Бромгексин или ацц: Сравнить АЦЦ и Бромгексин – что лучше

Что лучше АЦЦ или Бромгексин

Благодаря достижениям современной фармакологии и активному проведению клинических испытаний препаратов, на полках аптек появилось множество лекарственных средств. Несмотря на разнообразие медикаментов, большинство из них имеют схожие эффекты и относятся к общим группам. АЦЦ или Бромгексин, что лучше использовать человеку с заболеваниями дыхательной системы, узнайте, прочитав сравнительную характеристику с объективным отражением достоинств и недостатков лекарств.

АЦЦ, плюсы и минусы

Ацетилцистеин является действующим веществом препарата АЦЦ, относится к группе муколитиков. Особенность действия АЦЦ заключается в разжижении мокроты путем разрыва дисульфидных связей мукополисахаридов, что приводит к деполимеризации мукопротеидов.

Плюсы АЦЦ:

  • Препарат способен разжижать вязкую, гнойную мокроту, не теряя в ней активность. Такая особенность позволяет использовать АЦЦ при обструктивном бронхите, бронхоэктатической болезни, абсцессе легкого и пневмониях с повышенным содержанием гноя в дыхательных путях.
  • Лекарство хорошо подходит для выведения уже имеющейся мокроты.
  • АЦЦ действует как на бронхолегочную систему, так и на верхние дыхательные пути, а значит, лекарство можно применять при острых и хронических синуситах, отитах, ларингитах.
  • Повышает образование глутатиона, способствует дополнительной защите клетки от разрушения во время заболевания.
  • Снижает вероятность возникновения бактериальных осложнений у больных муковисцидозом.

Минусы АЦЦ:

  • При одновременном использовании ацетилцистеин с антибиотиками широкого спектра действия (тетрациклин, ампициллин) эффективность последних снижается, что приводит к недостаточной концентрации бактерицидных веществ в крови и формировании резистентности микроорганизмов. В некоторых клинических случаях отмечалась инактивация антибиотиков под воздействием ацетилцистеина.
  • При приёме препарата внутрь до места назначения доходит только 10% употребленного вещества.
  • АЦЦ противопоказан для ребенка младше 2 лет. Даже детям с выраженными гнойными процессами в легких, бронхах препарат употреблять нельзя.
  • Беременным женщинам, кормящим матерям использовать не рекомендуется, так как препарат проходит через плаценту, выделяется с молоком.


Бромгексин, за и против

Bromhexine — синтетический препарат, обеспечивающий секретомоторное действие. Бромгексин имеет ряд особенностей, позволяющих выделить его уникальные, сильные стороны.

Положительные эффекты Бромгексина:

  • При употреблении лекарственного средства в мокроте повышается концентрация одновременно используемых антибиотиков широкого спектра действия (амоксициллин, окситетрациклин). Такое свойство Бромгексина позволяет эффективно лечить больных с бактериальными пневмониями и бронхитами, путем быстрого уничтожения болезнетворных микроорганизмов.
  • Лекарство оказывает хороший эффект на людей с еще несформированной мокротой.
  • При употреблении препарата внутрь всасывается до 80% вещества, соответственно положительные эффекты Бромгексина проявляются в большей степени.
  • Использовать лекарство может ребенок любого возраста. Детям до двух лет Бромгексин назначается для уменьшения симптомов муковисцидоза, лечения любых воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей.
  • Бромгексин способствует синтезу сурфактанта, обеспечивающего расправлению альвеол и поддержанию в них воздушности. Эффект невероятно полезен больным с пневмониями, так как даёт возможность восстановить функцию слипшихся от мокроты альвеол, что увеличивает поверхность газообмена в легких.

Отрицательные эффекты Бромгексина:

  • Повышение дозы приводит к разряжению большого количества мокроты и нарушению её выведения, что приводит к застойным явлениям в легких.
  • Лекарство запрещено матерям, ребёнок которых находится на грудном вскармливании.
  • При тяжёлой почечной недостаточности полностью нарушается выведение вещества из организма.
  • Заболевания ЖКТ могут осложниться кровотечениями

Так что же лучше выбрать — АЦЦ или Бромгексин?

Выбор Бромгексин или АЦЦ должен быть основан на форме заболевания больного. Использовать АЦЦ следует при заболеваниях, сопровождающихся повышенным образованием вязкого, гнойного секрета. Выбрать ацетилцистеин лучше взрослым людям, имеющим заболевания нижних и верхних дыхательных путей с гнойным компонентом мокроты, острого или хронического течения.

Однако следует помнить, что взаимодействие АЦЦ с антибиотиками приводит к инактивации последних, а они являются важнейшим компонентом в лечении заболеваний, сопровождающихся выделением гноя. По этой причине ацетилцистеин лучше выбрать в период, когда появился влажный кашель и бактериальный возбудитель инфекции подавлен. Лекарство хорошо подходит для выведения уже имеющейся мокроты.

Применение Бромгексина оправдано при болезнях нижних дыхательных путей, когда нарушается образование мокроты. Препарат можно выбрать для лечения детей и взрослых, у которых присутствует сухой кашель и мокрота не отходит или вовсе не образуется. Использовать Бромгексин следует совместно с антибиотиками, усиливая их эффективность.

Многих больных интересует, можно ли принимать Бромгексин и АЦЦ вместе. Рациональность этой комбинации не оправдана по нескольким причинам. Во-первых, каждый препарат используется на разных этапах болезни. Во-вторых, не известно, снизится или повысится позитивное действие антибиотиков, если пить лекарства одновременно. В третьих, если бы совместимость АЦЦ и Бромгексина оправдывалась, то фармацевтические компании уже давно разработали бы комбинированное лекарство, но такового в настоящее время нет. В целях безопасности, касательно рациональности применения комбинаций лекарственных препаратов, рекомендуется посетить доктора и задать ему интересующие вопросы. Помните, что самоназначение лекарственных средств может навредить вашему здоровью.

«АЦЦ Лонг» или «Бромгексин»? – meds.is

Сравнение эффективности АЦЦ лонга и Бромгексина

Эффективность у АЦЦ лонга достотаточно схожа с Бромгексином – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.

Например, если терапевтический эффект у АЦЦ лонга более выраженный, то при применении Бромгексина даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.

Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у АЦЦ лонга и Бромгексина примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Сравнение безопасности АЦЦ лонга и Бромгексина

Безопасность препарата включает множество факторов.

При этом у АЦЦ лонга она достаточно схожа с Бромгексином. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у АЦЦ лонга, также как и у Бромгексина мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.

Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у АЦЦ лонга нет никаих рисков при применении, также как и у Бромгексина.

Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования АЦЦ лонга и Бромгексина.

Сравнение противопоказаний АЦЦ лонга и Бромгексина

Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у АЦЦ лонга достаточно схоже с Бромгексином и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение АЦЦ лонга и Бромгексина может быть нежелательным или недопустимым.

Сравнение привыкания у АЦЦ лонга и Бромгексина

Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.

Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у АЦЦ лонга достаточно схоже со аналогичными значения у Бромгексина. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у АЦЦ лонга значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Бромгексина.

Сравнение побочек АЦЦ лонга и Бромгексина

Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.

У АЦЦ лонга состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Бромгексина. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у АЦЦ лонга схоже с Бромгексином: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.

Сравнение удобства применения АЦЦ лонга и Бромгексина

Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.

Удобство применения у АЦЦ лонга примерно одинаковое с Бромгексином. При этом они не являются достаточно удобными для применения.

Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.

Дата последнего обновления: 2020-12-13 10:31:48

можно ли принимать одновременно, совместимость

В настоящее время есть достаточно большое количество лекарств, которые могут побороть кашель, а также его причину. Для лечения простудных заболеваний линейка препаратов куда шире и от этого зависит их популярность. Например, препараты АЦЦ и Бромгексин. Они оба действуют эффективно, однако, отличаются друг от друга составом, фармакологическим действием. Поэтому такие лекарства важно выбирать с осторожностью, чтобы не усугубить ситуацию. Но перед этим стоит всё же разобраться в их сходстве, различии, а также выбрать, какой из них лучше и можно ли принимать их вместе.

Кашель – это явление, которое мешает в повседневной жизни. Он затрудняет дыхание, приводит к болям в грудной клетке. Кашель является признаком множества заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, поэтому требует срочной постановки диагноза и назначения лечения.

Сравнительная характеристика

АЦЦ – это препарат, который имеет в своём составе ацетилцистеин в качестве активного вещества. Он разжижает мокроту, а также способствует её ускоренному выведению.

АЦЦ применяется в следующих случаях:

  1. При бронхите, пневмонии и других заболеваниях, при которых в дыхательных путях образуется мокрота. АЦЦ её разжижает.
  2. Отит, ларингит, синусит в любой форме. Муколитик хорошо действует на всю дыхательную систему.
  3. Снижает возможность осложнений во время муковисцидоза.

Также этот препарат помогает защитить клетки органов дыхательной системы от разрушения. Но у АЦЦ есть свои недостатки:

  • активное вещество лекарства мешает работе антибиотиков. Поэтому их концентрация оказывается недостаточной для лечения;
  • только 10% употреблённой дозы дойдёт до места назначения;
  • детям при серьёзных воспалениях медикамент противопоказан. Также он не применяется для пациентов, не достигших 2 лет;
  • не рекомендуется для кормящих матерей и беременных женщин.

Бромгексин – это препарат, который стимулирует перистальтику дыхательных бронхиол, разжижение мокроты. Его активное вещество – бромгексина гидрохлорид.

Среди преимуществ Бромгексина:

  1. В отличие от АЦЦ, усиливает действие антибиотиков.
  2. Применяется до и после формирования мокроты.
  3. 80% муколитика достигает место воспаления, поэтому эффективность его выше.
  4. Ребёнку Бромгексин можно давать в любом возрасте.
  5. Лекарство расправляет альвеолы, что особенно полезно для больных пневмонией. Мокрота заставляет альвеолы склеиваться, это, в свою очередь, делает дыхание поверхностным. Бромгексин борется с мокротой и помогает альвеолам восстановить свои функции.

Учитывая, что у этого медикамента есть большое количество преимуществ, нетрудно понять, что существуют отрицательные стороны, на которые тоже стоит обратить особое внимание. Среди них:

  • не применяется при грудном вскармливании. Это общая черта Бромгексина и АЦЦ;
  • почечная недостаточность не позволит вывести препарат до конца;
  • с осторожностью, только с назначения врача, применяется при нарушениях работы желудочно-кишечного тракта, так как может вызвать кровотечения в особо тяжелых случаях;
  • если выпить лекарство в большей дозировке, чем полагается, мокрота будет не выводиться, а застаиваться в лёгких.

Какой препарат эффективнее

Эффективность препарата будет зависеть от вида, тяжести заболевания, а также сопутствующих в курсе лечения медикаментов. Поэтому перед применением лекарств, стоит обратиться к врачу. Только специалист сможет назначить правильную схему лечения, сможет оказать помощь при появлении побочных эффектов и оценить вероятность рецидива. Особенно это касается детей, которым принимать муколитики без назначения врача, запрещено.

АЦЦ — эффективный препарат при поражениях верхних и нижних дыхательных путей. При этом, острое заболевание или хроническое, не будет иметь значения – он справится с любой формой. Обычно АЦЦ назначают уже после того, как основной возбудитель болезни будет вылечен, чтобы вывести мокроту. Также стоит отметить, что АЦЦ применяется только взрослыми пациентами.

Бромгексин назначается при болезнях нижних дыхательных путей, при нарушениях в формировании мокроты. Нередко кашель остаётся сухим из-за того, что мокрота не отходит. Бромгексин увеличивает эффективность антибиотиков. Принимать препарат можно и взрослым, и детям. Также он помогает в нормализации работы органов дыхания, снимает раздражение с дыхательных путей.

Можно сделать вывод, что Бромгексин во многом эффективнее, чем АЦЦ. Однако, назначать эти препараты и другие муколитики самостоятельно не стоит, для начала лучше получить консультацию специалиста.

Совместное применение

Бромгексин и АЦЦ можно принимать одновременно. Но обычно такого совмещения просто не требуется. Для этого существует несколько причин:

  1. Препараты используются на разных этапах заболевания.
  2. Невозможно предугадать, в какую реакцию с ними вступят антибиотики.

Поэтому о том, стоит ли применять их вместе, стоит спросить у лечащего врача.

Лечение болезней, связанных с дыхательными путями, требует комплексного подхода. Одни лекарства назначаются для лечения воспалительных процессов, обычно это антибиотики. Другие же пригодятся, чтобы параллельно побороть кашель, мокроту и гной, которые образуются из-за воспаления. Среди них популярны муколитики Бромгексин и АЦЦ.

Заболевания дыхательных путей переносятся тяжело, поэтому больные хотят как можно скорее избавиться от этих болезней и их симптомов. Ошибочно думать, что при приеме сразу нескольких видов лекарств можно легко убрать все симптомы, ну и полностью излечиться от заболеваний. На самом деле это может только ухудшить ситуацию. Поэтому не стоит ставить диагнозы самостоятельно, лечить себя и близких. Каждый человек — индивидуален. Каждое лекарство действует на отдельного человека по-разному. Поэтому, при обнаружении первых симптомов воспаления дыхательных путей, необходимо обратиться к врачу для прохождения обследования, постановки диагноза и назначения адекватного лечения.

Муколитики от компании «Гексал АГ»

В последние годы отмечается повышение частоты случаев заболевания бронхитом, особенно среди детей, проживающих в крупных промышленных центрах, что обусловлено воздействием на слизистую оболочку дыхательных путей агрессивных факторов окружающей среды, в том числе ирритантов, ксенобиотиков, аллергенов, микроорганизмов и др.

Это приводит к формированию ответных реакций со стороны слизистой оболочки бронхов, включая воспалительную, что обусловливает затяжное или рецидивирующее течение болезни. Лечение большей части детей с заболеваниями органов дыхания проводится в домашних условиях, преимущественно с использованием безрецептурных лекарственных препаратов, выбор которых в последние годы чрезвычайно широк.

Лечение бронхитов включает воздействие на этиологический фактор, а также патогенетическую и симптоматическую терапию. Например, больным с бронхитом вирусной этиологии необходимо назначать в основном патогенетическое и симптоматическое лечение, направленное на разжижение и отхождение мокроты. Показаниями к проведению антибактериальной терапии у детей являются наличие выраженных симптомов интоксикации, повышенная температура тела в течение трех дней, скопление мокроты слизисто-гнойного и гнойного характера, наличие бронхообструктивного синдрома и клинической картины бронхиолита.

Важным принципом лечения бронхитов является восстановление мукоцилиарного клиренса. Этого можно достичь, вызывая разжижение бронхиального секрета, снижая бронхиальную секрецию, усиливая работу реснитчатого эпителия и увеличивая отхождение мокроты за счет усиления отхаркивания.

При выборе средства для муколитической терапии необходимо учитывать характер поражения дыхательных путей, механизм фармакологического действия используемого препарата и возраст пациента. В частности, для детей первых трех лет жизни характерны гиперпродукция и повышение вязкости слизи в сочетании с отеком слизистой оболочки бронхов, что приводит к вторичному нарушению мукоцилиарного транспорта и вызывает обструкцию дыхательных путей. У детей старшего возраста в патогенезе бронхообструктивного синдрома преобладает бронхоспазм в сочетании с дискинезией бронхов и повышением вязкости слизи.

Наиболее распространенными препаратами группы муколитиков, применяемыми при лечении бронхита, являются ацетилцистеин и амброксол. Немецкая фармацевтическая компания «Гексал АГ» производит эти препараты под торговыми названиями АЦЦ и АМБРОГЕКСАЛ.

ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ ОБ АЦЦ?

АЦЦ (ацетилцистеин) — один из наиболее эффективных муколитических препаратов. Благодаря его влиянию на дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты АЦЦ способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению отхождения из бронхов. Применение препарата АЦЦ позволяет быстро достичь выраженного муколитического эффекта.

Опубликованы результаты исследований, посвященных изучению антиоксидантных, а также иммуномодулирующих (Drog W., 1991) и антимутагенных (De Flora S., 1988) свойств ацетилцистеина. В связи с этим высказываются предположения, что АЦЦ является наиболее перспективным препаратом при лечении не только острых, но и хронических воспалительных заболеваний легких (Moldeus P., 1985). Важной является способность ацетилцистеина влиять на некоторые метаболические процессы, включая утилизацию глюкозы (Ammon H.P., 1992), перекисное окисление липидов (Van Surell C., 1992) и стимулировать фагоцитоз (Ohman J., 1992).

АЦЦ хорошо зарекомендовал себя при лечении больных муковисцидозом. Препарат может применяться длительно. Частота развития побочных эффектов при приеме ацетилцистеина не превышает 1,5%. Во время проведения клинических исследований (Gerards H.H. et al., 1991) с участием больных с хроническим бронхитом, которые ежедневно в течение 6 месяцев принимали ацетилцистеин в суточной дозе 600 мг, не отмечено выраженных побочных эффектов, требующих отмены препарата. Результаты применения ацетилцистеина в клинической практике в течение более 30 лет подтверждают его высокую эффективность и безопасность.

Следует отметить, что в Германии АЦЦ является наиболее часто назначаемым муколитиком.

Все лекарственные формы — АЦЦ 100, АЦЦ 200, АЦЦ ГОРЯЧИЙ НАПИТОК и АЦЦ ЛОНГ обладают приятным запахом и вкусом, легко растворяются в воде, что немаловажно для препарата, применяемого в педиатрии.

АМБРОГЕКСАЛ — ДОРОГО ИЛИ ДЕШЕВО?

Как и АЦЦ, АМБРОГЕКСАЛ (амброксол) обладает выраженными муколитическими свойствами. Эффективность муколитиков сравнивать довольно сложно. Каждый из них обладает определенными преимуществами и недостатками. Тем не менее, результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что терапевтический эффект при применении ацетилцистеина выше, чем бромгексина (Verstraeten J.M., 1979), тогда как при хронических заболеваниях легких более эффективным оказался амброксол, при остром инфекционном процессе их эффективность была сопоставима (Camerota et al., 1981). По скорости наступления эффекта эти лекарственные средства распределяются следующим образом: ацетилцистеин, амброксол, бромгексин.

«Гексал АГ» выпускает АМБРОГЕКСАЛ в форме сиропа во флаконах по 100 и 250 мл. Исходя из суточной дозы препарата (90 мг) и продолжительности курса лечения, можно сказать, что компания предлагает для взрослых наиболее удобную для применения форму выпуска АМБРОГЕКСАЛА — 250 мл (3 мг в 1 мл) сиропа достаточно для лечения в течение 7–8 дней. Если рассчитать стоимость полного курса лечения, то флакон емкостью 250 мл покупать значительно выгоднее, чем несколько флаконов по 100 мл. «Гексал АГ» — это пока единственная компания, которая поставляет на украинский рынок амброксол в форме сиропа во флаконах емкостью 250 мл. Для лечения детей компания «Гексал АГ» предлагает АМБРОГЕКСАЛ во флаконах емкостью 100 мл.

При заболеваниях дыхательных путей антибиотики рекомендуется назначать в комбинации с муколитиками, так как при их совместном применении концентрация антибиотиков в очаге воспаления повышается, что способствует более быстрому выздоровлению.

Все препараты амброксола повышают активность антибиотикотерапии при использовании пенициллинов (ампициллин, амоксициллин), цефалоспоринов (цефазолин и др.), макролидов (эритромицин), антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин) (Bonnetti P., 1993).

Свойство амброксола повышать эффективность антибиотиков подтверждено результатами рандомизированных клинических испытаний, в которых принимали участие как дети, так и взрослые пациенты (Principi N. et al., 1986; Neria J.P., Rubi E.G., 1992). Исключение составляют аминогликозиды, так как для лечения больных с внегоспитальной пневмонией антибиотики этого ряда не используют и исследования их эффективности не проводили.

Публикация подготовлена
по материалам, предоставленным
представительством компании
«Гексал АГ» в Украине

