Фторхинолонов поколения: Хинолоны/фторхинолоны: описание фармакологической группы

Фторхинолоны . Азбука антибиотикотерапии. Видаль справочник лекарственных препаратов

Автор: врач-клинический фармаколог Трубачева Е.С.

 

Фторхинолоны – это один из самых успешных маркетинговых проектов за всю историю антибактериальной терапии. Причем как для врачей и фармацевтов, так и для пациентов. Что с ходу спрашивают в любой аптеке и по любому поводу? Ципролет! Что назначают врачи не глядя – опять же ципролет! В результате мы, еще немного и мы потеряем один из немногих действительно эффективных и безопасных препаратов для терапии синегнойной инфекции.

 

Давайте разберемся, когда и какой, из наиболее раскрученных фторхинолонов, мы можем применять и постараемся максимально бережно к ним относиться в последующем.

 

Итак, фторхинолоны делят на четыре поколения, причем третье и четвертое – откровенно маркетинговый проект, ибо каких-то выдающихся отличий препараты в них включенные не имеют.

 

I поколение: (нефторированные)

  • Налидиксовая кислота
  • Оксолиновая кислота
  • Пипемидовая кислота

II поколение:

III поколение – «респираторные»

IV поколение – «респираторные с антианаэробной активностью»

  • Моксифлоксацин
  • Гемифлоксацин

Первого поколения хинолонов я даже касаться не буду, так как они практически не встречаются в общеврачебной практике и мы будем рассматривать только фторхинлоны.

 

Несколько слов о микробиологической активности:

Наибольшее клиническое значение имеет клиническая активность против грамотрицательной флоры, включая штаммы устойчивые к пеницилинам, цефалоспоринам и аминогликозидам, что дало возможность использовать эту группу для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций. Но безобразная маркетинговая политика фарм. компаний сделала свое «черное дело» и фторхинолоны для тяжелой госпитальной инфекции мы чуть было потеряли так же как потеряли цефалоспорины 3-4-го поколений. Но процесс идет медленно, но верно, за счет более сложного, длительного и дозозависимого механизма развития резистентности у микроорганизмов. Из последних сил пока держится ципрофлоксацин, но если не прекратить немедленно его использование на амбулаторном этапе и по каждому чиху, то мы останемся без него очень скоро, ибо уже сейчас дозы для лечения синегнойной инфекции приближаются к высшим терапевтическим, так как более низкие возбудители уже просто не замечают (подробнее о механизмах резистентности читаем тут – http://www.antibiotic.ru/index.php?doc=98). А ведь единственная безопасная альтернатива аминогликозидам в борьбе с синегнойной палочкой.

 

Как я уже сказала, фторхинолоны – это успешный коммерческий проект, как расширялись показания к ним, не расширялись ни у одной группы. Начинали с тяжелой госпитальной инфекции и, в итоге, пришли к лечению синуситов моксифлоксацином (авелоксом!), который стоит как… сами подберите эпитет… но очень-очень дорого.

 

По механизму действия фторхинолоны отличаются ото всех АМП – их активность обеспечивается за счет ингибирования 2-х жизненно-важных ферментов микробной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, что приводит к нарушению синтеза ДНК и процесса репликации бак. клетки. К тому же надо помнить, что это дозозависимые препараты и именно правильно подобранная доза позволит достичь желаемого эффекта, т.е. сэкономить и ополовинить дозу не получится, так как это мало того, что приведет к неэффективности, но еще и вызовет селекцию устойчивых микроорганизмов.

 

Нежелательные реакции:

  • «Торможение развития хрящевой ткани у неполовозрелых животных привело к запрету на использование препаратов у беременных, кормящих и у детей до 18 лет» При этом больным с муковисцидозом с малых лет эту группу успешно используют. Но официально – нельзя!
  • Аллергические реакции
  • Фотосенсибилизация (ломефлоксацин, спарфлоксацин)
  • Удлинение QT на ЭКГ, отсюда ни одного нового фторхинолона уже лет 10 на рынке не появилось, ибо это класс-эффект!
  • Кристаллурия, транзиторный нефрит
  • Нейротоксичность – головная боль, головокружения, нарушения сна, редко – судороги

Самыми безопасными из фторхинолонов считаются:

Вот о них и поговорим.

