus’kova T.A., Krylova L.Ju, Nikolaeva I.S. Mehanizmy immunomodulirujushhego dejstvija arbidola. Vestnik RAMN 1999; 3: 36—40. [in Russian]

18. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Готвянская Т.П., Гайдаренко А.Д., Полежаева Н.А., Евсеева Л.Ф., Николаева О.Г. Показатели иммунного статуса при специфической и неспецифической профилактике гриппа у лиц пожилого возраста. ЖМЭИ 2005; 6: 24—28. / Semenenko T.A., Selkova E.P., Gotvjanskaja T.P., Gajdarenko A.D., Polezhaeva N.A., Evseeva L.F., Nikolaeva O.G. Pokazateli immunnogo statusa pri specificheskoj i nespecificheskoj profilaktike grippa u lic pozhilogo vozrasta. ZhMJeI 2005; 6: 24—28. [in Russian]

19. Boriskin Y., Leneva I., Pecheur E., Polyak S. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Current Med Chem 2008; 15: 997—1005.

20. Leneva I.A., Russell R.J., Boriskin Y.S., Hay A.J. Characteristics of arbidol-resistant mutants of influenza virus: implications for the mechanism of anti-influenza action of arbidol. Antiviral Res 2009; 81 (2): 132—140.

21. Teissier E., Zandomeneghi G., Loquet A., Lavillette D., Lavergne J.P., Montserret R. et al. Mechanism of inhibition of enveloped virus membrane fusion by the antiviral drug arbidol. PLoS One 2011; 6 (1): e15874.

22. Blaising J., Levy P.L., Polyak S.J., Stanifer M., Boulant S., Pecheur E.I. Arbidol inhibits viral entry by interfering with clathrin-dependent trafficking. Antiviral Res 2013; 100 (1): 215—219.

23. Бурцева Е.И., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю. Осельтамивир (Tamiflu™): возможность высокоэффективного лечения гриппа. Русс мед журн 2008; 16 (2): 69—73. / Burceva E.I., Kolobuhina L.V., Merkulova L.N., Shhelkanov M.Ju. Osel’tamivir (Tamiflu™): vozmozhnost’ vysokojeffektivnogo lechenija grippa. Russ med zhurn 2008; 16 (2): 69—73. [in Russian]

24. Jefferson T., Jones M.A., Doshi P., Del Mar C.B., Hama R., Thompson M.J. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD008965.

25. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Вирусы гриппа и система интерферона. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: Медицина; 2005. / Ershov F.I., Kiselev O.I.Virusy grippa i sistema interfer-ona. Interferony i ih induktory (ot molekul do lekarstv). M.: Medicina; 2005. [in Russian]

26. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел® у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями. Дет инфекц 2011; 10 (1): 36—41. / Vartanjan R.V., Sergeeva Je.M., Cheshik S.G. Ocenka terapevticheskoj jeffektivnosti preparata Kagocel® u detej mladshego i doshkol’nogo vozrasta s ostrymi respiratornymi virusnymi infekcijami. Det infekc 2011; 10 (1): 36—41. [in Russian]

27. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Малышев Н.А., Щелканов М.Ю., Исаева Е.И., Шестакова О.М. и др. Применение местной интерфе-ронотерапии в комплексном лечении гриппа, осложнённого ангиной / В сб.: Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., ред. Интерферон-2011. М.: 2012; 174—181. / KolobuhinaL.V., MerkulovaL.N., Malyshev N.A., Shhelkanov M.Ju., Isaeva E.I., Shestakova O.M. i dr. Primenenie mestnoj interferonoterapii v kompleksnom lechenii grippa, oslozhn-jonnogo anginoj / V sb.: Ershov F.I., Narovljanskij A.N., red. Interferon-2011. M.: 2012; 174—181. [in Russian]

28. Berry C.M. Understanding Interferon Subtype Therapy for Viral Infections: Harnessing the Power of the Innate Immune System. Cytokine Growth Factor Rev 2016; 31: 83—90.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Попов Александр Фёдорович — д.м.н., профессор; профессор кафедры инфекционных болезней Тихоокеанского государственного медицинского университета, Владивосток Симакова Анна Ивановна — д.м.н., доцент; заведующая кафедрой инфекционных болезней Тихоокеанского государственного медицинского университета, Владивосток Дмитренко Ксения Александровна — ассистент кафедры инфекционных болезней Тихоокеанского государственного медицинского университета, Владивосток

Щелканов Михаил Юрьевич — д.б.н., доцент; заведующий лабораторией экологии микроорганизмов Школы биомедицины Дальневосточного федерального университета, Владивосток, Россия; заведующий лабораторией вирусологии Биолого-почвенного института Дальневосточного отделения Российской академии наук, Владивосток

НОВОСТИ

Очередная встреча ветеранов и пенсионеров Старого города в клубе «Здоровье» прошла на днях в поликлинике №2 и была посвящена самой актуальной проблеме осенне-зимнего сезона: гриппу и острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ и ОРЗ).

Врач-терапевт поликлиники №2 Лариса Александровна Кузнецова рассказала о вирусной природе гриппа, о том, с какой частотой обычно повторяются эпидемии, вызываемые различными штаммами вируса, о наиболее частых осложнениях этой опасной болезни. Напомнила основные симптомы гриппа – повышение температуры тела, иногда до 40 градусов, резкие головные боли, боли в груди, сухой надсадный кашель, заложенный нос, першение горла. Заболевание  длится обычно 3-5 дней. Если высокая температура держится дольше – это уже осложнения. К врачу обращаться необходимо в самом начале заболевания, особенно детям и людям пожилого возраста! Собравшимся напомнили, что неосложненный грипп антибиотиками не лечат. В начале заболевания надо принимать противовирусные препараты (тамифлю, кагоцел, ингавирин, оцилло-кокцинум и т.д.), принимать жаропонижающие при высокой температуре, пить много жидкости.  Осложнения гриппа бывают легочные (пневмония, гнойный абсцесс легкого) и нелегочные (фарингиты, трахеиты, синуситы). При осложнениях назначается антибактериальная терапия (то есть уже потребуются антибиотики), но только под контролем врача!

Одним из самых действенных способов избежать гриппа является вакцинация. В Обнинске сделать прививку от гриппа могут все желающие, причем бесплатно. Для этого необходимо обратиться  к своему участковому терапевту. Прививка против гриппа имеет ряд противопоказаний. Она не рекомендована при наличии онкологических заболеваний, непереносимости куриного белка. Если есть признаки уже подхваченной инфекции, то прививку лучше перенести на две недели.

Помешать проникновению инфекции в организм могут такие препараты, как оксолиновая мазь или ее более современный и мощный заменитель – спрей «Ирс 19». Этот спрей, если его наносить на слизистую носа, помогает защититься сразу от 19 назальных инфекций. В профилактических целях можно принимать увеличенные дозы аскорбиновой кислоты.

Другие острые вирусные инфекции: ад­еновирусные, риновирусные, норавирусные – тоже  протекают с повышением температуры, но она бывает не такой высокой, как при гриппе. Иногда даже обходится совсем без повышения температуры. Лечение такое же, как при гриппе, с применением противовирусных препаратов. Грипп отличается от этих заболеваний более высокой температурой и надсадным кашлем с болями в груди.

Главного врача В.А. Петрова, присоединившегося к встрече, ветераны встретили дружными аплодисментами, приветствуя его не только как главного врача Клинической больницы №8 ФМБА России, но и как депутата городского Собрания.

Какие же рекомендации дал пенсионерам доктор Петров, один из ведущих инфекционистов страны?

– Организму нужно помогать преодолеть бактериальные инфекции, а это наиболее эффективно делают противовирусные препараты, и прежде всего арбидол, в разработке которого принимали участие обнинские ученые. Годятся также кагоцел и интерферон.

– Ни в коем случае при гриппе нельзя принимать аспирин! Он разжижает кровь, и появляется риск сильного внутреннего кровотечения.

– Наиболее эффективны препараты группы  парацетамола и ибупрофена (нурофен и другие). Но любой препарат должен назначать врач, особенно для детей и пожилых людей. Самолечением заниматься опасно! 

– Чрезмерно увлекаться борьбой с температурой не стоит. Температура – защитная реакция организма, высокая температура убивает вирусы, но при этом изматывает и самого больного. Поэтому надо стараться поддержать равновесие в организме – позволить температуре время от времени подняться, но не терпеть ее слишком долго, особенно если больной ее плохо переносит.

Главный врач также высказался в пользу прививки от гриппа, в том числе и детей старше полугодовалого возраста. Участники встречи охотно слушали В.А. Петрова, задавали свои вопросы и получали на них ответы. А участник встречи В. С. Дмитриева в знак благодарности подарила главному врачу одну из книг по истории Обнинска, в которой есть немалая доля ее собственных воспоминаний как одного из старожилов города.

Сразу после встречи все желающие смогли сделать прививку от гриппа в прививочном кабинете поликлиники №2.

В завершение встречи участники клуба «Здоровье» договорились, что следующее мероприятие состоится в ноябре, а клуб теперь будет работать в расширенном режиме и приглашать на свои встречи больше людей. Клуб живет и развивается, помогая пожилым людям заботиться о своем здоровье и получать радость от общения.

Фотографии:

Динамика цитокинов (IFNγ, IFNα, IL-18, TNFα) при лечении среднетяжелого гриппа А (h2N1) pdm09 (2013—2016 гг.) осельтамивиром (Тамифлю) и умифеновиром (Арбидол) в монотерапии и в сочетании с Кагоцелом

ОРЗ — острое респираторное заболевание

IFN (interferon) — интерферон (ы)

IFNa (interferon-alpha) — интерферон-α

IFNγ (interferon-gamma) — интерферон-γ

IL-18 (interleukin-18) — интерлейкин-18

TNFa (tumornecrosisfactoralpha) — α-фактор некроза опухолей

Грипп — острое респираторное заболевание (ОРЗ), этиологически связанное с вирусами гриппа А, В и С, относящихся соответственно к родам Influenzavirus A, Influenzavirus B, Influenzavirus C семейства Orthomyxoviridae [1, 2]. Наибольшее эпидемическое значение имеет вирус гриппа А, который вносит значительный вклад в ежегодный сезонный подъем заболеваемости ОРЗ и периодически (с интервалом 10—40 лет) вызывает опасные пандемии. Последняя такая пандемия была в 2009—2010 гг. и этиологически связана с вариантом вируса гриппа, А (h2N1) pdm09, который продолжает циркулировать в человеческой популяции как обычный эпидемический штамм [2—4].

Несмотря на то что антигриппозные вакцины являются эффективным профилактическим средством, заболеваемость гриппом остается значительной (только в Российской Федерации болеют 20—40 млн человек ежегодно), что определяет необходимость широкого применения противовирусных химиопрепаратов в терапевтической практике [2—5]. Как можно более ранее назначение этиотропных противовирусных препаратов снижает риск развития осложнений [1, 2, 6].

Клетки столбчатого эпителия служат основными мишенями для вируса гриппа, А [2—4, 7]. Центральным звеном защиты эпителиальной ткани от гриппозной инфекции является продукция интерферонов (IFN — interferon) [2, 4, 7—9]. Однако связь между вирусной нагрузкой и концентрацией IFN носит сложный характер. С одной стороны, вирусный белок NS1, способный взаимодействовать с двуцепочечными РНК и регуляторными белками клетки-хозяина, подавляет продукцию IFN [2, 7, 10, 11]. С другой стороны, апоптотические и последующие некротические поражения эпителия и эндотелия микрососудов могут приводить к повышению уровня воспалительных цитокинов, в первую очередь α-фактора некроза опухолей (TNFα — tumor necrosis factor), что может выражаться в развитии «цитокинового шторма», особенно часто наблюдаемого при инфекции высоковирулентными штаммами вируса гриппа, А птичьего происхождения [2, 12—14].

В данном исследовании представлен анализ динамики некоторых цитокинов — IFNγ, IFNα, TNFα и интерлейкина-18 (IL-18 — interleukin-18) — у пациентов с подтвержденным диагнозом «грипп А, среднетяжелая форма» при различных типах лечения.

Материалы и методы

В исследование включили 200 пациентов (21 год—60 лет; 26,5±4,6 года), из которых 100 (50%) — мужчины (21 год—60 лет; 31,2±4,2 года) и 100 (50%) — женщины (23 года—60 лет; 34,3±4,3 года), находившихся на лечении в инфекционном отделении Краевой клинической больницы № 2 (Владивосток) и кафедры инфекционных болезней Тихоокеанского государственного университета Минздрава России (Владивосток) в период с декабря 2013 г. по март 2016 г. У всех пациентов имелся диагноз «грипп А, среднетяжелая форма», лабораторно подтвержденный исследованием назофарингеальных смывов методом полимеразной цепной реакции с предварительной обратной транскрипцией и гибридизационно-флюоресцентной детекцией в реальном времени с помощью тест-систем АмплиСенс Influenza virus A/B-FL и АмплиСенс Influenza virus А/h2-swine-FL (ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия). У всех пациентов отсутствовала вакцинация против гриппа. Госпитализация проводилась в период от нескольких часов до 3 сут от начала болезни.

Пациентов разделили на 4 случайные выборки по 50 человек, которые были сопоставимы по срокам поступления в стационар, возрасту, полу и срокам лечения от начала заболевания. Пациенты 1-й группы получали монотерапию умифеновиром (Арбидол) в дозе 800 мг/сут в 4 приема на протяжении 5 сут; 2-й группы — монотерапию осельтамивиром (Тамифлю) 150 мг/сут в 2 приема на протяжении 5 сут; 3-й группы — умифеновир (Арбидол) по описанной выше схеме в сочетании с Кагоцелом 72 мг/сут в 3 приема первые 2 сут и 36 мг/сут в 3 приема в последующие 2 сут; 4-й группы — осельтамивир (Тамифлю) по описанной выше схеме в сочетании с Кагоцелом 72 мг/сут в 3 приема первые 2 сут и 36 мг/сут в 3 приема в последующие 2 сут.

В контрольную группу включили 30 здоровых добровольцев (21 года—64 лет; 25,6±5,4 года), сопоставимых по полу и возрасту с пациентами, включенными в данное исследование: 12 (40%) мужчин (23—64 лет; 27,2±6,2 года) и 18 (60%) женщин (21—56 лет; 24,1±4,9 года). Критериями включения в контрольную группу служили отсутствие психических, онкологических, гематологических заболеваний, в том числе хронических заболеваний внутренних органов в стадии декомпенсации, отсутствие хронических вирусных инфекций, беременности и периода лактации у женщин, наркологической и алкогольной зависимости, а также согласие соблюдать протокол исследования. Все клинические, лабораторные обследования членов контрольной группы выполнены в том же объеме, что и пациентов, проходивших лечение.

Состояние иммунологической реактивности организма оценивали дважды: при поступлении в инфекционное отделение (1—3-и сутки заболевания) и в период ранней реконвалесценции (7—8-е сутки заболевания): производили забор венозной крови для определения концентрации IFNγ, IFNα, IL-18, TNFα методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Research & Diagnostics Systems, Inc. (США) согласно рекомендациям производителя.

Статистическую обработку полученных данных (средние значения, среднеквадратические отклонения, критерий W Шапиро—Уилка, критерий t Стьюдента, корреляционный анализ Пирсона, критерий Фишера, корреляционный анализ Спирмена) проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 («StatSoft, Inc.», США). Исследование одобрено Междисциплинарным комитетом по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (протокол № 8 от 27.04.2015 г.).

У всех пациентов в острый период гриппа, А по сравнению с группой контроля отмечено статистически значимое увеличение уровня IFNγ в 15,4 раза, IFNα в 11,2 раза, IL-18 8,9 раза (табл. 1). Статистически значимого изменения уровня TNFα у инфицированных пациентов не выявлено, хотя он был несколько ниже, составляя 65% от уровня контрольной группы. В период ранней реконвалесценции концентрация IFNα снизились почти в 2 раза по сравнению с уровнем контрольной группы. При этом концентрация IFNγ, хотя и снизилась в 2,6 раза относительно острого периода, но по-прежнему достоверно превышала значение контрольной группы (см. табл. 1).

Таблица 1. Концентрация цитокинов у пациентов с гриппом, А и контрольной группы Примечание. * — критерий t Стьюдента; р1 — для различий между концентрацией цитокинов у здоровых и инфицированных пациентов в острый период гриппа А; р2 — для различий между концентрацией цитокинов у здоровых и инфицированных пациентов в период ранней реконвалесценции гриппа А.

В группах, получавших монотерапию умифеновиром (Арбидол) и осельтамивиром (Тамифлю) в периоде ранней реконвалесценции отмечено резкое снижение концентрации IFNα даже ниже уровня контрольной группы (табл. 2). В то же время у пациентов 3-й и 4-й групп, получающих комбинированную терапию с Кагоцелом, концентрация IFNα, хотя и снижалась по сравнению с таковой в острый период, оставалась на уровне контрольной группы. Концентрация IL-18 на фоне лечения умифеновиром (Арбидол) снижалась незначительно, в то время как добавление в схему лечения Кагоцела снижало этот показатель в 1,6 раза, но по сравнению с контрольной группой остается статистически значимо выше. Уровень IL-18 в период реконвалесценции во 2-й и 4-й группах статистически значимо выше, чем у здоровых людей. Уровень IFNγ достоверно снижался в период реконвалесценции во всех группах инфицированных пациентов, но наиболее заметное снижение наблюдалось на фоне монотерапии. Статистически значимого изменения уровня TNFα у больных во всех группах не выявлено, но в группах, получавших монотерапию, в период реконвалесценции определялись более низкие его концентрации по сравнению с контрольной группой (см. табл. 2).

Таблица 2. Концентрации цитокинов у пациентов с гриппом, А на фоне различных видов терапии

Использованные в данной работе химиопрепараты обладают различными механизмами действия, поэтому могут применяться как в монотерапии, так и в различных комбинациях. Осельтамивир (Тамифлю) ингибирует активность вирусной нейраминидазы [2, 15], которая необходима как на этапе проникновения в клетку для «редактирования» связывания с «ложными клеточными рецепторами», так и на этапе почкования дочерних вирионов [2, 3, 7]. Умифеновир (Арбидол) ингибирует процесс слияния мембран вириона и эндосомы в цитоплазме [2, 16], препятствуя проникновению нуклеопротеида в ядро клетки-мишени, где осуществляется репликация вируса гриппа, А [2, 3, 7]. Кагоцел индуцирует продукцию IFNα и IFNβ, обладающих высокой противовирусной активностью [2, 17, 18].

Полученные результаты свидетельствуют, что при гриппе, А происходит ранняя (1—3-и сутки) продукция противовирусных цитокинов, IFNα и IFNγ с последующим снижением их уже в период ранней реконвалесценции (7—8-е сутки), что объясняется истощением компенсаторных возможностей иммунной системы. Это снижение наиболее четко выражено на фоне этиотропной монотерапии гриппа, А осельтамивиром (Тамифлю) и умифеновиром (Арбидол), приводя к дефициту уровня IFNα по сравнению с контрольной группой. Сочетание этиотропных препаратов с иммуномодулятором Кагоцелом позволяет компенсировать этот дефицит и сохранить концентрацию противовирусных цитокинов на уровне, сопоставимом с таковым в контрольной группе здоровых людей.

Известно, что IL-18 является эффективным индуктором для IFNγ [19, 20], что и объясняет сохранение повышенного уровня данного показателя в период ранней реконвалесценции. IFNγ обладает способностью усиливать противовирусное и противовоспалительное действие IFNα [20]. В нашем исследовании у нескольких пациентов при определении уровня IFNα его значение оказалось несколько ниже, чем у большинства пациентов в остром периоде при достаточно высоком уровне IFNγ, тем не менее в период реконвалесценции уровень IFNα этих пациентов «сравнялся» с уровнем других пациентов.

Сочетание этиотропных вирусных препаратов с Кагоцелом (вероятно, и с другими иммуномодуляторами, что требует дополнительной верификации) повышает эффективность противовирусной терапии. Кроме того, еще раз показано, что мониторинг противовирусных цитокинов в процессе лечения гриппа, А является удобным инструментом верификации эффективности противовирусной терапии и нуждается в более широком внедрении в лечебную практику.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

рейтинг топ-10 недорогих и эффективных средств по версии КП

Осенне-зимний период всегда предполагает подъем заболеваемости острыми респираторными инфекционными заболеваниями, в том числе и гриппом. Вирусы нескольких типов гриппа поражают и детей, и взрослых. Все три (А, В, С) типа передаются воздушно-капельным путем и несут в себе высокие риски постгриппозных осложнений. Из-за распространенности гриппа люди потеряли бдительность и забыли, что заболевание способно привести к летальному исходу.

Многие фармацевтические компании трудятся над изобретением таблеток от гриппа, чтобы не допустить развития осложнений. На пике популярности препараты для стимуляции иммунитета и симптоматическая терапия — медикаменты, которые борются с неприятными спутниками болезни: с насморком, жаром, ознобом, кашлем, ломотой в теле. Подбор препарата для того, чтобы перенести болезнь легче, — задача терапевта. Ниже представлен список часто назначаемых средств для победы над гриппом.

Рейтинг топ-10 недорогих и эффективных таблеток от гриппа по версии КП

1. Ингавирин

Ингавирин. Фото: Валента Фарм

Препарат, способный при комплексном лечении помочь иммунитету бороться с вирусом гриппа. Данное противовирусное средство стимулирует организм вырабатывать интерферон — белок, который отвечает за уничтожение вирусов-вторженцев. Самостоятельно данная иммуномодулирующая таблетка вирус гриппа А и В победить не в состоянии, но выступает как вспомогательное средство на пути к выздоровлению.

Препарат выпускается в форме капсул и разрешен детям старше 13 лет. Беременным и кормящим мамам препарат не рекомендуется использовать.

2. Арбидол

Арбидол. Фото: Фармстандарт-Лексредства

Средство для борьбы с вирусом гриппа типов А и В, которое не дает вирусу размножаться, тем самым существенно снижает риск осложнений гриппа. Производитель говорит о том, что исследования препарата показали профилактическую пользу от Арбидола у пациентов от 2 до 90 лет.

Препарат представлен в нескольких формах и дозировках: в капсулах и таблетках для взрослых и детей старше 12 лет, и отдельно для детей от 3 лет в форме суспензии.

Как и многие другие препараты, Арбидол противопоказан в период вынашивания ребенка (I триместр — категорически воспрещен).

3. Кагоцел

Кагоцел. Фото: Ниармедик

Механизм действия Кагоцела схож с ранее описанным Ингавирином — препарат напрямую с вирусом не борется, а провоцирует иммунный ответ организма на болезнетворные клетки. Применяется для лечения и профилактики ОРВИ и гриппов.

Разрешен детям с 3 лет. В период беременности и лактации препарат не используется. Выпускается в форме таблеток в пачках от 10 шт.

4. Тамифлю

Тамифлю. Фото: F.Hoffmann-La Roche

Препарат предназначен для помощи вашему иммунитету в период активизации респираторных заболеваний. Благодаря иммуномоделирующим свойствам Тафимлю грипп переносится легче.

Тамифлю разрешен к употреблению годовалым малышам в форме суспензии и взрослым без заболеваний почек в форме капсул.