Сторінка не знайдена

Виберіть виробника21 st Century HealthCare Inc. (США)3A Health Care (Италия)3EEE Mask Medikal (Турция)3H Medical (Китай)3M (США)3M Medica (Германия)3M Poland (Польша)3M United Kingdom (Великобритания)3М (США)4M Medica (Германия)4U pharma gmbh (Швейцария)77 Elektronika Muszeripari (Венгрия, Будапешт)A.R.C.O. – Chemie (Германия)AAR Pharma (Великобритания)AB Berren-Handlow (Польша)AbbottAbbott Biologicals (Нидерланды)Abbott Lab. (Германия)Abbott Lab. (Нидерланды)Abbvie (Италия)AbbVie Biopharmaceuticals (Швейцария)ABC Farmaceutici (Италия)Abdi Ibrahim (Турция)Abena (Дания)Abigo Medical AB (Швеция)Abon Biopharm (Китай)Abryl Formulations (Индия)Accord Healthcare (Великобритания)Acino (Германия)Acino Pharma (Швейцария)Acon Biotech (Hangzhou) (Китай)Aconitum (Литва)ACS Dobfar (Италия)Actavis (Италия)Actavis (Мальта)Actavis Group (Исландия)Actavis Italia (Италия)Acumen Houseware (Китай)Acura Labs Pvt LTD (Индия)AD Company (Япония)AD SMART LLC (Латвия)Adamed (Польша)Adex Cosmetics Pharma Leszek Sierdzinski (Польша)Adipharm (Болгария)ADM Corn Processing Co Ltd (США)Admeda Arzneimittel (Германия)Adrien Gagnon (Канада)Aegis Lifesciences (Индия)Aesculap (Румыния)Aesculapius Farmaceutici (Италия)Aesica Queenborough (Великобритания)Aflofarm Farmacja Polska (Польша)Agetis Supplements (Кипр)Agio Pharmaceuticals (Индия)Ajanta (Индия)Akturk Saglik (Турция)Al Bis (Польша)Alarsin (Индия)Alba Healthcare (США)Alcon Cusi (Испания)Alcon Laboratories (UK) (Великобритания)Alcon Laboratories (США)Alcon-Couvreur (Бельгия)Alembic Pharmaceuticals Limited (Индия)Alen Mak (Болгария)Alexpharm (Великобритания)Alfa Intel (Польша, Варшава)Alfa Scientific (США)Alfa Vitamins Laboratories. Inc (США)Alfa Wassermann (Италия)Alfa Wassermann Pharma (Франция)Alfakjn (Италия)ALG Pharma Poland (Польша)Algotherm (Франция)Alkaloid (Македония)Alkem Lab. (Индия)All Medicus (Корея)Allergan Inc. (США)Allergan Pharmaceuticals Ireland (Ирландия)Allergika Pharma GmbH (Германия)Allianz Biosciences (Индия)Almeda Pharmaceuticals (Швейцария)Almirall SA (Испания)Alpen Pharma AG (Швейцария)Alphacaps (Германия)Alpi Commerce LTD (Болгария)Alpiflor (Италия)Alpinamed (Швейцария)Altan Pharmaceuticals SA (Испания)Altermed Corporation (Чешская Республика)Alvogen IPCO (Люксембург)Alvogen Malta Operations (Мальта)Alvogen Pharma Trading Europe EOOD (Болгария)Amapharm (Германия)Amaxa LTD (Великобритания)Amaxa Pharma (Великобритания)Amazzonia Fitopreparati (Сан Марино)Ambe Limited t/a Ambe Medical Group (Великобритания)American Norton Corporation (США)Amgen Europe B.V (Нидерланды)Amir Paper Produkts (Израиль)Ammex-Weida (Китай)Amol Pharmaceuticals (Индия)Amoun (Египет)Amrus Enterprises (США)Amylum Nisasta Sanayi ve Ticaret AS (Турция)Ananta Medicare (Великобритания)Ananta Medicare (Индия)Anaveom Healthcare (Индия)Angel Yeast (Китай)Anhui Easyway Medical Supplies (Китай)Anhui Haojie Plastic & Rubber Products (Китай)Anhui Haojie Plastic & Rubber Products (Китай)Anhui Haojie Plastic Rubber Products (Китай)Anhui minghuicheng Packaging Technology (Китай)Anhui Tea Import and Export (Китай)ANHUI ZHONGJIAN (Китай)Anji Hongde Medical Products (Индия)Anji Sunlight Medical Product (Китай)Anji Wande Medical Products (Китай)Ansa Herbs & Foods (Индия)Ansa Herbs & Foods (Индия)Ansa Herbs Foods (Индия)Ansell (UK) (Великобритания)Antibiotice (Румыния)Anton Hubner (Германия)Apexmed (Китай)APIPHARMA (Хорватия)Apivita (Греция)Apotex (Канада)Appose (Доминикана)Aptekas Produkcija (Латвия)Aptissen (Швейцария)Aquisel (Испания)AR KAGIT SANAYI (Турция)Arcam GmbH (Германия)Ardeypharm (Германия)Ares Trading (Швейцария)Aringa (Литва)Aristopharma (Бангладеш)Arkray Factory (Япония)Arsan Kimya San Tic (Турция)Artespharm (Польша)Artron Laboratories (Канада)Artsana (Италия)Artura Pharmaceuticals (Индия)AS Kevelt (Эстония)Asahi Polyslider Co. Ltd. (Япония)Ascensia Diabetes Care Holdings AG (Швейцария)Asfarma Medical Dental Urunler ve Illac Sanayi Ticaret Anonim Sirketi (Турция)Asklepiy-Svift (Узбекистан)Aspen Pharma Trading (Ирландия)Aspiro Pharma Limited (Индия)Assure Tech Co Ltd (Китай)AstaReal (Швеция)Astellas Pharma Europe (Нидерланды)Astra Zeneca (Швеция)Astral SteriTek (Индия)AstraZeneca (Великобритания)AstraZeneca (Швеция)Atlas Link (Beijing) Technology (Китай)Atlas Link (США)Atofina (Франция)Aurea Pharma (Польша)Aurena Laboratories (Швеция)Aurobindo Pharma (Индия)Aurochem Laboratories (Индия)Avacare Health International (Маврикий)AVENIR Cosmetics (Украина)Aventis Pharma (Индия)Avizor (Испания)AWD. pharma (Германия)AXIOM (Германия)Aynda (Германия)Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco (Италия)B. Braun (Германия)B. Braun (Испания)B. Braun (Швейцария)B. Braun Medical SAS (Франция)B. Braun Surgical S.A. (Испания)B.Braun Avitum Italy (Италия)B.Well Swiss (Швейцария)Babystart (Великобритания)Bafna (Индия)Balkanpharma-Dupnitza (Болгария)Balkanpharma-Razgrad (Болгария)Balkanpharma-Troyan (Болгария)Baltiachemi (Эстония)Balton (Польша)Baoda Baby Necessites Manufacture Factory (Китай)BAOYING COUNTY FUKANG MEDICAL APPLIANCE (Китай)Bausch & Lomb (Италия)Bausch & Lomb (Италия)Bausch Health Companies Inc. (Канада)Bausch Lomb (Италия)Baush Health Poland (Польша)Baxter (Австрия)Baxter (Бельгия)Baxter Healthcare (Ирландия)Baxter Oncology (Германия)Bayer (Германия)Bayer Consumer Care (Германия)Bayer Consumer Care (Швейцария)Bayer Oy (Финляндия)BB Pharma (Чешская Республика)Becton DickinsonBecton Dickinson (Великобритания)Becton Dickinson (Инспания)Becton Dickinson (Ирландия)Becton Dickinson (Испания)Becton Dickinson (США)Becton Dickinson (Швеция)Beiersdorf (Thailand) (Таиланд)Beiersdorf (Германия)Beiersdorf Manufacturing Poznan (Польша)Beijing Choice Electronic Technology Co., Ltd. (Китай)Beijing Union PhF (Китай)Beka Ilac Ve Kimya (Турция)Belupo (Хорватия)Ben-Shimon Floris (Израиль)Bene-Arzneimittel (Германия)Benedetti & Co. Biosolutions S.r.l. (Италия)Benedetti Co. Biosolutions S.r.l. (Италия)Bengbu Hucong Hearing Protection Equipment (Китай)Beres (Венгрия)BerliMed (Испания)Berlin-Chemie (Германия)Beromed (Германия)Besins Healthcare (Бельгия)Besins Healthcare (Монако)Betafarma (Италия)Betasan (Турция)Bharat Serums & Vaccines (Индия)Bharat Serums & Vaccines (Индия)BHI-Biohealth int. (Германия)Bielenda (Польша)Bio Med Health Care Products (Индия)Bio Sidus (Аргентина)BIOBANK (Япония)Biocell Gesellschaft fur Biotechnologie (Германия)Biochemie (Австрия)Biocodex (Франция)Biodeal Pharmaceuticals Private Limited (Индия)Bioderma (Франция)Biodue S.p.A. (Италия)BIOEXTRA Zrt (Венгрия)Biofarm (Польша)Biofarma (Италия)BIOFTA (Италия)BioGaia (Швеция)Biohealth International (Германия)Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali (Италия)Biolek (Польша)Bioliz Pharma Corporation (Канада)BioMarin International (Ирландия)Biomed Warsawa (Польша, Варшава)Biomed-Lublin (Польша, Люблин)Biomedica Foscama Group (Италия)Bionime Corporation (Тайвань)Bionorica (Германия)BioNote (Корея)Bioos Italia Srl (Италия)Bioplus Life Sciences (Индия)Bioprox (Франция)Bioscience (Великобритания)Biose (Франция)Biosyn Arzneimittel (Германия)Biota Bitkisel Kozmetik Lab. (Турция)Biotehnos (Румыния)Bioton (Польша)Bioveta (Чешская Республика)Birzeit (Палестина)Bispol (Польша)Bitop (Германия)Bittner (Австрия)Block drug company (Германия)Blue Cross Bio-Medical (Китай)Bluestone-Pharma (Швейцария)Bm Pharmaceutical (Корея)BMS (Италия)BMS (Франция)BMS (Швейцария)Bode Chemie (Германия)Boehringer Ingelheim (Германия)Boiron (Франция)Bonif (Швейцария)Borobudur (Индонезия)Bosnalijek (Республика Босния-Герцеговина)Bouty (Италия)Bracco Imaging (Италия)Braun (Германия)Braun Oral-B Ireland Ltd. (Ирландия)Bremed (Гонконг)BroadGenesis Meditech (Китай)Brooks Laboratories Ltd (Индия)Bros (Греция)Bruggen (Германия)Brunel Healthcare Manufacturing (Великобритания)Brupharmexport (Бельгия)Bruschettini (Италия)BS Pharma (Италия)Bubchen (Германия)C.O.C. Farmaceutici (Италия)Cadila (Индия)Calzificio Zeta (Италия)Cansin Saglik Gerecleri (Турция)Casen Recordati (Испания)CASEX Industria (Бразилия)Cassella-med (Германия)Catalent Italy (Италия)Catalysis (Испания)Ceego Labs Pvt Ltd (Индия)Cefak (Германия)Celltrion Healthcare (Корея)CeraVe (Франция)Certest Biotec (Испания)Cesra Arzneimittel GmbH & Co. KG (Германия)Cesra Arzneimittel GmbH & Co. KG (Германия)Cesra Arzneimittel GmbH Co. KG (Германия)Chanelle Medical (Ирландия)Changzhen Dailys Care Pro (Китай)Changzhou Hualian Health Dressing (Китай)Changzhou Major Medical Products (Китай)Changzhou Medical Appliances General Factory (Китай)Changzhou Nanfang MAF (Китай)Changzhou Primed MP (Китай)Changzhou Shuangma Medical Devices (Китай)Charak Pharma (Индия)Chefaro Ireland (Ирландия)CHEMFAR INTERNATIONAL (Азербайджан)Chemi (Италия)Chemigroup France (Франция)Cheminova (Испания)Chemische Fabrik Kreussler (Германия)Cheplapharm Arzneimittel (Германия)Chiaus (Fujian) Industrial Development (Япония)Chiesi Farmaceuticals (Австрия)Chinoin (Венгрия)Chirana Injecta (Словацкая Республика)Chirana T. Injecta (Чехия)Chr Hansen A/S (Дания)Cilag (Швейцария)CINTAMANI Poland (Польша)Cipla (Индия)Citizen systems Japan (Япония)CMICS Medical Instrument Co.,Ltd (Китай)Colep CCL Polska (Польша)Colgate Sanxiao (Китай)Colgate-PalmoliveColoplast (Дания)Coloris (Польша)Contec Medical Systems (Китай)Contract Pharmacal Corporation (США)Contrad Swiss (Швейцария)ConvaTec Limited (Великобритания)Cooperation Pharmaceutique Francaise (Франция)Copernicus (Польша)Coral Laboratories Ltd (Индия)Core Technology (Китай)Cotton Club TR (Турция)Country Life (США)Covidien Ldc (США)CPR Produktions (Германия)Croma-Pharma (Австрия)CSL BEHRING (Швейцария)CTK Biotech (США)CTS (Израиль)Cur quik herbals (Индия)Curasan (Германия)Curtis Health Caps (Польша)Cyathus Exquirere Pharmaforschungs (Австрия)Cydonia (Босния и Герцеговина)Cytomed Oy (Финляндия)D.M.G. Italia S.r.l. (Италия)D.M.G. Srl (Италия)Dabur (Индия)Dairy Goat Co-operative (N.Z.) Ltd (Новая Зеландия)Dalian Latex Co.LtdDan Pharm (Израиль)Danapha (Вьетнам)Danstar Ferment (Швейцария)Das Experten Corporation (Исландия)Delia Cosmetics (Польша)Delpharm Gaillard (Франция)Delta Med (Италия)Delta Medical Promotions (Швейцария)Demo (Греция)Dentaco AS (Норвегия)Dental Kosmetik (Германия)DenTek Oral Care, Inc (США)Dentinox (Германия)Dermapharm (Германия)Desma (Германия)Despina Pharma Ltd (Великобритания)Deva Holding (Турция)Dexcel Ltd (Израиль)Dexcel Pharma Technologies LTD (Израиль)DFI (Корея)DHG Pharmaceutical Joint-Stock Company (Вьетнам)DHU (Германия)DIA Gulf Trading (ОАЭ)Diater Laboratorio de Diagnostico y Aplicaciones Terapeuticas (Испания)Dikrasin (Болгария)DiProServa Medical (Швеция)Disch AG (Швейцария)DISERA TIBBI MALZEME (Турция)Divapharma (Германия)DOLORGIET (Германия)Domaco (Швейцария)Dong Kook Pharmaceutical (Корея)DONG TAI BioMed (Китай)Dong-A ST Co., Ltd (Корея)Dongguan Aidisy Machinery & Electronic Equipment (Китай)Dongguan Aidisy Machinery & Electronic Equipment (Китай)Dongguan Aidisy Machinery Electronic Equipment (Китай)Dongkuk Trading (Корея)Dongyang Songpu Latex (Jizhou) (Китай)DONINI (Италия)Doouer Industrial (Китай)Dr Retter EC (Польша)Dr. Claus Pharma (Германия)Dr. F. Kohler (Германия)Dr. Falk (Германия)Dr. Gerhard Mann (Германия)Dr. Gustav Klein (Германия)Dr. Jart+ (Корея)Dr. Kade (Германия)Dr. Muller Pharma (Чешская Республика)Dr. R. Pfleger (Германия)Dr. Reddy’s (Индия)Dr. Reddys (Индия)Dr. Schar Medical Nutrition (Германия)Dr.Sertus (Турция)Droga Kolinska (Словения)Dzintars (Латвия, Рига)E-Pharma Trento (Италия)Eagle Nutritionals, Inc. (США)Ebewe Pharma (Австрия)Edmond Pharma (Италия)Egis (Венгрия)Elastic Therapy (США)EleganteElephant Co. (Сербия)Elettroplastica (Италия)Elfa Pharm (Польша)Eli Lilly (США)Eli Lilly Netherland (Нидерланды)ELMI Ltd (Латвия)Emami (Индия)Embil Pharmaceutical (Турция)Emcure Pharmaceuticals (Индия)EmergoPharm (Польша)Engelhard Arzneimittel (Германия)Enjoy & Joy (Грузия)Enjoy Joy (Грузия)Erba Vita (Сан Марино)ERBOZETA S.p.A (Сан Марино)ESENSA d.o.o. (Сербия)ESOFORM (Италия)Esparma (Германия)Esro AG (Швейцария)Ethicon, Inc (США)EthicSport (Италия)EuBion Corporation (Польша)Eugia Pharma Specialities (Индия)Euro Life Sciences (Великобритания)Euro Lifecare (Великобритания)Euro Lifecare (Индия)Euro OTC Pharma (Германия)Euro-Pharma (Италия)Eurodrug Laboratories (Нидерланды)Eurofarmaco (Молдова)Eurogine (ИспанияEurogine (Испания)Eurolatex (Малайзия)Eurolife Healthcare (Индия)Euromedex (Франция)Euromedical Industries (Малайзия)Europharm (UK) (Великобритания)EuroPharma Alliance (Польша)Eurosirel (Италия)Eveline Cosmetics (Польша)EVER Neuro Pharma (Австрия)EVER Valinject GmbH (Австрия)Evro Kiss (Китай)Excella GmbH (Германия)Exeltis (Швейцария)Exeltis Healthcare (Испания)Exir Pharmaceutical (Иран)Expanscience (Франция)F. Trenka (Австрия)F.I.R.M.A. S.p.A. (Menarini Group) (Италия)F.L. MEDICAL s.r.l. (Италия)Faes Farma (Испания)Farma-Derma (Италия)Farmaceutici Bolognese (Италия)Farmaplant Fabrication chemischer Produkte (Германия)Farmaprim (Молдова)Farmasierra Manufacturing (Испания)Farmigea (Италия)Farmliga (Литва)Farmlyga (Литва)Farmona (Польша)Fengqiu Hongrun Protective Equipment (Китай)Ferrer Internacional (Испания)Ferring (Германия)Ferring (Дания)Ferring GmbH (Германия)Ferring International Center (Швейцария)Ferring Pharmaceuticals (Израиль)Ferring-Lechiva (Чешская Республика)Fertility Tech (США)Fidia (Италия)Filorga (Франция)Fine Foods and Pharmaceuticals (Италия)Fito Pharma (Вьетнам)Fittydent International (Австрия)Flamingo (Индия)Flexicare Medical Limited (Великобритания)Flexitech Sdn.Bhd.(Малайзия)Flory (Сербия)FoliPharm (Германия)Foracare Suisse (Швейцария)Forans Medical (Германия)Forest Lab. UK (Великобритания)Forest Tosara (Ирландия)Foripharm (Вьетнам)Fortex Nutraceuticals (Болгария)Fotochemisсhe Werke (Германия)FreiCare Swiss AG (Швейцария)Frenchi Products (США)Fresenius Kabi Deutschland (Германия)Fulton medicinali (Италия)Fushima (Испания)G.Pohl Boskamp (Германия)Gaba International (Швейцария)Gadot Biochemical Industries Ltd (Израиль)Galderma (Швейцария)Galenicum Health S.L. (Испания)GALMED (Польша)GammaGARDEXGE Healthcare (Норвегия)Gedeon Richter (Венгрия)Gelingchem (Германия)Gelinghem (Германия)Gelita Medical (Германия)Gelnova Laboratories India Private Limited (Индия)GELPELL AG (Швейцария)Geltec Private Limited (Индия)GEMI (Польша)Genepharm (Греция)Generix S.r.L (Италия)Genmedic Healthcare (Индия)Genom Biotech (Индия)Genopharm (Великобритания)Genovate Pharmaceuticals (Кипр)Genzyme Europe (Нидерланды)Gepach International (Индия)Getz Pharma Limited (Пакистан)GG & MV Co N.V. (Грузия)GG & MV Co N.V. (Грузия)GG MV Co N.V. (Грузия)Giellepi (Италия)Gilead Sciences (Ирландия)Gilead Sciences (США)Gillette India Limited (Индия)Glaxo Operations UK (Великобритания)Glaxo Wellcome (Испания)Glaxo Wellcome Production (Франция)GlaxoSmithKline (Бельгия)GlaxoSmithKline (Великобритания)GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Великобритания)GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Германия)GlaxoSmithKline Export (Великобритания)GlaxoSmithKline Pharmaceuticals (Польша)Glenmark (Индия)Global Medikit (Индия)Global Pharma CM (Польша)Gnosis SpA (Италия)Gofarm Ltd (Польша)Goldaru (Иран)Golden Starry Environmental Products (Shenzhen) (Китай)Goldschmidt (Латвия)GonadosanGonadosan Distribution (Австрия)Graminex (США)Grand Medical (Великобритания)Grand Medical Group (Швейцария)Grand Medical Poland (Польша)Great Mountain (Китай)Green Business Solutions, SA (Швейцария)Green Life sciences ltd. (Кипр)Gricar Chemical (Италия)Gricar Chemical S.r.l. (Италия)Grindeks (Кипр)Grindeks (Латвия)Grokam GBL (Польша, Мелец)Gruppo Farmaipresa (Италия)GuangDong Owgels Technology (Китай)Guangxi Shuya Health Care-Products (Китай)Guangzhou Berrcom Medical Device (Китай)Guangzhou Berrcom Medical Device Co.,Ltd (Китай)Guangzhou Guangxiang Enterprises Group (Китай)Guangzhou Hui Bo Information Technology Co. Ltd (Китай)Guangzhou Improve Medical Instrument’s (Китай)Guangzhou Improve Medical Instruments (Китай)Guangzhou Meizihe cosmetics (Китай)Guangzhou Wondfo Biotech (Китай)Guangzhou Wondfo Biotech Co. Ltd (Китай)Guangzhou Yuanyi Commodity (Китай)Guangzhou yusong refinement chemical Co. (Китай)GUIDOTTI / MenariniGuna (Италия)Gynov (Франция)Haco AG (Швейцария)Hada Labo (Япония)Hager Werken Gmbh (Германия)Haichang Contact Lens Co., Ltd. (Китай)Haimen Changlong Instrument (Китай)Hainz (Италия)Hairburst (Великобритания)Hakle-Kimberly Deutschland (Германия)HAME (Чешская республика)Hangzhou Biotest Biotech (Китай)Hangzhou Haoyue Industrial Co., Ltd (Китай)Hangzhou Rollmed (Китай)Hangzhou Sejoy Electronics & Instruments (Китай)Hangzhou Sejoy Electronics & Instruments (Китай)Hangzhou Sejoy Electronics Instruments (Китай)Hangzhou testsea biotechnology (Китай)Hangzhou Zhenqi Sanitary Products (Китай)Hankintatukku Oy (Финляндия)Harper Hygienics (Польша)Harsoria Healthcare (Индия)Hasco-Lek (Польша)Haupt Pharma Munster (Германия)Haupt Pharma Wulfing GmbH (Германия)Haus Rabenhorst O. Lauffs (Германия)Hayat Kimya Sanayi (Турция)HC Clover (Испания)HCB Womens Health GmbH (Швейцария)Heaco (Великобритания)Healthyway Production (США)Hebei Tongle Latex Products (Китай)Heel (Германия)Hegeli Ortopedik Urunler (Турция)Helm (Германия)Hemofarm (Сербия)Henan Zhenhao Medical Equipment (Китай)Hendok (Корея)Henson (Латвия)Herba CARE (Германия)Herbapol (Польша, Варшава)Herbapol (Польша, Вроцлав)Herbion Pakistan (Пакистан)Hero Nutritionals (США)Hetero Labs (Индия)Hevert Arzneimittel (Германия)Hexal AG (Германия)Hi-Tech Medical (Польша)Hikma (Иордания)Himalaya (Индия)HiMedia Lab. (Индия)HLL Lifecare (Индия)Holding Shen Cha – Beautiful tea (Китай)Holding «Shen Cha – Beautiful tea» (Китай)HOLTSCH Medizinprodukte GmbH (Германия)Homviora Arzneimittel (Германия)Honnes Saglik ve Endustriyel Urunleri AS (Турция)HTL-Strefa (Польша)Huaian Tianda Medical Instruments (Китай)Hubei Haixin Protective Products (Китай)Hubei Joe Bone Medical Products (Китай)Hubei Ruyi Int`l Trade Corp. (Китай)Hubey Safeway Protective Products (Китай)Hubner Naturarzneimittel (Германия)Hukuda Dental Corporation (Япония)Human Gesellschaft (Германия)Hygiene & Nature (Франция)Hygiene & Nature (Франция)Hygiene Oederan Produkt (Германия)Hyginett (Венгрия)HYPROCA NUTRITION B.V. (Нидерланды)i.com medical (Германия)Iberhospitex S.A. (Испания)IBSA (Швейцария)IBSS BIOMED (Польша)ICN Polfa Rzeszow (Польша)ICST Corporation (Япония)IDI Farmaceutici S.r.l. (Италия)ILAS s.r.l. (Испания)Ildong Bioscience Co., Ltd (Корея)ILDONG PHARMACEUTICAL, Co., Ltd. (Южная Корея)IME-DC (Германия)Immacule Lifesciences Pvt. Ltd (Индия)Immense Healthcare (Индия)Immitec Norge (Норвегия)IND Diagnostic (Канада)Ind-Swift (Индия)Indian herb research & supply (Индия)Indian herb research & supply (Индия)Indian herb research supply (Индия)Indian Herbs Research & Supply (Индия)Indian Herbs Research & Supply (Индия)Indian Herbs Research Supply (Индия)Indian Herbs Specialites (Индия)Indoco Remedis (Индия)Influx Healthcare (Индия)Infopia (Корея)Inmunotek S.L. (Испания)Innate (Италия)Innolatex (Thailand) (Таиланд)Innopharma (Словения)InQpharm Europe (Германия)Institut Rosell (Канада)Insuphar Lab. (Турция)Intas Pharmaceuticals (Индия)Integra LifeSciences Corporation (США)Inteli Generics Nord (Литва)Intendis (Германия)Interbros (Германия)International Pharm (Индия)Intersurgical UAB (Великобритания)Intersurgical UAB (Литва)InterVacTechnology (Эстония)Ioulia Irene Tsetis Pharmaceutical Laboratories (Греция)IPCA (Индия)Ipek (Турция)IPSEN PHARMA (Франция)IROMED Group S.r.l. (Италия)Isha Agro Developers (Индия)Italdevice S.r.l. (Италия)Italfar (Италия)Italfarmaco (Италия)J.Duncan Healthcare (Индия)J.Uriach & Cia (Испания)J.Uriach & Cia (Испания)J.Uriach Cia (Испания)Jadran (Хорватия)Jafferjee Brothers (Шри-Ланка)Janssen Biologics (Нидерланды)Janssen-Cilag (Италия)Jayson Pharmaceuticals (Бангладеш)Jelfa (Польша)Jiangmen KK Health Technology (Китай)Jiangsu Changkang Medical Technology (Китай)Jiangsu Huida Medical Instruments (Китай)Jiangsu Kanghua ME (Китай)Jiangsu Kangjan Med. Apparatus (Китай)Jiangsu Kangjin Medical Instr. (Китай)Jiangsu Konsung Bio-Medical Science and technology (Китай)Jiangsu Nanfang Medical (Китай)Jiangsu Suyun Medical Materials (Китай)Jiangsu Yuyue Medical Instrument Co., LTD (Китай)Jiangxi Hongda Medical Equipment Group Ltd. (Китай)Jiangxi Huali Medical Instrument (Китай)Jiangyin Nanquan Macromolecule Product (Китай)Jianhu Changcheng Instrument (Китай)Jin Yuan Than (Китай)Jinsheng Industrial Company (Украина)Jinsheng Shoes Material Manufactory (Китай)Johnson & JohnsonJohnson & Johnson (Германия)Johnson & Johnson (Италия)Johnson & Johnson (Россия)Johnson & Johnson (США)Johnson & Johnson (Франция)Johnson & Johnson Hellas (Греция)Johnson & Johnson Sante Beaute France (Франция)Johnson & JohnsonJohnson & Johnson (Германия)Johnson & Johnson (Италия)Johnson & Johnson (Россия)Johnson & Johnson (США)Johnson & Johnson (Франция)Johnson & Johnson Hellas (Греция)Johnson & Johnson Sante Beaute France (Франция)Johnson JohnsonJohnson Johnson (Германия)Johnson Johnson (Италия)Johnson Johnson (Россия)Johnson Johnson (США)Johnson Johnson (Франция)Johnson Johnson Hellas (Греция)Johnson Johnson Sante Beaute France (Франция)Jordan AS (Норвегия)Joydivision International AG (Германия)Jubilant Life Sciences (Индия)Justrich Cosmetics (Швейцария)JVI Innovation (Австрия)Kaiyang Medical (Китай)Kalceks (Латвия)Kamada Ltd (Израиль)Karex Industries SDN.BHD. (Малайзия)Kedrion (Италия)Kendy (Болгария)Kimberly-Clark (Великобритания)Kimberly-Clark (Индонезия)Kimberly-Clark (Китай)Kimberly-Clark (Польша)Kimberly-Clark (Россия)Kimberly-Clark (Чешская Республика)Kimberly-Clark Vietnam (Вьетнам)Kisbu Teknik (Турция)Klosterfrau (Германия)Kohler Pharma (Германия)Kolinos (Бразилия)Kosowski (Польша)KOZAS KOZMETIK KIMYA (Турция)Krewel Meuselbach (Германия)KRKA (Словения)KRKA d.d. Novo Mesto (Словения)KRKA Farma (Хорватия)Kruger Polska (Польша)Kupffer Biothech (Литва)Kusum Healthcare (Индия)Kwizda Pharma (Австрия)KYOWA HAKKO BIO (Japan)La Roche-Posay (Франция)Lab. Aguettant (Франция)Lab. Bouchara Recordati (Франция)Lab. Casen-Fleet (Испания)Lab. Feltor (Испания)Lab. Fournier (Франция)Lab. Galderma (Франция)Lab. Gefa (Франция)Lab. Gilbert (Франция)Lab. Inibsa (Испания)Lab. Innotech International (Франция)Lab. Liconsa (Испания)Lab. Mayoly Spindler (Франция)Lab. NIGY (Франция)Lab. Normon (Испания)Lab. Novag (Испания)Lab. Omega Pharma France (Франция)Lab. Pharmaster (Франция)Lab. Rosa-Phytopharma (Франция)Lab. Silderma Sarl (Швейцария)Lab. Virens (Испания)Labialfarma, Portugal & Фарма АД (Болгария)Labialfarma, Portugal & Фарма АД (Болгария)Labialfarma-Laboratorio de Produtos Farmaceuticos e Nutraceuticos (Португалия)LABOFARM (Польша)Labomar (Италия)Laboratoire dInnovation Vegetale (Франция)Laboratoire ODOST (Франция)Laboratoire PYC Inc (Франция)Laboratoires Asepta (Монако)Laboratoires Diephez (Франция)Laboratoires Expanscience (Франция)Laboratoires Genevrier (Франция)Laboratoires Grand Fontaine S.L. (Испания)Laboratoires Thea (Франция)Laboratoires URGO (Франция)Laboratoria Natury (Польша)Laboratories Theramex (Монако)Laboratorio Chimico Farmaceutico A. Sella (Италия)Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharma (Италия)Laboratorios Farmalan (Испания)Laboratorios Kin (Испания)Laboratorios Lesvi (Испания)Laboratorios Serra Pamies S.A. (Испания)Laboratorium Eley (Италия)LABORELL SP.Z.O.O. (Польша)Labottach (Корея)Lacte (Германия)Lactonova Nutripharm (Индия)Laderma (Великобритания)Laino (Франция)Lallemand Health Solutions (Канада)Lallemand Pharma (Швейцария)Lauma (Латвия)Lavena (Болгария)Lechiva (Чешская Республика)Lecifarma-Laboratorio Farmaceutico (Португалия)Leemak International (Индия)Legosan (Швеция)Lek (Словения)Lenus Pharma (Австрия)LEO Pharmaceutical Products (Дания)Leonhard Lang (Австрия)Leros (Чешская Республика)Les Laboratoires Bioargent Inc (Канада)Les Laboratoires Servier (Франция)Lexima (Швеция)LG Chem Ltd (Корея)Liebel-Flarsheim Company (США)Lierac (Франция)Life Pharma Systems (Великобритания)Lifecare Neuro Products (Индия)Lifeplan Products (Великобритания)Lifes Health Swiss GmbH (Швейцария)Lifescan (США)Lilly France (Франция)Lilly Icos (Великобритания)Lilly Pharma Fertigung und Distribution (Германия)Lilly S.A. (Испания)LimHealth (Италия)Lipkopings Tekniska Fabrik (Швеция)Lipoelastic (Чешская Республика)Lipomed (Швейцария)Little DoctorLittle Doctor (Сингапур)Livestamin Healthcare LLP (Индия)LJ Pharma S.r.l. (Италия)LMP (Латвия)Lobster Overseas (Индия)Logus Pharma S.r.l. (Сан Марино)Loma Lux Lab. (США)Long-Semi (Китай)Longnan Renzhong Medical Equipment Co., Ltd (Китай)Lozen Pharma (Индия)Lundbeck Export (Дания)Lupin (Индия)LUV N`CARE Ltd (США)Lysi (Исландия)Lysoform (Германия)Lysoform Desinfection (Швейцария)M&C Schiffer GmbH (Германия)M&C Schiffer GmbH (Германия)M-Invest Limited (Кипр)M. Biotech Ltd. (Великобритания)M/s. ALPS Life Sciences (Индия)Macleods Pharmaceuticals Ltd (Индия)Madaus (Германия)Madras Pharmaceuticals (Индия)Maersk Medical (Дания)Magis Pharmaceutici (Италия)Makin Laboratories (Индия)Makpar Export (Индия)Mallinckrodt Deutschland (Германия)Maltex (Польша)Mankind Pharma Limited (Индия)Mann & Schroder (Германия)Mann & Schroder (Германия)Mapa GmbH (Германия)Mapaex Consumer Healthcare (Индия)Marcon Avista (Польша)Marico (Индия)Marifarm (Словения)MartiDerm (Испания)Maspex-GMW Sp.zo.o. (Польша)Master Beauty & Healthcare (Великобритания)Master Beauty Healthcare (Великобритания)Max Zeller Sohne (Швейцария)Maxter Glove Manufacturing (Малайзия)MC Schiffer GmbH (Германия)McKeon Products (США)McNeil (Великобритания)McNeil (Швеция)MED TRUST (Австрия)Meda AB (Швеция)Meda Pharma (Германия)MEDA Pharmaceuticals (Великобритания)MEDA Pharmaceuticals Switzerland (Швейцария)Medac (Германия)Medana Pharma (Польша)Medana Pharma S. A. (Польша)Medela (Швейцария)Medgenix Benelux NV (Бельгия)Medibase (Италия)Medic-o-planetMedic-o-planet (Германия)Medica (Болгария)Medica Project (Великобритания)Medical Lomza Sp.z.o.o (Польша)Medical Technology Products (США)Medical-Latex (DUA) (Малайзия)Medicare Trade Limited (Великобритания)Medice Pharma (Германия)Medicofarma (Польша)Medicom (Нидерланды)Medicom International (Чешская Республика)Medicos (Великобритания)Medimar (Греция)Medimpex (Венгрия)Medinova (Швейцария)Medipharma (Германия)Mediteks Saglik Hizmetleri (Турция)Medivis (Италия)Medley Pharmaceuticals (Индия)Medochemie (Кипр)MedPro Nutraceuticals (Латвия)MedTrade Procts Electra House (Великобритания)Medtronic (США)Medtrue Enterprise (Китай)Mefar Ilac (Турция)Mega Lifesciences (Australia) (Австралия)Mega Lifesciences (Таиланд)Megafood (США)Mehta Herbals (Индия)Meiji Seika Pharma (Япония)Meksmar Natural & Healthy Products (Турция)Meksmar Natural Healthy Products (Турция)Menarini (Италия)Menarini International (Люксембург)Mentholatum (Великобритания)Mepha (Швейцария)Mercator Medical (Польша, Краков)Merck KGaA (Австрия)Merck KGaA (Германия)Merck Sante (Франция)Merck Selbstmedikation GmbH (Германия)Merck Sharp Dohme (Нидерланды)Merck Sharp_Dohme (Нидерланды)Merckle (Германия)Merz Pharmaceuticals (Германия)Mibe GmbH Arzneimittel (Германия)Mibelle AG Cosmetics (Швейцария)Micro Labs (Индия)MicrolifeMili Healthcare (Великобритания)MILTONIA Pharma (Италия)Miquel & Garriga (Испания)Miquel Garriga (Испания)Mistral Capital Management (Великобритания)Moberg Pharma (Швеция)Molnlycke (Швеция)Molteni (Италия)Montavit (Австрия)Montefarmaco OTC SpA (Италия)Montefarmaco OTC SpA (Италия)Moracell (Чешская Республика)Movi Health (Швейцария)MPC International S. A. (Люксембург)MSN Lab. (Индия)Mucos Pharma (Германия)Multani (Индия)Mustika Ratu (Индонезия)Mylan Institutional (Ирландия)Mylan Lab. (Индия)N. Kapharma Pharmaceuticals Export (Австралия)Naari (Нидерланды)Naari (Швейцария)Naari Pharma Pvt. Ltd (Индия)Nabros Pharma (Индия)Nang Kuang Pharmaceutical (Тайвань)Nanjing Hong An Medical Applications (Китай)Nanjing Joyful Imp./Exp. Co. (Китай)Nantong Angel Medical Instruments (Китай)Nantong Egens Biotechnology (Китай)Nantong Lion Menthol Products (Китай)Nasaleze (Великобритания)Nasalprodukter Sverige (Швеция)Natco Pharma (Индия)NatHealth Sp.z.o.o (Польша)National Diagnostic Products (Австралия)National Enzyme Company (США)Nattermann (Германия)Natumin Pharma AB (Швеция)Natur Product Europe (Нидерланды)Natur Produkt Pharma (Польша)Natura House (Италия)Natures Only (США)Naturwaren (Германия)Naveh Pharma(1996) Ltd. (Израиль)NCPC Hebei Huamin Pharmaceutical (Китай)Neo Vision (Корея)NeoProbioCare. Inc.NeoProbioCare. Inc. (Канада)Nepentes (Польша, Варшава)Nestle Deutschland AG (Германия)NewMed GmbH (Австрия)Newtone Pharma Limited (Великобритания)Nextpharma gmbh (Австрия)Nice-Park Deutschland (Германия)Nihon Seimitsu Sokki (Япония)Ningbo China-Base Landhau Foreign Trade (Китай)Ningbo Greatcare Trading Co., Ltd (Китай)Ningbo Kairuida Import Export (Китай)Ningbo Kairuida Import&Export (Китай)Ningbo Raffini Import & Export (Китай)Ningbo Raffini Import & Export (Китай)Ningbo Raffini Import Export (Китай)Ningbo Suntem Industry & Trading (Китай)Ningbo Suntem Industry & Trading (Китай)Ningbo Suntem Industry Trading (Китай)Nobel (Турция)Nobel Ilak Pazarlama ve Sanayii Ltd Sti (Турция)NORD FARM (Польша)Nordaid (Эстония)NordePlast (Латвия)Nordic Pharma (Чешская Республика)Norditalia Group (Италия)Nordmark Arzneimittel (Германия)Noreva (Франция)Norgine (Нидерланды)Norgine Pharma (Франция)Norton (Канада)Novachem Industries (Великобритания)Novartis Consumer Health (Швейцария)Novartis Overseas Investments AG (Швейцария)Novartis Pharma (Германия)Novartis Pharma (Швейцария)Novartis Pharma Production (Германия)Novartis Pharma Stein (Швейцария)Novatech Tibbi Cihaz Urunleri Sanayi ve Ticaret (Турция)Novatex (Германия)Novator Pharma (Великобритания)Novax Pharma (Монако)Novazym Polska (Польша)Noveco Invest and Trade Corp (США)Noventure SL (Испания)Novo Nordisk (Дания)Now Foods (США)NTC (Италия)Nu-Health Products Co (США)Nutra Essential OTC (Испания)Nutricia (Нидерланды)Nutrilinea (Италия)Nutrition Group (Великобритания)Nuxe (Франція)Nuxe (Франция)Nycomed (Австрия)Nycomed Austria (Австрия)O.F.I. SpA (Италия)Oceanic (Польша)Octapharma (Австрия)Oland Group (Китай)Oleofarm (Польша)Olive Healthcare (Индия)Olympus Medical Systems Corp. (Япония)OM Pharma (Швейцария)Om Pharmaceuticals (Индия)Omega Pharma Manufacturing (Германия)Omega Teknika (Ирландия)Omikron Italia (Италия)OmronONBO Electronic (Китай)Onko Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi (Турция)Ontex (Бельгия)Ontex (Турция)Ontex (Чешская Республика)OPKO Health Spain S.L.U. (Испания)OPPO Medical (США)ORAL-B Laboratories (Ирландия)Orbit Lifescience (Индия)Orchid (Индия)Orchid Chemicals and Pharmaceuticals (Индия)Organon (Нидерланды)Organon Central East Gmbh (Швейцария)Organosyn Life Sciences (Индия)Organosyn Life Sciences (ОАЭ)Orion (Финляндия)Orling (Чешская Республика)Oromed (Польша)Ortopagalba UAB (Литва)OTOSAN (Италия)Oxford Laboratories (Индия)Oxford Life Scienses (Индия)Oy Medix Biochemica (Финляндия)Oyster Medisafe (Индия)Oystershell (Бельгия)P.W. Beyvers (Германия)Pacifica Origins Group Cor. (США)Paksel Kimya Sanayi ve Ticaret (Турция)Palma Group SA (Швейцария)Paloma Dead Sea (Израиль)Pamex Pharmaceuticals (Германия)Panacea Biotec (Индия)Panan Sansun Commodity Factory (Китай)Pastificio Attilio Mastromauro – Granoro Srl (Италия)Paul Hartmann (Германия)Pavia Farmaceutici (Италия)PechamPekana Naturheilmittel (Германия)PERFECTA (Япония)Pernix Pharma Pharmaceutical Manufacturing (Венгрия)Perrery Farmaceutici (Италия)Peters Surgical (Франция)Petitfee KOELF (Корея)Petitfee&KOELF (Корея)Petitfee_KOELF (Корея)Pfizer (Австрия)Pfizer Consumer Manufacturing Italy (Италия)Pfizer H.C.P. Corporation (США)Pfizer Inc. (США)Pfizer Manufacturing Austria (Австрия)Pfizer Manufacturing Belgium (Бельгия)Pharbil Waltrop (Германия)Pharco (Египет)Pharcoterm (Италия)Pharma Bavaria International Portugal Unip. Lda (Португалия)Pharma International (Иордания)Pharma Line (Италия)Pharma Line S.r.l. (Испания)Pharma Stulln (Германия)Pharma Suisse Lab. Srl (Италия)PharmaCare (Europe) (Великобритания)Pharmacia Italia (Италия)Pharmacosmetic-Diafarm (Греция)Pharmacure Health Care (Швеция)Pharmacy Laboratories (Польша)PharmaLinea (Словения)Pharmalink (Испания)Pharmaluce (Сан Марино)Pharmamed (Босния и Герцеговина)Pharmanova (Сербия)Pharmaplast (Египет)PharmaS d.o.o. (Хорватия)Pharmascience (Канада)Pharmaselect International (Австрия)Pharmaster (Франция)PharmaSuisse Lab. (Италия)Pharmathen (Греция)Pharmatis (Франция)Pharmatonica (Польша)Pharmavision (Турция)PharmeaPharmia OY (Финляндия)PharmIdea (Латвия)Pharmunion BSV Development (Кипр)Phebra Pty Ltd (Австрия)PHIL Inter Pharma (США)Philips Consumer Lifestyle (Нидерланды)Philips Electronics UK Limited (Великобритания)Phyteo Laboratoire (Франция)Phytopharm Klenka (Польша)Phytosolba (Франция)Piave Spazzolificio (Италия)Pidegree Rubber & Plastic (Китай)Pidegree Rubber Plastic (Китай)Pierre Fabre (Франция)PIERRE RENE (Польша)Pierre Rene (Франция)Pierrel S.p.A. (Италия)Pikdare S.r.l. (Италия)Pileje (Франция)Piramal Enterprises (Индия)PIRAMIDA 72 d.o.o. Sabac (Сербия)PK Peters Krizman (Швейцария)Planet (Suzhou) Medical Products (Китай)Plasti Lab (Ливан)Plastod (Италия)Pleasure Latex Products (Малайзия)PLIAS S.A. (Греция)Pliva (Хорватия)Polichem (Италия)Polichem (Люксембург)Policon Rubber and Plastic (Индия)Polifarma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi (Турция)Polipharma Industries (Румыния)Polisano Pharmaceuticals (Румыния)Polpharma (Польша)Polski Lek (Польша)Poly Medicure (Индия)Ponzini (Италия)Power Pro Pvt. Ltd (Польша)PPH Ewa (Польша)Prakruti Products (Индия)Pregna International (Индия)PRIMEA LIMITED (Великобритания)Prince Supplico (Индия)Pro-Lab Diagnostics (Канада)PROBIO LEMAN SA (Швейцария)Probionov (Франция)Probiotical (Италия)Probiotics International (Великобритания)Procter & GambleProcter & GambleProcter GamblePROFIMED S.r.l. (Италия)PROMEDCS Praha (Чешская Республика)PromoPharma (Сан Марино)PROORAL (Швейцария)Propharma International (Мальта)Prophylactic Technology (Румыния)Przedsiebiorstwo Handlowo Uslugowe Syryca (Польша)PT. Phytochemindo Rexa (Индонезия)Purine Pharma (США)Purotrade Global (Чешская Республика)Qantrexa (Кипр)Quality Food Group SPA (Швейцария)Queisser Pharma (Германия)Rafa Laboratories (Израиль)Rafarm (Греция)Ranbaxy (Индия)Raphas Co., Ltd. (Южная Корея)Ratiopharm (Германия)Recierpfarma (Италия)Reckitt Benckiser Healthcare (UK) (Великобритания)Reckitt Benckiser Healthcare (Великобритания)Reckitt Benckiser Healthcare International (Великобритания)Recordati Ireland (Ирландия)Redfol (Польша)Regenyal Laboratories (Италия)Reig Jofre (Испания)Reliance Life Sciences Pvt. Ltd (Индия)Renovision Exports (Индия)ReproPharma (Великобритания)Resinag (Швейцария)Ricerfarma srl (Италия)Riemann (Дания)Riverside (США)Rivopharm (Швейцария)Roche (Швейцария)Roche Diagnostics (Германия)Rochester (США)Rompharm Company (Румыния)Rompharm Company Georgia LLC (Грузия)Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products (Греция)Rossmax (Тайвань)Rossmax International Ltd (Китай)Rotapharm (Великобритания)Rotapharm (Турция)Rottapharm (Италия)Rowa Pharmaceuticals (Ирландия)Rowtech (Великобритания)Royal King Infant Products (Таиланд)ROYAL SKIN (Корея)RubiPharm Arzneimittel Gmbh (Германия)Rusan Pharma (Индия)Rye Pharmaceuticals (Австралия)S.C. AMNIOCEN SRL (Румыния)S.C. Detergenti (Румыния)S.I.I.T. (Италия)S.K.M. Herboceuticals (Индия)Salix S.r.l (Италия)SAN UP (Аргентина)Sanatek Corporation (Китай)Sance Laboratories (Индия)Sandoz (Австрия)Sandoz Pharmaceuticals (Словения)Sanitars (Италия)Sanofi India (Индия)Sanofi Pasteur (США)Sanofi Pasteur (Франция)Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb (Франция)Sanofi Winthrop Industrie (Франция)Sanofi-Aventis (Венгрия)Sanofi-Aventis (Польша)Sanofi-Aventis Deutschland (Германия)Sanofi-Synthelabo (Италия)Sanovel (Турция)Sante Naturelle (Канада)Santen (Финляндия)Santen (Франция)Santonika (Литва)Sanum-Kehlbeck (Германия)SANWEZZA LAB GmbH (Австрия)Sanzyme (P) Limited (Индия)Sarstedt AG Co (Германия)SC Bioef SRL (Румыния)SCA HIJYEN Urunleri (Турция)SCA Hygiene Products (Нидерланды)SCA Hygiene Products (Польша)SCA Hygiene Products (Словацкая Республика)SCA Hygiene Products (Швеция)SCA Hygiene Products Spolka z.o.o.Scan Biotech (Индия)Schaper & Brummer (Германия)Schaper & Brummer (Германия)Schaper Brummer (Германия)Schaper_Brummer (Германия)Schering-Plough (Испания-США)Schering-Plough Central East (Швейцария)Schering-Plough Labo (Бельгия)Schering-Plough Pharma (Португалия)Schulke & Mayr (Германия)Schulke & Mayr (Германия)Schulke Mayr (Германия)Schwabe (Германия)Schwarz Pharma (Германия)Seaderm (Бельгия-Франция)Sebapharma (Германия)SEM Pharmaceuticals (Кипр)Semperit (Австрия)Sendo (Италия)Sensilab Polska (Польша)Sentiss Pharma (Индия)Senyong (Xiamen) Biological Technology (Китай)Septodont (Франция)Septona Bulgaria (Болгария)Serrix (Нидерланды)Serum Institute (Индия)Servier (Франция)Set Medikal (Турция)Sevapharma (Чешская Республика)Sevincler Saglik (Турция)SFM Hospital Products (Германия)Shandong Intco Medical (Китай)Shandong Weigao Group Kanglida Medical Products (Китай)Shandong Yuwang Pharmaceutical Co., Ltd. (Китай)Shandong Yuyuan Latex Gloves (Китай)Shandong Zibo Shanchuan Medical Instrument (Китай)Shanghai BioMed Industrial (Китай)Shanghai CAL Custom Manufacturing & Aerosol Propellants Co., Ltd (Китай)Shanghai Chemtron Biotech (Китай)Shanghai E-way Industry (Китай)Shanghai Foliage Industry (Китай)Shanghai ForeignTrade Enterprises (Китай)Shanghai Pudong Jinhuan M.P. (Китай)Shanghai Yinjing Medical Supplies (Китай)Shanxian Kanglida MP (Китай)Shaoxing Zhengde Surgical Dressing (Китай)Shedir Pharma (Италия)Shenyang Sunshine Pharm. Co. (Китай)Shenzhen Acurio Instrument (Китай)Shenzhen aikang medical device technology (Китай)Shenzhen Bi-Rich Medical Devices (Китай)Shenzhen Bioeasy Biotechnology (Китай)Shenzhen Bless Electronic Technology Co., Ltd (Китай)Shenzhen GLD Biotechnology Ltd (Китай)Shenzhen Gonsen Biologi (Китай)Shenzhen Homed Medical Device (Китай)Shenzhen Hongsen Biology (Китай)ShenZhen Hongsen Biology Industry (Китай)Shenzhen imdk medical technology co. ltd (Китай)Shenzhen Jiangnan Medical Technology (Китай)Shenzhen Kingyield Technology Co. (Китай)Shenzhen Linke Technology Co., Ltd (Китай)ShenZhen Medek Bio-Medical (Китай)Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics (Китай)Shenzhen Pango Electronic (Китай)Shenzhen Techdow Pharmaceutical (Китай)ShenZhen Unison Bio-Tech Co. Ltd (Китай)Shenzhen Urion Technology (Китай)Shenzhen Uvled Optoelectronic Technology Co., Ltd (Китай)Shenzhen Vcare Technology (Китай)Shenzhen Xin Ling Nan Co. Ltd (Китай)Shenzhen Yimi Life Technology Co., Ltd. (Китай)SHIFFA PLASTER (Сирия)Shijiazhuang Beijiren Electric Appliance (Китай)Shin Poong Pharmaceutical (Корея)SHS International (Великобритания)Shulke & Mier (Германия)SIA Larifans (Латвия)Siam Sempermed (Таиланд)Sigma-tau (Италия)Silmed LLC (США)Silvio Mora (Италия)Simpex Pharma (Индия)Sin Way (Китай)Sindan Pharma (Румыния)SINSIN Pharmaceutical Co. Ltd. (Корея)Sintal Dietetics (Италия)Sirio (Китай)SKB (Великобритания)Skinormil (Франция)SkyLab (Швейцария)Smart Pharma (Польша)SmithKline Beecham Consumer