5. Амиксин

Амиксин. Фото: Фармстандарт-Лексредства

Амиксин призван помочь остановить простуду и грипп. Производитель заверяет, что препарат эффективен на всех этапах заболевания: от начала до тяжелого течения с осложнениями. По аналогии с Ингавирином и Кагоцелом провоцирует выработку интерферона, который ведёт борьбу с вирусом гриппа.

Препарат подходит для лиц старше 18 лет. Детский возраст до 7 лет является противопоказанием для его приема, запрещено и применение средства при беременности и грудном вскармливании. Совместим с антибиотиками, представлен только в форме таблеток.

6. Ринза

Ринза. Фото: Unique Pharmaceuticals

Индийское средство для облегчения гриппозного состояния, пользующееся популярностью у пациентов. Прием с первых дней заболевания помогает быстрее пойти на поправку. Препарат борется с симптомами гриппа и простуды, оказывает обезболивающее и жаропонижающее действие.

Детям до 15 лет, беременным и кормящим женщинам препарат не рекомендуется. В инструкции препарата производитель указывает на применение его с осторожностью у лиц с сопутствующими заболеваниями (со стороны сердца, печени, почек и т.д.). Преимуществом препарата является ценовая категория.

7. Цитовир

Цитовир. Фото: Цитомед

Минимизировать риск возникновения осложнений и бороться с симптомами гриппа призван помочь Цитовир.

Капсулы с иммуностимулирующим действием для взрослых и сироп для детей старше 12 месяцев. Производитель не рекомендует препарат беременным и кормящим женщинам ввиду отсутствия клинических испытаний препарата в данной группе.

8. Терафлю

Терафлю. Фото: Famar Orleans

Лекарство в форме порошка направлено на борьбу с распространенными симптомами гриппа и простуды. Блокируя рецепторы, препарат помогает избавиться от головной боли и насморка. Именно противоотечные свойства помогут носу задышать.

Средство расфасовано в пакетики с порошком для приготовления раствора, имеются различные вкусы. Препарат не рекомендован детям до 12 лет, беременным и кормящим женщинам.

9. Антигриппин

Антигриппин. Фото: Natur Produkt

Голландский препарат с говорящим названием обладает жаропонижающим и обезболивающим эффектом. Антигриппин уменьшает отек слизистой носа, помогая восстановить дыхание при заложенности носа.

Форма выпуска — шипучие таблетки и порошок для приготовления раствора. Разрешен детям с 3 лет.

10. Фервекс

Фервекс. Фото: UPSA

Средство для устранения симптомов гриппа и простуды в форме порошка для приготовления раствора поможет избавиться от головной боли и заложенности носа.

Разрешен к применению у детей старше 15 лет. Безопасность препарата для беременных и кормящих не изучена, а вот людям с язвенной болезнью желудка Фервекс противопоказан. 

Как выбрать таблетки от гриппа

Современные средства для лечения гриппа делятся условно на две группы: 

  • стимулирующие работу нашего иммунитета и тормозящие размножение вируса;
  • направленные на борьбу с неприятными симптомами вирусного заболевания (жар, ломота, насморк, слабость).

Несмотря на то, что грипп очень распространённое заболевание, любые препараты для лечения назначает специалист после осмотра и обследования. Самолечение может привести к серьезным осложнениям и хронической форме заболеваний.

Популярные вопросы и ответы

Как отличить грипп от ОРВИ?

Грипп развивается стремительно и сопровождается высокой температурой, в то время как при ОРВИ она редко поднимается выше 38 градусов, а состояние больного ухудшается постепенно.

При каких симптомах надо вызывать скорую?

Помимо угрожающих жизни состояний, незамедлительно вызвать бригаду скорой помощи нужно если обнаружена кровь в мокроте/моче/кале и в случае несбиваемой температуры выше 38 градусов.

Можно ли самому заниматься лечением?

Знания, которые вы почерпнули из отзывов о лекарствах в интернете и на форумах, обсуждая грипп, — не повод заниматься самолечением. Своевременное обращение к специалисту поможет вам вылечить грипп в максимально короткий срок.

Фиаско с Тамифлю и извлеченные уроки

Indian J Pharmacol. 2015 январь-февраль; 47(1): 11–16.

Yogendra Kumar Gupta

Отдел фармакологии, AIIMS, Ансари Нагар, Нью-Дели, Индия

Минакши Мину

Отдел фармакологии, AIIMS, Ансари Нагар, Нью-Дели, Индия

Prafull Mohan

, Ансари Нагар, Нью-Дели, Индия

Факультет фармакологии, AIIMS, Ансари Нагар, Нью-Дели, Индия

Поступила в редакцию 8 июля 2014 г.; Пересмотрено 11 октября 2014 г .; Принято 19 декабря 2014 г.

Copyright: © Indian Journal of Pharmacology

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа правильно цитируется.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Осельтамивир (Тамифлю), ингибитор нейраминидазы, был одобрен для лечения сезонного гриппа Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1999 году.Ряд рандомизированных контролируемых исследований, систематических обзоров и метаанализов подчеркивали благоприятный профиль эффективности и безопасности. Большинство из них финансировались компанией «Рош», которая также первой выпустила на рынок и продвинула этот препарат. В 2005 и 2009 годах нарастающий страх перед пандемическим гриппом привел к тому, что видные регулирующие органы, такие как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Центры по контролю и профилактике заболеваний, Европейское агентство по лекарственным средствам и другие, рекомендовали его использовать для лечения и профилактики гриппа и это накопление как мера, чтобы пережить кризис.Начали поступать сообщения о серьезных нежелательных явлениях, особенно нейропсихиатрических явлениях, связанных с Тамифлю, что привело к целому ряду вопросов о клинической полезности этого препарата. В недавнем Кокрановском обзоре и связанных с ним статьях ставится под сомнение соотношение риска и пользы препарата, помимо того, что возникают сомнения в отношении решения регулирующих органов об его одобрении. Рекомендации по созданию запасов указанного препарата, данные различными международными организациями, а именно ВОЗ, также были подвергнуты тщательному анализу. Хотя многие рецензенты назвали сагу о Тамифлю «дорогостоящей ошибкой», этот эпизод преподносит нам несколько важных уроков.В этой статье мы всесторонне пересматриваем эту тему, и мы продолжаем предлагать некоторые способы и средства, чтобы избежать подобной ситуации в будущем.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Кокрановский обзор, пандемия гриппа, h2N1, «Рош», накопление запасов, Тамифлю предложено быть эффективным при сезонном гриппе, благодаря его, казалось бы, рутинному процессу регулирования.Фармацевтическая компания Roche выпустила осельтамивир на мировой рынок под торговой маркой Tamiflu. После одобрения FDA США Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) вскоре последовало их примеру. Хронология его клинического развития представлена ​​в [1,2,3,4,5]

Таблица 1

Хронология клинического развития осельтамивира

Серьезные нежелательные явления были впервые зарегистрированы в ходе постмаркетингового наблюдения в Японии, Великобритании. , а впоследствии и из других мест, хотя в большинстве опубликованных статей о них не сообщалось.Недавний Кокрейновский обзор и серия статей в British Medical Journal (BMJ) раскрыли правду об истории успеха осельтамивира, который, кстати, является одним из самых прибыльных источников дохода для «Рош». Необъяснимо, что, несмотря на отсутствие научно обоснованных данных об эффективности и безопасности осельтамивира, авторитетные организации, такие как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), EMA, FDA США не только рекомендовали рассматриваемый препарат для лечение и профилактика гриппа, но и его накопление.

Это фиаско, по сути, дает нам возможность сформулировать осязаемые уроки, чтобы защититься от подобных научных нарушений в будущем. Необходимо рассмотреть изменения в процессе внедрения нового препарата в систему общественного здравоохранения и повысить подотчетность и прозрачность в том, как мы практикуем науку.

О гриппе и осельтамивире

Сезонный грипп — заразная вирусная инфекция, обычно протекающая в легкой форме.Иногда возникают такие осложнения, как пневмония, бронхит, средний отит, миокардит, перикардит, неврологические осложнения (а именно спутанность сознания, судороги, психоз, неврит, поперечный миелит и энцефаломиелит) и обезвоживание [6, 7]. Причина может быть вторичной бактериальной. заболевание или естественное течение вирусного заболевания.

Осельтамивир, аналог сиаловой кислоты, сдерживает вирусную популяцию до одного поколения, снижает вирусную нагрузку и, таким образом, сдерживает инфекцию и ее исходы.[8]

Осельтамивир принимают внутрь и всасываются из ЖКТ.Его активная часть образуется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы. Его период полувыведения составляет 6-10 часов при хорошей пероральной биодоступности. Побочные эффекты включают тошноту, диарею, бессонницу, боль в животе и головную боль.[8]

Успех осельтамивира в реальности

В течение 1990-х годов компания «Рош» спонсировала 40 клинических испытаний осельтамивира. Одним из таких испытаний, которое послужило сильным аргументом в пользу осельтамивира, было рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), опубликованное в 2000 году в Журнале Американской медицинской ассоциации.[9] В этом РКИ, проведенном на здоровых пациентах (пациентах без сопутствующих заболеваний), авторы пришли к выводу, что раннее начало (в течение 36 часов) лечения снижает продолжительность болезни на 30% и тяжесть на 40%. Также значительно снизилась частота вторичных осложнений гриппа. Далее авторы предположили, что раннее начало приема противовирусных препаратов может снизить частоту осложнений в группе высокого риска и потенциально сократить частоту госпитализаций, хотя само исследование не предназначалось для решения этих проблем.Авторы не предложили никакого обоснования этих многообещающих предположений. В той же статье они приняли несколько ограничений в своем исследовании. Для определения вторичных осложнений гриппа, например, бронхита, синусита, не использовались формализованные критерии, а использовались функциональные определения, основанные на клинической практике.

Другое исследование, имевшее важное значение для успеха осельтамивира, было опубликовано в журнале The Lancet в 2000 году. Это исследование также проводилось на здоровых в остальном пациентах. В этом РКИ Николсон и др. .разработали преимущества осельтамивира с точки зрения облегчения симптомов, снижения вирусной нагрузки и улучшения здоровья и активности. Они также отметили сокращение продолжительности болезни. Однако они не сообщили о каких-либо побочных эффектах, связанных с осельтамивиром.[10]

В 2003 г. Kaiser и др. . опубликовал метаанализ осельтамивира и пришел к выводу, что «лечение осельтамивиром гриппа снижает осложнения со стороны нижних дыхательных путей, использование антибиотиков и госпитализацию у здоровых взрослых и взрослых из группы риска».[11] Эта часто цитируемая статья была также поддержана компанией «Рош» и, по-видимому, послужила надежным научным аргументом в пользу создания запасов препарата в последующие годы. Такое накопление было одним из компонентов планов на случай непредвиденных обстоятельств различных правительств по снижению бремени болезни во время возможной пандемии гриппа.[12]

Систематический обзор, финансируемый ВОЗ Джонатаном Хсу и др. ., объединил 74 обсервационных исследования. Авторы пришли к выводу, что пероральный прием осельтамивира может снизить смертность, частоту госпитализаций и продолжительность симптомов по сравнению с отсутствием лечения.Качество доказательств, доступных для такого вывода, было от низкого до очень низкого. Авторы признали, что смертность оценивалась у пациентов с высоким риском, и поэтому возможность обобщения этого вывода была ограниченной. Общие данные были скомпрометированы из-за смешанных факторов и множественных предубеждений.[13]

Компания «Рош» профинансировала еще один метаанализ данных отдельных участников, собранных во время пандемии гриппа, h2N1pdm09. В этом исследовании сообщалось, что осельтамивир был эффективен в снижении смертности (оцениваемой как первичный результат) по всему спектру тяжести при раннем начале терапии у взрослых, беременных женщин и взрослых пациентов в критическом состоянии.Исследователи не сообщили о каких-либо преимуществах у детей, хотя они объяснили это открытие более низкой долей летальных исходов и высокой вирусной нагрузкой у детей и предположили, что назначенная доза может быть терапевтически неэффективной. Авторы пришли к выводу, что наибольшая вероятность снижения смертности была связана с началом лечения в течение 2 дней после появления симптомов. Тем не менее, отсроченное лечение все же оказалось эффективным у тяжелобольных пациентов. Авторы утверждали, что сила этого исследования заключалась в потенциальном уменьшении смешанных факторов, корректировке склонности к лечению и согласованности с экологическими данными.Авторы также утверждали, что проведение РКИ во время пандемии является сложной задачей, и это исследование представляет собой исчерпывающее ретроспективное обсервационное исследование. Они задним числом подтвердили накопление запасов различными правительствами до пандемии.[14]

Что пошло не так?

Японская сага

В Японии были зарегистрированы независимые случаи «аномального поведения и нарушения сознания» и несколько смертей после приема осельтамивира. Японские власти инициировали когортные исследования у детей.Первоначальные исследования были безрезультатными, за исключением небольшого увеличения аномального поведения на 1-й день после приема препарата. Однако независимый анализ данных показал, что осельтамивир связан с повышенным риском аномального поведения более чем на 50% и значительным возникновением бессознательного состояния ума на 1-й день после приема препарата. Так, Япония, которая когда-то была крупнейшим потребителем осельтамивира в мире, ввела вкладыш в упаковку с предупреждением о недопустимости передачи препарата детям и в целом об ограничении использования этого препарата.[15] В 2007 г. компания «Рош» пересмотрела свои данные и не сообщила о каком-либо повышенном риске нейропсихиатрических событий.[16] Но глобальное накопление нежелательных явлений в базах данных привело к обновлению этикеток, предупреждающих о редких нежелательных явлениях, например, галлюцинациях, членовредительстве, ненормальном поведении.[17]

Британский опыт

В 2009 г. случай с симптомами в местной школе в Великобритании привел к приказу Агентства по охране здоровья (HPA) начать 7-дневную профилактику осельтамивиром для всех детей в школе.Общее мнение HPA было следующим: «Профилактический прием осельтамивира снижает риск возникновения у контактов симптомов, выделения вируса и заражения других людей. Есть также научные доказательства того, что лечение людей с симптомами осельтамивиром может снизить заразность». Профессиональный опыт лечащих врачей показал, что «вероятная польза не перевешивает вероятные риски». Это привело к разногласиям между фондами первичной медико-санитарной помощи Бирмингема NHS.Обзоры Кокрановского сотрудничества не поднимали каких-либо серьезных вопросов по безопасности и эффективности осельтамивира до 2009 г. исследование не было основано на их собственном анализе данных. Группа Кокрейн сделала свой отчет на основе метаанализа, проведенного Kaiser et al . По словам Хаяши, Кайзер и др. . основывали свой обзор на 10 РКИ.Из них только 2 РКИ (Nicholson 2000 и Treanor 2000) были опубликованы в виде статей в рецензируемых журналах. Остальные 8 РКИ были либо представлены в виде материалов конгресса (5 РКИ), либо в виде тезисов на совещаниях и конференциях (по 01 РКИ), либо были доступны в виде данных в досье спонсора (01 РКИ)[20].

В связи с возникающими проблемами безопасности и конкретными возражениями доктора Хаяши Кокрановское сотрудничество решило провести полный анализ набора данных клинических испытаний. Однако у них были трудности с доступом к данным, и только после длительных усилий, длившихся с 2009 по 2013 год, они смогли получить доступ ко всем материалам.Им нужен был полный набор данных, чтобы сформулировать исчерпывающие и научно обоснованные доказательства. У Кокрейн была переписка с ВОЗ, FDA США, CDC, EMA и Европейским центром профилактики и контроля заболеваний. И это стало еще одним сюрпризом, поскольку ни у кого из них не было полных данных.[21]

10 апреля 2014 г. группа Кокрейн опубликовала свой пересмотренный обзор по осельтамивиру после того, как компания «Рош» раскрыла подробности всех испытаний. Кокрановская группа основывала свой обзор на отчетах о клинических исследованиях от спонсоров, а также на протоколах заседаний регулирующих органов.[22] Этот обзор стал откровением для научного сообщества. Вопросы, которые они задавали, и проблемы, которые они поднимали, кажутся оправданными в контексте их огромной важности для общественного здравоохранения.

Откровения Кокрейновского обзора

Соотношение риск-польза

Польза-мизерная или существенная?

Осельтамивир сокращал время до первого облегчения симптомов на 16,8 ч (95% доверительный интервал 8,4–25,1 ч, P <0,001) и на 29 ч (95% доверительный интервал 12–47 ч, P < 0).001) у здоровых детей.[23] Польза осельтамивира у пациентов с астмой была незначительной. Пневмония, госпитализация и передача вируса были основными проблемами, связанными с этим заболеванием, преимущества которого были заявлены в различных исследованиях. Тем не менее, Кокрановский обзор не смог установить каких-либо определенных преимуществ по этим параметрам.

Профиль побочных эффектов – удобно скрыто

В опубликованных исследованиях не упоминались побочные эффекты, связанные с применением этого препарата.Постмаркетинговое наблюдение выявило побочные эффекты, такие как повышение активности печеночных ферментов, гепатит, нейропсихиатрические явления, сердечная аритмия, кожные реакции гиперчувствительности, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, метаболические побочные эффекты и нарушения со стороны почек.[24] В некоторых случаях увеличение удлинения интервала QTc наблюдалось на ЭКГ в группе лечения по сравнению с плацебо в периоды лечения. Наиболее важными серьезными побочными эффектами, вызвавшими озабоченность, были нейропсихиатрические явления, такие как депрессивное настроение, нарушение поведения, приступ паники, суицидальные мысли, бред, делирий, судороги и энцефалит.О них чаще сообщалось у детей, чем у взрослых, и обычно они возникали в течение 48 часов после приема препарата.[25]

Вред недооценен, а польза преувеличена?

В большинстве опубликованных исследований описаны преимущества осельтамивира. Согласно Jonathan Hsu et al. , осельтамивир снижал риск смертности в популяции высокого риска (отношение шансов = 0,23, 95% доверительный интервал — 0,13–0,43) и госпитализации (отношение шансов = 0,75, 95% доверительный интервал — 0). .66–0,89) по сравнению с отсутствием лечения.[13] Рациональность и значимость этих данных вызывают сомнение при анализе в контексте летальности от гриппа. По оценкам, летальность от гриппа составляет 0,15–0,25%, при этом большинство смертей приходится на взрослых людей среднего возраста с сопутствующими заболеваниями.[26]

В Кокрейновском обзоре говорится, что осельтамивир продемонстрировал значительную пользу в случаях, когда пневмония не была подтверждена или подтверждена самостоятельно. В исследованиях, в которых применялись стандартные определения и диагностические критерии, статистический анализ отчетов об исследованиях пришел к выводу, что польза была незначительной.Аналогичные выводы были получены и при других вторичных заболеваниях гриппоподобного среднего отита, синусита и бронхита. Сообщения о других осложнениях также были пассивными. Было обнаружено, что осельтамивир неэффективен у детей, страдающих астмой. Таким образом, по данным Кокрановской группы, осельтамивир не эффективен в тех случаях, когда он может найти лучшее применение. В аналогичном ключе систематический обзор систематических обзоров, опубликованный в PLOS One в апреле 2013 г., пришел к выводу, что осельтамивир не дает каких-либо лечебных преимуществ у пожилых людей и групп риска и не влияет на частоту госпитализаций или смертность.Подводя итог, можно сказать, что кумулятивные риски преобладают над небольшой пользой осельтамивира для профилактики и лечения гриппа у здоровых людей.[27]

Хотя по осельтамивиру было проведено большое количество РКИ и метаанализов, в них не сообщалось о важных нежелательных явлениях, таких как нейропсихиатрические побочные эффекты. Позже они были обнаружены независимыми клиницистами в постмаркетинговых исследованиях и привели к предупреждению об изменении этикетки. Наконец, веские доказательства были представлены в систематическом обзоре, проведенном Cochrane Collaboration и опубликованном в BMJ в апреле 2014 года.В этом систематическом обзоре величина разницы риска нейропсихиатрических событий в течение комбинированных периодов «во время лечения» и «без лечения» составила 1,06% (0,07–2,76%), а два «основных» исследования лечения показали значительную связь с дозой осельтамивира. (75 мг [стандартная доза] и 150 мг [высокая доза] два раза в день) с психоневрологическими явлениями ( P = 0,038) [24].

Не было существенной разницы в частоте госпитализаций в группах лечения и плацебо.Препарат назначали только пациентам с симптомами, не принимая во внимание большое количество бессимптомных пациентов, которые были основным источником передачи вируса. Таким образом, любой вывод о том, что препарат снижает передачу вируса от инфицированных людей к здоровым контактам, представляется неполным. Для такого вывода необходимы дальнейшие исследования.

Другими словами, преимущества были преувеличены, а вред недооценен в отчетах об испытаниях.[23]

Другие вопросы, поднятые группой Кокрейн

В контексте доказательной медицины РКИ считается золотым стандартом.[28] В случае осельтамивира в РКИ не хватало точности, и в большинстве из них были представлены доказательства низкого качества. Дизайн исследования был плохим для большинства испытаний. Было использовано фиктивное плацебо, содержащее дегидрохолевую кислоту и дигидрат двухосновного фосфата кальция, что вызывало в основном желудочно-кишечные симптомы.[23] Для документирования осложнений использовались неспецифические формы, а сама отчетность была пассивной. Диагноз был подтвержден на основании клинического заключения врачей без подробного определения, диагностических критериев и подтверждающих исследований.Сообщения о побочных эффектах были выборочными, как и сообщения об испытаниях. Таким образом, были отчеты, публикации и предвзятость выживших.

Некоторые из вопиющих недостатков, выявленных группой Кокрановского обзора:

  • Почему во время исследования не сообщалось о психоневрологических явлениях? Было ли это связано с небольшим испытанием?

  • Почему фармацевтическая промышленность не распорядилась о крупномасштабном испытании, когда очевидно, что это имело огромное значение для общественного здравоохранения и имело бы огромное коммерческое влияние на доходы отрасли?

  • Почему не проводилось исследование случаев рецидива?

  • Почему профиль нежелательных явлений изучался до окончания лечения? Почему не был проведен анализ после того, как пациенты прекратили лечение, хотя было известно, что побочные эффекты могут проявляться даже после прекращения лечения.

  • Препарат широко применялся для штамма вируса h2N1 в 2009 году, хотя до этого штамм был практически неизвестен. Следовательно, эффективность препарата никогда ранее не тестировалась на штамме. Почему после этого «эксперимента» независимыми исследователями не было проведено научно обоснованное обсервационное исследование?

Цепная реакция отказа

Исследовательская группа Кокрейн подняла вопросы о процессах получения и анализа данных многих видных регулирующих органов мира.И они не оправдали ожиданий, пример распространения неудачи, на основании которой были приняты решения огромной стоимости капитала. Они выявили присущие методам, используемым для регуляторных процессов, дефекты, которые могут искажать результаты испытаний, систематических обзоров и метаанализов.