Healthcare (Великобритания)Snowden (Великобритания)So.Se.Pharm (Италия)Sochim International (Италия)Societe Nouvelle Clade (Франция)Softech Pharma Pvt., Ltd (Индия)Softgel Healthcare (Индия)Soleko S.p.A. (Италия)Solepharm (Латвия)Solgar Vitamin and Herb (США)SONETT OHG (Германия)Songtim Plastics Enterprises (Китай)Sooft Italia S.p.A. (Италия)Sopharma (Болгария)SoWashSpaton (Великобритания)Specchiasol (Италия)Specifar (Греция)Spirig Pharma (Швейцария)Spreewalder Arzneimittel (Германия)Sri TrangStada (Германия)Stella Nutrition (Польша)Stericon Pharma Private Limited (Индия)Steril-Gene Life Sciences (Индия)SteriLance Medical(Suzhou)Inc (Китай)SteriPharm (Германия)Stiefel Laboratories (Ireland) (Ирландия)Stiefel Laboratories (UK) (Великобритания)Stratpharma (Швейцария)Strides Pharma Science (Индия)Sud Italia Alimentari Srl (Италия)Sumatra Pasak Bumi Jalan Letda Sujono Мedan (Индонезия)SUN (Индия)Sun Bond (Китай)SUN-FARM Sp. Z.o.o (Польша)Sunstar Deutschland GMBH (Германия)Supravitz Lifesciences (Индия)Surgiwell (Пакистан)Suru International (Индия)Surya Herbal (Индия)Suzhou Suning Underpad (Китай)Suzhou Weikang Medical Apparatus (Китай)Svas Biosana (Италия)SVR (Франция)Swedish Orphan Biovitrum International (Швеция)Swiss Caps (Германия)Swiss Energy Pharma (Швейцария)Swiss Garnier Life Sciences (Индия)Swiss Parenterals (Индия)Sword Xiantao Disposable (Китай)Sylphar (Бельгия)Symbiofarm (Польша)Synmedic (Индия)Synthon Hispania (Испания)Syryca (Польша)Syxyl (Германия)Tablets (India) Limited (Индия)Tad Pharma (Германия)Taidoc Technology Corporation (Тайвань)Taiping Healthbreed (Китай)Taizhou Kangjian Medical Equipment (Китай)Taizhou Meikang Health Products Factory (Китай)Takeda (Германия)Takeda Austria (Австрия)Takeda Nycomed (Норвегия)Takeda Pharma (Дания)Takeda Pharma (Польша)Takeda Pharmaceuticals (США)Tan Sian Lian Industries (Малайзия)Tanner Medico A/S (Дания)Tate&Lyle (США)Tate&Lyle (США)Tedec-Meiji Farma (Испания)Tekmar Slovensko (Словацкая Республика)Teleflex Medical (Ирландия)Terang Nusa (Малайзия)Terapia (Румыния)Terezia Company (Чешская Республика)Teva (Венгрия)Teva (Израиль)Teva (Испания)Teva Operations Poland (Польша)Thai Nippon Rubber Industry Company (Таиланд)The First Thai Brush Company (Таиланд)The Gillette Company (США)The Natural Fruit Beverage Company (Шотландия)Thornton & Ross (Великобритания)Thornton & Ross (Великобритания)Thornton Ross (Великобритания)Tibemed (Китай)Tillots Pharma (Швейцария)Time Trade Handelsgesellschaft mbH (Германия)Titania Fabrik (Германия)TIVOLI GROUP LIMITED (Гонконг)Tonton Sportswear (Гонконг)Tonus Elast (Латвия)Top Glove SDN (Малайзия)Topfer GmbH (Германия)Topsil (Польша)Torrent (Индия)Torunskie ZMO (Польша)TRB Chemedica (Германия)Tre-Atthaboon Industry (Таиланд)Tribestar Invest (Молдова)Tribute Pharmaceuticals Canada (Канада)Trisa (Швейцария)Triuga Overseas (Индия)Troge Medical (Германия)Trommsdorff (Германия)Trudell Medical International (Канада)Tulip Lab. (Индия)Turkmen derman senagat (Туркменистан)UCB Farchim (Швейцария)UCB Pharma (Бельгия)UCB Pharma (Германия)Ultra for Medical Products (Египет)Ultragel 2000 Hungary (Венгрия)Unichem Laboratories (Индия)Unilab (США)Unilever Asia Private Limited (Сингапур)Unimed Pharma (Словацкая Республика)Unipharm (Ирландия)Unipharm (США)Unique (Индия)Unique Biotech (Индия)Unique Pharmaceutical Laboratories (Индия)United Biotech (P) Ltd (Индия)Universal Medicare (Индия)Unomedical (Дания)Uriage (Франция)Uroda Polska (Польша)Ursapharm (Германия)UST LLC Targeted Medical Pharma (США)Vacutest Kima (Италия)Vale VitaVan Oostveen Medical (Голландия)Vardhman Healthcare (Индия)Veda (Франция)VeerHealth Care (Индия)Vefa Illac Sanayi Ve Ticaret (Турция)Vega Ilac Kozmetik Gida imalat San.tic.ltd.sti (Турция)Vega Technologies Inc. (Китай)Vega Technologies Inc. (Тайвань)Velit Biopharma (Италия)Velit Biopharmaceuticals (Австрия)Velvet Care (Польша)Vem Ilac Sanayi (Турция)Venus Remedies (Индия)Vetprom (Болгария)Vexta Laboratories (Индия)Vichy (Франция)Vifor (International) (Швейцария)ViiV Healthcare (Великобритания)Vipis (Эстония)Virchow Biotech (Индия)Vis Vitalis (Германия)Visgeneer (Тайвань)Vision Biyoteknoloji (Турция)Vita Sun (Великобритания)Vitabiotics (Великобритания)Vitafruit B.V. (Нидерланды)Vitalize Products (Нидерланды)Vitamed D.O.O. (Словения)VitaQuest International LLC (США)Vitrobio (Франция)Vivatinel (Великобритания)Vocate (Греция)VOGT MEDICAL (Германия)Vygon (Франция)WALA Heilmittel (Германия)Walmark (Чешская Республика)WaterpikWeihai Hongyu Medical Devices (Китай)Weleda (Германия)Welsh Trade (Гонконг)Wenzhou Bokang Instruments (Китай)Wenzhou Huali Medical Instrument Co. (Китай)Wenzhou Janda Electronic Co Ltd (Китай)Wenzhou Kangju Medical Instrument (Китай)Wenzhou Yosun Medical Technology (Китай)Westwood-Intrafin (Швейцария)Wetnaps (Израиль)Whirl (Украина)Wig Health Products (Индия)Wildalpen Wasserverwertungs (Австрия)Winthrop Arzneimittel (Германия)Woerwag Pharma (Германия)Wooshin Labottach (Украина)World Medicine (Великобритания)World Medicine (Грузия)World Medicine (Турция)World Medicine Europe (Болгария)World Medicine Europe (Румыния)World Medicine Ilac San. Ve Tic. A.S. (Турция)World Medicine Ophtalmics (Великобритания)World Medicine Ophthalmics Limited (Великобритания)Worldbrige (Британские Вирджинские острова)WRP Asia Pacific (Малайзия)WT-Methode (Германия)Wuhan Carestar Protective Products (Китай)Wuxi HongGuang Medical Equipment (Китай)Wuxi Medical Instrument Factory (Китай)Wyeth-Lederle S.p.A. Aprilia (Италия)Xantis Pharma Limited (Кипр)Xi’an Arooxy Technology (Китай)Xi’an Arooxy Technology (Китай)Xiamen Sdandy Industrial trading (Китай)Xiantao Daoqi Plastic (Китай)Xiantao Xingrong Protective Products (Китай)XUZHOU YONGKANG ELECTRONIC SCIENCE TECHNOLOGY CO., LTD (Китай)YalactaYamato Godo Pharmaceutical (Япония)Yancheng Huida Medical Instruments (Китай)Yancheng huinda imp&exp (Китай)Yancheng huinda imp&exp (Китай)Yancheng huinda impexp (Китай)Yang Guang (Китай)Yau Fat Wah Fung You (Shenzhen) (Китай)YD Diagnostics (Корея)YLX beauty (Китай)YouMedical BV (Нидерланды)Young Chemical Co.Ltd (Корея)Yuhan-Kimberly (Корея)Zaklad Cukierniczy Michal (Польша)Zambon (Италия)Zambon Group (Италия)Zambon Switzerland (Швейцария).Zandra Lifesciences (Индия)Zandra Lifesciences (США / Индия)Zeinparma-Germany (Германия)Zenith Infant Products (Таиланд)Zentiva (Румыния)Zentiva (Словацкая Республика)Zentiva (Чешская Республика)Zer Hitech (Израиль)Zeta Farmaceutici (Италия)Zhangjiagang Zhiyi Medical Health Products (Китай)Zhejiang Bangli Medical Products Co., Ltd. (Китай)Zhejiang Gongdong Medical Technology (Китай)Zhejiang Huilin Infant and Child Articles (Китай)Zhejiang Kanglidi Medical Articles (Китай)Zhengzhou Olive Electronic Technology (Китай)Zhoushan Tongxin Instruments (Китай)ZIAJA (Польша)Zile Bonbons (Швейцария)Ziololek Sp.z.o.o (Польша)Zobele Industrie Chemiche (Италия)АБИФАРМ (Украина, Киев)АВ-Фарма (Украина, Киев)АВА плюс (Украина, Харьков)Авант (Украина, Киев)Аванта (Россия, Краснодар)АВВА-УКРАИНА (Украина, Киев)Авентис Фарма (Германия)Аветра (Украина, Ужгород)Ависта (Россия)Авиценна (Украина, Харьков)Авиценна НЛФЦ (Украина, Харьков)АВС Кемикалз Индастри (Украина, Теплодар)Авто-Лайн (Турция)Автоленд (Украина, Киев)Агат Сервис (Украина, Киев)Агрика-Пром (Украина, Харьков)Агроветзащита (Россия, Сергиев Посад)Агросельпром (Украина, Днепр)Агрофарм (Украина, Ирпень)Агрофарм (Украина, Киев)Агрофирма Ян (Украина, Немыринцы)Адванс Фармтех (Вышгород)Адверсо (Украина, Трускавец)Айди-Пром (Украина, Чайки)Айкор Консьюмер (Украина, Киев)Айсет Тибби Юрунлер Ви Пластик (ТУРЦИЯ)Акама (Украина, Днепр)Акама ООО (Украина)Аква Косметикс Груп (Украина, Киев)Аква-Поляна (Украина, Поляна)Аква-Эко (Украина, Трускавец)Аквелит (Россия, Томск)Аквион (Россия, Москва)Актив-Фарм ООО (Украина, Донецк)Актифарм (Украина, Киев)Алекс МЧП (Украина, Свалява)Алима-Гербер (Польша)Алком Торговый Дом (Украина, Киев)Аллоферон (Россия)Алсу-Пак (Украина, Винница)Алтей (Киргизия, Бишкек)АЛТЕР ЕГО ФАРМА (Украина, Киев)Алтер Эго (Украина, Киев)Алые паруса (Украина, Николаев)Альбатрос (Украина, Днепр)Альберт-Киевгума (Украина, Бровары)Алькор (Россия, Барнаул)Альпина Пласт (Россия, Москва)Альта Колор (Украина, Киев)АЛЬФА ИНТЕС Инд. (Италия)Альфа Фарм Украина (Украина, Полтава)Альфамед ЛТД (Азербайджан)Альфапластик (Россия, Москва)Альянс (Украина, Харьков)Альянс красоты (Украина, Киев)Амальгама Люкс (Украина, Николаев)АматегАматег (Украина, Киев)Аметрин ФК (Украина, Киев)Амлак Стерилокс Украина (Украина, Ворзель)Антей Плюс (Россия, Богородицк)АПК Уникор (Украина)Апосан (Украина, Киев)Аптека 283 (Украина, Волчанск)Аратания-Митра (Украина, Киев)Аргопласт (Украина, Киев)Ариадна (Украина, Одесса)Ариадна (Украина, Славянск)АРКТУР ТРАНС (Украина, Киев)Арнест (Россия)Арнест Украина (Украина, Киев)Арника (Украина, Андреевка)АРОЗА (Украина, Борисполь)АРОМА ВЭЙ (Украина, Евпатория)Аромат (Украина, Харьков)Ароматика (Украина, Киев)Арония Фарм (Киргизстан)Арпимед (Армения)Артериум Корпорация (Украина, Киев)Артериум Лтд (Украина, Киев)Артмик Групп (Украина, Одесса)Архонт (Украина, Харьков)Ас-Ком (Россия)Асап Груп (Украина, Киев)Асино Украина (Украина, Киев)АСКОТ ИНТЕРНЕШНЛ (Украина, Киев)Ассоциация детского питания (Украина)Астера-Фарм (Украина, Киев)Астра-ИНК (Украина, Краматорск)Астрафарм (Украина, Вишневое)Астрофарма (Россия, Томск)АТ Дистрибьюшн (Украина, Киев)Афалина (Украина, Харьков)АША Формулейшнс (Украина, Киев)Бабкин Юрий Валерьевич (Украина, Донецк)Бад-Алтай (Украина, Киев)Байерсдорф Украина (Украина, Киев)Бактосфера (Украина, Киев)Барабанчик Тарас Владимирович (Украина, Киев)Барвиста (Украина)Батата (Украина, Белая Церковь)Бел-Медикон (Беларусь, Радошковичи)Белема Трейд (Украина)Белита (Беларусь)Белкозин-Лужский завод (Россия, Луга)Белла (Россия, Егорьевск)Белла-Трейд (Украина, Киев)Белла-Центр (Украина, Березань)Беллакт (Беларусь)Белмедпрепараты (Беларусь)Белорусская косметическая компания (Украина, Киев)Белорэк (Беларусь, Минск)Белфуд Продакшн (Беларусь)БелЭмса (Беларусь, Полыковичи)Бердоус В.О. (Украина, Васильков)Беркана + (Украина, Богодухов)Беркана + (Украина, Харьков)БЕРКАНА ПЛЮС (Украина, Гуты)Бета-В (Украина, Винница)Бетафарма С.п.А. (Италия)Био Лайт (Украина, Запорожье)Био Фуд ЮА (Украина, Киев)Био-Фарма плюс (Украина, Днепр)БиоВид (Россия)Биовит (Киргизия)Биогена Натурпродукте (Австрия)БиоЗдраВит (Беларусь, Борисов)Биокад (Россия, Москва)Биокодекс Украина (Украина, Киев)Биокон МНПО (Украина, Днепр (Днепропетровск))БИОКОН МНПО (Украина, Днепр)БиоКонтур (Россия)Биола (Украина, Харьков)Биолаб (Украина, Харьков)Биолайт (Украина, Днепродзержинск)БИОЛАЙФ ЛТД (Украина, Киев)Биолар (Украина, Днепр)Биолик (Украина, Ладыжин)Биологическая фабрика (Украина, Херсон)Биолонг (Украина, Одесса)Бионик (Украина)Бионик (Украина, Днепр (Днепропетровск))Биополимер (Украина, Полтава)БиоСел (Украина, Киев)Биостимулятор (Украина, Одесса)Биостимулятор ФК (Украина, Одесса)Биота (Украина, Харьков)Биотек (Украина, Харьков)Биотерра (Беларусь)Биотехнологии Шаньдун-Мейголай (Китай)Биотики (Россия)Биотиком (Польша, Варшава)Биотон (Украина, Днепр (Днепропетровск))Биотон (Украина, Днепр)Биотоп-А (Украина, Киев)Биотрейд НДК (Украина, Киев)Биофарм (Грузия)Биофарма (Украина, Киев)Биофарма Плазма (Украина, Белая Церковь)Биофарма ФЗ (Украина, Белая Церковь)Биофармтехнолоджис Юнайтед (Украина, Борисполь)Биоформа (Россия)Бискол (Израиль)Бихелс (Украина, Киев)БКХИМ (Украина, Киев)Бланидас (Украина, Киев)Бобокало (Украина, Лебедин)Бобокало Сергей Викторович (Украина, Лебедин)Бовиос Фарм (Украина, Киев)Болган Глобалс ООО (Индия)Болотов (Украина, Киев)Борисовский ЗМП (Беларусь, Борисов)Бородатов Александр Иванович (Украина, Харьков)Борщаговский ХФЗ (Украина, Киев)Ботаника (Украина, Кагарлык)Ботаника (Украина, Киев)БПЭ (Украина, Киев)Брайс Плюс (Эстония)Брестский радиотехнический завод (Беларусь, БРЕСТ)БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИБББудовский Артем Михайлович (Украина, Харьков)Будьте Здоровы (Украина, Одесса)Бук (Украина, Киев)БЦ Фарма (Нидерланды)Бытпром (Украина, Днепр)В наличии в аптеке на Якира, 8В-Мин (Россия)ВАЛАРТИН ФАРМА (Украина, Киев)Валеант Фармасьютикалз (Украина)Валента Фармацевтика (Россия)Варшавский ФЗ (Польша)Варшавский ФЗ Польфа (Польша)Ватфарм (Украина, Черкассы)Ваше здоровье-К (Украина, Збараж)Вега (Украина, Харьков)Вектор Про (Украина, Харьков)Вельта (Украина, Киев)Венол Трейд (Украина, Львов)ВЕРМОДЖЕН (Украина, Днепр (Днепропетровск))Верофарм (Россия, Москва)Вертекс (Украина, Харьков)Весна ООО (Россия, Москва)ВЕТПРОМ АД (Болгария)Виа Маттей (Италия)Вива-Трейд (Украина, Черкассы)Виват (Украина, Киев)Виво-Актив (Украина)ВИЗУС ФАРМ (Украина)ВИК-А (Украина, Киев)Виком-Трейд (Украина)Виктер плюс Торговый Дом (Украина, Киев)Вилан (Украина, Киев)ВИЛАР (Россия, Москва)Виларус (Украина, Ладыжин)Винара (Украина, Киев)Винкомед (Украина, Теребовля)Виола (Украина, Киев)Виола ФФ (Украина, Запорожье)Вирл Украина (Украина, Киев)Вирсавия (Россия)Витали (Украина, Луганск)Витали Орто (Украина, Бровары)ВИТАМ ХЕЛСКЕР ЮКРЕЙН (Украина, Киев)Витамины (Украина, Умань)ВитаНони (Украина, Днепр)Витапак (Украина, Днепр)Витар (Чехия)Витера (Украина, Киев)Витецер КФТ (Венгрия)Витмарк-Украина (Украина)Витэкс (Беларусь)Вифитех (Россия)Виши (Франция)Власа (Украина, Киев)ВЛВ Импорт (Украина, Киев)Внешторг Фарма (Россия)ВНИИХИМПРОЕКТ (Украина, Киев)Возрождение ЛТД (Украина, Харьков)Волес (Украина)Волсмарт (Украина, Козин)Волыньголовпостач (Украина, Луцк)Вондерстар Ко ЛТД (Таиланд)Ворвартс Фарма (Украина, Вышгород)Ворвартс Фарма (Украина, Киев)Ворд Медицин Опфалмикс Лимитед (Великобритания)Ворлд Гринизейшн систем (Украина, Киев)ВП МЕДИНВЕСТ (Украина, Подгородное)ВРП АСИА ПАСИФИК (Малайзия)ВТМ-ФАРМ (Украина, Харьков)Высокие Технологии (Россия, Санкт-Петербург)Высшснаб 2012 (Украина, Киев)Галвокс (Украина)Галичфарм (Украина, Львов)Галтеяфарм (Беларусь)Гамма (Украина, Одесса)ГаммаФарм (Украина, Харьков)Гарибян (Украина, Охочее)Гармония (Украина, Каховка)Гармония (Украина, Киев)Гармония (Украина, Пивденное)Гезунт (Украина, Одесса)Гельтек – Медика (Россия)Гельтек-Медика (Россия)Гемопласт (Украина, Белгород-Днестровский)Генезис Лаборатория (Болгария, София)Геолик Фарм Маркетинг Групп (Украина, Киев)Георг Биосистемы (Украина)Георг Биосистемы (Украина, Днепродзержинск)Георг Биосистемы (Украина, Донецк)Георг Биосистемы (Украина, Киев)Герофарм (Россия)Гистомед (Украина, Киев)Гледекс (Украина, Киев)Гледфарм (Украина, Киев)Глобус (Украина, Голубиное)Глюдор (Украина, Киев)Годовиченко С.О. (Украина, Киев)Голден-Фарм (Украина, Киев)Голден-Фарм ОООГолнит (Украина, Киев)Гомеопатическая аптека (Украина, Харьков)Горло Д.В. (Украина, Харьков)Гранд Медикал Групп АГ (Украина, Киев)Гренландия (Украина, Киев)Грибик (Украина, Ивано-Франковск)Грин Вей Украина (Украина, Киев)Грин Фарм Косметик (Украина, Харьков)Гринвич (Украина, Харьков)Гринвуд (Украина, Киев)Гритчин Роман Владимирович (Украина, Васищево)Гриф (Украина, Днепр)Група Фармаимпреза (Италия)Группа ОЛИ (Украина, Киев)Губенко С.А. (Украина)Гудвил-Инвест (Украина, Днепр)ГУДФУД (Украина, Киев)ГЭЗМП (Украина, Киев)Д-р Реттер (Польша)Д.ИСТРА (Украина, Ивано-Франковск)Дамона (Украина, Киев)Даника (Украина, Харьков)Даника Первая Украинская Пчеловодческая Компания (Украина, Черкасская Лозовая)Даника Фирма (Украина, Харьков)Дансон БГ (Болгария)Дао-Фарм (Россия)Дао-Фарм (Украина, Киев)Дарин.С.Фарм (Украина, Одесса)Дарница (Украина, Киев)Дезомарк (Украина, Новояворовск)Дезснаб-Трейд (Россия, Москва)Делана (Украина, Киев)Делита (Украина, Донецк)Дельта (Украина, Харьков)Дельта Медикел (Украина, Вишневое)Дельтаран-Украина (Украина, Одесса)Демяненко (Украина, Днепр)ДенТек Орал Кеар Инк. (США)ДЖИ БИ АЙ ЭНД СИ ЭЛ СИ ОЮ (Эстония)ДЖИ ЕФ СИ (Украина, Киев)Джонсон и Джонсон Украина (Украина, Киев)Диавин (Украина)Диас-Голд (Украина, Зайцево)Дидус (Польша)Дикта (Украина, Днепр)Динамика (Россия)Диод (Россия, Москва)Дисма (Украина, Бердянск)Дитем-Фармгрупп (Украина, Харьков)ДНД Парф.- космет.компания (Украина)Доктор Хелси (Украина, Днепр)Долфи-Украина (Украина, Днепр)ДОМИЛЕ (Украина, Переяслав)Домиле ООО (Украина)Доминанта-Сервис (Украина)Домифарм (Украина, Киев)Домифарм (Украина, Любарцы)Дон (Украина, Днепр)Допомога-1 (Украина, Яготин)Дорофеев ЧП (Украина, Днепр)Др. Вилд энд Ко. АГ (Швейцария)ДЬЯЧЕНКО и КОРЖ ООО (Украина, Киев)Еберс (Украина, Харьков)Ева Кротишон (Польша)Евразия (Украина, Котельва)Евро плюс (Украина, Днепр)Евро Эстет Групп (Украина, Киев)Евро-Фарма Интернешнл (Украина, Харьков)Еврогласс ЗАО (Россия)ЕвроКосМед (Россия)Евролек (Украина, Вишневое)Евролек-Украина (Украина, Великая Александровка)Ессентукский завод минеральных вод на КМВ (Россия)Естем (Украина, Киев)Ефименко С.В. (Украина, Харьков)Жаклин плюс (Украина, Сумы)ЖАРДИН КОСМЕТИК ООО (Украина, Полтава)Жемчужина полесья (Украина)Житомирбиопродукт (Украина, Киев)Житомирская ФФ (Украина, Житомир)Житомирская ФФ (Украина, Станишовка)ЗM Poland (Польша)Завод витаминный Харьковский (Украина, Харьков)Завод минеральных вод (Украина, Плоское)Завод минеральных вод Октябрь-А (Россия, Суворовская)Завод радиотехнический (Беларусь, БРЕСТ)Завод химический КОАГУЛЯНТ (Украина, Пологи)Завод Янтарь (Украина, Коростень)Зайдекс УА (Украина, Киев)Здоровье (Украина, Харьков)Здоровье народу (Украина, Харьков)Здоровье человека (Китай)ЗДРАВНИК (Украина, Киев)Здравник (Украина, Киев)ЗДРАВНИК ООО (Украина, Киев)Здраво (Украина, Киев)Здраво ООО (Украина, Киев)Здравофарм (Украина, Сороковка)Зейнфарма (Германия)Зеленая Дубрава (Россия, Дмитров)Зентекс (Украина, Киев)Зиололек (Польша)Золотоношская ПКФ (Украина, Золотоноша)ЗЯБРЕВА Н.А. ЧП (Украина)Ивано-Франковская ФФ (Украина, Ивано-Франковск)Ивано-Франковскцемент (Украина, Ямница)Иванчук А.И. (Украина, Одесса)Ивериафарма (Грузия)Иви Хербалс (Индия)Игар (Украина, Киев)Игар ОООИДИ Итальянские диетические добавки (Италия)Изотех (Украина)Икаров (Болгария)Иммитек (Норвегия)ИММУНО-ФАРМ (Украина, Одесса)Иммуноген-Украина (Украина, Киев)Иммунолог (Украина, Винница)Инат-фарма (Россия)Инвиста (Украина, Днепр)Индар (Украина, Киев)Индастри Джаму Сари Сехат (Индонезия)Иннео Фарм (Украина, Авангард)Иннео Фарм (Украина, Одесса)ИНСТАЛ-СЕРВИС (Украина, Киев)Институт биоорганической химии и нефтехимии (Украина, Киев)Институт химии поверхности (Украина, Киев)Интер-Синтез (Украина, Борислав)ИНТЕРДЕЗ (Украина, Киев)Интернешнл Натрисьютикал (США)Интерфармбиотек (Украина, Киев)Интерфил (Украина)ИнтерХим (Украина, Одесса)Инфамед (Россия)ИНФАРМА 2000 ООО (Киев)Инфокс (Украина, Киев)Инфузия (Украина, Винница)Инфузия (Украина, Киев)Ирис Фарм (Украина, Бровары)Исмагилов Искандар Халиуллович (Россия)ИСНА (Украина, Киев)Исток-Плюс (Украина, Запорожье)Калина Медицинская производственная компания (Украина, Киев)Камила-Фарма (Украина, Киев)Каммед (Украина, Каменец-Подольский)Каммед-техно (Украина, Каменец-Подольский)Кампус Коттон Клаб (Украина, Киев)Канпол (Польша)Капелла (Россия)КАПИТАЛ-ФАРМ (Украина, Ильичевск)Карапуз (Украина, Киев)Карпатол (Украина, Киев)Карпатские минеральные воды (Украина, Струтин)Кашук В.А. (Украина, Харьков)КВАНТ М (Украина, Киев)Кенай ГмбХ (Германия)Кенди (Болгария)Киевгума (Украина, Бровары)Киевмедпрепарат (Украина, Киев)Киевская ФФ (Украина, Киев)Киевский витаминный завод (Украина, Киев)Киевский завод стеклоизделий (Украина, Киев)Киевский картонно-бумажный комбинат (Украина, Обухов)Киевский филиал ООО АУП Сарепта-Медипласт (Украина, Петровское)Киевфармгрупп (Украина, Киев)Килафф (Украина)КитайКлеверфарм (Украина)Клин Стрим (Украина, Житомир)Клинэкстрим (Украина, Днепр)Ключи Здоровья (Украина, Харьков)Кмикс Медикал инструментс КО,ЛТД (Китай)Колгейт-Палмолив (Украина, Киев)Колорит (Россия, ТВЕРЬ)Комарко (Польша)Компания «Аджанта-Украина» (Украина, Киев)Компания «Дана, Я» (Украина, Киев)Компания Аджанта-Украина (Украина, Киев)Компания Вайз (Украина, Днепр)Компания Дана, Я (Украина, Киев)Компания Клевер (Россия)Компания фармацевтическая Салютарис (Украина)Конарк Аюрведа (Индия)Конарк Интелмед (Украина, Харьков)КонваТек Лимитед (Великобритания)Контекс (Украина)Концерн «Калина» (Россия)Концерн Калина (Россия)КОРАЛ ЛАБОРАТОРИС ЛТД (Индия)Корвет Фарма (Россия)Корвет Фарма (Россия, Гольево)КоролевФарм (Россия)Корпия (Украина, Киев)Кортес (Украина, Днепр (Днепропетровск))Кортес (Украина, Днепр)Коттон Клаб (Россия)Коттон Клаб Лиепая (Латвия)Коттон Клаб Укр (Украина, Киев)Коттон Украина (Украина, Харьков)КПД (Украина, Днепр)Красная звезда (Украина, Харьков)Красота и здоровье (Украина)КРАСОТА И ЗДОРОВЬЕ (Украина, Харьков)КРАТИЯ МЕДТЕХНИКА (Украина, Киев)КРЕОМА-ФАРМ (Украина, Киев)КС СЕРВИС (Украина, Харьков)Ксантис Фарма (Украина, Киев)Кусум Фарм (Украина, Киев)Кусум Фарм (Украина, Сумы)Кутновский ФЗ Польфа (Польша)Куяльник (Украина, Одесса)Куяльник (Украина,Одесса)КФТ (Украина, Киев)Лабиринт (Украина, Киев)ЛАБОРАТОРИОС БОИ-ДИС (ИСПАНИЯ)Лаборатория Serra Pamies S.A (Испания)Лаборатория Галенова Ольштин (Польша)Лаборатория Ирис (Украина, Харьков)Лаборатория Ликонса (Испания)Лаборатория натуральных технологий (Украина, Полтава)Лаборатория Невид (Украина, Халепье)Лаборатория Фармур (Перу)Лакта-Сервис (Украина, Днепр)Ландрос (Беларусь)Ларикс Фарм (Украина, Днепр)ЛЕГЕР ФАРМА (Украина, Киев)Леда (Украина, Харьков)Ледо (Грузия)ЛекоПро (Украина, Днепр (Днепропетровск))ЛекоПро (Украина, Днепр)Лекраст (Украина, Харьков)Лектравы (Украина, Житомир)Лекфарм (Беларусь)Лекфарма Адонис (Украина, Донецк)Лекхим (Украина, Киев)Лекхим-Харьков (Украина, Харьков)ЛЕЛЕКА ПФ (Украина, Харьков)Ленчин Виталий Николаевич (Украина, Харьков)Леовит (Казахстан)Лесохимик (Украина, Песковка)Лизоформ Медикал (Украина, Киев)Лизоформ-Украина (Украина, Киев)Лик Плюс (Украина, Харьков)Ликвидсан (Великобритания)Лики Кировоградщины (Украина, Кировоград)ЛИНДО (Украина, Чайки)Литопласт-Мед (Беларусь)ЛЛГ плюс (Россия)Лотос Фарма (Латвия)ЛПП Фарм (Россия)Лубныфарм (Украина, Лубны)Луганская ФФ (Украина, Луганск)Луганский ХФЗ (Украина, Луганск)Луч АО (Украина, Киев)Лучикс (Россия)Люйшаньцзю (Китай)Люксус-С (Украина, Киев)Люмьер Фарма (Украина)Ляпко (Украина, Киев)Ляхова Алина Борисовна (Украина, Харьков)Магнетто (Украина, Полтава)Мадар (Украина, Макаров)Маклюра (Украина, Киев)Макс-Велл (Украина, Борисполь)Максакова М.М. (Украина)Максима (Украина, Киев)Максимед (Украина)Максо Лаб. (Индия)Малавит (Россия, Барнаул)Мандрыченко (Украина, Харьков)Мандрыченко С.В. (Украина, Харьков)Маргит (Украина, Солочин)МАРИКО ЛТД (ИНДИЯ)Марико ЛТД (Индия)Марина (Украина, Дударков)Марля Клуб Калита (Украина)Материа Медика-Украина (Украина, Киев)МДМ (Украина, Пашковка)Медагропром (Украина, Юбилейный)МЕДБИОАЛЬЯНС (Украина, Киев)Медвестснаб (Украина, Киев)Меддив (Украина, Киев)Медена Интернешнл АГ (Украина, Киев)Медео-Фарм (Украина, Киев)Медеол ЛТД (Украина, Киев)Медикомед (Россия, Москва)МЕДИПАК (Украина, Киев)МЕДЛЕВ (Украина, Днепр)Медпак (Украина, Днепр)Медтекстиль (Украина)Медтехника (Украина, Луганск)Медфикс ТОВ (Украина, Киев)МЕДХАУЗ СВИС ГМБХ (Украина, Днепр)Мензул (Украина)Мензул П. М. (Украина, Змиенец)Меркле ГмбХ (Германия)Меркурид (Украина, Одесса)Меркурий КФ (Украина, Балаклея)МЕТОРГ ООО (Украина, Киев)Микрофарм (Украина, Харьков)Микрофильтр (Украина, Кременчуг)Микрохим (Украина, Рубежное)Минокс Бьюти Фарм (Украина, Днепр)Минокс Текнолоджи Трейдинг (Украина, Днепр)Минскинтеркапс (Беларусь)Минскинтеркапс (Беларусь, Минск)Минта (Украина, Песочин)Мир пожилого человека (Украина, Киев)Мир-Фарм (Россия)МираксБиофарма (Россия, Москва)Миран (Украина, Киев)Миргородский завод минеральных вод (Украина, Миргород)Мирослав ПП (Украина)Мирослав ЧП (Украина)Митра (Украина)МКМ НАЙНЕКС (Украина, Киев)МКМ НАЙНЕКС УКРАИНАМОВИ ХЕЛС (Украина, Шевченково)Момина крепост (Болгария)Монфарм (Украина, Монастырище)Московский эндокринный з-д (Россия)МСК-МЕД (Украина, Киев)Мультикапс (Украина, Княжичи)Мультисейв (Малайзия)Мультиспрей (Украина, Харьков)Н-АОС (Украина, Збараж)НІЖИ-ШАРЛЬЄ, ЛАБОРАТОРІЯ (Франція)Нанофармация (Украина, Харьков)Народная медицина (Россия, Санкт-Петербург)Натур + (Украина, Ирпень)НатуралисНатуралис-Россия (Россия, Москва)Натуротерапия (Россия)Натурпро (Украина, Днепр)Натурфарм (Украина, Киев)Научно-лечебный Фитоцентр Авиценна (Украина, Харьков)Научно-Производственная Компания Мвк (Украина, Одесса)НАФЛАБ (Украина, Киев)Национальная Исследовательская Компания (Россия)Наша вата (Украина, Умань)Наше наследие (Украина, Донецк)НГС (Украина, Киев)Невская косметика (Россия)Некстрафарм (Украина)Некстфарм (Украина, Киев)Неман (Украина)Неман (Украина, Луганск)НЕМЕЦКОЕ ДЕТСКОЕ ПИТАНИЕ (Украина, Киев)Неофарм-ЛТД (Украина, Одесса)Неофлора (Украина, Харьков)Нестле (Польша)Нестле Украина (Украина)Нетфарм (Украина, Киев)Нижфарм (Россия, Нижний Новгород)Нико (Украина, Киев)Нико (Украина, Макеевка)Николаевская ФФ (Украина, Николаев)НИР (Украина, Киев)Новалик-ФармНовалик-Фарм (Украина, Мила)Новалик-Фарм (Украина, Хотов)Новалик-Фарма (Украина, Гореничи)Новатор (Украина)Новая Формация (Украина, Донецк)Новеко (Украина, Киев)НОВИКОВ С.С. (Украина, Харьков)Новомосковский Завод Минводы (Украина, Знаменовка)Новосибхимфарм (Россия)Новофарм-Биосинтез (Украина, Новоград-Волынский)Норге Хелсе Украина (Украина, Тетиев)Нордиталия Групп (Италия)Норма (Украина, Киев)Норма-трейд (Украина, Полтава)Носта Фарма (Украина)НПО Петровакс Фарм (Россия)Нутридем (Украина, Дударков)Нутримед (Украина, Киев)Нутримед (Украина, Сунки)Нутриция Украина (Украина, Киев)Нью Нордик (Дания)Ньюрон Инносьютикалз (Украина, Киев)Оазис Групп (Белорусь)Одесский консервный завод детского питания (Украина, Одесса)Одетэкс (Украина, Одесса)ОЗ ГНЦЛС (Украина, Харьков)Оздоровительные биотехнологии (Россия)Озимук Фарм (Украина, Киев)ОКСАМИТ 2013 (Украина, Киев)Октенифарм (Украина, Киев)Олайнфарм (Латвия, Олайне)Оливин Фарм (Украина, Киев)Олимп (Украина)Олфа (Украина, Киев)ОМЕГА ФАРМА УКРАИНА (Украина, Киев)Омисан Фармас. (Италия)Омнифарма Киев (Украина, Киев)Онико (Украина)ОНТЕКС УКРАИНА ООО (Украина, Киев)Оптима Собиржон (Узбекистан)ОРГАНИК ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ (Россия)Органосин (Украина)Органосин ЛТД (Украина)Орисил – Фарм (Украина, Львов)Орисил-Фарм (Украина, Львов)Орландо (Украина, Днепр)Орхей-Вит (Молдова)ОСК-Фарм (Украина, Киев)Оскар (Украина, Моршин)Оскар (Украина,Моршин)ОТАВА (Украина)Пабяницкий ФЗ Польфа (Польша)Панацея (Украина, Запорожье)Парагон (Великобритания)Парафармация (Украина)Парафармация плюс (Украина, Чистенькое)Партнер Декор (Украина, Днепр)Парус-Трейд (Украина, Одесса)Первая фабрика полезных товаров (Украина, Харьков)Перувиан Натур S&S SAC (Перу)Перувиан Натур S&S SAC (Перу)Перфект (Украина, Новояворовск)Петровакс Фарм (Россия)Петрокос (Украина, Киев)Пирана (Украина, Харьков)Планета Здоровья (Россия, Хвастовичи)Планета здоровья-2000 (Россия)ПОВЕР ПРО (Украина, Губиниха)Поликом (Украина, Брошнев)Полимет (Украина, Белгород-Днестровский)Полисан (Россия, Санкт-Петербург)Полтавский бишофит (Украина, Полтава)Полярис (Россия, Мурманск)Праго Хелскер (Украина, Кременчуг)Прайм-П (Украина, Зрайки)Предприятие «Рада» (Украина, Киев)Предприятие Рада (Украина, Киев)Премиум Фарм Груп (Украина, Киев)Придонье (Россия, Сады Придонья)ПРО-фарма (Украина, Киев)Прогрессфарм (Украина, Великий Дальник)Прогрессфарма (Украина)Производственно-Строительная Компания Нове Мисто (Украина, Днепр)Пролисок ОД (Украина, Киев)ПРОМИНЬ-365 (Украина, Полтава)Проприус (Украина, Киев)Прядка Р.О. (Украина, Павловка)ПТ. Иконг Фармацевтикал (Индонезия)Р-Фарм (Украина, Днепр)РАГС (Украина, Полтава)РАГС ПМФ (Украина, Полтава)Ранбакси Фармасьютикалз Украина (Украина, Киев)Ранбакси Фармасьютикалс Украина (Украина, Киев)РД-ПЛАСТ (Украина, Каменское (Днепродзержинск))РеабилитимедРеабилитимед (Украина, Киев)РеалКапс (Россия)РеалКосметикс (Россия)Резлов (Украина, Киев)Рейн Энд Фреш (Таиланд)Рейнбо-ЛТД (Украина, Киев)Рекордати Украина (Украина, Киев)Релакс (Украина, Днепр (Днепропетровск))Релакс (Украина, Днепр)РЕМ (Украина, Киев)Ремед (Украина, Днепр)Ремос (Украина, Киев)Ривофарм СА, ШвейцарияРик-Фарм (Украина, Чайки)Рипаель (Украина, Винница)РИПЛЕЙ (Украина, Днепр (Днепропетровск))РИПЛЕЙ (Украина, Днепр)Риплей ТОВ (Украина)Риф (Украина, Днепр)Роза Импекс (Болгария)РосКосметика (Украина, Николаев)Русфик ООО (Россия, Москва)Рыпор ООО (Украина)С.А.Ф. ФАРМА ООО (Украина, Киев)С.Р.В. Кортутс НВ (Бельгия)САЛЮТА (Казахстан, Алматы)Самарский В.А. (Украина, Павлоград)САН-МЕД ООО (Украина, Киев)Санвита групп (Украина, Ивано-Франковск)САНГИГ (Украина)Сангиг (Украина, Харьков)Сандоз Украина (Украина, Киев)Сандора (Украина, Николаевское)СаноМарк (Украина, Новояворовск)Санорма (Украина, Днепр)Санофи-Авентис (Украина)Санофи-Авентис Украина (Украина)Санстол (Украина, Вишневое)САНТАЛ 2016 (Украина, Одесса)Сантоника (Литва)САНФИЛЛ (Украина, Киев)Сапфир-СП (Украина, Киев)Сарепта (Украина, Донецк)Сарепта-Вископласт (Украина, Донецк)Сарепта-Медипласт (Украина)СБ-Фарма (Украина, Киев)Свалявские минеральные воды (Украина, Свалява)Свалявские минеральные воды (Украина,Свалява)Светан (Украина, Киев)Свобода (Россия)Свод (Украина, Сумы)Сейил СТМ (Украина)Селихов Сергей Владимирович (Украина, Одесса)Селком (Украина, Одесса)Селсиш Фармасьютика (Португалия)СЕНЕРДЖИ ФАРМА (Болгария)Сенита (Украина, Таирово)Сентис Фарма Прайвет Лимитед (Украина, Киев)Сервис Про (Украина, Днепр)СЕРТУМ-ПРО (Украина, Киев)Силванос (Латвия)Силмафарм (Украина)Симург (Беларусь)Симург Медиконт (Россия, Москва)Симферопольская ФФ (Украина, Симферополь)Синтез (Россия, Курган)Синтез (Украина, Ладыжин)СИНТО-94 (Украина, Киев)Сирио Фарма (Китай)СИРИОН (Украина, Днепр)Сириус (Россия, Краснознаменск)СИСТЕМ ФАРМ (Украина, Борисполь)СК Джонсон (Украина, Киев)Скай (Украина)Славия 2000 (Украина, Кировоград)Славия 2000 (Украина, Кропивницкий)СЛАДЕЛЛА (Украина, Харьков)Слобожанский мыловар (Украина, Харьков)СловакияСлодич (Беларусь)СМАРТ ФУД СОЛЮШНС (Украина, Киев)Смарт Хелс (Украина, Харьков)Смелова (Украина, Бахмут)Смелова Е.В. (Украина, Бахмут)Смелова Евгения Витальевна (Украина, Бахмут)Смилакс Хелтхскер (Индия)Смирнов и Партнеры (Россия)Солар (Украина, Полтава)СОЛОГУБ АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ (Украина, Харьков)Сона-Фарм (Украина, Киев)Софарма Украина (Украина, Киев)Спасатель (Украина, Харьков)Сперко Украина (Украина, Винница)Спецтехоснастка (Украина, Днепродзержинск)Спецфарм Плюс (Украина, Харьков)Спирулина (Украина, Николаев)Сплат-косметика (Россия)СТАДА-УКРАИНА (Украина, Киев)Стандарт (Украина, Красилов)Старунь Виталий Васильевич ФЛП (Украина, Хмельницкий)Статус (Украина, Харьков)Стевиясан (Украина, Киев)Стеклоприбор (Украина, Краснозаводское)Стелекс (Украина, Киев)СТЕНЕКС УКРАИНА (Украина, Днепр (Днепропетровск))Стимул Колор Косметик (Россия)Стирол (Украина, Песочин)Стиролбиофарм (Украина, Горловка)Стиролоптфармторг (Украина, Киев)Стома (Украина, Харьков)СТС Холдинг Груп ООД (Болгария)Супермаш (Украина, Киев)Сэлвим (Россия, Москва)Т.В.К. ГРУП (Украина)Т.С.Б. (Украина, Трускавец)Таблетка (Украина, Киев)Таврика (Украина, Симферополь)Такеда Украина (Украина, Киев)Таллиннский ФЗ (Эстония, Таллинн)Тамбрандс (Украина, Борисполь)Тархоминский ФЗ (Польша)ТВ-Трейд (Украина, Киев)Твинс Тэк (Украина)Твинс Тэк-Украина (Украина)ТВЭЛ УКРАИНА (Украина)Тева ООО (Россия, Москва)Тева Украина (Украина, Киев)Темп (Украина, Львов)Тернофарм (Украина, Тернополь)Теспро (Украина, Киев)тестТетерев ПО (Украина)Технобио (Украина, Харьков)Технокомплекс (Украина, Киев)Технолог (Украина, Умань)ТЕХНОМЕДИКА (Украина, Днепр)Техномедсервис (Россия, Москва)ТИСА-Киев (Украина, Киев)Тищенко Т.М. (Украина, Черкассы)ТЛП Украина (Украина, Днепр)ТМП Груп (Украина)Токио (Япония)Томил Херб (Болгария)Тони-Фарм (Украина, Запорожье)ТонусТонус Рос (Украина, Киев)Торговый дом «МВК» (Украина, Одесса)Торговый Дом Алком (Украина, Киев)Торговый Дом Виктер ПлюсТорговый дом МВК (Украина, Одесса)Торговый дом Санитарный щит Украины (Украина, Киев)Торговый дом Санитарный щит Украины ООО (Украина, Киев)Торговый дом ЦСВ (Украина, Харьков)ТОРОС-ГРУП (Украина, Лесное)ТПГХНТ (Украина, Ивано-Франковск)ТРЕЙД СИТИ ГРУПП (Украина, Киев)Триюга-ОМ (Украина, Киев)Тротх Фарма (Индия)Трудовые резервы (Украина, Киев)ТТО Тандем (Украина, Киев)ТурцияТюмень-Медико-Смела (Украина, Смела)Укр. НПЦ проблем дезинфекции (Украина, Киев)УкраинаУкраина (Китай)Украинская транспортная группа (Украина, Новояворовск)Украинская фармацевтическая компания (Украина, Киев)Укрвата (Украина, Киев)УкрКофе (Украина, Ильичевск)УКРМЕДИКА (Украина, Киев)Укрмедика ООО (Украина)Укрмедика ТОВ (Украина)Укрмедпродукт (Украина, Макаров)Укрмедпродукт (Украина,Макаров)Укрмедтекстиль (Украина, Черкассы)УКРМЕДТЕКСТИЛЬ ООО (Украина, Черкассы)УКРМЕДТЕКСТИЛЬ ООО(Украина,Черкассы)Укрпроминвест-05 (Украина, Киев)Укртехмед (Украина, Киев)УЛЬМА МЕДИКАЛ (Украина, Киев)Фабрика Био Продуктов (Украина, Чернигов)Фабрика кондитерская Меркурий (Украина, Балаклея)Фабрика мечты КРАСИВАЯ КРАИНА (Украина, Киев)Фадес (Украина, Днепр)ФАКТОР-МЕД (Россия)Фактория (Украина, Донецк)Фапомед (Украина, Гоща)Фаргомед (Украина)Фарко-Фарма (Германия)Фарком (Украина, Киев)ФарКоС (Украина, Киев)Фарм Райз (Украина, Харьков)Фарм-Квест (Украина, Киев)Фарм-Квест (Украина, Харьков)Фарм-Рост Плюс (Украина, Вышгород)Фарма Вам (Россия)ФАРМА ГРУПП ЛАБОРАТОРИС (Украина, Киев)Фарма Групп Экспорт (Украина, Киев)Фарма Лайф (Украина, Львов)Фарма Плюс (Украина, Харьков)Фарма Плюс Украина (Украина, Харьков)Фарма Старт (Украина, Киев)Фарма Черкасс (Украина)Фарма-Маркет (Беларусь, Минск)ФАРМАДИС (Украина, Крюковщина)Фармак (Украина, Киев)Фармако (Украина)Фармаком (Украина, Харьков)Фармаком ПТФ (Украина, Харьков)Фармакос (Украина, Киев)Фармалекс (Украина, Киев)Фарманова (Сербия)ФАРМАПЛАНТ УКРАИНА (Украина, Киев)Фармаприм (Молдова)Фармасайнс Украина Инк (Украина, Киев)Фармасан (Украина)Фармасел (Украина)Фармасел (Украина, Клавдиево-Тарасово)ФАРМАСКО (Украина, Киев)Фармасофт (Россия)ФАРМАТ ЛТД (Украина, Киев)Фарматрейд (Украина, Дрогобыч)Фарматрейд (Украина, Киев)Фармахелс-Украина (Украина, Киев)Фармацевтическая компания «Салютарис» (Украина)Фармацевтическая компания Виста (Украина, Киев)Фармацевтическая компания Салютарис (Украина)Фармацевтический завод БИОФАРМА (Украина, Белая Церковь)ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПАНИЯ ФАРМБЕРГ (Украина, Харьков)Фармацци (Украина, Киев)Фармедальянс (Украина, Киев)Фармекс Групп (Украина, Борисполь)Фармина (Польша)Фармина Лтд (Польша)Фармис ЛТД (Украина, Киев)Фармконтракт (Украина, Харьков)Фармлига Украина (Украина, Киев)ФАРМЛЭНД БИО (Беларусь, Несвиж)ФАРММАШ ОООФАРММЕДАЛЬЯНС (Украина)Фармона (Польша)Фармпланета (Украина)Фармпродукт (Украина, Запорожье)ФАРМПРОДУКТ ООО (Украина, Запорожье)Фармсинтез (Россия, Санкт-Петербург)Фармсинтез (Украина, Харьков)Фармснаб (Украина, Харьков)Фармстандарт-Биолек (Украина)Фармстандарт-Лексредства (Россия)Фармстандарт-Томскхимфарм (Россия)Фармтек (Украина, Киев)Фармтехнология (Беларусь, Минск)Фармхолдинг (Украина, Киев)Фармэксклюзив (Украина, Киев)Фармюнион (Украина, Киев)Фармюнион БСВ Девелопмент (Украина, Киев)Фелицата Украина (Украина, Киев)Фелицата Холдинг (Россия)Феникс (Украина, Харьков)Ферон (Россия, Москва)ФЗ Биофарма (Украина, Белая Церковь)Фиаб (Италия)Фибратекс (Украина, Киев)Фирма Вита (Россия)Фитафарм (Украина, Геническ)ФИТАФАРМ (Украина, Киев)Фито Свит (Украина, Киев)ФИТО УКРАИНА (Украина, Житомир)Фитоаптека Чистякова (Украина, Харьков)Фитобад (Украина, Вольногорск)Фитобиотехнологии (Украина, Киев)Фитодоктор (Украина, Харьков)Фитокапс (Украина, Харьков)Фитокосметик (Россия, Москва)Фитолик (Украина, Ивано-Франковск)Фитопродукт (Украина, Харьков)Фитория (Украина, Харьков)Фитосвит ЛТД (Украина, Винница)ФитосилаФитосила (Россия)Фитосила-Биос (Россия)Фитофарм (Украина, Артемовск)Фитофарм (Украина, Бахмут (Артемовск))Фитофарм (Украина, Бахмут)Фитофарм (Украина, Киев)Фитоформула (Украина, Киев)ФК Меркурий (Украина, Балаклея)Флора-Фарм (Украина, Киев)Флори Спрей (Украина, Харьков)Флумед-Фарм (Молдова)ФОП Бирюков С.Б. (Украина)ФОП Бобокало С.В. (Украина)Фора-Фарм (Россия, Москва)ФОРС-ФАРМА ДИСТРИБЮШН (Украина, Великая Александровка)ФОРС-ФАРМА ДИСТРИБЮШН (Украина, Киев)Форсаж Плюс (Украина, Киев)Фратти НВ (Россия, Москва)Фреш Минт Украина (Украина, Киев)Футберг (Беларусь)ФФ Санкт-Петербурга (Россия)Хайджин Технолоджиз (Россия)Харьковская ФФ (Украина, Харьков)Хелаплант (Украина, Киев)Хелаплант Плюс (Украина, Киев)Хелен Шнайдер (Украина, Киев)Хелер Косметикс (Украина, Харьков)ХЕЛС ИНСАЙТ (Украина, Киев)Хелси Фарм Украина (Украина, Киев)Херби Лайф Сайенс-Украина (Украина, Киев)ХИПП (Украина, Кибляры)Хипп Украина (Украина, Киев)ХИПП Украина (Украина, Полтава)ХИРАНА (Словакия)Хорольский МКК (Украина, Хорол)Хорос (Украина)ЦЕНТР БОЛОТОВА (Украина, Киев)Центр Детской Косметики (Украина, Киев)ЦФК №3 (Вьетнам)ЦФФ №1 Фарбако (Вьетнам)Чага (Украина, Купянск)Чарли (Украина, Харьков)Чистая планета (Украина, Днепр)Чистая Флора (Украина, Вишневое)ЧП Богацкая О.В. (Украина, Одесса)ЧП Дорофеев (Украина, Днепр)ЧП Карпов М.Ю. (Украина, Житомир)ЧП Конюхов В.О. (Украина, Артемовск)ЧП Короткевич О.А. (Украина, Славянск)ЧП Мирослав (Украина)ЧП Танев С.Г. (Украина, Одесса)ЧП Чарли (Украина, Харьков)Шанс (Украина, Полтава)ШАРМ 2012 (Украина, Киев)Шахты Фарм (Украина, Харьков)Шив-Медфарм (Украина, Сумы)Шмигельская А.С. ФЛПШРИ ЮМИЯ СУРГИКАЛ ПВТ ЛТД (ИНДИЯ)Эбботт Лэбораториз ООО (Россия, Москва)Эвалар (Россия, Бийск)Эвитас (Украина, Харьков)Эдель (Украина, Вышгород)Эдель (Украина, Львов)Эйм (Украина, Харьков)Экватор (Украина, Киев)Экватор (Украина, Новая Каховка)Экватор (Украина, Подгородное)Экзон (Беларусь, Дрогичин)Эко Снек (Украина)Эко-Велварт (Украина, Киев)ЭКО-МОН ЧП (Украина, Харьков)Экобиз (Украина, Полтава)Экобинт (Украина, Днепр)Экокидс (Украина, Киев)Эколаб (Украина, Васильков)Эколаб ТзОВ (Украина, Васильков)Эколек (Украина, Днепр (Днепропетровск))Эколек (Украина, Днепр)Эколек-Про (Украина, Днепр (Днепропетровск))Эколла (Украина, Днепр)Эколла (Украина, Донецк)Экомед (Украина, Киев)Экомир ООО (Россия)Экония (Украина, Золотоноша)Экооил (Украина, Киев)Экопродукт (Украина, Ивано-Франковск)Экосвит Ойл (Украина, Днепр)Экосвит-Ойл (Украина, Днепр)Экосвит-Синтез (Украина, Днепр)ЭКОСВИТС (Украина, Петрушки)Экосол Лаб (Узбекистан)Экотех (Украина, Чернигов)Экофарм (Украина, Киев)ЭкоФармИнвест (Россия)Экофит (Украина)Эксимед (Украина, Киев)Экспериментальный завод медицинских препаратов (Украина)Экстра (Украина, Ладыжин)ЭлектроСвет Тверская обл. пгт. КалашниковоЭлемент здоровья (Украина, Киев)Эленси (Украина, Запорожье)Эликсир (Украина, Днепр (Днепропетровск))Эликсир (Украина, Днепр)Эликсир (Украина, Харьков)Элит-фарм (Украина, Днепр)Элитфито (Украина, Ивано-Франковск)Элпак (Венгрия)Эльфа (Украина, Киев)Энзим (Украина, Ладыжин)Энзимотек ЛТД (Израиль)Энзифарм ФК (Украина, Ладыжин)ЭРБИС (Украина, Киев)Эрик Фавр (Франция)Эрокор (Украина, Киев)Эрсель Фарма (Украина)Эрсель Фарма Украина (Украина, Винница)ЭС ФАРМА (Украина, Счастливое)ЭСКО-ФАРМ (Армения)Эстери (Болгария)Эстра Фарма (Украина, Киев)Эфиромасличный совхоз-завод (Украина, Алушта)Эффект (Украина, Харьков)ЮА-ФАРМ (Украина, Киев) удалитьЮвеком (Украина, Киев)Югмедконтракт (Украина, Киев)ЮИС ФАРМ (Украина, Луганск)Юмиол-Фарм (Украина, Киев)Юниверс Фарм (Украина, Киев)Юниверсал Косметикс Групп (Украина, Харьков)Юниксинвестагро (Украина, Новомосковск)Юнилевер Украина (Украина, Киев)Юнис (Украина, Геническ)Юрия-Фарм (Украина, Киев)Юрия-Фарм (Украина, Черкассы)ЯН и Ко (Украина, Кировоград)ЯНКОР (Украина)