Всемирная организация здравоохранения не уточнила статус осельтамивира как основного лекарственного средства.[29] ВОЗ отложила вопросы, поднятые в отношении борьбы с пандемическим гриппом A/h2N1, как «теории заговора».[30] По данным ВОЗ, прерывание передачи, которое теоретически дает время для вмешательства с помощью вакцины, было самым веским аргументом в пользу использования осельтамивира. Но у ВОЗ никогда не было полного набора данных испытаний, чтобы подтвердить или опровергнуть свою теорию.[16]

Отсутствие твердой позиции Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

Маркетинговая практика компании «Рош» была «ложной или вводящей в заблуждение», как заявило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в ноябре 2000 г. из-за экстравагантной рекламы компании «Рош», в которой говорилось о значительном снижении вторичных бактериальных инфекций в случаях гриппа.[31] По словам Джефферсона, его методы были невидимыми и, по-видимому, игнорировали доказательства психического вреда, полученные в ходе испытаний, к которым он имел полный доступ. Во время проверки безопасности было зафиксировано 75 случаев нежелательных явлений, а в базе данных побочных явлений отмечено 12 случаев детской смертности. FDA США признало, что осельтамивир не предотвращает серьезные бактериальные инфекции.[32]

Центры по контролю и профилактике заболеваний

Раннее начало лечения (в течение 48 часов) ингибиторами нейраминидазы может уменьшить количество осложнений (например,грамм. средний отит у детей раннего возраста, пневмония и дыхательная недостаточность) и смерти, а также сократить продолжительность госпитализации. Он также рекомендует лечение осельтамивиром у пациентов с высокой вероятностью развития осложнений гриппа.[33] Тем не менее, он не предоставляет каких-либо достоверных доказательств того, что он продолжает пропагандировать осельтамивир для лечения и профилактики гриппа.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось предоставить полный набор данных. Он сделал осторожные заявления, когда BMJ столкнулся со случаями нейропсихиатрических событий в Великобритании, поскольку оценка «всех данных, предоставленных Roche» или «отсутствие доступных данных» показала повышенный риск психоневрологических событий.[34]

Индийский сценарий

В январе 2006 г. индийская фирма Hetero-Drugs получила сублицензию от компании «Рош» на производство осельтамивира для помощи в создании запасов препарата.[35]

Принимая во внимание социальные и демографические факторы Индии, правительство инициировало планы по борьбе с пандемическим гриппом путем создания запасов осельтамивира.[36] Cipla получила одобрение регулирующих органов на свой непатентованный препарат Antiflu после предварительной квалификации ВОЗ[3] и приобрела обязательную лицензию на производство своего продукта[37]. Antiflu был представлен на рынке в конце 2009 года во время пандемии гриппа h2N1.

Вопрос в том, какие данные рассматривала ВОЗ при принятии решения? Проводил ли регулирующий орган Индии свой собственный анализ данных до того, как разрешил продажу препарата в стране, или позже рассмотрел данные постмаркетингового надзора? Кажется невероятным, что не было проведено ни одного научно обоснованного обсервационного исследования для оценки вопросов эффективности и безопасности, т.е. частота СНЯ, таких как нейропсихиатрические явления, в ходе постмаркетингового наблюдения, о которых сообщалось в других частях мира.Должно ли правительство рассмотреть возможность проведения крупномасштабного исследования, чтобы подтвердить или опровергнуть полемику вокруг осельтамивира? Очевидно, что это вопрос государственной важности, учитывая огромную сумму государственных денег.

Осельтамивир – это случай мультисистемной недостаточности?

Одобрение US FDA и EMA, по-видимому, является медициной, основанной на суждениях, а не на доказательной медицине. Похоже, что регулирующие органы приняли свое решение под давлением необходимости предоставить фармацевтическое решение для борьбы с пандемическим заболеванием.

Создание запасов странами основывалось на предположениях, а не на достоверных данных. Ни одно из исследований не проводилось во время пандемии. Регулирующий орган не имел доступа к полным методам и результатам. Всегда существует высокая степень контроля над испытанием, если оно проводится производителем, и это создает конфликт интересов.[38]

Осельтамивир – неожиданная удача для фармацевтической компании

Рош получила выгоду от осельтамивира на сумму более 18 миллиардов долларов с момента его запуска в 1999 году.Его продажи выросли на 84% за счет осельтамивира во время сезона гриппа в США в 2013 году. Великобритания накопила препарат на сумму 710 миллионов долларов для 40 миллионов процедур. США потратили 1,3 миллиарда долларов на создание запасов осельтамивира для 65 миллионов доз.[39] Индия также увеличила свои запасы в 10 раз.

Что может быть дальше?

В то время как осельтамивир был идентифицирован как классический случай множественных линейно выровненных ошибок и упущений; при этом манипулирование доказательствами, выборочное раскрытие информации и удачное время пандемии обеспечили фармацевтическим компаниям непредвиденную прибыль.Нам нужно разработать пути и средства, чтобы свести к минимуму такие расточительные упражнения, как это, и чтобы пациентов не заставляли принимать лекарства с сомнительным соотношением риска и пользы.

Фармацевтическая компания

Фармацевтические компании должны делиться полными данными клинических испытаний и размещать их в открытом доступе. Они могут продолжить и опубликовать результаты своего исследования так, как им нравится, но исследование должно быть поддающимся проверке с использованием полных данных. Должен быть создан независимый экспертный комитет для рассмотрения вопроса предвзятости отчетности и плохого дизайна исследования, связанного с испытаниями, финансируемыми фармацевтическими компаниями.

Правительство и Финансовое агентство

Недостаточность существующих ресурсов, например. Распределение времени, структура финансирования являются основными ограничениями для тщательного изучения отчета о клиническом исследовании рецензентами. Подробная рациональная формулировка доказательств является важнейшей предпосылкой доказательной медицины. Это краеугольный камень современной науки. Но это капиталоемко, как чистая наука, для долгосрочной пользы общества. Правительство несет ответственность за выработку реалистичного отношения к реальной проблеме.

Политика регулирования

Политика регулирующих органов должна быть изменена. Во всех исследованиях, в которых участвуют люди, все данные должны быть доступны в открытом доступе, если потребуется. Это не должно быть прерогативой спонсоров. Несоответствия между основными регулирующими органами были основной чертой фиаско осельтамивира. Им нужен новый мозговой центр, чтобы найти решение этой конфликтной ситуации. Центральный регулирующий орган, который устранит несоответствие и объединит их анализ, может стать шагом к поиску решения.EMA уже взяла на себя инициативу и изменила свою политику в отношении доступности данных.[41] Следует также предпринять согласованные инициативы по повышению осведомленности общественности, чтобы подчеркнуть научные императивы, лежащие в основе разработки лекарств, и присущую неэффективность всего процесса. Необходимо более широкое общественное понимание того факта, что современная доказательная медицина вряд ли предложит быстрое решение возникающих проблем общественного здравоохранения, независимо от их серьезности. В качестве примера можно привести возникающую эпидемию лихорадки Эбола, которая, несмотря на высокую заразность и смертность, все еще далека от надежного, эффективного и безопасного терапевтического решения.

Что делать Индии?

В Индии было положено хорошее начало, когда регистрация любых клинических испытаний стала обязательной в Реестре клинических испытаний Индии. Это необходимо сделать дальше, разместив все данные испытаний в открытом доступе. Должна быть обязательная бесшовная интеграция этического одобрения, одобрения регулирующих органов, реестра испытаний, доступности данных испытаний и публикаций после испытаний в научных журналах таким образом, чтобы все эти шаги были взаимно идентифицируемыми и доступными.

Правительство должно рассмотреть рекомендации международных регулирующих органов и организаций здравоохранения с нашей точки зрения, прежде чем они будут приняты и применены. Фиаско с осельтамивиром доказывает, что Индии необходимо наращивать соответствующий потенциал, чтобы новые научные данные анализировались внутри компании с учетом особого социального и экономического контекста страны, а зависимость от международных руководящих принципов для формулирования национальной политики уменьшалась.

Возможно, правительству было бы лучше улучшить свои производственные мощности, вовлекая предприятия центрального государственного сектора в фармацевтическую промышленность.Они работают по принципу «нет прибыли, нет убытков» по ​​сравнению с мотивом «для получения прибыли» частных фармацевтических компаний. На фармацевтические ЦПС можно возложить такие задачи медицинского и государственного значения. Им может быть предоставлено принудительное лицензирование. Однако это повлечет за собой огромное наращивание потенциала в конце CPSE Pharma, поскольку в настоящее время они не уполномочены и не приспособлены для такой обременительной задачи. Кроме того, для защиты от возможного роста спроса в будущем можно складировать сырье, а не готовую продукцию.Правительству необходимо применять динамичный подход в своих усилиях по сокращению своих расточительных действий и экономии с трудом заработанных государственных денег.

Принимая во внимание будущую избыточность, для Индии необходимо оперативно расширить свои методы производства и маркетинга.

Заключение

Коктейль паники из-за пандемии, рекламной пропаганды и научного недобросовестного поведения превратил новое лекарство со скромной эффективностью в блокбастер. Похоже, что многочисленные нормативные сдержки и противовесы уступили место по мере того, как наука утратила свое первенство, а фармацевтические предприятия не теряли времени, чтобы извлечь из этого максимальную пользу.Это напоминает одно из заявлений профессора Р. П. Фейнмана после катастрофы космического корабля “Челленджер”.

Реальность должна принять приоритет над связями с общественностью, как природа не может быть одурачена

– POS-RP Feynman

Сноски

Источник поддержки:

Nil

Конфликт интереса: Нет объявленных

Ссылки

6. Николсон К.Г. Клинические особенности гриппа. Семин Респир Инфекция. 1992; 7: 26–37. [PubMed] [Google Scholar]8.Москона А. Ингибиторы нейраминидазы для гриппа. N Engl J Med. 2005; 353:1363–73. [PubMed] [Google Scholar]9. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, Barbarash R, Bettis R, Riff D, et al. Эффективность и безопасность перорального ингибитора нейраминидазы осельтамивира при лечении острого гриппа: рандомизированное контролируемое исследование. Группа по изучению пероральной нейраминидазы США. ДЖАМА. 2000; 283:1016–24. [PubMed] [Google Scholar] 10. Николсон К.Г., Аоки Ф.Ю., Остерхаус А.Д., Тротье С., Каревич О., Мерсье К.Г. и др. Эффективность и безопасность осельтамивира при лечении острого гриппа: рандомизированное контролируемое исследование.Группа исследователей лечения гриппа ингибиторами нейраминидазы. Ланцет. 2000; 355:1845–50. [PubMed] [Google Scholar] 11. Кайзер Л., Уот С., Миллс Т., Махони П., Уорд П., Хейден Ф. Влияние лечения осельтамивиром на связанные с гриппом осложнения нижних дыхательных путей и госпитализации. Arch Intern Med. 2003; 163:1667–72. [PubMed] [Google Scholar] 12. Ван По А.Л., Фарндон П., Палмер Н. Максимальное увеличение ценности запасов лекарств для борьбы с пандемическим гриппом. Эмердж Инфекция Дис. 2009; 15:1686–1687. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14.Хсу Дж., Сантессо Н., Мустафа Р., Брозек Дж., Чен Ю.Л., Хопкинс Дж.П. и др. Противовирусные препараты для лечения гриппа: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Энн Интерн Мед. 2012;156:512–24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Мутури С.Г., Венкатесан С., Майлс П.Р., Леонарди-Би Дж., Аль Хувейтир Т.С., Аль Мамун А. и др. Эффективность ингибиторов нейраминидазы в снижении смертности у пациентов, госпитализированных с вирусной инфекцией гриппа A h2N1pdm09: метаанализ данных отдельных участников.Ланцет Респир Мед. 2014;2:395–404. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Коэн Д. Осельтамивир: Еще один случай сбоя регулирующих органов? Бр Мед Дж. 2014; 348:g2591. [Google Академия] 18. Туви С., Райнер С., Принссен Э., Чу Т., Доннер Б., Такрар Б. и др. Оценка нейропсихиатрических нежелательных явлений у пациентов с гриппом, получавших осельтамивир: всесторонний обзор. Препарат Саф. 2008; 31: 1097–114. [PubMed] [Google Scholar] 20. Китчинг А., Рош А., Баласегарам С., Хиткок Р., Магуайр Х. Приверженность и побочные эффекты осельтамивира среди детей в трех лондонских школах, пострадавших от гриппа A (h2N1) v, май 2009 г. – поперечное исследование в Интернете.Евронаблюдение. 2009;14:19287. [PubMed] [Google Scholar] 22. Коэн Д. Осложнения: отслеживание данных об осельтамивире. БМЖ. 2009;339:b5387. [PubMed] [Google Scholar] 23. Доши П., Джонс М., Джефферсон Т. Переосмысление синтеза достоверных доказательств. БМЖ. 2012;344:d7898. [PubMed] [Google Scholar] 24. Джефферсон Т., Джонс М., Доши П., Спенсер Э.А., Онакпоя И., Хенеган С.Дж. Осельтамивир для лечения гриппа у взрослых и детей: систематический обзор отчетов о клинических исследованиях и сводка комментариев регулирующих органов. БМЖ. 2014;348:g2545.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Саймон Р.Дж. Осельтамивир и нейропсихиатрические расстройства у подростков. Случай не доказан, но осторожность рекомендуется. Бр Мед Дж. 2007; 334:1232–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Michiels B, Van Puyenbroeck K, Verhoeven V, Vermeire E, Coenen S. Значение ингибиторов нейраминидазы для профилактики и лечения сезонного гриппа: систематический обзор систематических обзоров. ПЛОС Один. 2013;8:e60348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28.Жирар М.П., ​​Тэм Дж.С., Ассосу О.М., Киени М.П. Пандемия вируса гриппа A (h2N1) 2009 г.: обзор. вакцина. 2010; 28:4895–902. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фримантл Н., Шеллкросс Л.Дж., Кайт Д., Рейдер Т., Калверт М.Дж. Осельтамивир: данные реального мира. БМЖ. 2014;9(348):g2371. [PubMed] [Google Scholar] 31. Коэн Д., Картер П. Конфликт интересов. ВОЗ и пандемия гриппа «заговоры» BMJ. 2010;340:c2912. [PubMed] [Google Scholar] 33. Джефферсон Т., Доши П. Мультисистемная недостаточность: история противогриппозных препаратов.БМЖ. 2014;348:g2263. [PubMed] [Google Scholar] 35. Регулирующие органы O’Dowd A. UK отрицают утверждения о том, что их доступ к данным испытаний осельтамивира был недостаточным. Бр Мед Дж. 2013;346:f3966. [PubMed] [Google Scholar]41. Фармацевтическое агентство Torjesen I. Europe опубликует данные клинических испытаний новых продуктов с 2014 года. BMJ. 2012;345:e8061. [PubMed] [Google Scholar]

Frontiers | Паттерн экспрессии генов лимфоцитов пейеровой бляшки, подвергшихся воздействию кагоцела, указывает на то, что рецепторы распознавания образов опосредуют его действие

Введение

Продукты распада бактерий, грибков и вирусов запускают быструю реакцию иммунных клеток и некоторых других типов клеток в часть врожденного иммунного ответа (Kieser and Kagan, 2017).Среди этих продуктов распада (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, PAMP) полисахариды бактериальной и грибковой клеточной стенки при связывании с толл-подобными рецепторами (Iwasaki, Medzhitov, 2004), рецепторы декстина-1 и, возможно, другие типы рецепторов (Brown, 2005) вызывают воспаление, продукцию интерферона, способствуют выживанию и пролиферации иммунных клеток (Iwasaki, Medzhitov, 2004; Brown, 2005; Kieser, Kagan, 2017). Некоторым полисахаридам природного происхождения приписывают иммуномодулирующую активность, в том числе лентинану (Borchers et al., 1999) и растительные β-D-глюканы (Estrada et al., 1997; Tada et al., 2009) привлекли наибольшее внимание в качестве возможных терапевтических агентов, в то время как другие, такие как зимозан (CARLO and FIORE, 1958) или каррагинан ( Necas and Bartosikova, 2013) оказались полезными исследовательскими инструментами в качестве индукторов иммунного ответа/воспаления. Следует отметить, что иммуномодулирующие эффекты глюканов были зарегистрированы у различных видов млекопитающих, птиц, рыб и даже беспозвоночных, что указывает на участие эволюционно законсервированного пути/механизма (Vos et al., 2007).

Встречающиеся в природе глюканы стимулируют активность макрофагов, адаптивные иммунные реакции, опосредованные В- и Т-клетками, и обладают противораковой активностью (Brown and Gordon, 2003). Некоторые из глюканов традиционно используются в качестве средств от множества заболеваний (Bisen et al., 2010). Кагоцел — синтетический сополимер модифицированной карбоксиметилцеллюлозы и природного полифенола госсипола, разработанный в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи и реализуемый в России и странах СНГ ООО «Ниармедик» в качестве перорального индуктора интерферона.Госсипол в количестве не более 3% по массе ковалентно связан с карбоксиметилцеллюлозным остовом. Основанием для включения госсипола в полимер были его иммуномодулирующие свойства (Ершов и др., 1988), в то время как ковалентное связывание иммобилизовало полифенол и, таким образом, снижало его токсичность (Eagle, Castillon, 1948) или возможное влияние на мужскую фертильность (Lim et al. др., 2019). Действительно, госсипол не высвобождается из кагоцела при хранении или инкубации с желудочным или кишечным соком (Синицын и соавт., 2020). В исследованиях хронической и репродуктивной токсичности при применении умеренных доз кагоцела побочных эффектов выявлено не было (Боровская, 2017).

Клинические данные подтверждают эффективность кагоцела для лечения гриппа (Фазылов и др., 2016; Сологуб, Цветков, 2017) и других вирусных инфекций (Галегов и др., 2002; Логинова и др., 2020) в качестве монотерапии или часть комбинированного лечения (Попов и др., 2017b). Анализ концентрации интерферона в плазме крови больных гриппом свидетельствует о повышении уровня цитокинов при применении кагоцела (Popov et al., 2017а). Однако молекулярные механизмы действия кагоцела изучены недостаточно. Стремясь дать представление о возможных механизмах действия кагоцела, мы использовали лимфоциты пейеровых бляшек мышей в качестве тест-системы, намеренно избегая дальнейшей изоляции конкретных типов клеток для сохранения клеточных взаимодействий. Для предпочтительной стимуляции Т-лимфоцитов мы использовали конканавалин А в качестве митогена или, для имитации вирусной инфекции, комбинацию конканавалина А и лиганда TLR3 poly I:C. Стимулированные лимфоциты инкубировали с различными концентрациями кагоцела или, в качестве положительного контроля, с четко определенными глюканами, лентинаном и β-D-глюканом овса, и анализировали на продукцию цитокинов и паттерны экспрессии генов через 24 и 72 часа после обработки.

Результаты

Продукция цитокинов

Содержание цитокинов в культуральных средах анализировали через 24 и 72 ч культивирования с различными полисахаридами (рис. 1). Дисперсионный анализ, как и ожидалось, выявил значительное влияние времени и митогенной стимуляции на концентрацию всех исследованных цитокинов, за исключением ИЛ-10, на который не влиял тип митогена (рис. 1). Среди полисахаридов β-D глюкан оказывал значительное влияние на TNFα (F (1.000, 10.00) = 14.1, p = 0,0055 p = 0,004), IL2 (F (1.000, 10.00) = 5.26, P = 0,045), IL10 (F (1.000, 10.00) = 5,78, p = 0,037) и уровни INFγ (F (1,000, 10,00) = 5,46, p = 0,042). Лентинан повышал уровни TNFα (F (1,000, 10,00) = 5,81, p = 0,037) и IL6 (F (1,000, 10,05) 6 = , 9068 = 8,5 8,58.015), в то время как INFγ снижался при таком лечении (F (1,000, 10,00) = 15,48, p = 0,003). Кагоцел не оказывал последовательного влияния на TNFα, IL2, IL6 и INFγ, однако инкубация лимфоцитов с кагоцелом повышала концентрацию IL10 (F (3,000, 30,00) = 6,27, p = 0,002) в кажущейся дозе. зависимым образом (рис. 1D). Повышенная продукция ИЛ-10 клетками, обработанными кагоцелом, может объяснить отсутствие влияния препарата на продукцию провоспалительных цитокинов стимулированными лимфоцитами.

РИСУНОК 1 . Концентрации TNFα (A) , IL6 (B) , IL2 (C) , IL10 (D) и INFγ (E) в средах через 24 (светлые столбцы) и 72 ч (заштрихованные столбцы) ) культивирования лимфоцитов пейеровой бляшки, стимулированных конканавалином А (ConA, незакрашенные столбцы) в отсутствие или в присутствии поли I:C лиганда TLR-3. Клетки обрабатывали физиологическим раствором (H 2 O), 300 мкг/мл β-D-глюкана овса (βDGlu), 300 мкг/мл лентинана (Lent) или 30-300 мкг/мл кагоцела.Результаты представляют собой среднее значение ± sem из 6 независимых запусков эксперимента. Статистические данные о воздействии наркотиков см. в тексте.

Экспрессия гена

После получения данных об экспрессии гена, выраженных в виде нормализованных подсчетов, сначала мы провели кластерный анализ. Полученная кластеризация соответствовала плану эксперимента, при этом двумя самыми верхними факторами в выходной иерархии были время и примененный митоген (дополнительная таблица S1). Таким образом, мы пришли к выводу, что наш экспериментальный дизайн эффективно изменил характер экспрессии генов, связанных с воспалением, в лимфоцитах пейеровых бляшек мышей.

Затем, для общего обзора данных, мы подсчитали гены с повышенной и пониженной регуляцией по сравнению с соответствующими контрольными клетками для каждой комбинации применяемого препарата, стимуляции митогеном и времени. Как показано на Фигуре 2, при обработке полисахаридами в лимфоцитах, обработанных конканавалином А, через 24 часа инкубации преобладало подавление, за исключением лентинана, который усиливал экспрессию гена. Через 72 часа инкубации количество генов с повышенной экспрессией превысило количество генов с подавленной экспрессией.В отличие от этого, когда стимуляция конканавалином А дополнялась поли I:C в качестве лиганда TLR3, количество генов с повышенной активностью обычно было выше, чем количество генов, связанных с воспалением, с подавленной регуляцией. Количество генов с подавленной регуляцией увеличивалось с концентрацией кагоцела в инкубационной среде в клетках, стимулированных конканавалином А. Следует отметить, что в присутствии поли I:C в обработанных кагоцелом лимфоцитах поли I:C при некоторых концентрациях препарата гены с подавленной экспрессией не выявлены.

РИСУНОК 2 . Количество повышающих (красный) и понижающих (синий) генов, связанных с воспалением, в лимфоцитах пейеровых бляшек, стимулированных конканавалином А (ConA), в отсутствие или в присутствии лиганда TLR-3 поли I:C через 24 и 72 ч после обработки 300 мкг /мл β-D глюкана овса (βDGlu), 300 мкг/мл лентинана (Lent) или 30–300 мкг/мл кагоцела по сравнению с контрольными лимфоцитами, обработанными физиологическим раствором. РНК собирали в 3 независимых циклах эксперимента.

Тепловые карты, представленные на рисунке 3, дают более подробное представление о данных (полный список см. в дополнительной таблице S2).Для этой презентации мы сгруппировали реагирующие гены с помощью биологического процесса Gene Ontology. В целом паттерны экспрессии имели сходный профиль для всех анализируемых процессов. Понижающая регуляция преобладала в клетках, стимулированных конканавалином А, тогда как при более мощной стимуляции комбинацией конканавалина А и поли I:C повышающая регуляция была более частой. Более выраженные изменения экспрессии генов наблюдались при 72 ч культивирования с полисахаридами, тогда как через 24 ч ответы экспрессии генов были более умеренными.Наконец, в то время как паттерны экспрессии при обработке клеток β-D-глюканом и лентинаном были сходными, эффекты кагоцела отличались от этих двух глюканов. Кагоцел наносили на клетки в трех различных концентрациях; Следует отметить, что наиболее выраженные эффекты на экспрессию генов наблюдались, как это ни парадоксально, при самой низкой концентрации препарата.