Виберіть групуІмідазолиІнгібітори протонної помпиАдренергическиеАлкогольная зависимостьАминогликозидыАминокислотыАминоциклитолыАмфениколыАнаболическиеАналептики дыхательныеАнальгетикиАнальгетики и антипиретикиАндрогеныАнксиолитикиАнтагонисты ангиотензинаАнтагонисты гормоновАнтацидыАнтиадренергическиеАнтиандрогеныАнтиаритмическиеАнтибактериальныеАнтибактериальные бета-лактамныеАнтигельминтныеАнтигеморрагическиеАнтигеморроидальныеАнтигистаминныеАнтидепрессантыАнтидиарейные микробныеАнтидотыАнтинеопластическиеАнтипсихотическиеАнтисептики при заболеваниях горлаАнтисептические и дезинфицирующиеАнтитиреоидныеАнтитромботическиеАскорбиновая кислотаБактериальные вакциныБета-лактамныеБлокаторы альфа-адренорецепторовБлокаторы бета-адренорецепторовБолезнь альцгеймераБронхиальная астмаВагинальный кандидозВазодилататорыВазопресинВарикозное расширение венВестибулярные расстройстваВитамин ДВитамины группы вВитамины для глазГематологическиеГемостатическиеГерпесГестагеныГиалуроновая кислота суставыГинекологическиеГинекологияГипогликемическиеГиполипидемическиеГипотензивныеГлазные каплиГлазные мазиГомеопатияГормональные контрацептивыГормоны гипоталамусаГормоны задней доли гипофизаГормоны половых железДерматологическиеДетское питаниеДиуретикиДоброкачественная гиперплазия простатыДопаминергическиеЖелезоЗаболевания кишечникаЗаболевания костейЗаболевания печениЗаживляющиеЗдоровьеИммуномодуляторыИммуносупрессантИнгибиторы АПФИнгибиторы фибринолизаКалийКалийсберегающие диуретикиКальцийКапилляростабилизирующиеКардиологическиеКинезио тейпКислотно-зависимые заболеванияКишечная инфекцияКонтрацептивы для местного примененияКортикостероидыКровоточивостьЛаки для ногтейЛечение акнеЛечение деменцииЛечение рубцовЛечения пептической язвыЛибидо стимулирующиеЛинкозамидыМакролидыМестные анестетикиМестные антибактериальныеМестные антигистаминныеМестные кортикостероидыМестные кортикостероиды и антибактериальныеМестные противогрибковыеМестные сульфаниламидыМетаболическиеМигреньМидриатическиеМикробные местного действияМиорелаксантыНазальные кортикостероидыНематодозыНервная системаНестероидные анаболическиеНестероидные противовоспалительныеНикотиновая зависимостьНимесилНитрофураныОпиоидыОпорно-двигательный аппаратОтхаркивающиеПарасимпатомиметикиПериферические вазодилататорыПовышение аппетитаПодаграПоливитаминыПреждевременная эякуляцияПростудаПротивоаллергическиеПротивовирусныеПротивовоспалительныеПротивоглаукомныеПротивогрибковыеПротивозудные и местноанестезирующиеПротивокашлевыеПротивомалярийныеПротивомикробные и антисептическиеПротивоотечныеПротивоотечные для слизистой носаПротивопаркинсоническиеПротивопедикулезныеПротивопростудныеПротивопротозойныеПротиворвотныеПротивотуберкулезныеПротивоэпилептическиеПсихостимулирующие и ноотропныеПульсоксиметрРанозаживляющие и антисептическиеРастворы для линзРастворы электролитовРастенияРентгеноконтрастныеРеспираторная системаРинологияСелективные антагонисты кальцияСердечные гликозидыСлабительныеСмектаСмягчающие и защищающиеСнотворные и седативныеСолевые растворы для носаСоматостатинСпазмолитические и антихолинергическиеСредства от укачиванияСрок годности 01.02.2018гСтимуляторы перистальтикиСтоматологическиеСульфаниламидыСуставные и мышечные болиТиреотропныеТовары для детейТонизирующиеТраумельУгнетение перистальтикиУлучшение пищеваренияУроантисептикУрологическиеУшные каплиФерментыФторхинолоныФункциональные растройства кишечникаХинолоныХрапЦефалоспориныЦинкШампуни от перхотиЭнгистолЭнтеросорбентыЭректильная дисфункцияЭстрогены