РИСУНОК 3 . Тепловая карта (log 2 -кратное изменение экспрессии) генов, участвующих в врожденном иммунном ответе, GO:0045087 (A) , адаптивном иммунном ответе, GO:0002250 (B) , защитном ответе на бактерии, GO: 0042742 (C) , защитный ответ на вирус, GO:0051607 (D) , и гуморальный иммунный ответ, GO:0019730 (E) в лимфоцитах пейеровых бляшек мышей, стимулированных конканавалином A (ConA) в отсутствие или в присутствии лиганда TLR-3 поли I:C через 24 и 72 ч после обработки 300 мкг/мл β-D глюкана овса, 300 мкг/мл лентинана или 30-300 мкг/мл кагоцела (Kag) по сравнению с контролем, физиологическим раствором- обработанные, лимфоциты.РНК собирали в 3 независимых циклах эксперимента.

Гены-респондеры в обработанных кагоцелом лимфоцитах участвовали в регуляции синтеза макромолекул (GO:0031326, GO:0010556, GO:2000112), регуляции транскрипции (GO:0006355, GO:2001141, GO:1

6) и апоптоз (GO:0006915, GO:0012501, GO:0008219). В частности, в лимфоцитах пейеровой бляшки активировались гены, кодирующие компоненты системы комплемента (C1qa, C2, C3), цитокины, хемокины и передачу сигналов липидов (Ccl21a, Il11, Il1b, Il23a, Il5, Ltb4r2, Alox15, Pla2g4a). , Ptger1), передачу внутриклеточного сигнала (Mapkapk5, Hras) и, что важно, врожденное восприятие и ответ на патогены (Defa-rs1, Ifna1, Tlr2, Mrc1, Mx2).

Факторы транскрипции, связанные с реакцией генов

Стремясь выяснить возможный механизм действия кагоцела, мы использовали гены-респондеры в качестве исходных данных для анализа обогащения сайтов связывания факторов транскрипции. Сопоставив результаты этого анализа для различных экспериментальных условий, мы идентифицировали несколько факторов транскрипции, которые потенциально могут управлять вызванными кагоцелом изменениями экспрессии в лимфоцитах пейеровой бляшки. Среди этих факторов CEBP, гомеобокс, регуляторные факторы интерферона, NFκB, ретиноидный X-рецептор альфа, Stat, Tead4 и белки, содержащие домен Zinc finger и SCAN, имели наибольшее кратное обогащение.Следует отметить, что для двух контрольных глюканов, β-D-глюкана овса и лентинана, были выделены практически идентичные факторы транскрипции. Полный список идентифицированных транскрипционных факторов представлен в дополнительной таблице S3.

Мастер-регуляторы

Мы продолжили поиск механизмов действия кагоцела и провели анализ потенциальных мастер-регуляторов и путей. Как правило, для этого типа анализа на выходе появляется широкий спектр возможных регуляторов, а не один кандидат.Чтобы исключить бессмысленные результаты, мы сопоставили данные для одного и того же препарата в разных экспериментальных условиях (митоген и момент времени), а в случае кагоцела мы также могли включить в этот анализ данные для трех доз. Регуляторы и пути с одиночными или бессистемными заходами не учитывались. Таким образом, мы смогли идентифицировать пути cIAP, CIKS, dok9, MEKK1, FXR, IKK, IRAK, TRAF, dsRNA:TLR3:TRIF и несколько путей, включающих передачу сигналов TLR, в качестве потенциальных регуляторов, лежащих в основе действия кагоцела на экспрессию гена лимфоцита.Полный список идентифицированных главных регуляторов представлен в дополнительной таблице S4.

Обсуждение

Здесь мы приводим результаты анализа экспрессии генов в лимфоцитах пейеровой бляшки мышей при обработке сополимером карбоксиметилцеллюлозы и госсипола, кагоцелом или встречающимися в природе глюканами, лентинаном и β-D глюканом овса в качестве положительного контроля. Полисахариды индуцировали выраженные изменения экспрессии воспалительных и иммунных генов, что указывает на рецепторы распознавания образов как на вероятные мишени действия кагоцела.

Мы использовали первичную культуру лимфоцитов пейеровой бляшки мышей в качестве тест-системы для изучения эффектов кагоцела. Причин такого выбора несколько. Во-первых, хорошо задокументировано, что глюканы эффективны при пероральном введении, и то же самое верно для синтетического глюкана, кагоцела, который принимается перорально в качестве иммуностимулятора. Однако из-за высокой молекулярной массы этих полимеров (>10 5 ) они плохо всасываются из кишечника (Vos et al., 2007). Фармакокинетические данные для полисахаридов с аналогичной молекулярной массой свидетельствуют о том, что их биодоступность при пероральном воздействии составляет от сотых до десятых долей процента (Mehvar and Shepard, 1992). В соответствии с этим только около 10% дозы кагоцела всасывается из желудочно-кишечного тракта крыс при пероральном введении, предположительно низкомолекулярная фракция полимера (Андреев-Андриевский и др., 2019). Несоответствие между очевидным действием глюканов на иммунную систему и их плохой абсорбцией может быть разрешено путем наблюдения за специфическим накоплением полисахаридов в пейеровых бляшках после перорального воздействия.Так, после употребления каррагинана его идентифицировали в пейеровых бляшках (Nicklin et al., 1988). Глюканы могут интернализоваться М-клетками при связывании с рецептором dectin-1 (Smet et al., 2013), а кишечные эпителиоциты могут способствовать поглощению частиц антигенов над пейеровыми бляшками (Howe et al., 2014). Хотя распределение кагоцела в различных тканях стенки кишечника не изучалось, мы предполагаем, что кагоцел может проникать в пейеровы бляшки при пероральном воздействии, что делает их потенциальным местом его действия на иммунитет.

Лимфоциты пейеровой бляшки представляют собой смешанную популяцию, состоящую из 60 % В-клеток, 25 % Т-клеток, 10 % дендритных клеток (CD11c+) и менее 5 % макрофагов или полиморфноядерных нейтрофилов (Лефрансуа и Лайке, 1996; Юнг и др., 2010). Хотя это верно для свежевыделенных клеток, мы использовали протокол стимуляции, специально способствующий пролиферации Т-клеток (Dwyer and Johnson, 1981). Таким образом, учитывая относительно длительный период культивирования с митогенами до применения препаратов, можно предположить, что большую часть исследуемой культуры составляли разнообразные субпопуляции Т-клеток.

Накопленные за последние годы существенные данные свидетельствуют о том, что связь между дыхательными путями и иммунной системой кишечника имеет решающее значение для противовирусной защиты хозяина. С одной стороны, респираторные вирусы могут вызывать повреждение кишечника, как это наблюдается при гриппе (Wang et al., 2014) или, совсем недавно, при SARS-CoV-2 (Scaldaferri et al., 2020). Инфицированные эпителиальные клетки могут представлять вирусные антигены для усиления клеточно-опосредованного иммунитета (Nguyen et al., 1998). В то же время иммунная система кишечника, прежде всего пейеровы бляшки, является важным местом эмиграции лимфоцитов (Rothkötter et al., 1999; Хайдеггер и др., 2013). Следует отметить, что дендритные клетки составляют до 4% иммигрирующих клеток (Rothkötter et al., 1999). Основываясь на существующих связях между микробиотой, кишечной иммунной системой и общей резистентностью хозяина к инфекции (Ichinohe et al., 2011; Clemente et al., 2012), было предложено несколько стратегий, использующих модификацию диеты или прямое интродукция некоторых штаммов комменсальных бактерий (Villena et al., 2012; Goto et al., 2013; Illiano et al., 2020).Интересно, что результаты противогриппозной вакцинации зависят от восприятия комменсальной микробиоты с помощью TLR (Oh et al., 2014), поэтому разрабатываемые пероральные вакцины против гриппа напрямую используют лиганды TLR в качестве адъювантов (Lycke, 2012). Более того, некоторые полисахариды были предложены в качестве адъювантов для пероральных вакцин (Smet et al., 2013).

Гены, экспрессия которых в кишечных лимфоцитах активируется после инкубации с кагоцелом, включают несколько важных участников врожденного иммунного ответа, компонентов системы комплемента, систем противовирусной защиты и хемокинов.Хотя значение системы комплемента плазмы для иммунитета очевидно, важность экспрессии компонентов системы комплемента в Т-клетках, о которой недавно сообщалось, не совсем ясна, но может быть связана с выживанием и дифференцировкой клеток (Hansen et al., 2018). ). Взаимодействие передачи сигналов от TLR и рецепторов к комплементарным анафилатоксинам значительно изменяет иммунный ответ (Song, 2012). Меньше известно об актуальности экспрессии кининогена в лимфоцитах.Храс1, а. к.а. p21 является негативным регулятором клеточного цикла (Khanna et al., 2005), способным индуцировать остановку клеточного цикла после активации TLR4/TRIF в рамках противовирусного ответа (Mlcochova et al., 2020). Важно отметить, что H-Ras способен усиливать передачу сигналов интерферона (Chen et al., 2017). Белок теплового шока 27 кДа выполняет множество функций, следует отметить, что после высвобождения во внеклеточное пространство HSP27 способен активировать NF-κB зависимым от TLR4 образом (Shi et al., 2019).

Несколько генов, важных для миграции лимфоцитов или хемотаксиса, были среди генов-респондеров в лимфоцитах, обработанных кагоцелом.Таким образом, CCL21, лиганд CCR7, активировался в PP-лимфоцитах, ко-стимулированных конканавалином A и Poly I:C, но не при стимуляции только конканавалином A. Важно отметить, что нарушение передачи сигналов CCL21/CCR7 ослабляет иммунный ответ на различные вирусы, препятствуя миграции клеток и правильному взаимодействию во время презентации антигена (Comerford et al., 2013). Рецептор 2 лейкотриена B4 является еще одним медиатором клеточной миграции с повышенной экспрессией. Интересно, что хемотаксические эффекты лигандов TLR опосредуются этим рецептором (Lefebvre et al., 2010). При лечении кагоцелом лимфоциты ПП экспрессировали больше РНК TLR2, сенсора бактериальных липопротеинов и липотейхоевых кислот. Одним из разнообразных лигандов этого рецептора является зимозан, грибковый β-глюкан (Sato et al., 2003). Однако известно, что TLR2 связывает широкий спектр лигандов и образует функциональные гетеродимеры с другими типами молекул TLR и не-TLR (Oliveira-Nascimento et al., 2012). Одним из партнеров по димеризации TLR2 является TLR6, который также активировался в клетках, обработанных кагоцелом, наряду с 7 и 9, однако в меньшей степени по сравнению с TLR2.

IL23 представляет собой провоспалительный цитокин с многогранным действием на дифференцировку Т-клеток и продукцию INFγ (Guo et al., 2019). Согласно обзору (Novelli and Casanova, 2004), дефицит IL-23 приводит к существенному снижению резистентности к различным ДНК- и РНК-вирусам, поэтому индукция экспрессии IL-23 является одним из очевидных положительных эффектов кагоцела для противовирусной защиты лимфоцитов. IFIT3 представляет собой белок, индуцируемый интерфероном, который также активируется при вирусной инфекции и двухцепочечной РНК, способный ингибировать репликацию вируса и инициацию трансляции, а также клеточную миграцию и пролиферацию (Fensterl and Sen, 2011).Одной гиперэкспрессии IFIT3 было достаточно для подавления репликации вируса в модели на свиньях (Li et al., 2015). Другим геном, активируемым в лимфоцитах PP, обработанных кагоцелом, является родственная дефензину последовательность 1, богатый цистеином белок, специфичный для кишечника грызунов и не обнаруживаемый у человека (Andersson et al., 2012).

Белки 1 и 2 резистентности к миксовирусам повышались при лечении кагоцелом, что обеспечивает еще одно механистическое объяснение эффективности препарата. Эти ГТФазы ингибируют различные вирусы, блокируя ранние этапы репликации вируса (Haller et al., 2015). Рекомбинантный Mx-1, модифицированный для облегчения проникновения в клетки, был способен эффективно подавлять инфекцию гриппа in vitro и in vivo (Jung et al., 2019). Интересно, что белок MX может индуцироваться интерферонами как I, так и III типа (Haller et al., 2015). Из-за ограничений системы анализа экспрессии генов у нас нет экспериментальных данных по экспрессии интерферона III типа. Учитывая, что оба интерферона типа I и III одновременно индуцируются TLR (Ank et al., 2008) и активации дектина-1 (Dutta et al., 2020), заманчиво предположить, что в нашем исследовании интерферон III типа активировался в клетках, обработанных кагоцелом, и опосредовал некоторые эффекты препарата. Еще одним компонентом систем клеточной противовирусной защиты, реагирующих на аппликацию кагоцела, была 2–5′-олигоаденилатсинтетаза 2, фермент, способный прерывать репликацию вируса посредством активации РНКазы L и независимым от олигоаденилатов способом (Kristiansen et al., 2010). ).

Ifna1 был одним из генов с наибольшим кратным изменением (>5) в клетках, обработанных кагоцелом, по сравнению с контрольными лимфоцитами PP.Аналогичное увеличение продукции интерферона, индуцированное кагоцелом, ранее сообщалось с использованием клеточных линий человека (Вершинина и др., 2002). Противовирусные свойства интерферона исследуются годами, и поиск в PubMed «альфа-интерферон И вирус» дает более 23 тысяч ссылок. Имеется еще больше информации об использовании интерферонов для лечения различных вирусных инфекционных заболеваний. Важно отметить, что потенцирующий эффект кагоцела на экспрессию Ифна проявлялся в присутствии лиганда TLR-3 poly I:C, что свидетельствует о вовлечении дополнительных механизмов индукции интерферона.Сообщалось, что как dectin-1 (Dragicevic et al., 2012), так и рецепторы TLR2 (Vanhoutte et al., 2008) взаимодействуют с передачей сигналов TLR-3, значительно изменяя функции лимфоцитов.

Следует отметить, что большинство генов кагоцел-респондеров, участвующих в противовирусной защите, активировались только в ко-стимулированных конканавалином А и поли I:C лимфоцитах, в то время как в отсутствие дцРНК эти гены подавлялись в леченных кагоцелом клеток по сравнению с контрольными лимфоцитами. Среди них следует указать Oasl, Il17, Ifit1 и Ccr1.Напротив, ИЛ5 активировался кагоцелом в конканавалин А, стимулированных РР-лимфоцитах, но не было обнаружено влияния на экспрессию этого цитокина в кон-А и ко-стимулированных клетках поли I:С. Другой интересной возможностью является участие аутокринной петли интерферона I типа в эффектах кагоцела. При активации рецепторов TLR INFα может стимулировать клетку аутокринным образом через INFAR1 (Song et al., 2015), и, что важно, сообщается, что этот механизм участвует в эффектах β-D-глюканов (Hassanzadeh- Киаби и др., 2017). Кроме того, интерферон I типа способен повышать продукцию IL10 различными типами иммунных клеток, стимулированных лигандами TLR (Gabryšová et al., 2014). Таким образом, повышенная продукция IL10 при обработке лимфоцитов пейеровой бляшки кагоцелом (рис. 1D) подтверждает участие INFα в реализации эффектов кагоцела.

До начала исследования мы предположили, что либо Toll-подобные рецепторы, либо рецепторы dectin-1 могут опосредовать иммуномодулирующие эффекты кагоцела.В этом исследовании мы провели поиск мастер-молекул, опосредующих изменения в паттернах экспрессии генов. Среди кандидатов на опосредование действия кагоцела ключевые компоненты TLR-сигнальных путей TRAF, Tab, TAK, IKKα и IKKβ, RIP и IRF были идентифицированы с высокими баллами и низкими FDR, а экспрессия IRF3 и IFF7 была умеренно повышенной. регулируется кагоцелом (рис. 3). Идентификация пути IFNα, IFNβ/IFNAR/Tyk2/Jak и его отдельных компонентов среди кандидатов подтверждает гипотезу об участии аутокринной петли интерферона в действии кагоцела на лимфоциты PP.Далее, наши результаты подтверждают возможность участия рецептора dectin-1 в реализации эффектов кагоцела. Несмотря на то, что передача сигналов dectin-1 изучена менее полно по сравнению с другими PRR (Tang et al., 2018), очевидно, что передача сигналов dectin и TLR2 тесно взаимодействует, опосредуя активируемый глюканом противогрибковый иммунитет (Brown, 2005). В подтверждение возможности активации dectin-1 кагоцелом среди кандидатов в мастер-молекулы были идентифицированы SYK и ZAP-70. Более того, передача сигналов от обоих возможных рецепторов кагоцела конвергентна в управлении воспалительной реакцией (Gantner et al., 2003). Наконец, ко-стимуляция рецепторов TLR и Dectin-1 увеличивает продукцию IL-10 (Gabryšová et al., 2014), что является одним из возможных объяснений повышенной продукции IL-10, наблюдаемой в обработанных кагоцелом лимфоцитах в этом исследовании (рис. 1D).

Результаты нашего исследования обобщены на рис. 4. Мы пришли к выводу, что лимфоциты пейеровых бляшек, играющие важную роль в противовирусной защите, могут быть доступны для кагоцела при пероральном введении, что делает ассоциированную с кишечником лимфоидную ткань вероятным местом локализации кагоцела. действие.При воздействии кагоцела на смешанную популяцию PP-лимфоцитов препарат предположительно связывается с рецепторами TLR2 и/или dectin-1, индуцируя нижестоящую передачу сигналов и активацию врожденного противовирусного ответа с возможным вовлечением аутокринной петли интерферона. Эти гены, активность которых повышается при лечении кагоцелом, участвуют в различных стадиях противовирусного и антибактериального иммунитета, начиная от распознавания патогена и модуляции иммунного ответа и заканчивая эффекторными белками. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения участия этих механизмов в иммуномодулирующем действии кагоцела.

РИСУНОК 4 . Возможный механизм действия кагоцела, обобщенный по результатам исследования. Элементы сети, выделенные жирным цветом, представляют собой либо гены с повышенной регуляцией в лимфоцитах пейеровой бляшки, либо факторы транскрипции/главные регуляторы, идентифицированные с помощью инструментов биоинформатики.

Материалы и методы

Выделение лимфоцитов пейеровых бляшек

Лимфоциты пейеровых бляшек выделяли из самцов мышей BALB/c, как описано ранее (Lefrançois and Lycke, 1996).Вкратце, мышей гуманно умерщвляли, тонкий кишечник вырезали и помещали на лед. Просвет кишечника промывали 20 мл охлажденного льдом PBS, пейеровы бляшки подвергали микродиссекции под микроскопом и трижды промывали охлажденным льдом PBS с добавлением гентамицина (100 мкг/мл). Пластыри от 6-8 мышей объединяли.

Для облегчения диссоциации ткани пластыри инкубировали в CMF (85% HBSS без Mg 2+ , Ca 2+ и NaHCO 3 ; 1xHEPES-бикарбонатный буфер и 5% FBS) на ротационном шейкере в течение 30 мин при 37°С.После этого ткань пропускали через 70-мкм клеточный фильтр, суспензию осаждали (5 мин при 500 rcf) и трижды промывали CMF. Лимфоциты отделяли центрифугированием в 44% Percoll, наслоенном на 80% Percoll, в течение 20 мин при 600 rcf, промывали четыре раза в HBSS и ресуспендировали до 1×10 6 /мл в RPMI 1640 с добавлением L-глютамина, 10% FBS. и 100 мкг/мл гентамицина. Чтобы проверить количество жизнеспособных лимфоцитов, клетки по-разному окрашивали йодидом пропидия (10 мкМ) и SYBR Green (1 мкМ), а количество живых клеток подсчитывали по микрофотографиям.В шести отдельных экспериментах в среднем 90 ± 3% клеток были жизнеспособны.

Культура лимфоцитов

Выделенные лимфоциты разделяли на две аликвоты и стимулировали 10 мкг/мл конканавалина А или комбинацией 10 мкг/мл конканавалина А и 10 мкг/мл агониста TLR-3 поли I:C. Для обеспечения надлежащего отжига поли I:C нагревали в течение 5 мин при 55°С и охлаждали до комнатной температуры в течение 1 ч. Стимулированные лимфоциты высевали в 24-луночные планшеты (SPL Life Sciences, Южная Корея), 1.5 × 10 6 клеток на лунку, инкубировали при 37°С в атмосфере 5% CO 2 (инкубатор MCO-5AC, Sanyo, Япония).

После 24 ч культивирования с митогенами к клеткам добавляли воду (H 2 O) или 30, 100 или 300 мкг/мл кагоцела (Kag) в объеме 15 мкл (1:100 v: в). Лимфоциты положительного контроля обрабатывали 300 мкг/мл лентинана (Lent) или 300 мкг/мл β-D-глюкана овса (βDGlu).

Образцы собирали через 24 и 72 часа инкубации с препаратами, по одной лунке на обработку, в каждый из двух моментов времени.Клетки осаждали центрифугированием при 500 rcf в течение 5 мин. Культуральные среды собирали и замораживали при 80°С для последующего анализа содержания цитокинов, при этом клетки немедленно лизировали 500 мкл TRI-реагента в течение 20 мин на ротационном шейкере при комнатной температуре.

Таким образом, характер экспрессии и продукция цитокинов для каждого из препаратов изучались в двух временных точках для каждого из двух протоколов стимуляции митогеном. Всего было выполнено шесть независимых повторов этой конструкции.Концентрацию цитокинов измеряли во всех прогонах, а характер экспрессии генов исследовали только в трех последних прогонах.

ELISA

Культуральные среды анализировали на содержание INFα, INFγ, IL2, IL10 и TNFα с использованием наборов RnD в соответствии с инструкциями производителя.

Статистический анализ концентраций цитокинов проводили отдельно для каждого из испытуемых препаратов с использованием трехфакторного дисперсионного анализа (факторы «Время», «Митоген» и «Лекарство») с помощью Prism (v.8.0, GraphPad, США). Только основные эффекты и взаимодействия были проанализированы и признаны значимыми при p <0,05.

Выделение РНК

Для разделения фаз лизаты реагента TRI обрабатывали 1-бром-3-хлорпропаном (1:10 об.:об.), тщательно перемешивали и центрифугировали при 12 000 rcf и 4°C в течение 15 мин. Водную фазу собирали и очищали с помощью микронаборов RNeasy (Qiagen, США) в соответствии с инструкциями производителя.Средний выход составил ≈800 нг на образец, измеренный с помощью флуорометра Qubit 4 (Invitrogen, США). Чистоту препаратов РНК анализировали с помощью NanoDrop (Thermo Scientific, США) и препараты субоптимального качества (A 260 /A 280 < 1,8, A 260 /A 230 < 1,8) исключали из дальнейшего анализа. Повторные образцы из трех независимых опытов смешивали в равных количествах и хранили при температуре -80°С до последующего анализа.

Анализ экспрессии генов

Анализ экспрессии генов проводили с использованием мышиных чипов nCounter Inflammation panel и анализировали с помощью программного обеспечения nCounter (NanoStiring Technologies, США) в соответствии с инструкциями производителя (Kulkarni, 2011).Вкратце, необработанные подсчеты были пороговыми с использованием среднего плюс 2 стандартных отклонения подсчетов встроенных отрицательных контролей, индивидуально для каждого чипа. Затем подсчеты были нормализованы к коэффициенту, полученному из подсчетов встроенных положительных контролей. Наконец, была применена вторая нормализация к среднему геометрическому экспрессии генов домашнего хозяйства для отдельных образцов.

Прогнозирование факторов транскрипции

В качестве следующего шага, отдельно для каждого из протестированных веществ, было рассчитано кратное изменение для каждого из генов-мишеней в зависимости от уровня экспрессии в контрольном (обработанном солевым раствором) образце в соответствующий момент времени и выражается как log 2 .Гены с двукратным изменением экспрессии по сравнению с сопоставимым по времени контролем (обработанным физиологическим раствором) были названы генами-респондерами (RG) и включены в дальнейший анализ. Факторы транскрипции, которые потенциально могут управлять экспрессией RG, были идентифицированы с использованием метода матрицы веса позиций. С этой целью были обнаружены сайты связывания факторов транскрипции в промоторной области (от -1500 до +500 п.н. относительно сайта начала транскрипции) RG. Для этого координаты сайта начала транскрипции каждого исследуемого гена были идентифицированы пакетом «biomaRt» в среде R с использованием координат 5’UTR наиболее распространенной изоформы мРНК, оцененной Cufflinks (v.2.2.1, NIH) на основании данных секвенирования РНК пейеровой бляшки CD 4+ Т-лимфоцитов (Visekruna et al., 2019). Поиск потенциальных сайтов связывания факторов транскрипции и анализ обогащения сайтов связывания в промоторных областях выполняли для повышающих и понижающих генов отдельно относительно набора из 5000 случайных промоторов генов, кодирующих белок, с использованием платформы GeneExplain («Поиск обогащенной TBFS в треков») и базу данных сайтов связывания факторов транскрипции (TBFS) TRANSFAC v. 2020.2 (Koschmann et al., 2015). Вкратце, алгоритм ищет TBFS в промоторной области исследуемого и эталонного генов. Затем для исследуемого и эталонного генов подсчитывают количество промоторных участков, содержащих специфические TBFS, с последующим статистическим анализом с помощью точного критерия Фишера. Во время поиска TFBS отсечение матрицы позиционных весов (PWM) оптимизируется, чтобы максимизировать скорректированное обогащение кратности (отношение шансов с доверительным интервалом 99%). Сайты связывания факторов транскрипции с скорректированным кратным обогащением (отношение шансов с доверительным интервалом 99 %), равным 1.1 и FDR <0,1 (критерий Фишера) считались значимыми.

Gene Ontology Analysis

Функциональное обогащение генов-респондеров было исследовано по отношению ко всему набору проанализированных генов (248 генов) с помощью инструмента PANTHER Overrepresentation Test (выпущен 28 июля 2020 г.) с использованием набора биологических процессов GO и PANTHER. Базы данных путей. Термины Gene Ontology с p <0,05 (исправленный биномиальный критерий Бонферрони) считались значительно обогащенными.

Прогнозирование вышестоящих сигнальных путей и мастер-регуляторов

Наборы факторов транскрипции, полученные для повышающей и понижающей регуляции генов для данной комбинации тестируемого вещества и момента времени, использовали в качестве исходных данных для анализа восходящих сигнальных путей и мастер-регуляторов (Платформа GeneExplain с базой данных Transpath v. 2020.2 и рабочим процессом «Поиск главных регуляторов в сетях»), как описано в (Koschmann et al., 2015). Поиск был выполнен с максимальным радиусом 10 шагов вверх по течению от набора входных генов, а потенциальные главные регуляторы отфильтровывались с отсечкой: оценка> 0.2, FDR <0,05 и Z-показатель >1,0 (где показатель отражает степень связи молекулы-регулятора с другими молекулами в базе данных и с входным списком; Z-показатель отражает специфичность каждой мастер-молекулы для входного списка; FDR представляет собой вероятность того, что молекула займет наблюдаемый или более высокий ранг случайно; FDR и Z-оценка рассчитываются на основе 1000 случайных результатов).

Материалы и реагенты

Гентамицин, конканавалин А, RPMI-1640 с добавлением L-глютамина, HBSS, 10 × PBS и 1 М раствор натриевой соли HEPES были приобретены у компании «ПанЭко» (Россия).Percoll ® , йодид пропидия, β-D-глюкан и калиевая соль полиинозиновой полицитидиловой кислоты (Poly I:C) были приобретены у Sigma-Aldrich (Россия). SYBRGreen был приобретен у Lumiprobe (Россия). TRI REAGENT ® был приобретен в Molecular Research Center, Inc. (США). Фетальную бычью сыворотку приобретали у компании BioSera (Франция). Лентинан был приобретен у компании Toronto Research Chemicals (Канада). Набор RNeasy Micro Kit был приобретен у Qiagen (США). Кагоцел предоставлен компанией «НиарМедик Плюс» (Россия).

Заявление о доступности данных

Первоначальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал. Дальнейшие запросы можно направлять соответствующему автору.

Этическое заявление

Исследование на животных рассмотрено и одобрено комиссией по биоэтике ООО «Институт митоинженерии» МГУ (протокол № 143 от 11.03.2019).

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Финансирование

Исследование выполнено Институтом митоинженерии МГУ по договору с ООО «Ниармедик». Частично финансирование было предоставлено Междисциплинарной научно-образовательной школой Московского университета «Молекулярные технологии живых систем и синтетическая биология».

Конфликт интересов

Рецензент AZ заявил ответственному редактору о прошлом соавторстве с одним из авторов RZ.

Исследование выполнено Институтом митоинженерии МГУ по договору с ООО «Ниармедик».Спонсор, действующий в качестве спонсора исследования, одобрил план исследования, но не принимал участия в сборе, анализе и интерпретации данных или принятии решения о публикации.

Примечание издателя

Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций, издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Благодарности

Авторы благодарят Ирину Савченко, Анфису Попову, Евгению Лагереву, Ольгу Фадееву и Екатерину Телятникову за техническую помощь в сборе данных. Биоинформатический анализ данных выполнен Даниилом Поповым и Павлом Махновским из ИМБП РАН по контракту с Институтом митоинженерии МГУ. Рисунок 4 был создан с помощью Biorender. Авторы благодарны доктору Руперту Холмсу за корректуру и редактирование рукописи.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.679511/full#supplementary-material

Ссылки

Андерссон М.Л., Карлссон-Шёберг Дж.М.Т. и Пютсеп К.Л.-А. (2012). CRS-пептиды: уникальные защитные пептиды клеток Панета мыши. Иммунол слизистых оболочек. 5, 367–376. doi:10.1038/mi.2012.22

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Андреев-Андриевский А. А., Попова А. С., Лагерева Е. А., Машкин М. А., Рудой Б. А., Казаишвили Ю.Г. и др. (2019). Изучение фармакокинетики кагоцела, меченного тритием. Фармация 68, 1–8. doi:10.29296/25419218-2019-08-08

CrossRef Full Text | Google Scholar

Ank, N., Iversen, M.B., Bartholdy, C., Staeheli, P., Hartmann, R., Jensen, U.B., et al. (2008). Важная роль интерферона III типа (IFN-λ/IL-28) в противовирусной активности, индуцированной TLR. Дж. Иммунол. 180, 2474–2485. doi:10.4049/jimmunol.180.4.2474

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бизен, П.С., Багель Р.К., Санодия Б.С., Тхакур Г.С. и Прасад Г.Б.К.С. (2010). Lentinus Edodes: макрогриб с фармакологической активностью. CMC 17, 2419–2430. doi:10.2174/0929867107

    495

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Borchers, A.T., Stern, J.S., Hackman, R.M., Keen, C.L., и Gershwin, ME (1999). Грибы, опухоли и иммунитет. Экспл. биол. Мед. 221, 281–293. doi:10.1046/j.1525-1373.1999.d01-86.x10.3181/00379727-221-44412

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Карло Ф.JD и Fiore, JV (1958). О составе зимозана. Наука 127, 756–757. doi:10.1126/science.127.3301.756-a

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    Чен Г.-А., Лин Ю.-Р., Чанг Х.-Т. и Хванг Л.-Х. (2017). H-ras оказывает противоположное влияние на реакцию интерферона типа I в зависимости от статуса его активации. Перед. Иммунол. 8, 972. doi:10.3389/fimmu.2017.00972

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Клементе, Дж.К., Урселл, Л.К., Парфри, Л.В., и Найт, Р. (2012). Влияние микробиоты кишечника на здоровье человека: комплексный взгляд. Сотовый 148, 1258–1270. doi:10.1016/j.cell.2012.01.035

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Комерфорд И., Харата-Ли Ю., Бантинг М. Д., Грегор К., Кара Э. Э. и Макколл С. Р. (2013). Множество функций и сложная регуляция оси хемокинов CCR7/CCL19/CCL21 в адаптивной иммунной системе. Фактор роста цитокинов.Ред. 24, 269–283. doi:10.1016/j.cytogfr.2013.03.001

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Де Смет Р., Демор Т., Вершуэр С., Дуллаерс М., Острофф Г. Р., Леклерк Г. и др. (2013). Микрочастицы β-глюкана являются хорошими кандидатами для доставки антигена через слизистые оболочки при пероральной вакцинации. Дж. Контроль. Выпускать. 172, 671–678. doi:10.1016/j.jconrel.2013.09.007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Драгичевич А., Джопалич Т., Василиджич С., Вучевич Д., Томич С., Божич Б. и др. (2012). Передача сигналов через Toll-подобный рецептор 3 и дектин-1 усиливает способность дендритных клеток, происходящих из моноцитов человека, стимулировать иммунный ответ T-Helper 1 и T-Helper 17. Цитотерапия 14, 598–607. doi:10.3109/14653249.2012.667873

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Датта О., Эспиноса В., Ван К., Авина С. и Ривера А. (2020). Дектин-1 способствует экспрессии интерферонов типа I и III для поддержки оптимального противогрибкового иммунитета в легких. Перед. Цел. Заразить. микробиол. 10, 321. doi:10.3389/fcimb.2020.00321

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Двайер, Дж. М., и Джонсон, К. (1981). Использование конканавалина А для изучения иммунорегуляции Т-клеток человека. клин. Эксп. Иммунол. 46, 237–249.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    Игл Э. и Кастильон Л. Э. (1948). Острая пероральная токсичность госсипола и пигментных желез хлопкового семени для крыс, мышей, кроликов и морских свинок. Арх. Биохим. 18, 271–277.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    Эстрада А., Юн К.-Х., Ван Кессель А., Ли Б., Хаута С. и Лаарвельд Б. (1997). Иммуномодулирующая активность β-глюкана овса in vitro и in vivo. Микробиолог. Иммунол. 41, 991–998. doi:10.1111/j.1348-0421.1997.tb01959.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Фазылов В. К., Ситников И. Г., Силина Е. В., Шевченко С. Б., Можина Л. Н., Замятина Л.Л. и др. (2016). Лечение острой респираторной вирусной инфекции и гриппа в повседневной клинической практике: результаты многоцентрового международного обсервационного исследования FLU-EE. Тер. ковчег. 88, 68–75. doi:10.17116/terarch3016881168-75

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Габришова Л., Хоус А., Сарайва М. и О’Гарра А. (2014). Интерлейкин-10 в здоровье и болезни. Курс. Верхняя. микробиол. 380, 157–190. doi:10.1007/978-3-662-43492-5_8

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    Галегов Г.А., Наровлянский А.Н., Сарымсаков А.А., Мезенцева М.В., Полонский В.О., Гомес Л.А. и др. (2002). Влияние Кагоцела на репродукцию вируса герпеса. Вопр Вирусол. 47, 42–44.

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

    Гантнер Б.Н., Симмонс Р.М., Канавера С.Дж., Акира С. и Андерхилл Д.М. (2003). Совместная индукция воспалительных реакций с помощью Dectin-1 и Toll-подобного рецептора 2. J. Exp. Мед. 197, 1107–1117. дои: 10.1084 / джем.20021787

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гото Х., Сагитани А., Ашида Н., Като С., Хирота Т., Шинода Т. и др. (2013). Противогриппозные эффекты живых и неживых Lactobacillus Acidophilus L-92, сопровождающиеся активацией врожденного иммунитета. руб. Дж. Нутр. 110, 1810–1818 гг. doi:10.1017/s0007114513001104

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Халлер О., Штехели П., Швеммле М.и Кохс, Г. (2015). Mx GTPases: Dynamin-подобные противовирусные машины врожденного иммунитета. Тенденции микробиол. 23, 154–163. doi:10.1016/j.tim.2014.12.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Хансен, С. Б., Виллер, А., Баярри-Олмос, Р., Кемпер, К., и Гарред, П. (2019). Экспрессия генов комплемента C3, C5, C3aR и C5aR1 в покоящихся и активированных CD4+ T-клетках. Иммунобиология 224, 307–315. doi:10.1016/j.imbio.2018.12.004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Хасанзаде-Киаби, Н., Яньес А., Данг И., Мартинс Г. А., Андерхилл Д. М. и Гудридж Х. С. (2017). Аутокринная передача сигналов IFN I типа в дендритных клетках, стимулированных грибковыми β-глюканами или липополисахаридами, способствует активации Т-клеток CD8. Дж. Иммунол. 198, 375–382. doi:10.4049/jimmunol.1601143

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Хайдеггер С., Анц Д., Стефан Н., Бон Б., Хербст Т., Фендлер В. П. и др. (2013). Вирус-ассоциированная активация врожденного иммунитета вызывает быстрое разрушение пейеровых бляшек у мышей. Кровь 122, 2591–2599. doi:10.1182/blood-2013-01-479311

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Howe, S. E., Lickteig, D. J., Plunkett, K. N., Ryerse, J. S., and Konjufca, V. (2014). Поглощение растворимых и дисперсных антигенов эпителиальными клетками в тонкой кишке мыши. Плос. Один. 9, е86656. doi:10.1371/journal.pone.0086656

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ичинохе Т., Панг И.К., Кумамото Ю., Пипер Д.Р., Хо Дж.Х., Мюррей Т.С. и соавт. (2011). Микробиота регулирует иммунную защиту от вирусной инфекции гриппа А дыхательных путей. Проц. Натл. акад. науч. 108, 5354–5359. doi:10.1073/pnas.1019378108

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ханна А.К., Пламмер М., Нилакантан В. и Пипер Г.М. (2005). Рекомбинантный белок Р21 ингибирует пролиферацию лимфоцитов и факторы транскрипции. Дж. Иммунол. 174, 7610–7617. doi:10.4049/jimmunol.174.12.7610

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Кизер К. Дж. и Каган Дж. К. (2017). Мультирецепторное обнаружение отдельных бактериальных продуктов врожденной иммунной системой. Нац. Преподобный Иммунол. 17, 376–390. doi:10.1038/nri.2017.25

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Кошманн Дж., Бхар А., Стегмайер П., Кел А. и Вингендер Э. (2015). «Анализ вверх по течению»: комплексный подход к анализу пути промотора к причинно-следственной интерпретации данных микрочипов. Микроматрицы 4, 270–286. doi:10.3390/microarrays4020270

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Кристиансен Х., Шерер К. А., Маквин М., Ядонато С. П., Вендс С., Тавачелвам К. и др. (2010). Внеклеточная 2′-5′ олигоаденилатсинтетаза стимулирует РНКазу L-независимую противовирусную активность: новый механизм вирус-индуцированного врожденного иммунитета. Дж. Вирол. 84, 11898–11904. doi:10.1128/jvi.01003-10

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Кулкарни М.М. (2011). Цифровой мультиплексный анализ экспрессии генов с использованием системы NanoString nCounter. Курс. протокол Мол. биол. 94, 25Б.10.1–25Б.10.17. doi:10.1002/0471142727.mb25b10s94

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Лефевр Дж. С., Марло С., Мило В., Левеск Т., Пикард С., Фламанд Н. и др. (2010). Лиганды Toll-подобных рецепторов вызывают миграцию полиморфноядерных лейкоцитов: ключевые роли лейкотриена B4 и фактора, активирующего тромбоциты. ФАСЭБ. J. 24, 637–647.doi:10.1096/fj.09-135624

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Лефрансуа Л. и Лике Н. (1996). Выделение интраэпителиальных лимфоцитов тонкого кишечника мышей, пейеровой бляшки и клеток собственной пластинки. Курс. протокол Мол. биол. 17, 3.19.1–3.19.16. doi:10.1002/0471142735.im0319s17

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    Li, Y., Wen, Z., Zhou, H., Wu, S., Jia, G., Qian, W., et al. (2015). Свиной интерферон-индуцируемый белок с тетратрикопептидными повторами 3, poIFIT3, ингибирует репликацию вируса свиного гриппа и усиливает продукцию IFN-β. Дев. Комп. Иммунол. 50, 49–57. doi:10.1016/j.dci.2014.10.008

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Лим В., Хэм Дж., Парк С., Бэ Х., Ю С. и Сонг Г. (2019). Госсипол вызывает нарушение сперматогенеза и стероидогенеза у самцов мышей. Дж. Сельское хозяйство. Пищевая хим. 67, 2075–2085. doi:10.1021/acs.jafc.8b06946

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Логинова С.Ю., Щукина В.Н., Савенко С.В., и Борисевич С.В. (2020). Противовирусная активность Кагоцел In Vitro в отношении вируса SARS-CoV-2. журн. 65, 3–6. doi:10.37489/0235-2990-2020-65-3-4-3-6

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    Млкохова П., Уинстон Х., Зулиани-Альварес Л. и Гупта Р. К. (2020). TLR4-опосредованный путь запускает интерферон-независимую остановку G0 и противовирусную активность SAMHD1 в макрофагах. Cell Rep. 30, 3972–3980. doi:10.1016/j.celrep.2020.03.008

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Некас, Дж.и Бартосикова Л. (2013). Каррагинан: обзор. Veterinarni Medicina 58, 187–205. doi:10.17221/6758-VETMED

    Нгуен Х.Х., Бояка П.Н., Молдовяну З., Новак М.Дж., Киёно Х., МакГи Дж.Р. и др. (1998). Эпителиальные клетки, инфицированные вирусом гриппа, представляют вирусные антигены антиген-специфическим CD8 + цитотоксическим Т-лимфоцитам. Дж. Вирол. 72, 4534–4536. doi:10.1128/jvi.72.5.4534-4536.1998

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Никлин, С., Бейкер К. и Миллер К. (1988). Поглощение каррагинана кишечником: распределение и влияние на гуморальную иммунную компетентность. Доп. Эксп. Мед. биол. 237, 813–820. doi:10.1007/978-1-4684-5535-9_122

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    О, Дж. З., Равиндран Р., Чессейн Б., Карвалью Ф. А., Маддур М. С., Бауэр М. и др. (2014). TLR5-опосредованное определение кишечной микробиоты необходимо для ответа антител на вакцинацию против сезонного гриппа. Иммунитет 41, 478–492.doi:10.1016/j.immuni.2014.08.009

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Попов А. Ф., Симакова А. И., Дмитренко К. А., Щелканов М. Ю. (2017a). Динамика изменения цитокинов (ИФН-γ, ИФН-α, ИЛ-18, ФНО-α) при лечении среднетяжелого течения гриппа А (h2N1) Pdm09 (2013–2016 гг.) монотерапией осельтамивиром (тамифлю) и умифеновиром (арбидолом) и в комбинации с Кагоцелом. Тер. ковчег. 89, 66–70. doi:10.17116/terarch30178

    -70

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко К.А., Щелканов М.Ю. (2017б). Повышение противогриппозной эффективности осельтамивира (тамифлю®) и умифеновира (арбидола®) при совместном применении с кагоцелом®. Антибиот. Чемотер. 62, 25–29.

    Google Scholar

    Роткеттер Х. Дж., Пабст Р. и Бейли М. (1999). Миграция лимфоцитов в слизистой оболочке кишечника: вход, транзит и эмиграция лимфоидных клеток и влияние антигена. Вет. Иммунол. Иммунопатология 72, 157–165.doi:10.1016/s0165-2427(99)00128-2

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    Сато М., Сано Х., Иваки Д., Кудо К., Кониши М., Такахаши Х. и др. (2003). Прямое связывание Toll-подобного рецептора 2 с зимозаном, и индуцированная зимозаном активация NF-Κb и секреция TNF-α подавляются белком сурфактанта легкого Collectin A. J. Immunol. 171, 417–425. doi:10.4049/jimmunol.171.1.417

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Скальдаферри, Ф., Ianiro, G., Privitera, G., Lopetuso, L.R., Vetrone, L.M., Petito, V., et al. (2020). Захватывающее путешествие SARS-CoV-2 в кишечник: от патогенеза к будущим клиническим последствиям. Воспаление. Кишечник Дис. 26, 1306–1314. doi:10.1093/ibd/izaa181

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ши, К., Ульке-Леме, А., Дэн, Дж., Батулан, З., и О’Брайен, Э. Р. (2019). Характеристика белка теплового шока 27 во внеклеточных везикулах: потенциальная противовоспалительная терапия. FASEB j. 33, 1617–1630. doi:10.1096/fj.201800987r

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Синицин А., Хотченков В., Рудой Б. и Казаишвили Ю. (2017). Оценка возможности выделения свободного госсипола из кагоцела под влиянием имитаторов пищеварительного сока человека. Фармация 66, 41–47.