Бромгексин или АЦЦ: что выбрать?

При продуктивном кашле обычно назначают муколитические и отхаркивающие препараты, среди которых широко известны бромгексин, амброксол, ацетилцистеин (АЦЦ) и их аналоги.

Общее у бромгексина и АЦЦ

Данные препараты находятся в одной фармакологической группе: они относятся к муколитикам (разжижают бронхиальный секрет) и стимуляторам моторной функции дыхательных путей (облегчают отхождение мокроты).

Оба вещества применяются при заболеваниях респираторного тракта, которые сопровождаются образованием густой, вязкой мокроты. Среди показаний — острый и хронический бронхит, пневмония, трахеит, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктазы, муковисцидоз.

В чем разница?

Препараты отличаются:

  • действующим веществом и составом,
  • формами производства,
  • некоторыми особенностями применения.

Действующее вещество

Бромгексина гидрохлорид — производное вазицина, химического вещества, полученного из растения юстиции сосудистой. Издавна он использовался на Востоке как отхаркивающее средство. Бромгексин в организме превращается в активный метаболит — амброксол.

АЦЦ содержит ацетилцистеин, который является производным аминокислоты цистеина.

Формы выпуска

Выбор лекарственной формы основывается на возрасте пациента и нужной дозировке, а также на индивидуальных особенностях и предпочтениях.

Применение бромгексина

Преимущества

  1. Подходит для лечения ещё не сформировавшейся мокроты, способствует переходу от изнурительного сухого кашля к продуктивному при наличии показаний.
  2. Имеет более высокую биодоступность активного вещества и пролонгированный эффект.
  3. Разрешен людям разных возрастов. Имеет несколько лекарственных форм для применения в детской практике. Назначается для лечения муковисцидоза и других воспалительных заболеваний у детей даже в возрасте до 2 лет (для отдельных лекарственных форм).
  4. Может применяться для лечения пневмонии и бактериального бронхита в комплексе с антибиотиками широкого спектра действия. Бромгексин способствует увеличению концентрации антибактериальных препаратов в альвеолах и бронхиальном секрете, что позволяет легче избавиться от болезнетворных микроорганизмов.
  5. При лечении заболеваний легких активизирует синтез сурфактанта, поддерживающего воздухообмен в альвеолах и защитную функцию.

Недостатки

  1. При больших дозах или нарушении дыхательной перистальтики возможно выделение большого количества мокроты, что может привести к застойным процессам и затруднению дыхания.
  2. Категорически противопоказан одновременный прием бромгексина с противокашлевыми средствами (кодеин).
  3. Запрещено применять его во время грудного вскармливания и не рекомендуется во время беременности (особенно в первом триместре). Имеет ряд других противопоказания и ограничений.
  4. Некоторые формы не используются у пациентов до 12 лет из-за присутствия в составе спирта (растворы, капли), а также имеют дополнительные ограничения, указанные в инструкции.

Применение ацетилцистеина

Преимущества

  1. Используется для лечения ЛОР-заболеваний: хронических синуситов, ларингитов, отитов, так как оказывает лечебный эффект и на верхние дыхательные пути, и на бронхолегочную систему.
  2. Разжижает очень густую мокроту гнойного типа, сохраняя ее подвижной. Благодаря этому качеству препарат применяют в составе комплексного лечения тяжелых бронхитов, трахеитов, пневмоний.
  3. Также оказывает противовоспалительное, антиоксидантное действие, повышая защиту клеток от свободнорадикального окисления, которое характерно для воспалительной реакции.
  4. Обладает неспецифической антитоксической активностью. Ацетилцистеин — основной антидот при передозировке парацетамолом. Действует против повреждающих токсических факторов загрязненного воздуха: табачный дым, городской смог и другие.
  5. У больных муковисцидозом бактериальные осложнения возникают реже при приеме препарата.

Недостатки

  1. В комбинации с определенными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины) ацетилцистеин подавляет их действие. Если концентрация антибактериальных средств в крови будет недостаточной, может сформироваться резистентность микроорганизмов. Поэтому важно делать интервал между приемами лекарств не менее 2 часов.
  2. При приеме проникает в кровь не более 10% основного вещества, и действует препарат относительно недолго, поэтому увеличивается частота приема и дозы. Самая высокая дозировка «АЦЦ Лонг» разрешена только для взрослых один раз в день.
  3. Не следует принимать совместно с парацетамолом, так как АЦЦ нейтрализует его.
  4. Основной компонент проходит через плаценту и выделяется с молоком, поэтому не применяется у беременных и кормящих матерей. Противопоказан детям в возрасте до 2 лет. Имеет другие противопоказания и ограничения, указанные в инструкции.

Применение амброксола

Амброксол относится к новому поколению муколитических препаратов, является метаболитом бромгексина и имеет ряд преимуществ:

  1. Обладает очень высокой биодоступностью при любых способах приема, а также хорошей переносимостью.
  2. Даёт выраженный отхаркивающий эффект (мукокинетическое действие).
  3. Усиливает синтез сурфактанта в легких.
  4. Повышает местный иммунитет.
  5. Увеличивает концентрацию антибиотиков в бронхиальном секрете.
  6. Обладает антиоксидантным действием.
  7. Эффективен в виде ингаляций.
  8. Может назначаться новорожденным и беременным (только II и III триместр).

При выборе соответствующего препарата следует руководствоваться возрастом пациента, особенностями клинической картины, наличием сопутствующих заболеваний. Самостоятельный подбор лекарств, а также их сочетаний нежелателен, поэтому сначала нужно проконсультироваться с врачом.

Источники и ссылки

При написании статей мы опираемся на рецензируемые исследования, статьи научно-исследовательских институтов и медицинских ассоциаций. Вы можете узнать больше о том, как мы обеспечиваем актуальность нашего контента на странице редакционная политика.

Рациональный выбор муколитической терапии (medi.ru, 2010)
Чем нас лечат: АЦЦ и Бромгексин (indicator.ru, 2017)

Результаты открытого проспективного контролируемого сравнительного исследования по лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ) | Мареев

1. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;382(19):1787–99. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

2. Horby PW, Mafham M, Bell JL, Linsell L, Staplin N, Emberson J et al. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform tr al. The Lancet. 2020;396(10259):1345–52. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32013-4

3. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. New England Journal of Medicine. 2020;NEJMoa2007764. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

4. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet. 2020;395(10236):1569–78. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9

5. Adamsick ML, Gandhi RG, Bidell MR, Elshaboury RH, Bhattacharyya RP, Kim AY et al. Remdesivir in Patients with Acute or Chronic Kidney Disease and COVID-19. Journal of the American Society of Nephrology. 2020;31(7):1384–6. DOI: 10.1681/ASN.2020050589

6. Fan Q, Zhang B, Ma J, Zhang S. Safety profile of the antiviral drug remdesivir: An update. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2020;130:110532. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110532

7. Pharmaceutical technology. Fujifilm to seek approval for Avigan in Covid-19 after positive data. 23 September 2020. [Internet] Available at: https://www.pharmaceutical-technology.com/news/fujifilm-avigan-covid-data/#:~:text=Japan’s%20Fujifilm%20Toyama%20Chemical%20plan s,in%20Japan%20to%20treat%20influenza

8. Медвестник. РФПИ объявил первые результаты исследования «Фавипиравира» при COVID-19 в России. 14.05.2020 [Internet] Available at: https://medvestnik.ru/content/news/Bolee-polovinyprinimavshih-Favipiravir-uchastnikov-issledovanii-izlechilis-ot-koronavirusa.html

9. Russian: Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 9 (26.10.2020). Доступно на: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID19_%28v.9%29.pdf?1603730062

10. Russian: Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С. и др. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология. 2020;60(6):15-29. DOI: 10.18087/cardio.2020.6.n1226

11. Sonawane K, Barale SS, Dhanavade MJ, Waghmare SR, Nadaf NH, Kamble SA et al. Homology Modeling and Docking Studies of TMPRSS2 with Experimentally Known Inhibitors Camostat Mesylate, Nafamostat and Bromhexine Hydrochloride to Control SARS-Coronavirus-2. 2020. [Av. at: https://chemrxiv.org/articles/Homology_Modeling_and_Docking_Studies_of_TMPRSS2_with_Experimentally_Known_Inhibitors_Camostat_Mesylate_Nafamostat_and_Bromhexine_Hydrochloride_to_Control_SARS-Coronavirus-2/12162360/1].

12. Zanasi A, Mazzolini M, Kantar A. A reappraisal of the mucoactive activity and clinical efficacy of bromhexine. Multidisciplinary Respiratory Medicine. 2017;12(1):7. DOI: 10.1186/s40248-017-0088-1

13. Ji W-J, Ma Y-Q, Zhou X, Zhang Y-D, Lu R-Y, Guo Z-Z et al. Spironolactone Attenuates Bleomycin-Induced Pulmonary Injury Partially via Modulating Mononuclear Phagocyte Phenotype Switching in Circulating and Alveolar Compartments. PLoS ONE. 2013;8(11):e81090. DOI: 10.1371/journal.pone.0081090

14. Wambier CG, Goren A, Ossimetha A, Nau G, Qureshi AA. Androgen-driven COVID-19 pandemic theory. ResearchGate. 2020; DOI: 10.13140/RG.2.2.21254.11848

15. Goren A, Vaño‐Galván S, Wambier CG, McCoy J, Gomez‐Zubiaur A, Moreno‐Arrones OM et al. A preliminary observation: Male pattern hair loss among hospitalized COVID‐19 patients in Spain – A potential clue to the role of androgens in COVID‐19 severity. Journal of Cosmetic Dermatology. 2020;19(7):1545–7. DOI: 10.1111/jocd.13443

16. Asselta R, Paraboschi EM, Mantovani A, Duga S. ACE2 and TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy. 2020. [Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.03.30.20047878].

17. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Акопян Ж.А., Плисюк А.Г. и др. Возможности комбинированной терапии на раннем этапе течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ). Кардиология. 2020;60(8):4–15. DOI: 10.18087/cardio.2020.8.n1307

18. Lomonosov Moscow State University Medical Research and Educational Center. Open Label Randomized Clinical Trial BromhexIne And Spironolactone For CoronаVirUs Infection Requiring HospiTalization. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04424134. 2020. [Av. at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04424134].

19. Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2. [Av. at: https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/national-early-warning-score-news-2]. 2017.

20. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units—the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(2):357–60. DOI: 10.1007/s00134-020-05954-2

21. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Soriano Viladomiu A et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(11):1048. DOI: 10.1001/jama.2020.16349

22. Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;382(25):2411–8. DOI: 10.1056/NEJMoa2012410

23. Horby P, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, Emberson JR et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial. 2020. [Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.07.15.20151852.

24. WHO Solidarity trial consortium, Pan H, Peto R, Karim QA, Alejandria M, Henao-Restrepo AM et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –interim WHO SOLIDARITY trial results. [Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.10.15.20209817]. 2020.

25. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID- 19): A Review. JAMA. 2020;323(18):1824–36. DOI: 10.1001/jama.2020.6019

26. Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.eng.2020.03.007

27. Hung IF-N, Lung K-C, Tso EY-K, Liu R, Chung TW-H, Chu M-Y et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet. 2020;395(10238):1695–704. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4

28. Shen LW, Mao HJ, Wu YL, Tanaka Y, Zhang W. TMPRSS2: A potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections. Biochimie. 2017;142:1–10. DOI: 10.1016/j.biochi.2017.07.016

29. Olaleye OA, Kaur M, Onyenaka CC. Ambroxol Hydrochloride Inhibits the Interaction between Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Spike Protein’s Receptor Binding Domain and Recombinant Human ACE2. [Av. at: http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.09.13.295691]. 2020.

30. Ansarin K, Tolouian R, Ardalan M, Taghizadieh A, Varshochi M, Teimouri S et al. Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: A randomized clinical trial. BioImpacts. 2020;10(4):209–15. DOI: 10.34172/bi.2020.27

31. Yavas G, Yavas C, Celik E, Sen E, Ata O, Afsar RE. The impact of spironolactone on the lung injury induced by concomitant trastuzumab and thoracic radiotherapy. International Journal of Radiation Research. 2019;17(1):87–95. [Av. at: http://ijrr.com/article1-2461-en.html

32. Chen D, Li X, Song Q, Hu C, Su F, Dai J et al. Assessment of Hypokalemia and Clinical Characteristics in Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wenzhou, China. JAMA Network Open. 2020;3(6):e2011122. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.11122

33. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Laupacis A et al. Rates of Hyperkalemia after Publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. New England Journal of Medicine. 2004;351(6):543–51. DOI: 10.1056/NEJMoa040135

34. The Human Protein Atlas. Tissue expression of ADAM17. [Internet] Available at: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000151694-ADAM17/tissue

35. Lin B, Ferguson C, White JT, Wang S, Vessella R, True LD et al. Prostate-localized and androgen-regulated expression of the membrane-bound serine protease TMPRSS2. Cancer Research. 1999;59(17):4180–4. PMID: 10485450

36. Mikkonen L, Pihlajamaa P, Sahu B, Zhang F-P, Jänne OA. Androgen receptor and androgen-dependent gene expression in lung. Molecular and Cellular Endocrinology. 2010;317(1–2):14–24. DOI: 10.1016/j.mce.2009.12.022

37. Montopoli M, Zumerle S, Vettor R, Rugge M, Zorzi M, Catapano V et al. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population-based study (N = 4532). Annals of Oncology. 2020;31(8):1040–5. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.479

38. Loriaux DL. Spironolactone and Endocrine Dysfunction. Annals of Internal Medicine. 1976;85(5):630. DOI: 10.7326/0003-4819-85-5-630

39. McMullen GR, Van Herle AJ. Hirsutism and the effectiveness of spironolactone in its management. Journal of Endocrinological Investigation. 1993;16(11):925–32. DOI: 10.1007/BF03348960

40. Liaudet L, Szabo C. Blocking mineralocorticoid receptor with spironolactone may have a wide range of therapeutic actions in severe COVID-19 disease. Critical Care. 2020;24(1):318. DOI: 10.1186/s13054-020-03055-6

41. Flávio C, Wambier C, Goren A. Spironolactone protection for SARSCoV-2: Targeting androgens and angiotensin converting enzyme 2 (ACE2). ResearchGate. 2020; [Av. at: https://www.researchgate.net/publication/341103985]

Возможные новые стратегии лечения COVID-19: есть ли роль бромгексина в качестве дополнительной терапии?

Intern Emerg Med. 2020; 15(5): 801–812.

, 1, 2 , 2 , 3 , 4 , 5 и , 5 и 6, 9000 и 6, 7

Markus depfenhart

1 Факультет медицины, Венло Университет Б.В., Венло, Нидерланды

2 Medical One Clinic Hamburg, Гамбург, Германия

Danielle de Villiers

3 Исследования и разработки, Medika SA, Претория, Южная Африка Калифорния, Сан-Диего, США

Маркус Мейер

5 Медицинский факультет, Университет Индонезии, Джакарта, Индонезия

Сальваторе Ди Сомма

6 Кафедра медико-хирургических наук и трансляционной медицины, Римский университет Сапиенса Рим, Италия

7 GREAT Network Italy, Рим, Италия

1 Медицинский факультет, Университет Венло B.V, Венло, Нидерланды

2 Medical One Clinic Hamburg, Гамбург, Германия

3 Исследования и разработки, Medika SA, Претория, Южная Африка

4 Отделение пластической хирургии, Калифорнийский университет, Сан-Диего , США

5 Медицинский факультет Индонезийского университета, Джакарта, Индонезия

6 Кафедра медико-хирургических наук и трансляционной медицины Римского университета Сапиенца, Рим, Италия

7 GREAT Network Италия, Рим , Италия

Автор, ответственный за переписку.

Поступила в редакцию 19 апреля 2020 г .; Принято 18 мая 2020 г.

Авторские права © Società Italiana di Medicina Interna (SIMI) 2020

Эта статья доступна через подмножество открытого доступа PMC для неограниченного повторного использования в исследованиях и вторичного анализа в любой форме и любыми средствами со ссылкой на оригинал источник. Эти разрешения выдаются на время объявления Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) COVID-19 глобальной пандемией.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

В настоящее время чрезвычайно важно предоставить быстрое, экономичное, безопасное и доступное фармацевтическое решение для сдерживания быстрого глобального распространения SARS-CoV-2. Недавние публикации о SARS-CoV-2 привлекли внимание к возможной пользе хлорохина при лечении пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Сомнительно, может ли хлорохин лечить SARS-CoV-2 отдельно, а также действовать как профилактическое средство. Эффективное профилактическое лекарство для предотвращения проникновения вируса должно содержать, по крайней мере, либо ингибитор протеазы, либо конкурентный ингибитор связывания АПФ2 вируса.Использование бромгексина в дозировке, которая избирательно ингибирует TMPRSS2 и, таким образом, ингибирует проникновение вируса, специфичного для TMPRSS2, вероятно, будет эффективным против SARS-CoV-2. Мы предлагаем использовать бромгексин в качестве профилактического и лечебного средства. Мы призываем научное сообщество провести клиническую оценку бромгексина как профилактического и лечебного средства. Если будет доказана эффективность, это позволит быстро, доступно и экономически эффективно применять во всем мире.

Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, профилактика, лечение, бромгексин, ингибитор протеазы

Исходная информация

«Пандемия — это не то слово, которое можно использовать легкомысленно или небрежно.— заявил д-р Тедрос Аданом Гебрейесус, Генеральный директор Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на брифинге для СМИ в марте 2020 года [1]. По данным ВОЗ, по состоянию на 18 апреля 2020 года коронавирус (CoV) 2019 (COVID-19) вызвал более 2 000 000 подтвержденных случаев заболевания во всем мире и около 150 000 случаев смерти [2]. Поскольку мир становится свидетелем тревожных уровней распространения и тяжести атипичной пневмонии COVID-19, крайне необходимы стратегии борьбы с этой вспышкой. Волновой эффект вспышки COVID-19 уже начинает проявляться, оказывая разрушительное воздействие на жизни людей, глобальные последствия для систем здравоохранения и экономики.Процветающая вспышка COVID-19 напоминает об эпидемиях, которые вызывали панику в недавней памяти. К ним относятся SARS, MERS, вирус Зика, свиной грипп и лихорадка Эбола. Это третья задокументированная передача коронавируса (CoV) от животных человеку (зооноз) за 2 десятилетия. Предыдущими вспышками были коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) [3, 4] и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) [5]. Сейчас мы имеем дело с новым CoV, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром (SARS), первоначально названным 2019-nCoV, а теперь обозначаемым как SARS-CoV-2 [6, 7].

CoV представляют собой одноцепочечные РНК-вирусы с положительным смыслом в сферической оболочке, характеризующиеся булавовидными шипами, которые выступают из их поверхности, придавая им вид солнечной короны или короны (отсюда и название «корона»). CoVs имеют необычно большой геном для РНК-вирусов, содержащий около 30 тысяч оснований (т.п.н.). SARS-CoV-2, как и другие CoV, также имеет сферическую форму и имеет оболочку диаметром примерно 60–140 нм [8]. Геном вириона SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечную РНК с положительным смыслом, содержащую 29 903 нуклеотида, и кодирует 12 предполагаемых функциональных открытых рамок считывания (ORF), ответственных за синтез вирусных структурных и неструктурных белков [9, 10].Геном кодирует структурные [белок шипа (S), белок оболочки (E), мембранный белок (M) и нуклеокапсидный (N) фосфопротеин] и неструктурные [3-химотрипсиноподобная протеаза (3CLpro), папаиноподобная протеаза (PLpro ), белки геликазы (Hel) и РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp)], а также вспомогательные белки [11] (рис.   ниже).

Схема организации генома SARS-CoV-2 и вириона. Этот геном CoV включает 5′-нетранслируемую область (5′-UTR), открытые рамки считывания (ORF) 1a и 1b, кодирующие неструктурные белки 3-химотрипсин-подобную протеазу (3CLpro), папаин-подобную протеазу (PLpro), геликазу ( Hel), РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp), а также вспомогательные белки и структурный белок S (S), белок E (E), белок M (M) и N-фосфопротеин (N)

McLellan et al. [12] изготовили образцы S-белка SARS-CoV-2 и проанализировали структуру с помощью криоэлектронной микроскопии.Они подтвердили, что белок S в SARS-CoV-2 подобен белку его близкого родственника, SARS-CoV, с 76% идентичностью последовательности этого белка между двумя источниками [12]. S-белок SARS-CoV-2 известен как слитый белок класса I. Это большой трансмембранный белок с массой около 150 кДа, который сильно гликозилирован. S-гликопротеины собираются в тримеры на поверхности вириона (рис. ). Белок S состоит из двух субъединиц: субъединица S1 содержит сигнальный пептид, за которым следуют N-концевой домен (NTD) и рецептор-связывающий домен (RBD).Субъединица S1 опосредует прикрепление вириона к рецепторам на поверхности клетки-хозяина и располагается над другой субъединицей, С-концевой частью S2, содержащей консервативный слитый пептид (FP), гептадные повторы (HR) 1 и 2, трансмембранный домен (TM) и цитоплазматический домен (ЦП), отвечающий за слияние вирусной и клеточной мембран [10] (рис. ). Субъединица S2 обеспечивает последующее слияние между вирусной и клеточной мембранами хозяина, облегчая проникновение в клетку-хозяина [13]. Вирус SARS-CoV-2, по-видимому, более прочно связывает клетки человека, чем вирус SARS, что может объяснить, почему COVID-19 легче распространяется от человека к человеку, в основном путем респираторной передачи.

Первичная структура S-белка SARS-CoV-2. Белок S состоит из двух субъединиц: субъединица S1 содержит сигнальный пептид, за которым следуют N-концевой домен (NTD) и домен, связывающий рецептор (RBD). Домен S1 отвечает за связывание с рецептором и расположен над другой субъединицей, С-концевым S2, содержащим консервативный слитый пептид (FP), гептадный повтор (HR) 1 и 2, трансмембранный домен (TM) и цитоплазматический домен (CP). , отвечающий за слияние вирусных и клеточных мембран [10]

Важный вопрос заключается в том, почему легкие кажутся наиболее уязвимым органом-мишенью.Одна из возможных причин может быть связана с большой альвеолярной эпителиальной поверхностью легких, которая невероятно восприимчива к вдыхаемым вредным агентам и патогенам, таким как вирусы. Другой причиной может быть то, что легкие и особенно альвеолярный эпителий имеют высокую плотность клеток, экспрессирующих ангиотензинпревращающий фермент 2 ( ACE2). SARS-CoV-2 использует ACE2 в качестве рецептор-связывающего домена для своего S-белка [14, 15]. Чжао и его коллеги описывают, что примерно 85% клеток, экспрессирующих ACE2, представляют собой эпителиальные альвеолярные клетки типа II (AECII или AT2).Это, в частности, свидетельствует о том, что эти клетки являются предпочтительными для вирусной инвазии. Кроме того, генетический анализ показывает, что ACE2-экспрессирующие AECII имеют высокий уровень множественных провирусных генов, включая гены, регулирующие вирусные процессы, жизненный цикл вируса, вирусную репродукцию и репликацию генома [16].