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

    Сологуб Т.В., Цветков В.В. (2017). Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных вирусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований. Тер. ковчег. 89, 113–119. doi:10.17116/terarch3017898113-119

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Сун Дж., Гуань М., Чжао З. и Чжан Дж. (2015). Интерфероны типа I функционируют как аутокринные и паракринные факторы, индуцирующие аутотаксин в ответ на активацию TLR. Плос Один 10, e0136629. doi:10.1371/journal.pone.0136629

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Тада Р., Икеда Ф., Аоки К., Йошикава М., Kato, Y., Adachi, Y., et al. (2009). β-d-глюкан, полученный из ячменя, вызывает иммуностимуляцию через опосредованный дектин-1 путь. Иммунол. лат. 123, 144–148. doi:10.1016/j.imlet.2009.03.005

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Тан Дж., Лин Г., Лэнгдон В. Ю., Тао Л. и Чжан Дж. (2018). Регуляция противогрибкового иммунитета, опосредованного лектиновым рецептором С-типа. Перед. Иммунол. 9, 123. doi:10.3389/fimmu.2018.00123

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Vanhoutte, F., Paget, C., Breuilh, L., Fontaine, J., Vendeville, C., Goriely, S., et al. (2008). Синергия и перекрестное ингибирование Toll-подобных рецепторов (TLR)2 и TLR3 в миелоидных дендритных клетках мышей. Иммунол. лат. 116, 86–94. doi:10.1016/j.imlet.2007.11.014

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Вершинина М.Ю., Наровлянский А.Н., Дерябин П.Г., Амченкова А.М., Иванова А.М., Щербенко В.Е. и др. (2002). Регуляция мРНК цитокинов интерфероном и индукторами интерферона. Рус. Дж. Иммунол. 7, 161–166.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    Виллена Дж., Судзуки Р., Фуджи Х., Тиба Э., Такахаши Т., Томосада Ю. и др. (2012). Иммунобиотик Lactobacillus Jensenii модулирует воспалительный ответ, индуцированный Toll-подобным рецептором 4, посредством негативной регуляции в свиных антигенпрезентирующих клетках. клин. Вакцина. Иммунол. 19, 1038–1053. doi:10.1128/cvi.00199-12

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Висекруна, А., Hartmann, S., Sillke, Y.R., Glauben, R., Fischer, F., Raifer, H., et al. (2019). Развитие кишечника и гомеостаз требуют активации и апоптоза дието-реактивных Т-клеток. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 129, 1972–1983 гг. doi:10.1172/jci98929

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Вос, А. П., М’Рабет, Л., Шталь, Б., Бём, Г., и Гарссен, Дж. (2007). Иммуномодулирующие эффекты и потенциальные рабочие механизмы перорально применяемых неперевариваемых углеводов. Крит. Преподобный Иммунол. 27, 97–140. doi:10.1615/critrevimmunol.v27.i2.10

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Wang, J., Li, F., Wei, H., Lian, Z.-X., Sun, R., and Tian, ​​Z. (2014). Инфекция респираторного вируса гриппа индуцирует кишечное иммунное повреждение через опосредованное микробиотой воспаление, зависящее от клеток Th27. Дж. Экспл. Мед. 211, 2397–2410. doi:10.1084/jem.20140625

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Эффективность и безопасность лопинавира/ритонавира или арбидола у взрослых пациентов с легкой/умеренной формой COVID-19: исследовательское рандомизированное контролируемое исследование

    https://doi.org/10.1016/j.medj.2020.04.001Получить права и контент

    Основные моменты

    Срочно необходимы эффективные методы лечения COVID-19

    Лопинавир/ритонавир и арбидол были протестированы у пациентов с COVID легкой/средней степени тяжести13

    Ни один из методов лечения не демонстрирует значительных преимуществ перед поддерживающей терапией

    Контекст и значение

    Коронавирус SARS-CoV-2 вызывает текущую пандемию COVID-19, от которой пострадало более 1 миллиона человек во всем мире.По мере того как научное сообщество исследует новые методы лечения этого заболевания, тестируются и препараты, которые уже были одобрены для лечения других вирусов. Здесь клиницисты из Медицинского университета Гуанчжоу протестировали лопинавир/ритонавир и арбидол, которые в настоящее время используются против ВИЧ-1 и гриппа, соответственно, у пациентов с COVID-19 легкой или средней степени тяжести. Авторы показывают, что ни один из препаратов не улучшает выздоровление по сравнению со стандартной терапией, предполагая, что лечение любым препаратом может быть бесполезным против COVID-19, а другие методы лечения могут быть более эффективным выбором.

    Резюме

    История вопроса

    Противовирусная терапия против нового коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего глобальную пандемию респираторного заболевания под названием COVID-19, по-прежнему отсутствует.

    Методы

    Наше исследование (ClinicalTrials.gov: NCT04252885, названное ELACOI) представляло собой исследовательское рандомизированное (2:2:1) контролируемое исследование, оценивающее эффективность и безопасность монотерапии лопинавиром/ритонавиром (LPV/r) или арбидолом при лечении пациентов с легкой/средней степенью тяжести COVID-19.

    Результаты

    В это исследование были успешно включены 86 пациентов с COVID-19 легкой/средней степени тяжести, из которых 34 случайным образом были назначены для получения LPV/r, 35 для арбидола и 17 без противовирусных препаратов в качестве контроля. Исходные характеристики трех групп были сопоставимы. Первичная конечная точка, скорость положительного преобразования нуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 в отрицательное, была одинаковой между группами (все p > 0,05). Не было различий между группами по вторичным конечным точкам, показателям жаропонижающего, облегчения кашля или улучшения результатов компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки на 7-й или 14-й день (все p > 0.05). На 7-й день у 8 (23,5%) пациентов в группе LPV/r, у 3 (8,6%) в группе арбидола и у 2 (11,8%) в контрольной группе было отмечено ухудшение клинического состояния от умеренного до тяжелого/критического. р = 0,206). В целом у 12 (35,3%) пациентов в группе LPV/r и у 5 (14,3%) в группе арбидола в течение периода наблюдения наблюдались нежелательные явления. В контрольной группе явных нежелательных явлений не наблюдалось.

    Выводы

    Монотерапия LPV/r или арбидолом малоэффективна для улучшения клинических исходов у пациентов, госпитализированных с легкой/средней степенью тяжести COVID-19, по сравнению с поддерживающей терапией.

    Финансирование

    Это исследование было поддержано проектом 2018ZX10302103-002, 2017ZX10202102-003-004 и специальностью по инфекционным заболеваниям Гуанчжоуской клинической специальности высокого уровня (2019-2021).

    ключевые слова

    ключевые слова

    COVID-19

    SARS-COV-2

    SARS-COV-2

    SARS-COV-2

    Lopinavir / ritonavir

    Арбидолл

    ключевые слова

    Шкала кошек

    : Перевод для пациентов

    Рекомендуемые статьи

    © 2020 Опубликовано

    Подход «Тамифлю» к лечению COVID-19

    В то время как вакцины доминируют в борьбе с COVID-19, в разработке также находятся пероральные противовирусные таблетки, которые можно принимать амбулаторно с целью предотвращения серьезных заболеваний.

    Этот так называемый «подход Тамифлю» к лечению COVID-19 предлагает несколько преимуществ по сравнению с современными методами лечения, такими как моноклональные антитела и реконвалесцентная плазма, которые требуют внутривенных вливаний.

    Пероральное лекарство от COVID-19 можно легко производить, транспортировать и хранить, что упрощает получение и быстрый прием. По словам Джоан Баттертон, доктора медицинских наук, вице-президента по клиническим исследованиям в области инфекционных заболеваний в Merck в Бостоне, как и в случае с Тамифлю, чем раньше вы примете противовирусный препарат, тем ниже вероятность развития серьезного заболевания.

    «Одним из реальных способов борьбы с пандемией является обеспечение того, чтобы лекарства попадали к людям, которые в них нуждаются», — сказал Баттертон MedPage Today .«Пероральное лекарство от COVID-19 было бы тем, что люди могли бы принять быстро. Вам не нужно было бы идти в клинику, чтобы сделать инфузию, или заказывать фургон, чтобы доставить вам инфузию. Это может быть что-то, что вы можно было просто заказать и забрать в аптеке».

    Еще одно потенциальное преимущество: многие противовирусные препараты работают, блокируя генетический механизм, который вирусы используют для своей репликации. Таким образом, противовирусные препараты могут обеспечить широкий спектр действия против новых вариантов SARS-CoV-2 с мутациями шиповидного белка.

    Многообещающие первые результаты: Молнупиравир

    Молнупиравир (EIDD-2801/MK-4482), разработанный Merck в партнерстве с Ridgeback Biotherapys, является одним из лидеров среди исследуемых пероральных противовирусных препаратов для раннего амбулаторного лечения COVID-19. Молнупиравир является аналогом рибонуклеозида, который ингибирует репликацию нескольких РНК-содержащих вирусов, включая SARS-CoV-2.

    На конференции по ретровирусам и условно-патогенным инфекциям в этом году были представлены многообещающие ранние результаты исследования молнупиравира, полученные в ходе II фазы испытаний с участием 175 пациентов.

    Данные показали, что среди участников с ранней инфекцией SARS-CoV-2 не удалось выделить инфекционный вирус из мазков из носа, взятых через 5 дней после приема молнупиравира. Для сравнения, у 24% участников, получавших плацебо, на 5-й день все еще обнаруживался инфекционный вирус в мазках из носа ( P = 0,001).

    Результаты заслуживают внимания, поскольку во многих исследованиях РНК измеряют с помощью ПЦР, которая может выявить фрагменты РНК, которые больше не функционируют. Напротив, в этом исследовании на самом деле рассматривался инфекционный вирус — путем выращивания его в культуре веро в лаборатории — который мог передаваться от одного человека к другому, сказал Баттертон.

    «Это важно, потому что это показывает, что вы не только избавляетесь от репликации вируса, но также может означать, с точки зрения общественного здравоохранения, что люди могут с меньшей вероятностью передавать вирус другим людям», — сказала она.

    Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование проводилось в 11 центрах США. В него были включены пациенты, которые не были госпитализированы и имели симптомы COVID-19 в течение последних 7 дней и положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2 в течение последних 7 дней. последние 4 дня.Пациенты были рандомизированы на 5 дней приема молнупиравира (200 мг два раза в день) или плацебо с последующими 5 дополнительными днями приема молнупиравира (200 мг, 400 мг или 800 мг) или плацебо. Было 4 серьезных нежелательных явления, ни одно из которых не было сочтено связанным с молнупиравиром.

    Ожидается, что данные фазы II исследования дозирования у амбулаторных пациентов будут получены «очень скоро» и позволят выбрать дозу в исследовании фазы III, сказал Баттертон.

    Другие пероральные противовирусные препараты, находящиеся в разработке

    Несколько других пероральных противовирусных препаратов для амбулаторного применения при COVID-19 также находятся в разработке.Упамостат (RHB-107) компании RedHill Biopharma исследуется на предмет симптоматического COVID-19 в амбулаторных условиях в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы II/III в 3 центрах США. Первый пациент получил дозу в этом исследовании в 17 февраля, а результаты ожидаются позже в этом году, сообщила компания в электронном письме на адрес MedPage Today .

    Upamostat представляет собой ингибитор сериновой протеазы, обладающий как противовоспалительной, так и противовирусной активностью. FDA присвоило ему статус орфанного препарата в качестве адъювантного лечения рака поджелудочной железы.

    Третий экспериментальный пероральный противовирусный препарат AT-527 разрабатывается компанией Atea Pharmaceuticals в партнерстве с Roche. Препарат изучается для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести в амбулаторных условиях в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования II фазы, проводимого в Великобритании, Ирландии и Болгарии.

    AT-527 представляет собой пероральный противовирусный препарат прямого действия, препятствующий активности вирусной РНК-полимеразы. Первый пациент получил дозу 4 февраля.

    Исследователи также изучают фавипиравир в нескольких странах для лечения COVID-19, включая легкую или бессимптомную инфекцию среди амбулаторных пациентов.Фавипиравир — это РНК-зависимый ингибитор РНК-полимеразы широкого спектра действия, который одобрен для лечения новых вирусов гриппа в Японии и получил разрешение на экстренное применение для лечения COVID-19 в ряде стран, включая Италию, Россию, Японию и Индию.

    В США фавипиравир изучается в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования II фазы в Стэнфордском университете. В ходе исследования исследователи изучают, снижает ли пероральный фавипиравир продолжительность выделения вируса лучше, чем плацебо, при приеме в течение 72 часов после постановки диагноза у амбулаторных пациентов с легкой или бессимптомной формой COVID-19.

    Исследователи ожидают получить данные о безопасности и различиях в вирусовыделении между фавипиравиром и плацебо к началу мая, сообщила в электронном письме главный исследователь Ивонн Мальдонадо, доктор медицинских наук.

    Пероральные ингибиторы протеазы лопинавир/ритонавир (Калетра), используемые для лечения ВИЧ, также проходят испытания для раннего амбулаторного лечения COVID-19. Эти препараты изучаются в исследованиях TREATNOW и FLARE.

    Возможность профилактики

    Когда дело доходит до вирусной инфекции, общее эмпирическое правило заключается в том, что чем раньше начать лечение, тем лучше.В связи с этим возникает вопрос: можно ли использовать пероральные противовирусные препараты для профилактики?

    “Абсолютно”, сказал Баттертон. «Это настоящая находка для пероральных противовирусных препаратов. Это то, что можно легко раздать членам семьи, если кто-то из членов семьи заразится».

    Она добавила, что Merck «активно рассматривает идеи для проведения исследования постконтактной профилактики. Я думаю, что молнупиравир будет очень полезен в этих условиях».

    В декабре 2020 года исследователи из Университета штата Джорджия в Атланте опубликовали исследование в журнале Nature Microbiology , в котором предположили потенциал молнупиравира для профилактики.Исследование показало, что введение молнупиравира хорькам, инфицированным SARS-CoV-2, предотвращало передачу вируса неинфицированным хорькам, содержащимся в той же клетке.

    Фармацевт Atea также заявил, что его AT-527 может быть полезен для постконтактной профилактики. И испытания лопинавира/ритонавира в этих условиях уже проводятся в Швейцарии и Канаде.

    Идея постконтактной профилактики COVID-19 привлекательна, потому что она может восполнить пробелы в охвате людей с недостаточной реакцией на вакцины или тех, кто живет в районах с нехваткой вакцин, сказал Уильям Шаффнер, доктор медицинских наук, профессор инфекционных болезней в Университет Вандербильта.И, если разовьется вариант, устойчивый к существующим вакцинам, профилактическое использование пероральных препаратов может послужить промежуточным звеном до тех пор, пока не станут доступными замещающие вакцины.

    «Это может быть важно для людей, которым вакцины могут не помочь, например, для людей с ослабленным иммунитетом», — сказал Шаффнер. «Я получаю всевозможные электронные письма от незнакомых людей и их семей относительно реакции на вакцины людей с ослабленным иммунитетом. Этот пробел много значит для этой семьи».

    Включите JavaScript, чтобы просматривать комментарии с помощью Disqus.

    Препарат Кагоцел применение. Кагоцел

    Противовирусные и иммуномодулирующие препараты.

    Препарат: КАГОЦЕЛ ®
    Действующее вещество: не присвоено
    Код АТХ: J05AX
    Cfg: Противовирусные и иммуномодулирующие препараты. Индуктор синтеза интерферона
    Рег. Номер: Р №002027/01
    Дата регистрации: 19.11.07
    Собственник рег. Почётное звание: ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» (Россия)

    ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

    ? Таблетки круглые, двояковыпуклые, кремового цвета, с вкраплениями.

    Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кальция стеарат, лудипресс (лактоза прямого прессования в составе: лактозы моногидрат, повидон (коллидон 30), кросповидон (коллидон CL)).

    10 шт. – Контурные ячейковые пакеты (1) – пачки картонные.

    Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

    ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

    Противовирусные и иммуномодулирующие препараты. Индуктор синтеза интерферона.Действующее вещество – натриевая соль сополимера (1?4)-6-0-карбоксиметил-? – D-глюкоза, (1?4)-? – D-глюкоза и (21?24)-2,3,14,15, 21,24, 29,32-октагидрокси-23-(карбоксиметоксиметил)-7,10-диметил-4,13-ди(2-пропил ) -19,22,26,30,31-пентаоксагепттацикло-дотриаконт-1,3, 5 (28), 6,8 (27), 9 (18), 10, 12 (17), 13,15-декаен.

    Вызывает образование в организме так называемого позднего интерферона, представляющего собой смесь альфа- и бета-интерферонов с высокой противовирусной активностью.Кагоцел вызывает продукцию интерферона практически во всех клеточных популяциях, участвующих в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь однократной дозы Кагоцела титр сывороточных интерферонов достигает максимальных значений через 48 часов. Интерфероновый ответ организма на введение Кагоцела характеризуется длительной (до 4-5 дней) циркуляцией интерферона в кровотоке. Динамика накопления интерферона в кишечнике при приеме препарата внутрь не совпадает с динамикой титров циркулирующих интерферонов.В сыворотке крови содержание интерферона достигает высоких значений только через 48 ч после приема Кагоцела, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 ч.

    Кагоцел при введении в терапевтических дозах нетоксичен, не кумулирует в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не оказывает эмбриотоксического действия.

    ФАРМАКОКИНЕТИКА

    Всасывание и распределение

    При приеме внутрь в общий кровоток попадает около 20% введенной дозы препарата.После приема внутрь через 24 ч накапливается преимущественно в печени, в меньшей степени в легких, тимусе, селезенке, почках, лимфатических узлах. Низкая концентрация отмечается в жировой ткани, сердце, мышцах, яичках, головном мозге, плазме крови. Низкое содержание в головном мозге объясняется высокой молекулярной массой препарата, затрудняющей его проникновение через ГЭБ. В плазме крови препарат находится преимущественно в связанной форме: с липидами — 47%, с белками — 37%. Несвязанная часть препарата составляет около 16%.При многократном ежедневном приеме препарата V d широко варьирует во всех исследованных органах, особенно выражено накопление препарата в селезенке и лимфатических узлах.

    Выведение

    Выводится в основном через кишечник: через 7 дней после приема из организма выводится 88% введенной дозы, в том числе 90% с калом и 10% с мочой. В выдыхаемом воздухе препарат не обнаруживается.

    ПОКАЗАНИЯ

    Профилактика и лечение гриппа и других ОРВИ у взрослых;

    Лечение гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у детей в возрасте 6 лет и старше;

    Лечение герпеса у взрослых.

    РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

    Для взрослых

    Для лечения гриппа и ОРВИ назначают в первые 2 дня – по 2 таб. 3 раза/сут, в последующие 2 дня – по 1 таб. 3 раза/сут Всего на курс 4 дня – 18 таб.

    Профилактика ОРВИ Проводится 7-дневными циклами: 2 дня – по 2 таб. 1 раз/сут, перерыв 5 дней. Затем цикл повторяется. Продолжительность профилактического курса варьируется от 1 недели до нескольких месяцев.

    Для лечения герпеса назначают по 2 таб. 3 раза/сут в течение 5 дней. Всего на курс 5 дней – 30 таб.

    Детям от 6 лет и старше

    Для лечения гриппа и ОРВИ назначают в первые 2 дня – по 1 таб. 3 раза/сут, в последующие 2 дня – по 1 таб. 2 раза/сут. Всего на курс 4 дня – 10 таб.

    ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

    Возможно: аллергические реакции.

    ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

    Беременность;

    Детский возраст до 6 лет;

    Повышенная индивидуальная чувствительность.

    БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

    Препарат противопоказан к применению при беременности.

    ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

    Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала. острая инфекция. С профилактической целью препарат можно применять в любое время, в т.ч. и сразу после контакта с возбудителем.

    Кагоцел хорошо сочетается с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибиотиками.

    ПЕРЕДОЗИРОВКА

    Лечение:  при случайной передозировке рекомендуется назначать обильное питье, вызывать рвоту.

    ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

    При одновременном применении Кагоцела с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибиотиками описан аддитивный эффект.

    УСЛОВИЯ ОТПУСКА ОТ АПТЕК

    Препарат разрешен к применению в качестве безрецептурного отпуска.

    ПОЛОЖЕНИЯ И УСЛОВИЯ

    Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.Срок годности – 2 года.

    Латинское название: KAGOCEL
    ATH ATH CODE: J05A X
    Активное вещество: KAGOCELUM
    Производитель: Bearmedic Plus,
    Hemofarm (Россия)
    Условие выпуска аптеки: на счетчик

    Кагоцел — российский современный медицинский препарат с противовирусным действием, разрешенный для лечения детей с 3-летнего возраста.

    Показания к применению

    Противовирусное средство, разработанное для лечения и профилактики гриппа, ОРВИ и других вирусных инфекций.Предназначен для взрослых и детей от 3 лет.

    Лекарство также используется для терапии. герпесной инфекции, но только у взрослых пациентов. Использовать с этой целью в педиатрии запрещено.

    Состав препарата

    В одной таблетке содержание кагоцела 12 мг. В состав других компонентов, составляющих структуру и свойства таблетки, входят картофельный крахмал, стеарат кальция, лудипресс (включает лактозу в виде моногидрата, повидон и кросповидон).

    Лечебные свойства

    Препарат оказывает сразу несколько действий – иммуностимулирующее, противовирусное.

    Активным компонентом Кагоцела является одноименное синтетическое вещество. Относится к группе полифенолов, является индуктором интерферона. Лечебный эффект достигается за счет свойства вещества стимулировать выработку организмом различных видов интерферонов – α, β, γ. Таким путем достигается лучшее распознавание и уничтожение проникающей инфекции в различные клетки.

    После приема однократной дозы максимальная активация продукции интерферона в кишечнике достигается через 4 часа, а пиковые показатели плазмы – через двое суток.

    Кагоцел не кумулирует, не оказывает отрицательного действия на организм. Практически не имеет противопоказаний.

    Благодаря особой структуре (крупный размер молекулы) Кагоцел почти не проходит через ГЭБ, поэтому его содержание в тканях ЦНС незначительно.

    Процесс выведения веществ из организма занимает длительное время – около недели.Значительная часть поступает с калом, около 10% — с мочой.

    Кагоцел: антибиотик или нет

    Лекарство

    предназначено исключительно для стимуляции синтеза интерферона. Он не обладает какими-либо антибактериальными свойствами. Следовательно, лекарства — это не антибиотики.

    Влияет ли Кагоцел на мужское здоровье?

    Распространено мнение, что препарат нельзя давать мальчикам и мужчинам, так как он провоцирует бесплодие. Дескать, таким образом контролируется рождаемость.Трудно сказать, откуда взялась эта информация и почему она оказалась живучей. Вероятно, это связано с тем, что в составе кагоцела содержится госсипол. Натуральное вещество, полученное из хлопка, действительно обладает способностью препятствовать зачатию, так как негативно влияет на сперматогенез. Но в состав препарата входит госсипол искусственного происхождения, а потому лишен противозачаточных качеств. Кроме того, за более чем 10 лет существования Кагоцел прошел множество испытаний, подтвердивших его безопасность.Клинические наблюдения и опыты на животных также не подтвердили вреда мужскому здоровью. Поэтому Кагоцел включен в список жизненно необходимых лекарственных средств.

    Формы выпуска

    Средняя стоимость препаратов: (10 шт.) – 225 руб.

    Препарат выпускается в форме таблеток – выпуклые с обеих сторон пилюли. Окрас может варьироваться: от белого с бежевым оттенком до бледно-коричневого. В структуре присутствуют включения более насыщенного цвета. Таблетки упакованы в блистерную упаковку по 10 штук.В пачке картонной может быть 1, 2 или 3 пластины с таблетками, аннотация.

    Способ применения

    Перед началом приема противовирусных препаратов желательно записаться на прием или проконсультироваться с врачом. Если это невозможно, то таблетки Кагоцел следует принимать согласно инструкции по применению.

    Время приема пищи не влияет на эффективность препарата, поэтому Кагоцел можно принимать внутрь в любое время – до или после еды. Также не имеет значения, в каком виде таблетка попадет внутрь организма – разжеванная или целая.На терапевтический эффект это не влияет.

    Терапия для взрослых пациентов (от 18 лет):

    Если за это время симптомы не исчезли, а наоборот, сохраняются или усугубляются, необходимо обратиться к врачу. Возможно, присоединилась вторичная инфекция, и курс следует дополнить другими медикаментами.

    Принимать три раза в день по 2 таб. на 5 дней. Самостоятельно продлевать прием таблеток не рекомендуется. Возможность повторного курса следует обсудить с врачом.

    Как принимать Кагоцел детям

    Особенности терапии детей определяются не только тяжестью состояния, но и возрастом ребенка. Производители рекомендуют давать Кагоцел для детей по разработанной ими схеме лечения:

    • От 3 лет до 6. Лечебный курс занимает 4 дня: в первые два дня принимают высшую суточную дозировку – пьют дважды в день по 1 табл., а в остальные два дня – однократно по 1 табл.
    • От 6 до 9 лет. Курс также занимает 4 дня: 2 дня – 3 р. по 1 таб., в последующие 2 дня – по 2 р. 1 таб. В итоге за курс нужно будет выпить 10 таблеток.

    Как пить Кагоцел для профилактики заболеваний

    Помимо лечения, препарат рекомендуется пить в профилактических целях – для предупреждения заболеваемости гриппом и ОРВИ. Причем использовать его можно как в сезон эпидемий, так и после разового контакта с больными. Уже после первой дозы в организме активируется синтез собственного интерферона, что способствует значительному снижению интенсивности болезненных симптомов.

    Чтобы не заболеть, действуют по следующей схеме: принимают препарат два дня, затем следует 5-дневный перерыв, а затем возобновляют прием 2-дневной дозы.

    Во время курса взрослым положено пить по 2 таблетки 1 раз в день, детям – только по 1 таблетке.

    Продолжительность профилактических мероприятий должен определить лечащий врач на основании показаний. При необходимости это может занять от 7 дней до нескольких месяцев.

    Во время беременности и кормления грудью

    На сегодняшний день не проводились исследования воздействия противовирусного препарата на организм женщины, ожидающей ребенка.Поэтому Кагоцел при беременности запрещен к применению на всех сроках.

    Также неизвестно, как он влияет на лактацию. Кормящим матерям, вынужденным принимать Кагоцел при грудном вскармливании, рекомендуется отказаться от ГВ на период лечения.

    Противопоказания

    Кагоцел запрещено применять при наличии:

    • Повышенная реакция организма на компоненты препаратов
    • Детский возраст младше 3 лет (в связи с недостаточной изученностью действия лекарственных средств на организм)
    • Врожденная лактазная недостаточность, невосприимчивость к лактозе, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

    Меры предосторожности

    Терапевтический эффект Кагоцела во многом зависит от времени начала приема. Для достижения максимального эффекта его необходимо принимать не позднее 4-х дней болезни. Производители советуют принимать его при первых подозрениях на недомогание – как только появляются первые признаки ухудшения состояния.

    Нельзя пить непроверенные наркотики. Определять необходимость его назначения, а также то, как часто можно принимать Кагоцел, должен только врач, исходя из показаний, диагноза и других факторов.

    Применение Кагоцела при грудном вскармливании возможно только при условии отказа от лактации, так как пока не выяснено, как действует действующее вещество на детский организм.

    Препарат не предназначен для лечения герпеса у детей. Для этой категории больных Кагоцел применяют только для лечения и профилактики гриппа и острых вирусных инфекций.

    Курс не следует прерывать при первых признаках улучшения самочувствия. Отсутствие симптомов при досрочном прекращении лечения не свидетельствует об излечении.Во избежание осложнений следует проводить полную назначенную терапию.

    Межлекарственные взаимодействия

    При лечении вирусных заболеваний монотерапии Кагоцелом недостаточно, поэтому требуется назначение других препаратов. Кагоцел можно сочетать с антибиотическими средствами, иммуномодуляторами и различными противовирусными препаратами. Совместимость Кагоцела с другими препаратами не искажает действие терапевтических свойств.

    Кагоцел и Алкоголь

    Подавляющее большинство лекарств нельзя сочетать с алкоголем ни в каком виде (напитки или спиртосодержащие препараты).В отношении Кагоцела такого ограничения нет, так как между ними нет взаимодействия.

    Однако это не означает, что такое сочетание с алкоголем абсолютно безопасно. Препарат стимулирует активную выработку интерферона, влияющего на состояние центральной нервной системы. Токсическое действие этанола в сочетании с действием препарата может быть толчком к развитию депрессивного состояния, повышенной раздражительности и нервозности, психических изменений или помутнения сознания.

    Поэтому при лечении Кагоцелом необходимо исключить попадание алкоголя в организм. Также, учитывая, что действующее вещество препарата выводится из организма в течение нескольких дней (в среднем около 4-5), то в этот период с алкоголем также придется повременить.

    Побочные эффекты

    Как правило, Кагоцел хорошо переносится организмом. В редких случаях возможны аллергические реакции у людей с повышенным порогом чувствительности.

    Если в процессе лечения возникли нежелательные признаки ухудшения самочувствия, Кагоцел следует отменить и обратиться к врачу для уточнения схемы дальнейшего лечения.

    Передозировка

    При соблюдении рекомендуемой дозы и частоты приема интоксикация маловероятна. Однако необходимо ориентироваться в том, как проявляются симптомы передозировки Кагоцелом, чтобы иметь возможность быстро оказать помощь пострадавшему.

    После приема противовирусных препаратов может развиться передозировка:

    • Тошнота
    • Приступы рвоты
    • Головокружение
    • Головные боли
    • Дискомфорт или боль в животе
    • Общая слабость.

    Для устранения причины недуга необходимо принять меры по выведению препарата из организма. Хорошо помогает обильное питье и стимулировать рвоту. При необходимости врачи могут провести промывание желудка, назначить форсированный диурез.

    Во избежание несчастного случая следует внимательно относиться к лечению детей, так как они особенно чувствительны к лекарствам.

    Сроки и условия хранения

    Срок годности препарата 4 года с даты, указанной на упаковке.Препарат следует хранить в защищенном от света месте, предохранять от повышенной влажности, поддерживать температуру при хранении до 25°С.

    Аналоги

    Для замены Кагоцела при гриппе другим препаратом необходима консультация врача. Аналогичным иммуностимулирующим действием обладают Ингавирин, Интерферон, Гриппферон, Эргоферон и др.

    Арбидол Максимум

    “Дальхимфарм”, “Фармстандарт-Лексредства” (РФ)

    Цена: (10 капс.) 425 руб.

    Противовирусное средство способствует усилению образования интерферона, оказывает подавляющее действие на возбудителей гриппа.Хорошо зарекомендовал себя при лечении бронхитов, пневмоний, герпесных инфекций. Также используется в качестве профилактического средства в послеоперационный период для повышения уровня иммунитета.

    Действующее вещество – умифеновир.

    Препарат разрешен к применению с 12 лет, запрещен при беременности и в период лактации. Выпускается в форме капсул.

    Плюсы:

    • Хорошо переносится
    • Практически не имеет побочных эффектов.

    Недостатки:

    • Нельзя пить беременным
    • Дорогой

    Кагоцел детям назначают для лечения вирусных заболеваний, в том числе при вирусной инфекции.В педиатрии такое назначение – явление частое, но оно постоянно вызывает у родителей массу развивающих вопросов. ротавирусной инфекции и опасений по поводу осложнений, приемлемости применения препарата в детском возрасте, выяснения степени эффективности, скорости выздоровления, устойчивости иммунитета и др.

    Среди особенностей Кагоцела – способность препарата вызывать побочные эффекты.   Несмотря на незначительность проявлений, они опасны аллергическим компонентом.Инструкция, прилагаемая к препарату, поможет вам без последствий провести лечение Кагоцелом. Все непонятные нюансы, медицинскую терминологию и отдельные случаи заболевания лучше обсуждать непосредственно с терапевтами и педиатрами.

    Как подсказывает инструкция, прилагаемая к каждой упаковке лекарственного вещества, представленного предприятиями фармацевтической промышленности в виде таблеток, упакованных в блистеры и пачки картонные.

    В педиатрии основанием для назначения Кагоцела признают:

    • Необходимость профилактики ротавирусной инфекции различной этимологии;
    • Грипп;
    • ОРВИ.

    Внимание! Препарат, цена которого доступна для всех слоев населения, рекомендуется как эффективное лечебно-профилактическое средство для детей от 3 лет.

    В инструкции приведены сведения, показывающие отличные показатели взаимодействия вещества с другими препаратами, направленными на борьбу с вирусами, и характеризующиеся способностью повышать иммунитет детского организма. Особый интерес представляет факт доступности применения вещества в паре с антибиотиками.

    Меры профилактики с применением Кагоцела актуальны для детей раннего возраста в стадии роста заболеваемости или при установлении эпидемии гриппа. Не менее важны профилактические меры при контакте с больными детьми.

    Инструкция по применению

    Всегда следует знать, как ведет себя препарат в организме, тем более что препарат назначают детям с 3 лет:

    • Время накопления в крови в максимальной концентрации – сутки ;
    • Скопление в лимфатических узлах – место скопления патогенных организмов;
    • Высокая концентрация необходима для эффективности лечебных мероприятий.

    Интенсивное действие препарата после приема продолжается 7 дней.  Этот факт подтверждает эффективность препарата, применяемого для профилактики распространения ротавирусной инфекции и осложнений заболеваний.


    Кагоцел можно назначать детям. Это связано со способностью вещества активировать белок интерферон, необходимый для защиты детского организма от болезнетворных микроорганизмов. различные заболевания. Действие препарата направлено на усиление активности клеток, вырабатывающих интерферон и цитокины – природные вещества, разрушители вирусных организмов.

    Внимание! Кагоцел, введенный в организм ребенка в количестве одной дозы, способствует повышению уровня интерферона в крови в 2 и более раз.

    Инструкция по применению рекомендует внимательно отнестись к информации, согласно которой препарат можно принимать только 7 дней. Данные по выведению веществ приведены за 100%, при этом большее количество препарата выводится через кишечник. Положительный результат применения препарата против ротавирусной инфекции может быть достигнут при приеме лекарственных средств в течение первых 3-х дней заболевания, перешедшего в фазу острого периода.Если этот этап пропущен, то производительность может быть низкой.

    Дозировка

    Чтобы не навредить детям, необходимо соблюдать рекомендации, которые содержит инструкция, и не превышать дозы и схемы, указанные врачами.


    • Первые 2 дня – по 1 таб. два раза в день;
    • Последующие дни – 1 таб. в 24 часа;
    • Для детей старшего возраста максимальный курс лечения составляет 4 дня;
    • Если ребенку старше 6 лет, то суточная доза препарата первые 2 дня составляет 1 табл.трижды в день. В последующие дни можно уменьшить дозировку, которая составит 1 таб. два раза в день;
    • С профилактической целью суточная доза для детей составляет 2 табл. один раз утром или вечером и всего 7 дней.

    Внимание! Независимо от возраста ребенка, принимать препарат, назначенный для профилактики, после прохождения вышеуказанного курса не стоит в течение 5 дней, которые заканчиваются следующим недельным дозированным циклом.

    Стоит помнить, что назначение препарата осуществляется только после тщательного медицинского осмотра и только у педиатра.Вы можете проконсультироваться со специалистом и узнать корректирующие сроки приема препарата в профилактических целях.

    Для информации! Индивидуальный профилактический курс препарата может быть продлен до 5 месяцев.

    Передозировка

    Передозировка препарата приводит только к несоблюдению рекомендаций по лечению, рекомендованных врачами. Другой вариант появления признаков передозировки – несоблюдение рекомендаций по хранению, открытый доступ к препарату.


    При передозировке у ребенка могут наблюдаться следующие симптомы:

    • Боль в животе;
    • Рвотный рефлекс;
    • Тошнота и головокружение.

    Первая помощь ребенку – мероприятия по промыванию желудка. Обязателен вызов скорой помощи и посещение врачей.

    Противопоказания

    Детям не следует применять препарат, если отмечается:

    • Индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
    • Непереносимость лактозы;
    • Мальабсорбция глюкозы и галактозы;
    • Дефицит лактозы.

    Аналоги

    Кагоцел, разработанный российскими учеными в 2003 году, производится компанией «Ниармедик Плюс».

    Фармацевтическая промышленность сегодня предлагает перечень препаратов, среди которых есть не один аналог, схожий по действию и назначению с Кагоцелом.

    Среди лекарственного разнообразия, реализуемого в аптечной сети, относительным сходством отличаются следующие препараты:

    • Амиксин;
    • Арбидол;
    • Римантадин;
    • Оциллококцинум;
    • Тамифлю;
    • Амизон;
    • Циклоферон;
    • Цитовир

    Приобретая аналог, стоит помнить, что любое сходство с оригиналом относительно.Несмотря на схожий компонентный состав и направленность на активацию продукции интерферона, эти препараты можно охарактеризовать наличием личного предназначения. Кагоцел не следует заменять каким-либо другим лекарственным средством по собственной инициативе.  При отсутствии прописанного средства в аптечной сети необходимо обратиться за консультацией к педиатру, чтобы специалист точно подобрал подходящее вещество в каждом конкретном случае.

    Сравнивая аналогичные препараты, можно увидеть отличия, которые определяют правильность назначения, влияют на степень эффективности и скорость лечения.


    Кагоцел – иммуномодулятор, Амиксин – препарат, положительно влияющий на иммунитет. Ближайший по спектру и производительности называется. Если рассматривать параллели между Кагоцелом и , то первый относится к категории синтетических препаратов, а второй – гомеопатических средств. Оба вещества используются в профилактических целях. Однако они отличаются дозировками, которые выше у Кагоцела, и длительностью периода профилактического применения. Второй параметр синтетического препарата длиннее.

    Кагоцел, по сути, препарат, назначаемый детям в малой дозировке, но он не относится к категории детских. Доказательством этого является назначение препарата для лечения урогенитального хламидиоза и герпеса у взрослых. Этот факт очень серьезно характеризует препарат и его лечебные свойства.

    Стоимость

    Кагозел в аптечной сети продается в свободном доступе, без рецепта врача. Его цена характеризуется демократичностью. Розничная цена препарата – от 190 руб.Это не означает, что препарат очень дорог или недоступен. Однако всегда есть соблазн найти вариант препарата, цена которого дешевле, а результат лучше.

    Не заниматься самолечением. Полагаясь на данные, полученные от друзей и родственников, можно основательно навредить ребенку. Имейте это в виду и при необходимости обращайтесь за консультацией к профессиональным врачам.


    Таблетки Кагоцел

    – широко известный противовирусный препарат нового поколения.Оказывают мощное лечебное действие не только в отношении вирусной патогенной микрофлоры, но и стимулируют иммунную защиту организма человека. При правильном применении может повысить иммунный статус и ускорить процесс регенерации и регенерации тканей, поврежденных бактериальными инфекционными агентами. Такой эффект возможен благодаря тому, что действующее вещество, входящее в состав препарата, способно усиливать выработку естественных альфа- и гамма-групп интерферона. Эти природные вещества обеспечивают уникальную защиту организма от различных патогенных агентов.

    В статье описано, как принимать Кагоцел детям и взрослым для лечения и профилактики простуды, гриппа, герпетических инфекций. Вы также можете узнать о показаниях и противопоказаниях, условиях применения в раннем детстве, при беременности и в период грудного вскармливания.

    Препарат “Кагоцел”: состав и лечебные свойства

    Химический состав «Кагоцела» достаточно прост, что способствует полному всасыванию действующего вещества и практически полному отсутствию побочных эффектов.В его основе лежит одноименное вещество Кагоцел, представляющее собой синтетическое соединение, воздействующее на определенные клетки. человеческое тело. В качестве вспомогательных компонентов в состав таблеток включены эмульгаторы, крахмал 3, стеараты, пищевой краситель для пленочного покрытия.

    Препарат «Кагоцел» выпускается фармакологической промышленностью в форме таблеток дозировкой 12 мг, покрытых пленочной оболочкой, растворимых в тонкой кишке. Такая степень защиты помогает предотвратить разрушение действующего вещества под воздействием кислой среды содержимого желудка.Стандартная упаковка – 10 штук, этого количества достаточно для однократного курса лечения простуды или гриппа без сопутствующих осложнений.

    Терапевтический эффект основан на химических свойствах исходных компонентов активного вещества. Его получают путем сложного многостадийного синтеза карбоксиметилцеллюлозы и полифенола, полученных из семян хлопчатника. Полученный компонент осаждается в виде натриевой органической соли. По совокупности терапевтических эффектов препарат не имеет аналогов в меру современных противовирусных препаратов, так как по большей части его терапевтический эффект основан на использовании натуральных компонентов.

    В результате правильного применения достигаются следующие терапевтические эффекты:

    1. поврежденный иммунный статус восстанавливается;
    2. усиливают защитные силы организма;
    3. возобновлена ​​продукция интерферонов, способных распознавать патогенную микрофлору и реагировать на ее присутствие иммунным ответом;
    4. ускоряется процесс гибели и выделения патогенной микробной флоры;
    5. нарушена репликация (размножение) вирусов, чувствительных к данному препарату;
    6. инактивация и удаление свободных радикалов, которые могут провоцировать развитие раковых опухолей.

    Все эти виды эффектов основаны на способности Кагоцела ускорять процесс синтеза интерферона и повышать уровень зрелых форм белков, отвечающих за репродукцию тканей слизистой оболочки. Кроме того, после однократного введения активного вещества заметно повышается активность Т-лимфоцитов, макрофагов, хелперных клеток гуморального иммунитета и гранулоцитов. Регенерация ускоряется за счет увеличения продукции клеток фибрина.

    Еще одно уникальное свойство заключается в способности этого препарата противостоять онкологическим заболеваниям.Это происходит на фоне подавления активности измененных клеток, блокируемых интерферонами на стадии их возникновения. Это создает мощную и длительную защиту от рака.

    Препарат проникает во все ткани и физиологические жидкости и накапливается в них до момента, когда отпадет необходимость в терапевтическом воздействии. В частности, при исследовании тканей головного мозга, легких, сердца, костного и спинного мозга, селезенки и печени активное вещество находилось в клетках даже через 72 часа после окончания лечения.Высокая концентрация определяется в тимусе и лимфатической системе мерцательного эпителия тонкой кишки. Абсолютно недоступно активное вещество для жировой ткани.

    Максимальный терапевтический эффект развивается через двое суток от начала лечения. Титр интерферона в присутствии плавно нарастает и дает эффект резкого ухудшения состояния больного на фоне тотальной гибели патогенной микрофлоры. Первыми на введение реагируют клетки слизистой оболочки тонкой кишки.Здесь через 3,5 часа после приема таблетки отмечается повышение активности противовирусных белков, способных достичь очага инфекции с кровью. Вторичный иммунный ответ наблюдается после транспорта компонентов в структуры костного мозга, селезенки, лимфоидной ткани и тимуса. В ответ организм начинает активно вырабатывать зрелые формы лейкоцитов.

    Эффект сохраняется в течение семи дней после последней дозы препарата. Поэтому для профилактики можно принимать по 1 таблетке 1 раз в 5-6 дней.Лечение простудных заболеваний и заболеваний гриппом следует начинать не позднее 4-х суток после появления клинических признаков интоксикации.

    Как пить противовирусный препарат «Кагоцел» для профилактики и при ангине (до или после еды)?

    Препарат «Кагоцел» назначают не только при вирусных инфекциях, он широко применяется при комбинированных схемах лечения бактериальных патологий. В частности, показано, что Кагоцел при ангинах стафилококковой и стрептококковой этиологии ускоряет процесс выздоровления на 4-5 дней.При этом в ходе клинических и практических испытаний установлено, что такой метод лечения практически полностью исключает риск развития вторичных патологий, таких как ревматизм, пороки сердца, почечная недостаточность и амилоидоз почек.

    «Кагоцел» для профилактики простуды и гриппа применяют 1 раз в неделю или сразу после контакта с больным человеком с выраженными симптомами. вирусное заболевание. В период эпидемических вспышек рекомендуется прием по определенной схеме.Для этого препарат принимают 2 дня подряд по 1 таблетке утром. Затем пропускают 5 дней. И так до окончания периода повышенной вирусной активности.

    Прежде чем пить Кагоцел, необходимо уточнить показания к его назначению и ознакомиться с перечнем возможных противопоказаний.

    В частности, противовирусный «Кагоцел» рекомендуется при следующих патологиях:

    • любой тип вируса гриппа;
    • ОРЗ и ОРВИ, в том числе аденовирусные и респираторно-синцитиальные инфекции, коронавирус;
    • герпес любого типа;
    • предрасположенность к опухолевым процессам;
    • длительных бактериальных поражений на фоне ослабленного иммунитета;
    • генерализованных форм кандидозной инфекции (с целью повышения иммунного статуса).

    Таблетки следует принимать утром, натощак, запивая достаточным количеством чистой питьевой воды (не менее 200 мл). Кушать можно через 30-40 минут. Таким образом, ответ на вопрос, принимать ли Кагоцел до или после еды, становится вполне очевидным, это необходимо делать натощак.

    Как принимать Кагоцел детям и взрослым: дозировка и рекомендации

    Стоит рассказать о том, как принимать «Кагоцел» при различных состояниях, требующих усиления иммунной защиты и противовирусного действия.Таблетки принимать только внутрь, других способов применения производителем не предусмотрено. Перед приемом таблетки нельзя разламывать, освобождать от пленочной оболочки, делить на части, измельчать.

    Отдельно будет рассмотрено, как принимать Кагоцел детям, так как для этой возрастной группы существует ряд практических ограничений. В первую очередь стоит знать, что Кагоцел можно давать детям в профилактических и лечебных целях после достижения ими возраста 3 лет. Специальная лекарственная форма для этой цели не выпускается, используется стандартная дозировка препарата с учетом разницы в количестве принимаемых таблеток в сутки и на курс лечения.

    «Кагоцел» рекомендуется взрослым изначально для приема в соответствии с терапевтическими схемами, предложенными производителем. Однако при отсутствии положительной динамики в состоянии больного в течение 3 дней дозировку «Кагоцела» подбирают индивидуально, с учетом показателей общего состояния организма, массы тела, возраста и других факторов.

    Дозировка «Кагоцел» для взрослых и детей

    Лечение ОРВИ, ОРЗ и гриппа у взрослых

    Начинается не позднее 4 дней от начала заболевания.Первые 2 дня – по 2 таблетки 3 раза через равные промежутки времени. 3-й и 4-й день по 1 таблетке 3 раза в день

    Профилактика вирусных инфекций у взрослых

    1-й и 2-й день по 2 таблетки 1 раз в день, затем 5 дней препарат не принимают

    Лечение вирусных инфекций у детей в возрасте от 3 до 6 лет

    Первые 2 дня по 1 таблетке 2 раза в день, последующие 2 дня по 1 таблетке 1 раз в день

    Лечение вирусных инфекций у детей в возрасте от 6 до 13 лет

    Первые 2 дня по 1 таблетке 3 раза в день, последующие 2 дня по 1 таблетке 2 раза в день

    Профилактическое введение препарата детям от 3 до 12 лет

    1-й и 2-й день по 1 таблетке 1 раз в день, затем 5 дней препарат не принимают

    Для лечения герпетической и бактериальной форм инфекций назначают более длительный прием – в течение 5 дней по 2 таблетки 3 раза в день.

    Можно ли принимать Кагоцел при беременности и при употреблении алкоголя?

    Многих пациентов интересует, как сочетаются между собой Кагоцел и алкоголь, ведь не редки ситуации, когда препарат принимают в профилактических целях и на этот период выпадают различные торжества. Также некоторые женщины считают возможным применение Кагоцела при беременности для профилактики и лечения вирусных инфекций. И эти два вопроса иногда становятся краеугольными, так что давайте рассмотрим их подробнее.

    Итак, можно ли принимать «Кагоцел» при беременности и в период грудного вскармливания, оправданы ли подобные методы терапии? Подавляющее большинство врачей, основываясь на рекомендациях исследователей и производителей препарата, рекомендуют будущим мамам по возможности воздержаться от приема этого препарата. Есть риск неблагоприятного воздействия на ткани развивающегося плода, и спровоцировать у ребенка иммунные нарушения, которые в дальнейшем могут привести к достаточно серьезным патологиям. Это связано с возможностью активного вещества беспрепятственно проникать через плацентарный барьер.

    Как показали клинические и лабораторные исследования, концентрация препарата в грудном молоке также достаточно высока, так что существует вероятность причинения потенциального вреда развивающейся иммунной системе ребенка

    В связи с этим при беременности следует исключить такие методы лечения, а при грудном вскармливании при необходимости приема препарата необходимо отлучение ребенка от груди на период от начала терапии и до 7 дней после нее. последняя доза.