Это означает, что клетки AECII, экспрессирующие ACE2, способствуют репликации CoV в легких и, следовательно, в основном ответственны за легочные осложнения. Экспрессия рецептора ACE2 также была обнаружена во многих внелегочных тканях, включая глотку, сердце, почки, эндотелий и кишечник [17, 18].Теоретически в любой из этих тканей может происходить вирусная инвазия и репликация. Однако в настоящее время представляется, что почти все фульминантные течения вируса преимущественно легочные [16]. Этот орган, по-видимому, является основным центром репликации и распространения CoV. Таким образом, потенциальное лечение должно быть сначала нацелено на легкие, чтобы предотвратить генерализованную инфекцию или, по крайней мере, смягчить симптомы. ACE2 также сильно экспрессируется и используется на поверхности просвета эпителиальных клеток кишечника в качестве корецептора для поглощения питательных веществ, особенно аминокислот из проглоченной пищи [19].Можно предположить, что кишечник также может быть важной точкой входа для SARS-CoV-2 и что первое заражение SARS-CoV-2 могло произойти в результате употребления пищи с оптового рынка морепродуктов и влажных животных в Ухане, подозреваемом месте очага [7]. Если SARS-CoV-2 действительно заражает эпителий кишечника человека, он оказывает важное влияние на фекально-оральный путь передачи, сдерживание распространения вируса и его лечение [20]. Распределение ткани ACE2 в других органах, кроме легких, также может объяснить распространение дисфункции, наблюдаемой у пациентов.

Возможные стратегии лечения COVID-19

Тема клинического ведения инфекций SARS-CoV-2 слишком обширна, чтобы ее можно было адекватно осветить в текущем обзоре. Следовательно, мы хотели бы сосредоточить наши усилия на извлеченных уроках и практических соображениях, важных для передового клинического персонала. Хотя пациенты с пневмонией, вызванной COVID-19, и респираторным дистресс-синдромом имеют много общего с пациентами, страдающими другими типами тяжелой вирусной пневмонии, и часто соответствуют берлинскому определению острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [21], накопление клинических данных свидетельствует о том, что существуют важные фенотипические различия в их проявлении [22].Хотя большинству пациентов не требуется немедленная интубация по прибытии в отделение неотложной помощи, у пациентов может быстро наступить декомпенсация в зависимости от их вирусной нагрузки, сопутствующих заболеваний и продолжительности клинического заболевания среди других факторов. Систематический, нарастающий, поэтапный подход к респираторной поддержке имеет важное значение. Пациенту, поступившему в отделение неотложной помощи с гипоксией, следует немедленно ввести носовую канюлю (NC) или лицевую маску (FM) с дополнительным кислородом и внимательно следить за его реакцией. В настоящее время лечение в основном симптоматическое и поддерживающее, а для пациентов с тяжелой инфекцией оксигенотерапия представляет собой основное лечебное вмешательство.Профилактические стратегии, направленные на снижение передачи, сосредоточены на изоляции пациентов и тщательном инфекционном контроле.

Разработка вакцины против SARS-CoV-2 находится на продвинутой стадии разработки примерно в 40 компаниях [23]. Недостатки передовых вакцин заключаются в том, что на их разработку и утверждение уходят месяцы или годы, и они устаревают, если вирус развивается. Ниже мы суммируем несколько подходов к нацеливанию на SARS-CoV-2, рассматривая примечательные особенности молекул вируса и лекарств с возможной противовирусной активностью, которые обладают потенциалом переназначения.Некоторые из описанных препаратов обладают активностью против других семейств вирусов и уже применялись для лечения других вирусных инфекций в клинических условиях, что указывает на потенциальное применение широкого спектра.

Препятствие проникновению вируса в клетку-хозяин

Противовирусный препарат на основе S-белка

Поскольку S-белок CoV находится на поверхности и опосредует проникновение в клетки-хозяева, он является основной мишенью нейтрализующих антител при инфицировании и объектом терапевтических и конструкция вакцины.Разработка вакцины на основе субъединицы S1 SARS-CoV-2 представляется многообещающим подходом. Следует отметить, что в SARS-CoV-2 субъединица S2, содержащая слитый пептид, трансмембранный домен и цитоплазматический домен, является высококонсервативной. Таким образом, он может быть мишенью для противовирусных (анти-S2) соединений. В настоящее время нет доступного противовирусного белка S-белка SARS-CoV-2.

Ингибирование (сериновой протеазы) активности TMPRSS2

CoV зависят от активации их S-белков протеазами клетки-хозяина [24].Расщепление или примирование белка S с помощью TMPRSS2 имеет важное значение для слияния вируса с рецептором ACE2, необходимым для проникновения вируса и распространения SARS-CoV-2 [25]. Хоффманн и др. [26] подтвердили, что SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева главным образом путем связывания и слияния с ACE2. Таким образом, ингибирование активности TMPRSS2 является прекрасной мишенью для противовирусного вмешательства. TMPRSS2 играет решающую роль в модулировании метастатического поведения некоторых опухолей, например, при раке предстательной железы, и в модулировании воспаления органов, например, в контексте панкреатита.Хоффман и др. [26] предположили, что TMPRSS2 может быть потенциальной терапевтической мишенью для COVID-19, поскольку проникновение вируса в клетки было снижено камостатом мезилатом, ингибитором TMPRSS2. В настоящее время он одобрен для лечения хронического панкреатита только в Японии [27]. Имеется очень мало данных о профиле риска препарата, а опыт его применения у детей, беременных женщин, мультиморбидных пациентов и других пациентов с высоким риском минимален или отсутствует. Это неселективный ингибитор TMPRSS2, что означает, что он имеет более сильные и серьезные побочные эффекты, чем селективный TMPRSS2.Камостат мезилат в настоящее время проходит испытания фазы 1/2 в США для лечения хронического панкреатита [28]. Если это будет сочтено безопасным, это может стать потенциальным вариантом лечения инфекций CoV [29]. Мезилат нафамостата также является ингибитором сериновой протеазы, широко используемым в качестве антикоагулянта и для лечения заболеваний поджелудочной железы и почек. Он структурно тесно связан с камостатом мезилатом. Исследователи ранее выявили способность нафамостата мезилата ингибировать БВРС-КоВ [30]. Риск осложнений (включая анафилаксию) следует учитывать при оказании неотложной помощи.

TMPRSS2 экспрессируется в высокой степени при локализованном раке предстательной железы высокой степени злокачественности и в большинстве метастазов рака предстательной железы человека. Лукас и др. [31] показали снижение частоты метастазов и замедление распространения метастазов у ​​мышей с раком предстательной железы при использовании ингибиторов TMPRSS2. В частности, они идентифицировали бромгексин, одобренный FDA ингредиент [31] муколитических средств от кашля, как потенциальный ингибитор TMPRSS2 для их применения. Бромгексин перорально легко биодоступен.Эндоназальное применение также является хорошей альтернативой. Бромгексин — это безрецептурный (безрецептурный) препарат [32], доступный по цене с доказанной безопасностью. Обычно бромидные соединения, особенно ароматические бромидные соединения, проявляют относительно высокую аффинность к серинсодержащим пептидным последовательностям, белкам и ферментам [31, 33]. Лукас и др. [31] показывают, что этот эффект обусловлен селективным ингибированием TMPRSS2 бромгексином.

Известно, что TMPRSS2 содержит андроген-чувствительный энхансер и регулируется андрогенами, поэтому альтернативной стратегией, отличной от селективного ингибирования TMPRSS2, может быть модулирование экспрессии TMPRSS2 с помощью терапии, направленной на андрогенные рецепторы.Микконен и др. [34] вводили андроген (тестостерон) в клетки A549, полученные из аденокарциномы легкого, и наблюдали примерно двукратную активацию транскрипта TMPRSS2, а также андроген-зависимую нагрузку рецептора андрогена на андроген-чувствительный энхансер TMPRSS2. Вполне вероятно, что антагонисты андрогенов (антиандрогены) могут, таким образом, подавлять экспрессию TMPRSS2 и тем самым снижать тяжесть течения COVID-19. Коммерчески доступные антиандрогены включают, помимо прочего, бикалутамид, энзалутамид, апалутамид, флутамид, нилутамид или даролутамид [35].

Препятствие слиянию и поглощению вирусов

Слияние вирусов и высвобождение генетических компонентов сильно зависят от эндосомального пути и, в частности, от pH. Хлорохин (N4-(7-хлор-4-хинолинил)-N1,N1-диэтил-1,4-пентандиамин), одобренный FDA препарат [36], использовался для лечения малярии в течение многих лет [37] как а также аутоиммунные заболевания. Известно, что хлорохин блокирует вирусную инфекцию за счет увеличения pH эндосомы, необходимого для слияния вируса и эндосомы [38], и высвобождения вирусной ДНК или РНК в цитозоль.Более того, хлорохин обладает иммуномодулирующим действием, подавляя выработку/высвобождение TNF-α, IL-1β и IL-6 [39], что может синергетически усиливать его противовирусный эффект in vivo. Он также работает как новый класс ингибиторов аутофагии, [40] дополнительно препятствуя вирусной инфекции и репликации. Было доказано, что комбинация ремдесивира и хлорохина эффективно ингибирует недавно появившийся SARS-CoV-2 in vitro [41]. Было обнаружено, что хлорохин и гидроксихлорохин (HCQ) эффективны против SARS-CoV-2 и, как сообщается, эффективны у китайских пациентов с COVID-19 [42].Хлорохин легко доступен и относительно недорог. Следовательно, он потенциально клинически применим против COVID-19. Однако передозировка хлорохина может вызвать острое отравление и смерть [43]. Сульфат HCQ, производное хлорохина, продемонстрировал гораздо меньшую (~ 40%) токсичность, чем хлорохин, у животных [44] и является хорошей альтернативой. По состоянию на март 2020 года семь реестров клинических испытаний были обнаружены с использованием сульфата HCQ в Китайском реестре клинических испытаний (https://www.chictr.org.cn), а три — с использованием сульфата HCQ в клинических испытаниях.gov (https://clinicaltrials.gov/) для лечения COVID-19.

Блокирование или изменение рецептора ACE2

Места взаимодействия между ACE2 и SARS-CoV-2 представляют собой интересные терапевтические мишени с целью блокирования или изменения рецептора ACE2. Важно отметить, что ACE2 обладает императивной защитной функцией легких [45] и, следовательно, имеет ограниченное применение в качестве мишени, поскольку он должен поддерживать свою физиологическую функцию. Ингибиторы ACE2 будут идти рука об руку с частичной потерей этой защиты легких.Особое значение здесь имеют хлорохин и менее токсичный HCQ, поскольку они препятствуют гликозилированию ACE2, который считается одним из клеточных рецепторов SARS-CoV [46].

Доставка растворимого ACE2

Kuba et al. [47] показали, что у мышей SARS-CoV снижает активность белка ACE2, связывая его белок S, и, следовательно, это может привести к серьезному повреждению легких. Это также говорит о том, что избыток ACE2 может конкурентно связывать SARS-CoV2. При этом он не только нейтрализует вирус, но и сохраняет активность клеточного ACE2, регулирующего ренин-ангиотензиновую систему (РАС) [47], дополнительно защищая легкие от повреждений.Следовательно, лечение растворимой формой ACE2 может замедлить и/или даже предотвратить проникновение вируса в клетки и уменьшить его распространение, а также защитить легкие от повреждения. Рекомбинантный человеческий ACE2 (rhACE2; APN01, GSK2586881) считается безопасным, и у здоровых субъектов не было выявлено отрицательных гемодинамических эффектов. Это, вероятно, будет отличаться у мультиморбидных или ослабленных пациентов.

Ингибирование катепсина B/L

Большинство коронавирусов проникают в клетки-мишени посредством слияния плазматической мембраны, еще одним механизмом проникновения является эндосомальный кислый рН-зависимый эндоцитоз [48].Как только вирус интернализуется, только тогда слияние вируса с лизосомами зависит от низкого рН эндосом и лизосом [49]. После этого гликопротеин S расщепляется на субъединицы S1 и S2 эндосомальными протеазами катепсином B/L, в результате чего субъединица S2 опосредует слияние мембран [50]. На сегодняшний день описано множество белковых ингибиторов катепсина B/L, некоторые из которых имеют эндогенное происхождение и привели к дизайну и разработке нескольких специфических пептидных и пептидомиметических ингибиторов.Один из таких препаратов, названный E-64d, ингибитор эпоксисукцинил-катепсина, блокировал управляемое SARS-CoV-2 проникновение в клеточные линии TMPRSS2 (нокаутные) 293T и Vero [26]. Однако, даже если E-64d и аналоги терапевтически эффективны с точки зрения лекарств, они не получили широкого признания или одобрения. Кроме того, некоторые экзогенные белковые ингибиторы катепсина B/L были выделены из различных природных источников. Среди таких ингибиторов азиридины, такие как миразиридин, и альдегиды, такие как токарамид, а также другие непептидные природные соединения, такие как флавоноиды.Кверцетин является сильным ингибитором катепсина с IC50 в низком микромолярном диапазоне [51]. Кверцетин является широко распространенной и легкодоступной добавкой, поэтому его следует рассматривать в качестве вспомогательного средства для предотвращения или ослабления течения таких вирусных инфекций. Активность катепсина B/L ингибируется повышенным рН эндосомы, поэтому лечение хлорохином также будет работать [52].

Вмешательство в репликацию вируса

Вмешательство в РНК-зависимую РНК-полимеразу

Ремдесивир (GS-5734) представляет собой аналог 1′-цианозамещенного нуклеотида аденозина (ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы) и проявляет противовирусную активность широкого спектра против нескольких РНК-содержащих вирусов.Согласно данным, полученным на клеточных линиях in vitro и в экспериментах на мышах, он может мешать полимеразе nsp12 даже в условиях корректирующей активности интактной экзорибонуклеазы nsp14 (ExoN) [53]. Сообщалось об улучшении клинического состояния первого случая заболевания COVID-19 в США [54]. Фаза III клинических испытаний ремдесивира против SARS-CoV-2 была начата в Ухане 4 февраля 2020 года. Тем не менее, это все еще экспериментальный препарат, который, как ожидается, не будет широко доступен для своевременного лечения очень большого числа пациентов.Его необходимо запрашивать у производителя для каждого отдельного пациента.

Ингибирование (цистеиновых протеаз) активности 3CL-pro и PL-pro 3CLpro), также известные как основные протеазы (M
pro ), важные для репликации вируса [56, 57]. Они расщепляют два транслируемых полипротеина (PP1A и PP1AB) на отдельные функциональные компоненты.Эти протеазы считаются перспективными лекарственными мишенями, особенно 3CLpro, поскольку все остатки, участвующие в катализе, связывании субстрата и димеризации, на 100% консервативны между SARS-CoV и SARS-CoV-2 [58].

Ингибиторы протеазы ВИЧ лопинавир/ритонавир ингибируют основную протеазу CoV 3CLpro. Пациент в Корее, заразившийся SARS-CoV-2, был успешно вылечен этой противовирусной комбинацией [59]. Однако этот результат не мог быть подтвержден в недавнем клиническом испытании в качестве лечения взрослых с SARS-CoV-2.Их результаты продемонстрировали отсутствие отличий от стандартного лечения в отношении времени до клинического улучшения [60]. Недавнее исследование стыковки молекул лекарственного средства с карманом 3CLpro показывает, что хлорохин и бромгексин обладают высокой аффинностью связывания с 3CLpro [61]. Интересно, что кверцетин также имеет сильное сродство к 3CLpro, большее, чем бромгексин и хлорохин, и, таким образом, все три препарата являются ингибиторами 3CLpro. Это дополнительный полезный механизм действия этих молекул лекарств.PLpros, как правило, не так хорошо охарактеризованы, как 3CLpros, и не вызывают такого интереса, как фармацевтические мишени.

Существует ли идеальное лекарство от такой пандемии, как COVID-19?

Стратегия профилактики и подходящее лечение появляющегося SARS-CoV-2 имеют решающее значение для снижения смертности и заболеваемости этим заболеванием, но разработка и получение одобрения регулирующих органов для новых лекарств может занять годы и не согласуется с острой необходимостью в терапия. Перепрофилирование лекарств является привлекательной альтернативной стратегией поиска лекарств, потому что оно устраняет многие шаги, обычно необходимые на ранней стадии разработки лекарств.Преимущество заключается в простоте доступа, снижении стоимости разработки, поскольку они наладили производство, а также в возможности предоставить широкий спектр вариантов для комбинированных исследований. Базовые фармакологические знания, доступные для таких соединений, также могут уменьшить опасения относительно побочных эффектов у пациентов, поскольку они прошли строгие испытания на безопасность и риск и уже одобрены как безопасные для использования человеком.

Эту проблему можно решить с теоретической точки зрения.Теоретически идеальное лекарство-кандидат (или комбинация) должно быть специфичным, эффективным, уже иметь одобрение регулирующих органов (для любого показания) в идеале во всем мире, но как минимум в нескольких странах. Он должен быть широко доступным, недорогим и, что наиболее важно, иметь долгую историю безопасного использования с минимальными побочными эффектами. Такой кандидат в лекарство можно было бы применять сразу же не по прямому назначению и тем самым разорвать цепь распространения или, по крайней мере, снизить скорость распространения болезни. Такой кандидат в лекарства, даже если он эффективен лишь частично, может иметь огромное эпидемиологическое воздействие.В глобальной перспективе это может означать разницу между умеренным и тяжелым течением болезни и/или между жизнью и смертью. Снижение репликации вируса и общей исходной вирусной нагрузки в клетках-хозяевах, особенно у молодых и здоровых людей, может предотвратить достижение критического порога инфицирования или передачи вируса.

Бромгексина или бромгексина гидрохлорид ( N -цикло- N -метил-(2-амино-3,5-дибромбензил)амина гидрохлорид) получают из вазицина, растительного ингредиента и алкалоида, который был разработан из индийской легочной травы, Adhatoda vasica , и представляет собой бромированное производное анилина и бензиламина [62].Бромгексина гидрохлорид действует как муколитик (расщепляет слизь и помогает очистить грудную клетку) и одобрен во многих странах как безрецептурный препарат. Он характеризуется низкими побочными эффектами и низкой ценой покупки. Бромгексин структурно связан с амброксолом, активным деметилированным метаболитом бромгексина, который также является известным лекарством на рынке. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что амброксол является мощным индуктором синтеза сурфактанта в клетках АТ2 [63–65]. Его защитные свойства легких обсуждались у младенцев и тяжелобольных взрослых пациентов, а также потенциал в качестве адъюванта в противоинфекционной терапии [64].Таким образом, бромгексин также оказывает косвенное защитное действие. Бромгексина гидрохлорид продается под несколькими торговыми марками, такими как Bisolvon ® , Broncholyte Elixir, Paxirasol и Bisolex среди прочих. Согласно листкам-вкладышам (информация по применению), лекарственные средства, содержащие бромгексина гидрохлорид, обычно назначают три раза в сутки (8–16 мг на дозу для взрослых). Он показывает быстрое и почти полное всасывание в кишечнике. Концентрации в тканях легких через 2 часа после введения дозы равны 1.В 5–4,5 раза выше в бронхиоло-бронхиальных тканях и в 2,4–5,9 раза выше в легочной паренхиме по сравнению с концентрациями в плазме. Неизмененный бромгексин связывается с белками плазмы на 95% [66, 67].

Лукас и др. [31], как упоминалось выше, показали снижение частоты метастазов и замедление распространения метастазов у ​​мышей с раком предстательной железы при использовании ингибиторов TMPRSS2. Степень уменьшения метастазирования с помощью бромгексина была немного ниже у мышей дикого типа, чем у мышей с генетическим TMPRSS2 .Скорее всего, это связано с неполной фармакологической блокадой протеазной активности применяемым бромгексином, предположительно, из-за дозировки и длительных интервалов дозирования в исследовании (72 ч) [31]. Конечный период полувыведения бромгексина при пероральном применении 8 мг на разовую дозу составляет в среднем 6,6 ч [67]. Бромгексин легко биодоступен при пероральном приеме, и, таким образом, более частый и более высокий пероральный прием может иметь более сильную и более длительную инактивацию фермента TMPRSS2. Эндоназальное, сублингвальное, трансбуккальное применение или ингаляция также могут быть хорошими альтернативами, поскольку это может обойти эффект первого прохождения.Laporte и Naesens [68] сообщили, что бромгексин не проявлял какого-либо значительного эффекта ингибирования проникновения в клетки или репликации вирусов гриппа in vitro. Однако авторы показали, что вирусы гриппа, в отличие от SARS-CoV-2, используют для праймирования другую внеклеточную протеазу хозяина. Таким образом, эти результаты не являются репрезентативными для SARS-CoV-2 [68].

Теоретически бромгексин является привлекательным препаратом против COVID-19, потому что это безрецептурный препарат, доступный во всем мире, доступный по цене, с доказанной безопасностью и при этом отвечающий всем выдвинутым выше критериям для глобального и немедленного использования не по прямому назначению. .IC90 (ингибирующая концентрация) для ингибирования TMPRSS2 с использованием бромгексина является благоприятным при 1 мкмоль по сравнению с 10 мкмоль для камостата мезилата. Однако эффект первого прохождения для бромгексина намного выше, чем для камостата мезилата (75–80% против 33–40%). В настоящее время рекомендуемая пероральная доза камостата мезилата составляет 300–600 мг в день, что соответствует пероральной дозе примерно 68–136 мг и парентеральной дозе 17–32 мг в день. Это только оценки, и для определения идеальной дозы необходимо определить дозу.

Клиническое исследование (регистрационный номер {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT04273763″,”term_id”:”NCT04273763″}}NCT04273763), проведенное WEPON Pharmaceutical Group Co. Ltd., является первым предварительным рандомизированным контролируемым клиническим исследованием на человеческом организме по лечению COVID-19 таблетками гидрохлорида бромгексина (BHT). В клиническом исследовании оценивали эффективность и безопасность перорального приема 96 мг (32 мг три раза в день) BHT в сочетании со стандартным лечением (экспериментальная группа) по сравнению с монотерапией стандартным лечением (контрольная группа) у пациентов с подозрением на заболевание и пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 легкой или распространенной формы. .Результаты исследования показали признаки эффективности с разных точек зрения при использовании BHT (Сообщение WEPON Pharmaceutical Group Co Ltd. Приложение 3. Исследовательское исследование первого использования BHT для профилактики и лечения COVID-19. 2020 г.). Лечение BHT в определенной степени облегчало повреждение легких, как мы предположили, и никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Экспериментальная группа по сравнению с контрольной группой нуждалась в меньшем количестве дней ингаляции кислорода (в среднем 2 дня для экспериментальной группы и в среднем 4 дня для контрольной группы), имела меньшую долю пациентов, нуждающихся в ингаляции кислорода (16.67% в экспериментальной группе и 33,33% в контрольной группе) и имели меньшую частоту нежелательных явлений в виде повреждения печени, что и ожидалось (25% в экспериментальной группе и 66,67% в контрольной группе). Бромгексин и амброксол оказывают защитное действие на печень. Для сравнения, токсичность печени при приеме хлорохина/HCQ и повреждение печени при COVID-19 представляют собой высокий риск. Предварительные результаты исследования подтверждают наше предположение о том, что гидрохлорид бромгексина может оказывать хорошее влияние на лечение COVID-19.

Недавние публикации о COVID-19 привлекли внимание к возможной пользе хлорохина при лечении пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Сомнительно, может ли хлорохин лечить COVID-19 отдельно, а также действовать как профилактическое средство. Это необходимо дополнительно изучить, прежде чем массы людей начнут принимать этот относительно токсичный препарат в качестве профилактической меры. Люди были отравлены, и один человек погиб из-за передозировки хлорохином [69]. FDA сообщает, что в настоящее время проводятся исследования, чтобы выяснить, может ли хлорохин быть эффективным при лечении COVID-19.Хлорохин был одобрен для «сострадательного использования», когда пациенты находятся в опасном для жизни состоянии. Прошлые исследования хлорохина показали активность in vitro против многих различных вирусов, но не показали никакой пользы на животных моделях [70]. Хлорохин практически на всех животных моделях различных вирусных инфекций работал лишь частично или не работал [71–73]. Лечение хлорохином не предотвратило инфекцию гриппа в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании [74]. И наоборот, он очень хорошо работал in vitro [75–77].Это может указывать на то, что основной механизм действия хлорохина in vivo , заключается в воздействии на неспецифический эндосомальный путь, а не непосредственно на рецептор ACE2.

Внеклеточная концентрация перорально применяемого хлорохина, особенно в легочной ткани, in vivo , может быть недостаточно высокой, чтобы ингибировать связывание вируса посредством обсуждаемого гликозилирования связывающего кармана [38]. После распространения вирусной инфекции в организме и из-за невероятно высоких вирусных нагрузок для дальнейшей репликации вируса в основном используется неспецифический эндоцитозный путь.Это может объяснить недавний успех применения хлорохина для лечения вируса. Мы считаем, что у уже инфицированных людей необходимо комбинировать HCQ с ингибитором TMPRSS2, таким как бромгексин, чтобы полностью заблокировать проникновение вируса в клетки-хозяева. В случае профилактики важно ингибирование TMPRSS2 [26], а неспецифическое проникновение в эндосомы незначительно. Эффективное профилактическое лекарство для предотвращения проникновения вируса должно содержать, по крайней мере, либо ингибитор TMPRSS2, т.е.например, бромгексин или конкурентный ингибитор связывания АПФ2 вируса, например, пептидный ингибитор. Это предотвратит дальнейшее распространение вируса по организму хозяина. Кроме того, комбинация с менее токсичным производным хлорохина, сульфатом гидроксихлорохина, который является (помимо других функций) эффективным ингибитором эндосомальной протеазы, ингибирующим катепсин B/L, может быть благоприятной комбинацией для лечения COVID-19 средней и тяжелой степени. случаи. Добавление ингибитора 3CLpro, кверцетина, также является благоприятным дополнением.Эта комбинация полностью блокирует проникновение вируса в клетку-хозяина, блокируя проникновение, опосредованное специфическим рецептором (через бромгексин), и неспецифическое эндоцитозное проникновение вируса (через сульфат HCQ и кверцетин), а также репликацию вируса (кверцетин).

Рекомендуемая доза сульфата гидроксихлорохина для профилактики составляет 400 мг в неделю, а для лечебного лечения нагрузочная доза 800 мг (400 мг два раза в день) в первый день и 400 мг (200 мг два раза в день) в течение следующих 4 дней. [78]. Диапазон токсических доз хлорохина и HCQ близок к терапевтическому диапазону [79].В частности, поскольку производные хлорохина довольно токсичны, может быть применима комбинация с бромгексином и более низкой дозой HCQ. Известно, что комбинация ингибиторов протеазы дыхательных путей с другими противовирусными препаратами дает синергетический эффект или снижает риск резистентности. Пример показывает, что комбинация осельтамивира с ингибитором сериновой протеазы ВАРА (бензилсульфонил-d-Arg-Pro-4-амидино-бензиламид) способна подавлять репликацию вируса гриппа в эпителиальных клетках дыхательных путей человека при значительно более низких концентрациях по сравнению с лечением с помощью каждый ингибитор отдельно [80].Можно сделать вывод, что то же самое может быть применимо к предложенному здесь лекарственному применению. Бромгексин был бы ценным дополнением в сочетании с противовирусными препаратами, такими как ремдесивир. Полезную роль флавоноидных добавок, таких как кверцетин, которые способствуют ингибированию проникновения и репликации вируса, также следует рассматривать как дополнительную поддержку текущей и предлагаемой нами схемы лечения [51] (рис. )

Взаимодействие вирус-хозяин: как мы могут использовать эти механизмы для лечения SARS-CoV-2 с использованием бромгексина и/или гидроксихлорохина (HCQ) и/или кверцетина.SARS-CoV-2 использует два пути проникновения в клетки-хозяева, которые зависят от локализации протеаз, необходимых для активации S-белка. Связывание SARS-CoV-2 с клеточным рецептором ACE2 может привести к поглощению вирионов эндосомами, где белок S активируется рН-зависимой цистеиновой протеазой катепсином B/L. Активация белка S катепсином B/L может быть заблокирована HCQ и кверцетином. В качестве альтернативы белок S может быть активирован TMPRSS2, что приводит к слиянию вирусной мембраны с плазматической мембраной.Активация белка S с помощью TMPRSS2 может быть заблокирована бромгексином. Кверцетин также блокирует репликацию вируса посредством ингибирования вирусной цистеиновой протеазы 3CLpro. (

Адаптировано из Simmons et al. [24])

Резюме и перспективы

Было выдвинуто обоснование перепрофилирования существующих препаратов, а именно бромгексина в комбинации с HCQ и/или кверцетином, в качестве немедленно доступного и доступного варианта лечения или профилактическое использование в ответ на пандемию COVID-19.Похоже, борьба с COVID-19 только начинается. Во всем мире экономический ущерб от пандемии оценивается в 1 триллион долларов в 2020 году (агентство ООН по торговле и развитию, ЮНКТАД). На момент написания этой статьи признаков замедления пандемии COVID-19 все еще не наблюдается, и, учитывая более 2 000 000 зарегистрированных случаев заражения, пришло время предпринять беспрецедентные глобальные действия [2]. Он все еще находится на ранних стадиях вспышки, и у нас есть ограниченные знания о передаче и скорости мутации этого вируса.Поскольку вирус продолжает распространяться среди большего числа людей, может возникнуть больше мутаций, которые потенциально могут сделать вирус еще более вирулентным и трудным для уничтожения. По мере того, как специфические функции вирусных белков и патогенность вируса становятся более ясными, а обмен информацией о вариантах и ​​клинической информацией становится более доступным, мы можем планировать терапевтическое лечение в ближайшем будущем.

Нейтрализующие антитела и вакцины будут играть важную роль в борьбе с этой вспышкой SARS-CoV-2, но реально они станут доступными только тогда, когда будет слишком поздно.Быстрый и немедленный профилактический вариант для предотвращения или сильного лекарства для лечения прогрессирования заболевания в эти неотложные времена – это повторное использование уже существующего одобренного лекарства для использования вне зарегистрированных показаний. Таким идеальным кандидатом или комбинацией кандидатов может быть бромгексин или, предпочтительно, в комбинации с HCQ. Дальнейшая комбинация с кверцетином также может быть полезной. Во-первых, комбинация может быть использована в профилактических целях, особенно для более уязвимых людей, таких как пожилые люди, диабетики, люди с коронарными заболеваниями и люди с ослабленным иммунитетом.Здесь кверцетин может заменить HCQ. Во-вторых, эту комбинацию можно использовать для снижения вирусной нагрузки у вновь инфицированных лиц, ограничивая их способность передавать вирус и тем самым предотвращая развитие у них тяжелых или даже критических проявлений заболевания. Мы призываем научное сообщество протестировать бромгексин и предлагаемые комбинации и следовать нашему рекомендуемому подходу, чтобы также определить дополнительные идеальные кандидаты для повторного использования в соответствии с предложенными здесь критериями.

Наличие данных и материалов

Вспомогательные данные указаны и доступны.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить WEPON Pharmaceutical Group Co. Ltd. за доступ к их предварительным результатам проекта клинического исследования под названием «Оценка эффективности и безопасности таблеток бромгексина гидрохлорида в сочетании со стандартным лечением/стандартным лечением у пациентов». с подозреваемой и легкой формой новой коронавирусной пневмонии (COVID-19)», официально выпущенной в рамках клинических испытаний с регистрационным номером {“type”:”clinical-trial”,”attrs”:{“text”:”NCT04273763″,”term_id “:”NCT04273763”}}NCT04273763.

Дополнения авторов

Авторы желают, чтобы было известно, что, по их мнению, первые два автора (М.Д. и ДдВ) должны рассматриваться как соавторы. Доктор медицинских наук участвовал в написании статьи, изучении литературы и предложил препарат на основе критериев, обсуждаемых в статье. DdV участвовал в написании статьи, литературных исследованиях и иллюстрациях. GL внесла свой вклад в исследование литературы, дополнительные записи, советы и контекст. ММ предоставил литературные исследования, дополнительные записи, советы и контекст.SDS предоставила литературные исследования, дополнительные материалы, рекомендации и контекст.

Финансирование

Автор(ы) не получали специального финансирования для этой работы.

Соответствие этическим стандартам

Конфликт интересов

Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Этическое одобрение

Этическое одобрение не требуется.

Согласие на участие

Эта статья не содержит исследований с участием людей, проведенных кем-либо из авторов.

Согласие на публикацию

Информированное согласие не требуется.

Доступность кода

Неприменимо.

Сноски

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Ссылки

3. Drosten C, Gunther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, Becker S, et al. Выявление нового коронавируса у больных с тяжелым острым респираторным синдромом. N Engl J Med. 2003;348(20):1967–1976. doi: 10.1056/NEJMoa030747.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Ксиазек Т.Г., Эрдман Д., Голдсмит К.С., Заки С.Р., Перет Т., Эмери С. и др. Новый коронавирус, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом. N Engl J Med. 2003;348(20):1953–1966. doi: 10.1056/NEJMoa030781. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Заки А.М., ван Бохемен С., Бестеброер Т.М., Остерхаус А.Д., Фушье Р.А. Выделение нового коронавируса от мужчины с пневмонией в Саудовской Аравии. N Engl J Med. 2012;367(19):1814–1820. doi: 10.1056/NEJMoa1211721. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6.Горбаленя А.Е., Бейкер С.К., Барич Р.С., де Гроот Р.Дж., Дростен С., Гуляева А.А. и соавт. Вид коронавируса, связанного с тяжелым острым респираторным синдромом: классификация 2019-nCoV и присвоение ему названия SARS-CoV-2. Нат микробиол. 2020 г.: 10.1038/s41564-020-0695-z. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J и др. Новый коронавирус от пациентов с пневмонией в Китае, 2019 г. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8.Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, Dulebohn SC, Di Napoli R. Особенности, оценка и лечение коронавируса (COVID-19) Санкт-Петербург: StatPearls Publishing; 2020. [Google Академия]9. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG и др. Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. 2020;579(7798):265–269. doi: 10.1038/s41586-020-2008-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Чан Дж.Ф., Кок К.Х., Чжу З., Чу Х., То К.К., Юань С. и др. Геномная характеристика нового патогенного для человека коронавируса 2019 года, выделенного от пациента с атипичной пневмонией после посещения Ухани.Новые микробы заражают. 2020;9(1):221–236. doi: 10.1080/22221751.2020.1719902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Ли Г., Де Клерк Э. Терапевтические возможности нового коронавируса 2019 года (2019-nCoV) Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):149–150. doi: 10.1038/d41573-020-00016-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Крио-ЭМ структура шипа 2019-nCoV в конформации префузии. Science (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) 2020;367(6483):1260–1263.doi: 10.1126/science.abb2507. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Кирчдорфер Р.Н., Коттрелл К.А., Ван Н., Паллесен Дж., Яссин Х.М., Тернер Х.Л. и др. Предварительно слитая структура шиповидного белка человеческого коронавируса. Природа. 2016;531(7592):118–121. doi: 10.1038/nature17200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H и др. Геномная характеристика и эпидемиология нового коронавируса 2019 года: последствия для происхождения вируса и связывания с рецептором.Lancet (Лондон, Англия) 2020;395(10224):565–574. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Распознавание рецепторов новым коронавирусом из Ухани: анализ, основанный на десятилетних структурных исследованиях SARS. Дж Вирол. 2020 г.: 10.1128/jvi.00127-20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]16. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. Профилирование экспрессии одноклеточной РНК ACE2, предполагаемого рецептора Wuhan 2019-nCov.БиоРксив. 2020 г.: 10.1101/2020.01.26.919985. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]17. Craccower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE, et al. Ангиотензинпревращающий фермент 2 является важным регулятором функции сердца. Природа. 2002; 417 (6891): 822–828. doi: 10.1038/nature00786. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Gu J, Gong E, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong Y и др. Полиорганная инфекция и патогенез ОРВИ. J Эксперт Мед. 2005;202(3):415–424. дои: 10.1084/джем.20050828. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Хашимото Т., Перло Т., Рехман А., Тришеро Дж., Исигуро Х., Паолино М. и др. ACE2 связывает недостаточность аминокислот с микробной экологией и воспалением кишечника. Природа. 2012; 487(7408):477–481. doi: 10.1038/nature11228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Йео С., Каушал С., Йео Д. Вовлечение коронавирусов в кишечник: возможна ли фекально-оральная передача SARS-CoV-2? Ланцет Гастроэнтерол Гепатол.2020;5(4):335–337. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30048-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]21. Раньери В.М., Рубенфельд Г.Д., Томпсон Б.Т., Фергюсон Н.Д., Колдуэлл Э., Фан Э. и др. Острый респираторный дистресс-синдром: Берлинское определение. ДЖАМА. 2012;307(23):2526–2533. doi: 10.1001/jama.2012.5669. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Гаттинони Л., Чиумелло Д., Кайрони П., Бусана М., Ромитти Ф., Браззи Л. и др. Пневмония COVID-19: различное респираторное лечение для разных фенотипов? Интенсивная терапия Мед.2020 г.: 10.1007/s00134-020-06033-2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Симмонс Г., Змора П., Гирер С., Хойрих А., Пёльманн С. Протеолитическая активация спайкового белка SARS-коронавируса: режущие ферменты на переднем крае противовирусных исследований. Противовирусный рез. 2013;100(3):605–614. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.09.028. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]25. Белузар С., Милле Дж. К., Лицитра Б. Н., Уиттакер Г. Р. Механизмы проникновения коронавируса в клетки, опосредованные вирусным шиповидным белком.Вирусы. 2012;4(6):1011–1033. дои: 10.3390/v4061011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Хоффманн М., Кляйне-Вебер Х., Шредер С., Крюгер Н., Херрлер Т., Эриксен С. и др. Проникновение клеток SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Клетка. 2020 г.: 10.1016/j.cell.2020.02.052. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Ramsey ML, Nuttall J, Hart PA, от имени исследования фазы 1/2 TIT A для оценки фармакокинетики, безопасности и эффективности NI-03 у пациентов с хроническим панкреатитом: протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования по оценке Лечение камостатом при хроническом панкреатите (TACTIC) Испытания.2019;20(1):501. doi: 10.1186/s13063-019-3606-y. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]29. Zhou Y, Vedantham P, Lu K, Agudelo J, Carrion R, Nunneley JW, et al. Ингибиторы протеазы, нацеленные на проникновение коронавируса и филовируса. Противовирусный рез. 2015; 116:76–84. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.01.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Ямамото М., Мацуяма С., Ли Х., Такэда М., Кавагути Ю., Иноуэ Д.И. и др. Идентификация нафамостата как сильного ингибитора слияния мембран, опосредованного белком S-коронавируса ближневосточного респираторного синдрома, с использованием анализа слияния клеток на основе расщепленного белка.Противомикробные агенты Chemother. 2016;60(11):6532–6539. doi: 10.1128/AAC.01043-16. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Лукас Дж.М., Хайнлайн С., Ким Т., Эрнандес С.А., Малик М.С., Тру Л.Д. и др. Андроген-регулируемая протеаза TMPRSS2 активирует протеолитический каскад с участием компонентов микроокружения опухоли и способствует метастазированию рака предстательной железы. Рак Дисков. 2014;4(11):1310–1325. doi: 10.1158/2159-8290.cd-13-1010. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32.Чанг СС, Ченг АС, Чанг АБ. Безрецептурные препараты для уменьшения кашля в качестве дополнения к антибиотикам при острой пневмонии у детей и взрослых. Кокрановская система базы данных, ред. 2007; 4:Cd006088. doi: 10.1002/14651858.CD006088.pub2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Danelius E, Andersson H, Jarvoll P, Lood K, Gräfenstein J, Erdélyi M. Связывание галогенов: мощный инструмент для модуляции конформации пептидов. Биохимия. 2017;56(25):3265–3272. doi: 10.1021/acs.biochem.7b00429. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Микконен Л., Пихлаямаа П., Саху Б., Чжан Ф.П., Янне О.А. Рецептор андрогена и экспрессия андрогензависимого гена в легких. Мол Селл Эндокринол. 2010;317(1–2):14–24. doi: 10.1016/j.mce.2009.12.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Aguiar ACC, Murce E, Cortopassi WA, Pimentel AS, Almeida M, Barros DCS, et al. Аналоги хлорохина как противомалярийные кандидаты с мощной активностью in vitro и in vivo. Int J Препараты от паразитов с лекарственной устойчивостью. 2018;8(3):459–464. doi: 10.1016/j.ijpddr.2018.10.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38.Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Хлорохин является мощным ингибитором коронавирусной инфекции SARS и ее распространения. Вирол Дж. 2005;2(1):69. doi: 10.1186/1743-422X-2-69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Jang CH, Choi JH, Byun MS, Jue DM. Хлорохин ингибирует продукцию ФНО-альфа, ИЛ-1бета и ИЛ-6 из липополисахарид-стимулированных моноцитов/макрофагов человека различными способами. Ревматология (Оксфорд, Англия) 2006;45(6):703–710.doi: 10.1093/ревматология/kei282. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Golden E, Cho HY, Hofman F, Louie S, Schonthal A, Chen T. Противомалярийные препараты на основе хинолина: новый класс ингибиторов аутофагии. Нейрохирург Фокус. 2015;38:E12. doi: 10.3171/2014.12.FOCUS14748. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Ван М., Цао Р., Чжан Л., Ян С., Лю Дж., Сюй М. и др. Ремдесивир и хлорохин эффективно ингибируют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro. Сотовый рез. 2020;30(3):269–271.doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Medded L, Mailhe M, et al. Гидроксихлорохин и азитромицин для лечения COVID-19: предварительные результаты открытого нерандомизированного клинического исследования. medRxiv. 2020 г.: 10.1101/2020.03.16.20037135. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Венигер Х. Обзор побочных эффектов и токсичности хлорохина. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 1979.[Google Академия]44. Макчесни Э.В. Токсичность для животных и фармакокинетика сульфата гидроксихлорохина. Am J Med. 1983;75(1а):11–18. doi: 10.1016/0002-9343(83)91265-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Чжан Х., Пеннингер Дж.М., Ли Ю., Чжун Н., Слуцкий А.С. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) как рецептор SARS-CoV-2: молекулярные механизмы и потенциальная терапевтическая мишень. Интенсивная терапия Мед. 2020 г.: 10.1007/s00134-020-05985-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Лю Дж., Цао Р., Сюй М., Ван Х., Чжан Х., Ху Х. и др.Гидроксихлорохин, менее токсичное производное хлорохина, эффективно ингибирует инфекцию SARS-CoV-2 in vitro. Сотовый Дисков. 2020;6(1):16. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Куба К., Имаи Ю., Рао С., Гао Х., Го Ф., Гуань Б. и др. Решающая роль ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) в поражении легких, вызванном коронавирусом SARS. Нат Мед. 2005;11(8):875–879. doi: 10.1038/nm1267. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Рубио-Алиага И., Фрей И., Болл М., Гронеберг Д.А., Эйхингер Х.М., Баллинг Р. и др.Направленное разрушение гена переносчика пептидов Pept2 у мышей определяет его физиологическую роль в почках. Мол Селл Биол. 2003;23(9):3247–3252. doi: 10.1128/MCB.23.9.3247-3252.2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Ding N, Zhao K, Lan Y, Li Z, Lv X, Su J и др. Индукция атипичной аутофагии вирусом свиного гемагглютинирующего энцефаломиелита способствует репликации вируса. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:56. doi: 10.3389/fcimb.2017.00056. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50.Турк В., Стока В., Васильева О., Ренко М., Сун Т., Турк Б. и др. Цистеиновые катепсины: от структуры, функции и регуляции к новым рубежам. Биохим Биофиз Акта. 2012; 1824(1):68–88. doi: 10.1016/j.bbapap.2011.10.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Frlan R, Gobec S. Ингибиторы катепсина B. Curr Med Chem. 2006;13:2309–2327. doi: 10.2174/092986706777935122. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Schrezenmeier E, Dorner T. Механизмы действия гидроксихлорохина и хлорохина: последствия для ревматологии.Нат Рев Ревматол. 2020;16(3):155–166. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Агостини М.Л., Андрес Э.Л., Симс А.С., Грэм Р.Л., Шихан Т.П., Лу Х и др. Чувствительность коронавируса к противовирусному ремдесивиру (GS-5734) опосредована вирусной полимеразой и корректирующей экзорибонуклеазой. мБио. 2018;9(2):e00221–e318. doi: 10.1128/mBio.00221-18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Холшу М.Л., ДеБолт С., Линдквист С., Лофи К.Х., Висман Дж., Брюс Х. и другие.Первый случай нового коронавируса 2019 года в США. N Engl J Med. 2020;382(10):929–936. doi: 10.1056/NEJMoa2001191. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Фер А.Р., Перлман С. Коронавирусы: обзор их репликации и патогенеза. Methods Mol Biol (Клифтон, Нью-Джерси) 2015;1282:1–23. doi: 10.1007/978-1-4939-2438-7_1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Harcourt BH, Jukneliene D, Kanjanahaluethai A, Bechill J, Severson KM, Smith CM, et al. Идентификация продуктов репликазы коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома и характеристика активности папаиноподобной протеазы.Дж Вирол. 2004;78(24):13600–13612. doi: 10.1128/jvi.78.24.13600-13612.2004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Баес-Сантос Ю.М., Сент-Джон С.Э., Месекар А.Д. Папаиноподобная протеаза SARS-коронавируса: структура, функция и ингибирование разработанными противовирусными соединениями. Противовирусный рез. 2015; 115:21–38. doi: 10.1016/j.antiviral.2014.12.015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Чен Ю.В., Ю С-ПБ, Вонг К.Ю. Прогноз структуры 3C-подобной протеазы (3CL (pro)) SARS-CoV-2 (2019-nCoV): виртуальный скрининг выявляет велпатасвир, ледипасвир и другие кандидаты на повторное использование лекарств.F1000рез. 2020;9:129. doi: 10.1288/f1000research.22457.1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Lim J, Jeon S, Shin HY, Kim MJ, Seong YM, Lee WJ и др. Случай основного пациента, вызвавшего третичную передачу инфекции COVID-19 в Корее: применение лопинавира/ритонавира для лечения пневмонии, инфицированной COVID-19, под контролем количественной ОТ-ПЦР. J Korean Med Sci. 2020;35(6):e79. doi: 10.3346/jkms.2020.35.e79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60.Цао Б., Ван И, Вэнь Д., Лю В., Ван Дж., Фан Г. и др. Испытание лопинавира-ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелой формой Covid-19. N Engl J Med. 2020 г.: 10.1056/NEJMoa2001282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. Huynh T, Wang H, Luan B. Исследование in silico молекулярного механизма клинически ориентированных препаратов для возможного ингибирования основной протеазы SARS-CoV-2. J Phys Chem Lett. 2020;11:4413–4420. doi: 10.1021/acs.jpclett.0c00994. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62.Гулати К., Рай Н., Чаудхари С., Рэй А. Нутрицевтики при респираторных заболеваниях. Кембридж: Академическая пресса; 2016. С. 75–86. [Google Академия] 63. Хан С., Маллампалли Р.К. Роль сурфактанта в заболеваниях легких и защите организма от легочных инфекций. Энн Ам Торак Соц. 2015;12(5):765–774. doi: 10.1513/AnnalsATS.201411-507FR. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Plomer M, de Zeeuw J. Больше, чем отхаркивающее средство: новые научные данные об амброксоле в контексте лечения бронхолегочных заболеваний.MMW Fortschritte der Medizin. 2017; 159 (Приложение 5): 22–33. doi: 10.1007/s15006-017-9805-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Gao X, Huang Y, Han Y, Bai C-X, Wang G. Защитные эффекты амброксола при пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у крыс. Arch Med Sci. 2011;7(3):405–413. doi: 10.5114/aoms.2011.23403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Laporte M, Naesens L. Протеазы дыхательных путей: новая мишень для лечения гриппа и других респираторных вирусных инфекций. Карр Опин Вирол.2017;24:16–24. doi: 10.1016/j.coviro.2017.03.018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71. Кейартс Э., Ли С., Вийген Л., Рисман Э., Вербек Дж., Ван Ранст М. и соавт. Противовирусная активность хлорохина против инфекции человеческого коронавируса OC43 у новорожденных мышей. Противомикробные агенты Chemother. 2009;53(8):3416–3421. doi: 10.1128/aac.01509-08. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Тан Ю.В., Ям В.К., Сунь Дж., Чу Дж.Дж.Х. Оценка хлорохина как противовирусного средства широкого действия против болезней рук, ящура и рта.Противовирусный рез. 2018; 149: 143–149. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.11.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Yan Y, Zou Z, Sun Y, Li X, Xu K-F, Wei Y и др. Противомалярийный препарат хлорохин высокоэффективен при лечении инфекции, вызванной вирусом птичьего гриппа A H5N1, на животных моделях. Сотовый рез. 2013;23(2):300–302. doi: 10.1038/cr.2012.165. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Патон Н.И., Ли Л., Сюй Ю., Оой Э.Е., Чунг Ю.Б., Арчулета С. и др. Хлорохин для профилактики гриппа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Ланцет Infect Dis. 2011;11(9):677–683. doi: 10.1016/S1473-3099(11)70065-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Симидзу Ю., Ямамото С., Хомма М., Исида Н. Влияние хлорохина на рост вирусов животных. Archiv für die gesamte Virusforschung. 1972; 36 (1): 93–104. doi: 10.1007/BF01250299. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro ингибирование коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома хлорохином. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264–268.doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.085. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Инглот АД. Сравнение противовирусной активности in vitro некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов. Джей Ген Вирол. 1969;4(2):203–214. doi: 10.1099/0022-1317-4-2-203. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. Противовирусная активность in vitro и прогноз оптимизированной схемы дозирования гидроксихлорохина для лечения тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) Clin Infect Dis.2020 г.: 10.1093/cid/ciaa237. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Хороший МИ, Шейдер РИ. Летальность и поведенческие побочные эффекты хлорохина. J Clin Psychopharmacol. 1982;2(1):40–47. doi: 10.1097/00004714-198202000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Bottcher-Friebertshauser E, Lu Y, Meyer D, Sielaff F, Steinmetzer T, Klenk HD, et al. Активирующие гемагглютинин протеазы клетки-хозяина представляют собой многообещающие лекарственные мишени для лечения инфекций, вызванных вирусами гриппа А и В.вакцина. 2012;30(51):7374–7380. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.10.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Бромгексин плюс окситетрациклин: влияние комбинированного введения на реологические свойства слизи мини-свиней | Журнал фармации и фармакологии

Получить помощь с доступом

Институциональный доступ

Доступ к контенту с ограниченным доступом в Oxford Academic часто предоставляется посредством институциональных подписок и покупок.Если вы являетесь членом учреждения с активной учетной записью, вы можете получить доступ к контенту следующими способами:

Доступ на основе IP

Как правило, доступ предоставляется через институциональную сеть к диапазону IP-адресов. Эта аутентификация происходит автоматически, и невозможно выйти из учетной записи с проверкой подлинности IP.

Войдите через свое учреждение

Выберите этот вариант, чтобы получить удаленный доступ за пределами вашего учреждения.

Технология Shibboleth/Open Athens используется для обеспечения единого входа между веб-сайтом вашего учебного заведения и Oxford Academic.

  1. Щелкните Войти через свое учреждение.
  2. Выберите свое учреждение из предоставленного списка, после чего вы перейдете на веб-сайт вашего учреждения для входа в систему.
  3. При посещении сайта учреждения используйте учетные данные, предоставленные вашим учреждением.Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
  4. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если вашего учреждения нет в списке или вы не можете войти на веб-сайт своего учреждения, обратитесь к своему библиотекарю или администратору.

Вход с помощью читательского билета

Введите номер своего читательского билета, чтобы войти в систему. Если вы не можете войти в систему, обратитесь к своему библиотекарю.

Члены общества

Многие общества предлагают своим членам доступ к своим журналам с помощью единого входа между веб-сайтом общества и Oxford Academic. Из журнала Oxford Academic:

  1. Щелкните Войти через сайт сообщества.
  2. При посещении сайта общества используйте учетные данные, предоставленные этим обществом. Не используйте личную учетную запись Oxford Academic.
  3. После успешного входа вы вернетесь в Oxford Academic.

Если у вас нет учетной записи сообщества или вы забыли свое имя пользователя или пароль, обратитесь в свое общество.

Некоторые общества используют личные аккаунты Oxford Academic для своих членов.

Личный кабинет

Личную учетную запись можно использовать для получения оповещений по электронной почте, сохранения результатов поиска, покупки контента и активации подписок.

Некоторые общества используют личные учетные записи Oxford Academic для предоставления доступа своим членам.

Институциональная администрация

Для библиотекарей и администраторов ваша личная учетная запись также предоставляет доступ к управлению институциональной учетной записью. Здесь вы найдете параметры для просмотра и активации подписок, управления институциональными настройками и параметрами доступа, доступа к статистике использования и т. д.

Просмотр ваших зарегистрированных учетных записей

Вы можете одновременно войти в свою личную учетную запись и учетную запись своего учреждения.Щелкните значок учетной записи в левом верхнем углу, чтобы просмотреть учетные записи, в которые вы вошли, и получить доступ к функциям управления учетной записью.

Выполнен вход, но нет доступа к содержимому

Oxford Academic предлагает широкий ассортимент продукции. Подписка учреждения может не распространяться на контент, к которому вы пытаетесь получить доступ. Если вы считаете, что у вас должен быть доступ к этому контенту, обратитесь к своему библиотекарю.

Бромгексина гидрохлорид, антиоксидант (CAS 611-75-6) (ab143585)

Обзор

  • Название продукта

    Бромгексина гидрохлорид, антиоксидант

  • Описание

    Муколитик, антиоксидант

  • Биологическое описание

    Муколитическое, антиоксидантное средство.Амброксол (ab141778) пролекарство. Ингибирует NO-зависимую активацию растворимой гуанилатциклазы. Проявляет секретолитическое действие in vivo. Перорально активен.
  • Чистота

    > 98%

  • Номер CAS

    611-75-6

  • Химическая структура

Свойства

  • Химическое название

    2,4-Дибром-6-[[циклогексил(метил)амино]метил]анилина гидрохлорид

  • Молекулярный вес

    412.59

  • Молекулярная формула

    C 14 H 20 Br 2 N 2 .HCl

  • Идентификатор PubChem

    5702220

  • Инструкции по хранению

    Хранить при комнатной температуре. Продукт может храниться до 12 месяцев.

  • Обзор растворимости

    Растворим в этаноле до 10 мМ и в ДМСО до 10 мМ

  • Обращение с

    По возможности следует готовить и использовать растворы в тот же день.Тем не менее, если вам необходимо приготовить исходные растворы заранее, мы рекомендуем хранить раствор в виде аликвот в плотно закрытых флаконах при температуре -20°C. Как правило, их можно использовать до одного месяца. Перед использованием и перед открытием флакона мы рекомендуем дать продукту уравновеситься до комнатной температуры в течение не менее 1 часа.

    Нужен совет по растворимости, использованию и обращению? Пожалуйста, посетите нашу страницу часто задаваемых вопросов (FAQ) для получения более подробной информации.

  • УЛЫБКИ

    CN(CC1=CC(=CC(=C1N)Br)Br)C2CCCCC2.Кл

  • Источник

  • Области исследований

Протоколы

Насколько нам известно, для этого продукта не требуются индивидуальные протоколы. Пожалуйста, попробуйте стандартные протоколы, перечисленные ниже, и сообщите нам, как у вас дела.

Щелкните здесь для просмотра общих протоколов

Спецификации и документы

  • скачать паспорт безопасности

    Страна/регионВыберите страну/регион

    ЯзыкВыберите язык

  • Скачать спецификацию

Ссылки (0)

ab143585 еще не упоминался конкретно ни в каких публикациях.

Отзывы клиентов и ответы на вопросы

(PDF) Переоценка мукоактивной активности и клинической эффективности бромгексина

6. Dhankhar S, Kaur R, Ruhil S, Balhara M, Dhankhar S, Chhillar AK. Обзор

Justicia adhatoda: потенциальный источник натуральной медицины. Afr J Plant Sci.

2011;5:620–7.

7. Амин А.Х., Мехта Д.Р. Бронхорасширяющий алкалоид (вазицинон) из Adhatoda

vasica Nees.Природа. 1959; 184:1317.

8. Меркер Х.Ю. Электронно-микроскопический Untersuchungen über die Wirkung

N-циклогексил-N-метил-(2-амино-3,5-дибромбензил)-аммонийхлорид

auf das Bronchialepithel der Ratte. Арцнейм Форш (лекарственные препараты). 1966; 16: 509–16.

9. Gieseking R, Baldamus U. Электронный микроскопический анализ

menschlichen bronchialsschleimhaut nach behandlung mit Bisolvon. Бейтр

Клин Туберк. 1968; 137:1–18.

10.Янатуйнен М., Корхонен Л.К. Влияние замещенного бензиламина (Бисольвон®)

на продукцию слизистых веществ. Арка Наунин Шмидебергс Фармакол. 1969 год;

265:112–7.

11. Gil J, Thurnheer U. Морфометрическая оценка ультраструктурных изменений в

альвеолярных клетках II типа легких крыс, полученных с помощью бромгексина. Дыхание. 1971 год;

28:438–56.

12. Harada Y, Sasaki H, Gaafar H. Влияние отхаркивающего средства на слизистую оболочку трахеи.

Электронно-микроскопическое исследование.ОРЛ. 1977; 39: 113–21.

13. Lorenz U, Rüttgers H, Fux G, Kubli F. Индукция легочного сурфактанта плода

метаболитом бромгексина VIII. Am J Акушер-гинеколог. 1974; 119:1126–8.

14. Von Wichert P, Bavendamm U, Von Teichmann M, Müller G, Thalheim E,

Wilke A, et al. Повышение включения жирных кислот в фосфолипиды

легких и печени кроликов под влиянием бромгексина и

амброксола. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1977; 297: 269–73.

15. Крими П., Зупо С., Мантеллини Э., Мереу С., Крими Э., Виньоло С. и др. Влияние

бромгексина на концентрацию фосфолипидов в бронхиальном и

бронхоальвеолярном лаваже. Пан Мед. 1986; 28: 303–5.

16. Pamplona R. Мембранные фосфолипиды, липоксидативное повреждение и молекулярная целостность

: причинная роль в старении и долголетии. Биохим Биофиз Акта. 2008 г.;

1777:1249–62.

17. Чентанни С., Сантус П., Ди Марко Ф., Фумагалли Ф., Зарини С., Сала А.Потенциальная роль токоферола при астме и аллергии: модификация лейкотриенового пути. Биопрепараты. 2001; 15:81–86.

18. Flavell Matts SG, Zorbala-Mallios H, Southgate J. Волокнистые системы мокроты при

обострениях давнего заболевания легких. Сравнение антибиотиков

и бромгексина (Бисольван). Clin Trials J. 1973; 10: 75–80.

19. Bürgi H. Изменения в системе волокон и вязкости мокроты при бронхите

при лечении бромгексином и гвайфенезином (глицериловый эфир гваякола).

Scand J Res Dis. 1974; 90 (с): 81–5.

20. Шимура С., Окубо Т., Маэда С., Аоки Т., Томиока М., Шиндо Ю. и др. Влияние отхаркивающих средств

на релаксационное поведение вязкоупругости мокроты in vivo.

Биореология. 1983; 20: 677–83.

21. Ленглендс JHM. Двойное слепое клиническое исследование бромгексина как муколитического препарата

при хроническом бронхите. Ланцет. 1970; 295: 448–50.

22. Старк Э. Контролируемое исследование влияния бромгексина на симптомы

амбулаторных больных хроническим бронхитом.Грудь Br J Dis. 1973; 67: 49–60.

23. Götz H, Fischer M. Verhalten der elektroforetisch, biochemisch und

иммунологические определения белков мокроты при секретолизе.

Клин Чим Acta. 1970; 30: 53–64.

24. Кадо М. Местный иммунитет в органах дыхания: иммуноглобулин

и

лизоцим в бронхиальных смывах. Япончик J Chest Dis. 1976; 35:893.

25. Томсон М.Л., Павия Д., Грегг И., Старк Дж.Е. Бромгексин и мукоцилиарный клиренс

при хроническом бронхите.Брит Джей Ди Грудь. 1974; 68: 21–7.

26. Павия Д., Кларк С.В., Томсон М.Л. Влияние муколитических и отхаркивающих средств

на трахеобронхиальный клиренс при хроническом бронхите. Am Rev Respir

Дис. 1979;119:57.

27. Martin GP, ​​Loveday BE, Marriott C. Бромгексин плюс окситетрациклин: влияние

комбинированного введения на реологические свойства слизи

мини-свиньи. Дж Фарм Фармакол. 1993; 45: 126–30.

28. Бергонь-Березин Э., Пьер Ж., Доурново П.Влияние муколитического средства (бромгексин)

на прохождение эритромицина в бронхиальный секрет. Терапия. 1979; 34:

705–11.

29. Роа младший CC, Дантес РБ. Клиническая эффективность комбинации бромгексина

и амоксициллина при инфекциях нижних дыхательных путей. Рандомизированное контролируемое исследование

. Арцнаймиттельфоршунг. 1995; 45: 267–72.

30. Лал С., Бхалла К.К. Контролируемое исследование бромгексина («Бисольвон») у амбулаторных больных

с хроническим бронхитом.Curr Med Res Opin. 1975; 3: 63–7.

31. Iaia E, Marenco G. Эффективность и переносимость новой формы бромгексина в гранулах

по сравнению с гранулятом собрерола у пациентов с хроническими обструктивными

бронхопневмопатиями. Мед Торак. 1990; 12: 215–8.

32. Nesswetha W. Критерии тестирования наркотиков в производственной практике, продемонстрированные

средством от кашля. Арцнаймиттельфоршунг. 1967; 17: 1324–6.

33. Гент М., Ноулсон П.А., Райм Ф.Дж. Влияние бромгексина на вентиляционную способность

у больных с различными заболеваниями органов грудной клетки.Ланцет. 1969; 2 (7630): 1094–6.

34. Hamilton WF, Palmer KNV, Gent M. Отхаркивающее действие бромгексина при хроническом

обструктивном бронхите. Br Med J. 1970;3(5715):260–1.

35. Christensen F, Kjer J, Ryskjaer S, Arseth-Hansen P. Бромгексин при хроническом

бронхите. Br Med J. 1970;4(5727):117.

36. Condie R. Оценка в общей практике бромгексина при лечении

хронического бронхита. Практик. 1971; 207: 672–6.

37.Мэттс СГ. Сравнительное исследование бромгексина гидрохлорида и окситетрациклина при остром

и хроническом бронхите. Бр Дж. Клин Практ. 1974; 28: 403–5.

38. Армстронг МЛ. Двойное слепое перекрестное исследование бромгексина (Бисольвона) в лечении хронического бронхита

. Мед J Aust. 1976;1:612,614–615, 617.

39. Valenti S, Marenco G. Итальянское многоцентровое исследование лечения

хронической обструктивной болезни легких бромгексином. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

.Дыхание. 1989; 56:11–5.