    Кагоцел

    и алкоголь одновременно также строго запрещены.Стимулированные продукты интерферона под влиянием этилового спирта могут вызывать тяжелые формы ретинопатии (слепоты), невропатии (хромоты), депрессивного синдрома с выраженной бессонницей. В некоторых случаях такие изменения необратимы.

    Алкоголь можно принимать только через 7 дней после завершения полного курса лечения.

    Побочные эффекты «Кагоцела» и противопоказания к применению

    Обычно все симптомы исчезают сразу после отмены препарата или завершения курсового приема.Могут развиться кожные аллергические реакции, атопический ринит, легкая раздражительность, легкая мышечная слабость.

    Существуют противопоказания к применению Кагоцела, которые следует учитывать перед началом терапии.

    Перечень противопоказаний к применению данного препарата включает:

    • индивидуальная непереносимость основных компонентов;
    •   И как давать детям, по какой схеме. И немного не продумано, что нет детской формы, моя 4-х летняя дочь не умеет глотать таблетки, поэтому приходится откладывать такое лечение, пока не научатся.

        Элис Томин

        Схема в инструкции «Для лечения гриппа и ОРВИ детям в возрасте от 3 до 6 лет назначают в первые 2 дня по 1 таб. 2 раза в день, в последующие 2 дня – по 1 таб. 1 в день. Всего на курс – 6 таб., продолжительность курса – 4 дня. ” Облегчаю ребенку проглатывание, просто растолочь таблетку в порошок ложкой и растворить в воде, вот и вся хитрость)

    Миллер

    Препарат понравился, температура была 3 дня 37.5, у меня болело горло и насморк. Ходила к терапевту, назначили Кагоцел. В первый день принимала по 2 таблетки 3 раза в день, со второго дня по 2 таблетки в день (2 таблетки за 2 дня выпила по 1 упаковке). В первый день после начала приема препарата прошла температура, на второй день насморк и горло прошли и больше не болели. Препарат хороший, просто у всех разные организмы и иммунитеты, поэтому кому-то подходит, а кому-то нет.

    Елена

    Во время беременности я бы точно не решилась его пить, с осени до весны носила Барьерный риф на шее, чтобы ни от кого не заразиться.Но когда вы работаете, вам нужно действовать быстро. Тогда, по-моему, наступает время Кагоцелы 🙂

    Во время сезонных острых заболеваний спасают многие противовирусные препараты. Сложно разобраться, когда пить эти препараты, а когда – нет. Прием таких средств часто назначают людям с ослабленным иммунитетом или для профилактики, если наблюдается сезонная эпидемия вируса.

    Кагоцел – инструкция по применению

    Среди современных препаратов можно выделить эффективный индуктор синтеза интерферона Кагоцел.Препарат позиционируется как противовирусное средство, может вызывать выработку человеческого интерферона и помогает справиться с интоксикацией клеток организма во время болезни. Без рецепта, как и другие таблетки, пить препарат не желательно. Прежде чем пить таблетки, необходимо ознакомиться с характеристиками препарата Кагоцел – инструкция по применению доступна в сети.

    Кагоцел – инструкция по применению для детей

    Если у ребенка появились острые признаки ОРВИ, или ребенок очень часто болеет этим заболеванием в течение года, возможно применение этого противовирусного средства, т.к. разрешено уже с 6 лет.Дозировка для ребенка другая, так как детский организм требует меньшей концентрации действующего вещества. Курс всего 4 дня, с третьего ребенок уже почувствует себя лучше. Нужно научиться пить Кагоцел детям:

    • для профилактики принимать два дня по 1 таблетке с перерывом пять дней, после – повторять 2 дня по одной таблетке;
    • в первые два дня после появления симптомов необходимо принимать по одной таблетке три раза в день, желательно после еды, а следующие два дня лечения по одной таблетке утром и вечером.

    Кагоцел – инструкция по применению для взрослых

    Реферат Кагоцелла дает практически полную информацию о препарате, поэтому на каждый случай лечения планируется курс лечения, но перед приемом Кагоцела взрослым следует проконсультироваться с терапевтом. Таблетки обладают максимальной эффективностью против размножения вирусов при условии их применения не позднее четвертого дня после появления симптомов. подробная инструкция по применению Кагоцела в таблетках содержит информацию о том, как пить лекарство для взрослых:

    • первые два дня симптомов – по 2 таблетки три раза в день;
    • следующие два дня три раза в день по одной таблетке.

    Кагоцел при беременности

    В связи с тем, что для этого медицинского препарата отсутствуют клинические данные о его применении во время родов, в инструкции указано, что не рекомендуется принимать Кагоцел при беременности. Врач не назначает такое лекарство и маме в период грудного вскармливания, если она заболела гриппом. Возраст, при котором действующие вещества безопасно переносятся организмом, составляет не менее 6 лет.


    Кагоцел – состав

    Производитель препарата (Ниармедик Плюс) сообщает, что его состав не имеет аналогов на отечественном рынке, при этом имеет доступную цену.В состав Кагоцела входит натриевая соль сложных полимеров, которые при попадании в организм вызывают выработку т.н. поздние интерфероны, стимулирующие противовирусную активность всех клеток, участвующих в ответной реакции организма. В сыворотке крови действующее вещество набирает максимальную концентрацию через 48 часов, поэтому по истечении этого срока наступает ощутимый эффект.

    Кагоцел – показания к применению

    В инструкции практически исчерпывающая информация о действии препарата, но дозу и курс лечения должен назначать врач с учетом индивидуального состояния больного и характера заболевания .Если врач назначил вам Кагоцел, показания к его применению могут быть разными:

    • профилактика гриппа, ОРВИ;
    • лечение острых вирусных инфекций;
    • лечение и профилактика вируса герпеса.

    Этот препарат органично сочетается с другими препаратами из категории противовирусных согласно инструкции, а также с антибиотиками, поэтому может назначаться в случае присоединения бактериальной вирусной инфекции. Симптомы таких заболеваний бывает сложно дифференцировать, поэтому после лечения инфекции может возникнуть осложнение в виде ангины, при которой противовирусные препараты уже не назначают.


    Кагоцел – противопоказания

    Первые противопоказания и самые важные, о которых предупреждает производитель – кормление грудью, беременность, ранний возраст детей до 6 лет. Через плаценту активное вещество легко проникает и вместе с грудным молоком. Если риск от вирусной инфекции значительно выше, чем от действия препарата, то возможно назначение для лечения. острые проявления заболевания. Инструкция предупреждает, что обойти противопоказания может только врач, проанализировав ситуацию в конкретном случае заболевания.

    Кагоцел – побочные эффекты

    В инструкции подробно описаны возможные побочные эффекты. Кагоцел может вызывать индивидуальную непереносимость, редко – аллергию. Но при правильной дозировке препарат почти не вызывает плохой реакции. Важно знать, что совмещать такие препараты с алкоголем нельзя. Особое внимание уделяется указаниям о том, что при появлении каких-либо симптомов непереносимости следует обращаться к врачу.

    Цена Кагоцел

    В стандартной упаковке препарата находится блистер с 10 таблетками, которые обеспечивают стандартный курс лечения.Где дешевле купить и сколько стоит Кагоцел? Он доступен в большинстве аптек крупных городов. Заказать лекарство можно с помощью интернет-магазинов, чтобы найти его лучшую стоимость, также можно ознакомиться с отзывами о лекарстве. Средняя цена таблеток в аптеках Москвы 230 р., стоимость может варьироваться в пределах 228-237 р. за упаковку.

    Видео: Кагоцел – инструкция по применению

    Кагоцел: противозачаточное средство, замаскированное под противовирусное?

    Кагоцел: противозачаточное средство, замаскированное под противовирусное?

    Реклама этого безрецептурного препарата находится на экранах центральных телеканалов с момента его регистрации в 2003 году.Любопытно, что противовирусное средство, которое постоянно входит в наш Перечень основных и важнейших лекарственных средств, ровно полвека назад принимали китайцы и бразильцы в качестве мужского противозачаточного средства, но потом перестали.

    Кагоцел: противозачаточное средство, замаскированное под противовирусное?

    Кагоцел / Фото: pixabay.com

    Демографическая таблетка

    Китай и Бразилия в 1970 году не могли допустить дальнейшего роста населения, которое уже было нечем кормить, поэтому изобретение препарата, нарушающего сперматогенез, казалось отличным решением проблемы.То, что у каждого пятого из тех, кто принимал госсипол, развилось необратимое бесплодие, поначалу никого не смущало. Просто в инструкции сделали пункт, что принимать его рекомендуется только после того, как мужчина родит запланированное потомство. Тем не менее, до применения препарата в США и Европе дело так и не дошло. В 1998 году экспертная комиссия Всемирной организации здравоохранения по проблемам мужской фертильности приняла решение о запрете госсипола, поскольку вреда от его приема оказалось больше, чем пользы.Ведь что такое госсипол? Один из пигментов хлопка, относящийся к классу полифенолов, который сам по себе достаточно токсичен.

    Уровень опасности

    Препарат может вызывать гипокалиемию – снижение уровня калия в крови, приводящее к общей и мышечной слабости и проблемам с сердцем. Конечно, дефицит калия можно восполнить содержащими его препаратами – панангином или аспаркамом. Их обычно назначают для восполнения потери этого минерала при приеме диуретиков (диуретиков), выводящих его из организма.Но способность госсипола вызывать необратимое бесплодие гораздо серьезнее, чем негативные последствия гипокалиемии.

    В качестве противозачаточного средства он предназначался мужчинам, у которых уже было потомство. А в качестве противовирусного средства сегодня производители препарата рекомендуют его не только взрослым, но и детям с трехлетнего возраста. В том числе и мальчики, каждый пятый из которых в результате приема препарата рискует заработать необратимые нарушения сперматогенеза. У 45% современных мужчин этот процесс балансирует на грани нормы и патологии, а 9% полностью бесплодны.

    Но спустя почти 20 лет широкого применения «инновационного нанопрепарата» для профилактики герпеса, гриппа, ОРВИ, а теперь и коронавирусной инфекции, эти 9% грозят превратиться в гораздо более высокий показатель в ближайшем будущем, когда подрастут мальчики. хотят иметь свои семьи.

    Иммунная индукция

    Насколько хороши противовирусные свойства препарата, чтобы можно было пренебречь репродуктивными рисками? Кагоцел относится к так называемым индукторам интерферонов – белков, блокирующих размножение вирусов.Но делают они это не целенаправленно, как антитела, «заточенные» против определенного возбудителя. А не такие препараты, как ацикловир, который специально уничтожает вирус герпеса, или осельтамивир, уничтожающий вирус гриппа. Интерфероны не имеют такой спецификации, они бьют из пушки по воробьям, то есть по всем вирусам сразу, но прицельно ни по одному из них не бьют.

    Да, и начинать прием Кагоцела нужно до 4-го дня болезни, иначе эффект будет не так заметен.Получается, что для повышения неспецифического иммунитета, который а) можно укрепить зарядкой перед открытым окном и обливанием холодной водой и б) он не защищает на сто и даже пятьдесят процентов от вируса, мы готовы пожертвовать репродуктивным здоровьем нации.

    Главврач Московской городской клинической больницы № 71 Александр Мясников коротко и ясно комментирует ситуацию с Кагоцелом и ему подобными средствами: «Все средства от «Арбидола» до «Кагоцела» — это двойной удар по почкам.Это ерунда, обман. Единственное хорошее средство от простуды – крепкий иммунитет. Не смотрите рекламу: вас разводят и обманывают».

    Клубок противоречий

    «Но извините, — возражают сторонники лечения Кагоцелом, — со свободным госсиполом связан риск бесплодия и возможных токсических эффектов. А в нашем нанопрепарате он сочетается с сополимером – карбоксиметилцеллюлозой. В результате получается довольно крупная молекула, неспособная проникнуть через ограничительные барьеры организма в ткань мозга и яичек, а значит, отравить первых и нарушить образование сперматозоидов во вторых.”

    Все это так, но связь между госсиполом и сополимером может быть разрушена под действием ферментов желудочно-кишечного тракта и ряда других факторов. И тогда, по предупреждению ВОЗ, вред начинает преобладать над пользой.

    Многоцентровые рандомизированные исследования эффективности и безопасности препарата в соответствии с международными стандартами не проводились. Даже то, что Кагоцел преподносится как «нанопрепарат», уже выглядит антинаучно — «нано» означает наименьший размер, а речь идет о довольно крупном полимере с высокой молекулярной массой.

    Грипп по расписанию | Политкласс

    15 апреля. Весна 2018 года ознаменовалась превышением эпидемиологического порога заболеваемости гриппом в 29 регионах России. Благодаря такому уровню заболеваемости фармацевтические компании смогут привлечь миллиарды рублей.

    В начале апреля 2018 года Роспотребнадзор сообщил о ежегодной эпидемии гриппа в стране. В новостях традиционно рассказывают об опасности вируса и советуют меньше выходить из дома и воздержаться от посещения общественных мест.В 2015 – 2016 годах новости СМИ настолько взбудоражили людей, что они бросились в аптеки и выкупили все маски, лекарства от ОРВИ и Тамифлю.

    Но так ли страшен грипп, как его пугают? И правда ли, что мы болеем гриппом, потому что это кому-то выгодно?

    Первопричина эпидемий

    Вирус гриппа постоянно перемещается по планете, вызывая заболевания в разных странах и регионах. В целом эпидемии носят сезонный характер, обычно в Северном полушарии и в России пик заболеваемости приходится на период с октября – ноября по май, в Южном полушарии – с марта по октябрь.

    Каковы последствия гриппа

    Грипп — довольно летучий вирус, который имеет три типа — А, В и С и множество штаммов. Он может передаваться людям не только от других людей, но и от животных. Вирус постоянно меняется и снова поражает человека. Например, среди штаммов вируса гриппа типа А науке известно 198 штаммов. Однако на самом деле их всего 11. Такое множество штаммов объясняется тем, что на поверхности вируса типа А образуются два белка – нейраминидаза (Н) и гемагглютинин (Н).Комбинация различных вариаций этих белков образует штаммы гриппа: H5N1 («птичий грипп»), h4N2 («гонконгский грипп») и др.

    Когда грипп мутирует и распространяется пандемия (распространение нового вируса в мировом масштабе – прим. автора). Пандемия опасна тем, что организм заболевших сталкивается с этим вирусом впервые, и у него нет иммунитета к этому вирусу. Тем не менее, большинству здоровых людей удается справиться с пандемией, хотя вероятность осложнений возрастает.А вот дети, пожилые люди и люди с хроническими заболеваниями в условиях пандемии находятся в зоне риска. Пандемия обычно приходится на тот же период, что и эпидемия гриппа. Но бывают и исключения: например, «свиной грипп» 2009-2010 гг. вызвал вспышки эпидемии в северном полушарии в летние месяцы.

    Защита от гриппа

    Единственной более-менее надежной защитой от гриппа является ежегодная вакцинация. При подготовке правильной вакцины исследователи изучают динамику вируса гриппа и делают прогноз, какие штаммы будут активны в следующем сезоне.На основе этого прогноза фармацевтические компании создают вакцину, защищающую от 2 штаммов вируса А и 1 штамма вируса В.

    Это неравенство связано с тем, что грипп типа А имеет больше вариаций, а среди вирусов типа В всего два подтипа, которые когда-либо приводили к эпидемиям.

    Недавно появилась вакцина, защищающая как от линий гриппа В, так и от двух штаммов гриппа А. Вакцина уже использовалась в Соединенных Штатах.

    В России большинство вакцин производится отечественного производства.По данным Торгово-промышленной палаты России, общий объем рынка вакцин оценивается в 15 млрд рублей. На рынке вакцин основную долю рынка занимают 4 компании: Петровакс Фарм (5 млрд руб.), НПО «Микроген» (2,2 млрд руб.), ООО «Форт» (1,8 млрд руб. и СПБ НИИВС ФМБА России (1,3 млрд руб.).

    НПО «Микроген» и ООО «Форт» входят в состав «Национальной иммунобиологической компании» («Нацимбио»), дочернего общества государственной корпорации «Ростех».На «Нацимбио» приходится около 60% производства отечественных вакцин. Госкорпорация поставляет вакцины во все регионы России. НПО «Петровакс Фарм» с 2014 года принадлежит инвестиционному фонду Владимира Потанина «Интеррос». СПБ НИИВС ФМБА России является государственным предприятием.

    Вакцинация против гриппа включена в календарь профилактических прививок, поэтому вакцины закупаются за счет средств федерального бюджета. В 2018 году из федерального бюджета планируется потратить 4,8 млрд рублей.на профилактику гриппа (для сравнения, в 2015 – 2016 годах на эти цели государством было выделено около 1,8 млрд рублей).

    Количество прививок от гриппа, финансируемых государством, растет с каждым годом: в 2006 году за счет средств федерального бюджета были закуплены вакцины для 28 миллионов россиян, в 2015 году – для 40 миллионов человек. Это существенно повлияло на показатель заболеваемости: за 10 лет он снизился с 355 до 34 случаев заражения на 100 тыс. населения. Другими словами, увеличение количества вакцин на 1.5 раз помогли снизить заболеваемость в 10 раз. Это произошло потому, что количество привитых граждан стало приближаться к 40% населения.

    Эпидемия 2018

    Если Минздрав так успешно справляется с профилактикой гриппа, то откуда взялась эпидемия в начале 2018 года? Виновниками стали специалисты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В этом году еще не угадали, какие штаммы гриппа будут «гулять» по стране в этом году.И ошиблись не с самым распространенным и опасным гриппом типа А, а с менее пандемическим типом В.

    В состав трехвалентной вакцины введен штамм из линии В Виктория – В Брисбен /60/2008. Четырехвалентник был добавлен в Пхукет/3073/2013 из линейки Б/Ямагат. Именно этот штамм, вошедший только в состав четырехвалентной вакцины, оказался на втором месте по заболеваемости в этом сезоне. Поэтому те люди, которые получили трехвалентную вакцину, оказались беззащитными перед вирусом.

    Рынок лекарственных средств

    Большинство препаратов, предназначенных для борьбы с вирусом, не помогают в борьбе с гриппом. Есть только две группы препаратов, которые в научных исследованиях доказали свою эффективность в борьбе с гриппом. Первая группа — ингибиторы нейраминидазы («Реленза» (занамивир) и «Темифлю» (осельтамивир)). Эти препараты воздействуют на один и тот же белок нейраминидазу, находящийся на поверхности вируса гриппа и определяющий его принадлежность к тому или иному штамму.Но действуют они не очень быстро: температура снижается уже через 2 дня (против обычных 3-х) и сокращает общее время болезни до 6,5 дней против 7.

    Вторая группа – адаманты или блокираторы каналов М2. Примерами таких препаратов являются римантадин и амантадин. Эти препараты блокируют действие белка М2, препятствующего развитию вируса в организме. Однако многие штаммы гриппа выработали устойчивость к адамантанам. Поэтому в настоящее время врачи не рекомендуют использовать эти препараты.

    Поэтому грипп следует лечить только ингибиторами нейраминидазы и применять только в особых случаях: пожилые люди, дети до 2 лет, беременные женщины, люди с хроническими заболеваниями.

    А самые популярные на российском рынке препараты от гриппа? Среди самых продаваемых препаратов Кагоцел (5 млрд руб.), Ингаверин (5,2 млрд руб.) и Арбидол (2,5 млрд руб.).

    Выпуском “Кагоцел” занимается ООО “Ниармедик Плюс”. Среди бенефициаров компании более 50 человек, крупнейшими пакетами акций владеют топ-менеджеры компании и их родственники (генеральный директор компании Владимир Нестеренко, его сын Сергей Нестеренко и другие).«Ингаверин» производит компания «Валента Фарм». Большая часть акций компании принадлежит ПАО «Отечественные препараты». Через офшор на Кипре (Lekarstva Holdings) компанию контролируют Антон Стрекалов, Дмитрий Шульженко, Зинаида Рейхарт, Алексей Романов, Святослав Петрушко, Олег Кедровский, Владимир Нестерук и Кирилл Сыров, — выяснили «Ведомости». «Арбидол» производит компания «Отисифарм», принадлежащая миллиардеру Виктору Харитонину.

    Большая часть исследований эффективности Арбидола проведена российскими учеными, поэтому ВОЗ не особо доверяет результатам таких исследований.В состав «Ингаверина» входит комплексное вещество «имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты», никому не известное своими противовирусными свойствами. Этого препарата нет в списке ВОЗ, он не зарегистрирован в Западной Европе и США. Эффективность Кагоцела в борьбе с гриппом также не доказана ни одним клиническим исследованием.

    А некоторые “лекарства”, применяемые при лечении гриппа большинством россиян, такие как “Анаферон” и “Оциллококцинум” – это гомеопатия, которая вообще не работает.Эти препараты — просто золотая жила для бизнеса, желающего заработать на гриппе.

    Разберем одно из популярных средств от гриппа и простуды – Анаферон. В 2013 году препарат вошел в ТОП-20 препаратов с объемом продаж 2,2 млрд руб. Сколько на этом заработал производитель?

    В 2013 году Анаферон стоил около 150 руб. за упаковку 20 таблеток. Обычно производители лекарств объясняют их высокую стоимость дорогостоящими клиническими испытаниями и стоимостью оригинальных компонентов. Гомеопатические препараты не нуждаются в исследованиях, поэтому затраты производителя сводятся к нулю.Возможно, высокая стоимость связана с затратным производством препарата?

    Таблетка «Анаферона» на основе лактозы, которая в 2013 году продавалась по цене около 100 руб. на 25 кг. В состав препарата также входят «антитела к гамма-интерферону человека аффинно очищенные – 0,003 г активной формы, содержащие не более 10-15 нг/г действующего вещества» – указано на упаковке препарата. Теперь на русском языке: одна молекула активного вещества составляет около 100 млн таблеток Эти «антитела к гамма-интерферону, аффинно-очищенные человеческие» выделяют из сыворотки крови кроликов.От одного кролика можно набрать антитела на следующие 100 лет производства.

    В итоге производитель продает Анаферон по цене 25 тыс. руб. за 1 кг при стоимости сырья 4 руб. Наценка составляет более 600 тысяч процентов.

    А чем оправдана продажа бесполезного наркотика? На сайте производителя указаны результаты исследований, например, «Анаферон детский». В результатах указано, что исследования проводились в НИИ гриппа в Санкт-Петербурге.Санкт-Петербург, в то же время в соавторстве стоит научно-производственная компания «Материа Медика Холдинг», название которой совпадает с названием производителя препарата.

    Почему врачи назначают бесполезные лекарства для лечения?

    Довольно часто российские врачи назначают пациентам неработающие препараты. Причин этому может быть несколько:

    • деятельность представителей фармацевтических компаний – людей, которые приходят к врачам и рассказывают о полезных свойствах препарата.Это приводит к тому, что врачи начинают рекомендовать пациентам подобные препараты. Важную роль в этот момент играют устаревшие знания медиков и нежелание или неумение читать современные статьи. Большинство современных медицинских статей публикуются на английском языке, что вызывает затруднения у тех, кто не владеет этим языком.
    • очень часто люди, которые не хотят заболеть гриппом, просят врачей выписать им какое-нибудь лекарство от вируса, поэтому врачи выписывают им безвредные лекарства – пустышки.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.