40. Бьенвенидо Д., Алора, доктор медицины. Амоксициллин-бромгексин в лечении

бронхиальной инфекции. Фил Дж. Интерн Мед. 1990; 28: 227–33.

41. Olivieri D, Ciaccia A, Marangio E, Marsico S, Todisco T, Del Vita M. Роль

бромгексина в обострениях бронхоэктатической болезни. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование

по сравнению с плацебо. Дыхание. 1991; 58: 117–21.

42. Aylward M. Двойное слепое сравнение между пациентами S-

карбоксиметилцистеина и бромгексина при хроническом обструктивном бронхите.

Curr Med Res Opin. 1973; 1: 219–27.

43. Барт А., Ованнисян А., Джамалян К., Нариманян М. Противокашлевое действие фиксированной комбинации

Justicia adhatoda, Echinacea purpurea и

экстрактов элеутерококка колючего у пациентов с острой инфекцией верхних дыхательных путей

: сравнительный анализ, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование

. Фитомедицина. 2015;22:1195–200.

44. Тарантино А., Стура М., Маренко Г., Лепру Г.Б., Кремонези Г.Преимущества лечения

бромексимом при остром синусите у младенцев. Мин. пед. 1988; 40: 649–52.

45. Молина Л. Применение Na-274 при бронхопневмонии у детей раннего возраста. Мед Клин. 1970 г.;

104:63–6.

46. Фернандес Дж.К.М. Значение отхаркивающе-секретолитической терапии бромгексином

в педиатрии. Фолья Медика. 1973; 67: 907–10.

47. Брезина З., Стахова Х. Бизолван в лечении бронхита у детей. Стад

Пневмол Фтисеол Цехослов.1973; 33: 632–4.

48. Окамото К., Шино К., Одзаки Х., Мураками Ю., Сакаи. Результаты применения

мелких гранул бисольвана при респираторных заболеваниях у детей. Новые препараты Clin Med.

1981;30:2127–32.

49. Кога М., Сайто Ю. Клинические испытания мелких гранул бисольвона при респираторных заболеваниях у детей

. Новые препараты Clin Med. 1981; 30: 1269–76.

50. Camurri S, Marenco G. Клиническая оценка эффективности и переносимости

новой фармацевтической формы гранул бромгексина по сравнению с

гранулами N-ацетилцистеина у детей с острым бронхитом.Газа Мед Итал.

1990; 149:45–8.

51. Azzollini E, Bosi M, Mantegazza M, Piceci E, Careddu P. Sobrerol (собрепин®)

вводят капельно детям с острой гиперсекреторной бронхолегочной болезнью

. Клин Трейлз Дж. 1990; 27: 241–9.

52. Boner AL, Antolini I, Valletta EA, Andreoli A, Mengoni M. Лечение инфекций верхних

и нижних дыхательных путей у детей комбинацией цефалексина

плюс бромгексин: отчет о 100 случаях.Наркотики Exp Clin Res. 1984; 10: 455–8.

53. Рубин Б.К. Поверхностные свойства респираторных выделений: связь с транспортом слизи

. В: Баум Г.Л., Приэль З., Рот В., Лирон Н., Остфельд Э.Дж., редакторы. Реснички,

слизь и мукоцилиарные взаимодействия. Нью-Йорк: Марсель Дреккер; 1998; 317–24.

54. Рубин Б.К. Разработка клинических испытаний для оценки терапии очистки от слизи.

Респиратор. 2007; 52: 1348–1361.

55. Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Лекарства, отпускаемые без рецепта (OTC) для

острого кашля у детей и взрослых в общественных условиях.Кокрановская база данных

Syst Rev. 2014;24(11):CD001831.

56. Wilkinson M, Sugumar K, Milan SJ, Hart A, Crockett A, Crossingham I. Муколитики

для лечения бронхоэктазов. Кокрановская система базы данных, ред. 2014; 2(5):CD001289.

57. Комитет по оценке рисков фармаконадзора (PRAC) Пересмотренный отчет об оценке

: Лекарственные препараты, содержащие амброксол и бромгексин. www.

ema.europa.eu (последний доступ в октябре 2016 г.).

58. Уорк П. Бронхит (острый).Клин Эвид. 2015;7:1508.

Занаси и др. Мультидисциплинарная респираторная медицина (2017) 12:7 Страница 14 из 14

Эпинефрин и бромгексин в амбулаторном лечении бронхиолита

Тип статьи: Исследовательская статья

Авторы: Саррелл, Э. Майкл | Мейерович, Джозеф

Место работы: Педиатрический амбулаторный центр, Служба общего здравоохранения, Петах-Тиква, Израиль | Институт Джесси З. и Сары Ли Шафер Эндокринология и диабет, Национальный центр детского диабета, Шнайдер Детский медицинский центр Израиля, Петах-Тиква, и Саклеровский факультет Медицина, Тель-Авивский университет, Тель-Авив, Израиль

Примечание: [] Адрес для переписки: Dr.Э. Майкл Саррелл, доктор медицины, ул. Ха’Ирис, 7, Мошав Ган Хаим, 44910, Израиль. Тел.: +972 9 7409610; +972 544289279; Факс: +972 9 7403196; Электронная почта: [email protected]

Резюме: Цель исследования состояла в том, чтобы исследовать полезность объединения ингаляции эпинефрина с бромгексином, муколитическим средством, для лечения вирусный бронхиолит в амбулаторных условиях. рандомизированный двойной слепой, был использован плацебо-контролируемый дизайн параллельных групп. Триста тридцать пациенты в возрасте 1–14 месяцев с респираторно-синцитиальным вирусным бронхиолитом посещающих две основные педиатрические поликлиники, были случайным образом распределены получить лечение (влажный распыляемый аэрозоль) одноизомерным адреналином разведенный (1:1000) либо в 2 мл, либо в 2.5 мл (по возрасту) 0,9% физиологический раствор (контроль группа) или 2 мл или 2,5 мл бромгексина (исследуемая группа), или 2 мл или 2,5 мл 0,9% только физиологический раствор (группа плацебо) (n=110 каждая). Лечение проводилось три раз в день в течение 7 дней. Первичными критериями исхода были изменения бронхиолита. оценка дневника лица, осуществляющего уход, и результаты пульсоксиметрии; вторичные показатели результатов были посещения отделений неотложной помощи/госпитализации и связанные с болезнью потери дни ухода за больными или рабочие дни (родители). Исходный фон и клинические характеристики были одинаковыми во всех группах.Исследовательская группа значительно более низкие баллы в дневнике лица, осуществляющего уход за больными бронхиолитом, чем в контрольной группе и группе плацебо. во все моменты времени (P<0,0001), значительно больше улучшение результатов пульсоксиметрии на 2-й и 4-й дни (P = 0,034 и 0,003 соответственно) и меньше дней, пропущенных в детском саду/на работе. Там существенных различий в частоте госпитализаций не было, но снижение риска был самым низким в исследуемой группе. У детей с бронхиолитом лечение ингаляционный эпинефрин и бромгексин, по-видимому, приводят к более быстрому клиническому лучше, чем только адреналин, тем самым уменьшая бремя ухода.

Ключевые слова: бромгексин, бронхиолит, адреналин, дети, многоцентровое рандомизированное контрольное исследование, ингаляция через небулайзер, РСВ

DOI: 10.3233/JPI-2010-0273

5, нет. 4, стр. 377-384, 2010

Поступила в редакцию 6 ноября 2009 г.

|

Принято 2 июля 2010 г.

|

Опубликовано: 2010

Цена: 27,50 евро

Войдите или зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть или приобрести мгновенный доступ

Патент США на водную композицию, содержащую бромгексин. Патент (Патент № 9,220,693, выдан 29 декабря 2015 г.)

Известно, что бромгексин является синтетическим производным активного вещества растительного происхождения вазицина.Оказывает секретолитическое и секретомоторное действие в области бронхиального тракта. Клинические испытания показали, что он облегчает кашель и способствует отхаркиванию мокроты. Снижая вязкость и активируя мерцательный эпителий, способствует выведению слизи. Следовательно, бромгексин используют для секретолитической терапии при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, связанных с нарушением образования и транспорта слизистой оболочки.

Также известно, что гидрохлорид бромгексина подвергается медленному процессу разложения при хранении.Согласно Европейской монографии по гидрохлориду бромгексина (Ph Eur monograph 0706), продуктами разложения являются, в частности, (А) (2-амино-3,5-дибромфенил)метанол, (В) 2-амино-3,5- дибромбензальдегид, (C) N-(2-аминобензил)-N-метилциклогексанамин, (D) N-(2-амино-5-бромбензил)-N-метилциклогексанамин и (E) (3RS)-6,8-дибром -3-циклогексил-3-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ий.

Для стабилизации композиции, содержащей бромгексин, в JP 10101581 говорится об использовании восстановителей и/или хелатирующих комплексообразователей.

JP 200281562 и JP 2007119453 описывают использование сахарных спиртов для стабилизации композиции, содержащей бромгексин. JP 63313725 описывает мальтит как особенно подходящий стабилизатор. В JP 10036292 и JP 10306038 в качестве дополнительного преимущества сахарных спиртов указывается тот факт, что они маскируют горький привкус, присущий бромгексину.

Особенно стабильная водная композиция, содержащая бромгексин, продается под названием Bisolvon® Sough Syrup (раствор для приема). Эта композиция содержит гидрохлорид бромгексина (8 мг/5 мл), сироп мальтита, бензойную кислоту, левоментол, сукралозу, ароматизаторы и воду очищенную.

Задачей настоящего изобретения было создание водного раствора бромгексина, который характеризуется особенно высокой стабильностью, т.е. особенно низкой скоростью разложения бромгексина. Это предназначено, в частности, для получения композиции, подходящей для упаковки в упаковки из фольги. Кроме того, композиция согласно изобретению должна, по возможности, характеризоваться тем, что она адекватно маскирует горький вкус бромгексина. Кроме того, композиция согласно изобретению должна, по возможности, также характеризоваться текстурой, обеспечивающей подходящее ощущение во рту.

Согласно изобретению эти проблемы решает водная композиция, содержащая бромгексин, содержащая количество сахарных спиртов менее 10 г в расчете на 100 мл растворенной в ней композиции.

Композиции согласно изобретению неожиданно характеризуются, несмотря на небольшое количество сахарных спиртов, подходящих для стабилизации, очень низкой скоростью разложения бромгексина. Следовательно, нет необходимости в добавлении восстанавливающих агентов и/или хелатных комплексообразующих агентов, описанных в предшествующем уровне техники.

Композиции согласно изобретению особенно подходят в качестве эликсира от кашля или сиропа от кашля благодаря известному действию бромгексина.

Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции по изобретению, как определено здесь, для секретолитической терапии при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях.

В рамках настоящего изобретения термин «бромгексин» означает гидрохлорид N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексанамина.

Обычно композиции согласно изобретению содержат бромгексин в количестве от 0,04 до 0,4 г на 100 мл композиции. Количество бромгексина, указанное в каждом случае, относится к количеству используемой соли. Предпочтительно композиции согласно изобретению содержат бромгексин в количестве от 0,08 до 0,32 г, например в количестве 0,16 г, в каждом случае из расчета на 100 мл композиции.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к композициям согласно изобретению, которые содержат бромгексин в качестве единственного активного ингредиента, т.е.е. так называемые монопрепараты.

В рамках настоящего изобретения термин «сахароспирт» обозначает соединения, которые могут быть получены восстановлением сахарида, в частности моно- или дисахарида. Примеры сахарных спиртов, обычно используемых в качестве добавок в фармацевтических композициях, включают сорбит, ксилит, мальтит, изомальт, маннит, треитол, эритрит и арабит.

Количество сахарных спиртов в композициях согласно изобретению составляет менее 10 г на 100 мл композиции.Предпочтительно количество сахарных спиртов в композициях согласно изобретению составляет менее 5 г и наиболее предпочтительно менее 1 г в каждом случае из расчета на 100 мл композиции. Один конкретный вариант осуществления изобретения относится к композициям, не содержащим сахарных спиртов.

В рамках настоящего изобретения термин «водные композиции» означает жидкие композиции, растворитель которых состоит из воды по меньшей мере на 50 мас.%. Остальную часть растворителя обычно выбирают из спиртов, таких как этанол, полиэтиленгликоль (макрогол), пропиленгликоль и глицерин.Однако термин «водные композиции» предпочтительно обозначает композиции, в которых растворители состоят по меньшей мере на 80% по весу и более предпочтительно по меньшей мере на 90% по весу из воды. Один конкретный вариант осуществления относится к композиции согласно изобретению, в которой растворитель состоит исключительно из воды. Такие композиции не содержат спирта и, таким образом, принципиально подходят для применения у детей.

Доля растворителя в композиции согласно изобретению обычно составляет не менее 50% по весу.Композиции согласно изобретению предпочтительно характеризуются содержанием растворителя по меньшей мере 70% по массе и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% по массе. Композиции согласно изобретению также допускают содержание растворителя по меньшей мере 90 или по меньшей мере 95 мас.% благодаря тому, что они не содержат сахарных спиртов для стабилизации.

Обычно композиции согласно изобретению содержат подходящий загуститель. Таким образом, композиции согласно изобретению могут быть доведены до требуемой вязкости в зависимости от желаемой формы препарата.В результате композиции по изобретению содержат загуститель в количестве, подходящем для достижения желаемой вязкости. Обычно композиции по изобретению содержат загуститель в количестве от 0,05 до 5 г из расчета на 100 мл композиции по изобретению. Подходящие загустители выбирают, например, из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), метилцеллюлозы (МЦ), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и метилэтилцеллюлозы (МЭЦ).Предпочтительно загустители выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ). В частности, загуститель, используемый согласно изобретению, представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу.

Композиции по изобретению обычно характеризуются вязкостью в диапазоне от 50 мПа·с до 30 Па·с при температуре 20°C.

Один конкретный вариант осуществления относится к композиции по изобретению, где композиция представляет эликсир или сироп от кашля.Эти специальные лекарственные формы обычно имеют вязкость по меньшей мере 100 мПа·с и, в частности, по меньшей мере 120 мПа·с, в каждом случае при температуре 20°С. Количество присутствующего загустителя обычно находится в диапазоне от 0,1 до 1 г на 100 мл композиции по изобретению.

Обычно композиции согласно изобретению содержат подходящий подсластитель. Предпочтительно согласно изобретению используют подсластители, отличные от сахарных спиртов, т.е. в этом варианте композиции согласно изобретению не содержат сахарных спиртов.

Подходящие подсластители выбирают, например, из сукралозы, ацесульфама, аспартама, цикламата, сахарина, изомальта, мальтита, ксилита, лактита, эритрита, алитама, тауматина и неогесперидина дигидрохалкона. Предпочтительно используют сукралозу, ацесульфам, аспартам, цикламат, сахарин, алитам, тауматин и неогесперидин дигидрохалкон. Подсластитель сукралоза является особенно предпочтительной.

Композиции согласно изобретению обычно содержат подсластитель в количестве 0.от 01 г до 10 г в расчете на 100 мл композиции. Предпочтительно композиции согласно изобретению содержат подсластитель в количестве от 0,1 до 1 г и особенно предпочтительно в количестве от 0,1 до 0,5 г, в каждом случае из расчета на 100 мл композиции согласно изобретению.

Обычно композиции по изобретению содержат подходящий консервант.

По соображениям ясности термин «консервант», используемый здесь, не относится к сахарным спиртам, которые, как известно, также обладают консервирующим эффектом.

Примеры подходящих консервантов включают бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, серную кислоту или их соли. В частности, бензойная кислота оказалась подходящим консервантом для композиций, содержащих бромгексин.

Композиции согласно изобретению обычно содержат консервант в количестве от 0,005 до 0,5 г на 100 мл композиции. Предпочтительно композиции по изобретению содержат консервант в количестве от 0,01 до 0,1 г, особенно предпочтительно 0.02 по 0,05 г в расчете на 100 мл композиции в каждом случае.

Обычно композиции согласно изобретению имеют рН в диапазоне от 2,0 до 6,0, предпочтительно от 2,5 до 4,5. Особенно предпочтительно, чтобы рН композиций согласно изобретению находился в диапазоне от 3,0 до 4,0.

Подходящими регуляторами кислотности являются, например, яблочная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, ортофосфорная кислота, метавинная кислота, адипиновая кислота или янтарная кислота.

Если в качестве консерванта в композициях согласно изобретению используется кислота или ее соль, обычно нет необходимости использовать дополнительный регулятор кислотности.Таким образом, в этом конкретном варианте осуществления композиция согласно изобретению обычно не содержит регулятор кислотности.

В другом предпочтительном воплощении композиция по изобретению не содержит каких-либо восстановителей и/или хелатирующих комплексообразователей, таких как винная кислота, ЭДТА и т.п.

Композиция по одному из предыдущих пунктов, состоящая из:

    • а) бромгексина в количестве от 0,04 г до 0,4 г,
    • б) загустителя в количестве 0.от 005 г до 5 г,
    • c) подсластитель в количестве от 0,01 г до 10 г,
    • d) другие подходящие добавки, выбранные из консервантов, регуляторов кислотности, пеногасителей, ароматизаторов и красителей, в количестве от 0 до 10 г и
    • e) вода до 100 мл.

Что касается предпочтительного количества и характера компонентов этого специального варианта осуществления, применимы замечания, сделанные ранее.

Подходящие пеногасители, такие как, например, симетикон, известны специалистам в данной области техники.

Подходящие ароматизаторы и красители известны специалисту.

Композиции в соответствии с изобретением готовятся с использованием обычных методов составления рецептур. Неважно, смешиваются ли компоненты композиции согласно изобретению вместе одновременно или последовательно. Точно так же не важен порядок, в котором это делается. Ингредиенты композиции по изобретению могут быть приготовлены в чистом виде, в виде растворов или в виде частичных композиций, которые уже содержат несколько ингредиентов композиции по изобретению.

Благодаря своей высокой стабильности композиции согласно изобретению подходят для переноса во все обычные формы упаковки. В частности, благодаря своей высокой стабильности композиции согласно изобретению также пригодны для переливания в химически инертные упаковки из фольги, помимо обычного розлива в стеклянные емкости. Подходящие фольги коммерчески доступны. В частности, ламинированная фольга, такая как те, которые имеются в продаже под торговыми марками Aclar® или Barex®, например, подходят для упаковки в фольгу композиций согласно изобретению.

Далее изобретение поясняется более подробно посредством неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ (А) Пример получения

Гидроксиэтилцеллюлозу добавляли к 60 мл воды при перемешивании при 20-25°С. Полученную таким образом смесь перемешивали еще 30 мин. и затем нагревают примерно до 85°С при перемешивании в течение 60 мин. Затем добавляли бензойную кислоту (25,4 мг) и смесь перемешивали еще 10 мин. Затем добавляли 35 мл воды и охлаждали раствор до 60°С.Добавляли гидрохлорид бромгексина (160 мг) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем раствор охлаждали до 50°С, добавляли сукралозу (225 мг) и смесь перемешивали в течение 10 мин. После этого смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли ароматизаторы (41 мг). Еще через 30 мин. при перемешивании смесь доводили до общего объема 100 мл добавлением воды. Затем полученную композицию перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и расфасовывали по пакетикам на фасовочной машине или разливали в бутылки из коричневого стекла.

Полученная таким образом композиция по изобретению имеет вязкость 135 мПа·с. Вязкость определяли при температуре 20°С с использованием вискозиметра с падающим шариком в соответствии с методом, описанным в Европейской фармакопее (Европейская фармакопея, 6-е издание, стр. 84, глава 2.2.49).

(B) Исследования стабильности

Для исследования стабильности композицию, полученную в (A), и композицию, соответствующую сиропу от кашля Bisolvon® (сравнительный пример), упаковывали в упаковку из фольги (сделанную из фольги Barex® производства DanaPak ) и в стандартной коммерческой бутылке из коричневого стекла.Стабильность композиции в контролируемых условиях хранения (30°С, относительная влажность 75%) оценивали с использованием продукта разложения Е ((3RS)-6,8-дибром-3-циклогексил-3-метил-1,2,3 ,4-тетрагидрохиназолин-3-ий), описанный в Европейской монографии. Для этого содержание продукта разложения Е в образцах определяли методами ВЭЖХ и УФ-детектирования.

Ниже представлены результаты этого расследования.

а) Сироп от кашля Bisolvon® (сравнительный пример)

Состав: бромгексина гидрохлорид (0.16 г/100 мл), мальтит жидкий (50 г), бензойная кислота (0,13 г/100 мл), ароматизаторы, вода.

Упаковка из фольги: 12 дней 1 месяц, 30°C/75% rh Продукт разложения E: 0,16%  0,21%Другие продукты разложения: не обнаруживается<0,05%Бутылка из коричневого стекла:12 дней1 месяц, 30°C. /75% отн. вл. Продукт разложения Е: 0,16%  0,21% Другие продукты разложения: не обнаруживаются <0,05%

b) Композиция согласно изобретению

Композиция: согласно примеру получения (А).

Фольгированная упаковка: 0 дней1 месяц 30°C/75% rh Продукт разложения E:<0,05%0,07%Другие продукты разложения:не обнаруживается0,07%Бутылка из коричневого стекла:0 дней1 месяц 30°C/ 75% rhПродукт разложения E:<0,05%<0,05%  Другие продукты разложения:  0,08%не обнаруживается

Результаты испытаний показывают, что композиции согласно изобретению отличаются от стандартных коммерческих композиций, содержащих бромгексин, особенно низкой скоростью разложения для бромгексина.

Объем рынка бромгексина гидрохлорида в 2022 г., доля, факторы роста, основные игроки, высокий спрос, будущие тенденции и прогноз до 2028 г.

Новостной отдел MarketWatch не участвовал в создании этого контента.

24 марта 2022 г. (Экспрессвайр) — Отчет «Рынок бромгексина гидрохлорида» в основном фокусируется на различных типах продуктов и сегментах рынка, которые были бы наиболее выгодными для компаний. В этом исследовательском отчете также содержится конкурентный анализ доли рынка, сегментации, прогнозов доходов и географических регионов рынка.Кроме того, отчет о рынке бромгексина гидрохлорида предлагает полный анализ ключевых конкурентов на рынке, а также обзор их бизнеса, планы и стратегии расширения.

Получите образец отчета по телефону – https://www.marketresearchguru.com/enquiry/request-sample/20436707

Отчет о рынке бромгексина гидрохлорида охватывает основных игроков отрасли, включая сводку бизнеса, условия продукта, производство/ объем продаж, выручка, цена и валовая прибыль с продаж, с подробной оценкой конкурентной среды на рынке и исчерпывающими данными о поставщиках.

Крупнейший ведущий производитель, указанный в этом отчете:

● Abcam ● United States Biological ● Merck ● TCI ● Santa Cruz Biotechnology ● Selleck Chemicals ● Biorbyt ● Spectrum Chemical ● LKT Laboratories ● Clearsynth ● Taiclone ● CSNpharm ● BOC Sciences ● LGC ● BioCrick BioTech

Чтобы понять, как влияние Covid-19 освещается в этом отчете

Бромгексина гидрохлорид представляет собой гидрохлорид, образующийся в результате реакции эквимолярных количеств бромгексина и хлороводорода.Он используется в качестве муколитика для лечения респираторных заболеваний, связанных с продуктивным кашлем (т. е. кашель, характеризующийся выделением мокроты). Глобальный рынок бромгексина гидрохлорида

Тип охвата (размер рынка и прогноз, основная компания по типу продукта и т. д. )

● Минимальная чистота менее 98 % ● Минимальная чистота 98–99 % ● Минимальная чистота более 99 % ● Медицинский

Спросите или поделитесь своими вопросами, если таковые имеются, до покупки этого отчета – https://www.marketresearchguru.com/enquiry/pre-order-enquiry/20436707

Каков объем нашего отчета?

Этот отчет посвящен бромгексина гидрохлориду на мировом рынке, особенно в Северной Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе, Южной Америке, Ближнем Востоке и Африке. В этом отчете рынок классифицируется по производителям, регионам, типу и применению. Отчет о рынке бромгексина гидрохлорида дает четкое представление о текущем сценарии рынка, который включает исторический и прогнозируемый размер рынка с точки зрения стоимости и объема, технологический прогресс, макроэкономические и регулирующие факторы на рынке.

Региональный анализ рынка гидрохлорида бромгексина

● Северная Америка (США, Канада и Мексика) ● Европа (Германия, Франция, Великобритания, Россия и Италия) ● Азиатско-Тихоокеанский регион (Китай, Япония, Корея, Индия) , и Юго-Восточная Азия) ● Южная Америка (Бразилия, Аргентина, Колумбия и т. д.) ● Ближний Восток и Африка (Саудовская Аравия, ОАЭ, Египет, Нигерия и Южная Африка)

Причины купить:

● Стратегически важные закупки информацию о конкурентах, анализ и идеи для разработки эффективных RandD-стратегий.● Распознавайте новых игроков с потенциально сильным портфелем продуктов и разрабатывайте эффективные контрстратегии для получения конкурентного преимущества. ● Классифицировать потенциальных новых клиентов или партнеров в целевой демографической группе. ● Разрабатывайте тактические инициативы, понимая направления деятельности ведущих компаний. ● Грамотно планируйте слияния и поглощения, определяя ведущего производителя. ● Разработка и разработка стратегий внутреннего и внешнего лицензирования путем выявления потенциальных партнеров с наиболее привлекательными проектами для повышения и расширения бизнес-потенциала и объема работ.● Отчет будет обновлен последними данными и доставлен вам в течение 2-4 рабочих дней с момента заказа. ● Подходит для поддержки ваших внутренних и внешних презентаций надежными высококачественными данными и анализом. ● Создание региональных и страновых стратегий на основе местных данных и анализа.

Приобрести этот отчет (Цена 4900 долларов США за однопользовательскую лицензию) – https://marketresearchguru.com/purchase/20436707

Подробное оглавление Глобального отчета об исследовании рынка бромгексина гидрохлорида за 2022 год

2 1Bromhexine .1ProductOverviewandScopeofBromhexine гидрохлорид


1.2Bromhexine гидрохлорид SegmentbyType
1.3Bromhexine гидрохлорид SegmentbyApplication

1.4GlobalMarketGrowthProspects 1.5GlobalMarketSizebyRegion

2MarketCompetitionbyManufacturers 2.1GlobalBromhexine гидрохлорид ProductionMarketSharebyManufacturers (2017-2022)
2.2GlobalBromhexine гидрохлорид RevenueMarketSharebyManufacturers (2017-2022)
2.3Bromhexine гидрохлорид MarketSharebyCompanyType (Tier1, Tier2andTier3)
2.4GlobalBromhexine гидрохлорид AveragePricebyManufacturers (2017-2022)
2.5ManufacturersBromhexine гидрохлорид ProductionSites, AreaServed, ProductTypes
2.6Bromhexine гидрохлорид MarketCompetitiveSituationandTrends

3ProductionbyRegion 3.1GlobalProductionofBromhexine гидрохлорид MarketSharebyRegion (2017-2022)
3.2GlobalBromhexine гидрохлорид RevenueMarketSharebyRegion (2017-2022)
3.3GlobalBromhexine гидрохлорид Производство, Выручка, цена и валовая прибыль (2017-2022)
3.4NorthAmericaBromhexine гидрохлорид Производство
3.5EuropeBromhexine гидрохлорид Производство
3.6ChinaBromhexine гидрохлорид Производство
4GlobalBromhexine гидрохлорид ConsumptionbyRegion
4.1GlobalBromhexine гидрохлорид ConsumptionbyRegion

4.2NorthAmerica 4.3Europe

4.4AsiaPacific 4.5LatinAmerica

5SegmentbyType 5.1GlobalBromhexine гидрохлорид ProductionMarketSharebyType (2017-2022)
5.2GlobalBromhexine гидрохлорид Доля рынка доходов по типу (2017-2022)
5.3GlobalBromhexine гидрохлорид PricebyType (2017-2022)

6SegmentbyApplication 6.1GlobalBromhexine гидрохлорид ProductionMarketSharebyApplication (2017-2022)
6.2GlobalBromhexine гидрохлорид RevenueMarketSharebyApplication (2017-2022)
6.3GlobalBromhexine гидрохлорид PricebyApplication (2017-2022)

7KeyCompaniesProfiled 7.1Company
7.1.1 Bromhexine Hydrochloride CorporationИнформация
7.1.2 Портфель продуктов
7.1.3 Производство бромгексина гидрохлорида, выручка, цена и валовая прибыль (2017-2022)
7.1.4 Основные виды деятельности и обслуживаемые рынки
7.1.5 Недавние разработки/обновления
7.2 Компания B
7.2.1 Информация о корпорации по производству бромгексина гидрохлорида
MainBusinessandMarketsServed
7.2.5RecentDevelopments / Обновления
8Bromhexine гидрохлорид ManufacturingCostAnalysis
9MarketingChannel, DistributorsandCustomers

10MarketDynamics 11ProductionandSupplyForecast

12ConsumptionandDemandForecast 13ForecastbyTypeandbyApplication (2023-2028)

14ResearchFindingandConclusion 15MethodologyandDataSource
15.2dataSource
15.3Authorlist
15.4Authorlist
15.4Disclaimer

для подробного TOC – https://www.marketresearchguru.com/toc/20436707#Toc

Свяжитесь с нами:

Reviews Market Guuru

Телефон: US +1 424 253 0807

239 8187

Email: [email protected]

Web: https://www.marketresearchguru.com

Наши другие отчеты:

Объем и рост рынка услуг по написанию кейсов в 2022 г., последние разработки, новые факторы, будущие тенденции и прогноз до 2028 г. Рынок модулей РЧ-усилителей высокой мощности в 2022 г. Размер, доля, факторы роста, выручка, последние тенденции, предстоящий спрос и прогноз до 2028 г.

Услуга по написанию тематических исследований e Размер рынка и рост в 2022 г., последние разработки, новые факторы, будущие тенденции и прогноз до 2028 г.

Объем рынка бамбуковых волокон в 2022 г. Размер рынка цепочки поставок, доля, рост, текущие тенденции, конкурентный анализ и перспективы на будущее на 2022–2028 годы

Рынок решений для управления контейнерами в 2022 году Анализ роста, предстоящий спрос, развитие нового бизнеса, доля отрасли, цена и валовая прибыль до 2028 года

Global Transparent Ведение рынка оксидного стекла в 2022 г. Потенциальный рост, размер мировой отрасли, доля, статус спроса и анализ ключевых игроков и прогноз до 2028 г.

Искусственный интеллект в производстве и цепочке поставок. -2028

Анализ роста рынка решений для управления контейнерами в 2022 г., Предстоящий спрос, развитие нового бизнеса, доля отрасли, цена и валовая прибыль до 2028 года

Пресс-релиз, распространенный The Express Wire

Чтобы просмотреть исходную версию на The Express Wire, посетите сайт бромгексина гидрохлорида Market 2022 Размер, доля, драйверы роста, главные ключевые Игроки, высокий спрос, будущие тенденции и прогноз до 2028 года

COMTEX_404685036/2598/2022-03-24T02:38:17

Есть ли проблемы с этим пресс-релизом? Свяжитесь с поставщиком исходного кода Comtex по адресу [email protected]ком. Вы также можете связаться со службой поддержки MarketWatch через наш Центр обслуживания клиентов.

Новостной отдел MarketWatch не участвовал в создании этого контента.

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.