 

Относиться к фторхинолонам второго поколения и это препарат «номер один» в лечении синегнойной инфекции. У диких штаммов Pseudomonas aeruginosa чувствительность к Ципро колоссальная, но уже даже среди них стали появляться устойчивые к стандартным дозам штаммы. Более подробно о синегнойной инфекции мы поговорим отдельно. Сейчас бы мне хотелось сказать только одно – это препарат жизненно необходимо вывести из амбулаторной практики всех специальностей – не надо им лечить ни урологические, ни гинекологические инфекции, ни тем более инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Да, я знаю, что он дешевый, но эта дешевизна во зло! Для этого есть свои, более чувствительные препараты, а Ципро лишь создаст дополнительные резистентные штаммы.

 

Препарат не работает на:

  • стрептококки, в том числе пневмококки
  • энтерококки,
  • хламидии,
  • микоплазмы

 

Отдельно хотелось бы сказать о попытках лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей Ципрофлоксацином. Коллеги! Эффективность Ципро против основных возбудителей крайне низкая. Да, я знаю, что вы видите эффект, но это не всегда эффект препарата. Если у вас есть неистребимая потребность назначить фторхтинолон – назначайте Офлоксоцин или его левовращающий изомер Левофлоксацин.

 

Да-да, я не ошиблась, данный препарат является левовращающим изомером Офлоксацина. Помните, я несколько раз уже повторила, что фторхинолоны – это мастерски раскрученный маркетинговый проект? Так вот, левофлоксацин стал его звездой! Он был выведен в отдельное третье поколение и ему было присвоено гордое звание «респираторный фторхинолон» за счет его более высокой активности в отношении возбудителей респираторных инфекций, т.е. активность против пневмококков (включая пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий (тех самых возбудителей, на которые не работает ципрофлоксацин).

 

Таким образом, основными показаниями к нему являются:

  • инфекции верхних дыхательных путей
  • инфекции нижних дыхательных путей

Так что применяйте на здоровье в дозе 500 мг один раз в день, благо ценовой диапазон таков, что препарат стал доступен каждому пациенту.

 

Этот препарат мы будем использовать для терапии мочевыводящих путей, так как в отличие от других фторхинолонов именно там он создает свои максимальные концентрации. Так же высокие концентрации создаются этим препаратом и в ЖКТ. И больше нигде.

Таким образом, основными показаниями к назначению будут:

  • Инфекции мочевыводящих путей
  • Простатит
  • Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез)
  • Гонорея

Других фторхинолонов касаться не буду, так как у них либо проблемы с безопасностью, либо им нет места в общеврачебной практике.

 

Итак, как вы видите, фторхинолоны есть на любой вкус и цвет, главное уметь их правильно использовать, так как это мощнейшее бактерицидное оружие в умелых руках.

 

В заключении, традиционные ссылки:

Поделиться с друзьями

Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Применение фторхинолонов IV поколения в урологической практике | #07/07

Проблема выбора оптимального антимикробного препарата для лечения воспалительных заболеваний уретры и предстательной железы остается актуальной, несмотря на наличие большого количества антибактериальных препаратов и множество исследований, подтверждающих их эффективность. К тому же высок процент выявления сопутствующих внутриклеточных инфекций у пациентов, получающих терапию по поводу уретропростатитов. В первую очередь это касается хламидийной и уреаплазменной инфекций.

У данной группы пациентов наряду с купированием характерной для уретропростатитов симптоматики необходимо достичь полной эрадикации этих возбудителей. До недавнего времени оптимальными в лечении инфекций нижних мочевыводящих путей принято было считать препараты из группы фторхинолонов, «золотым стандартом» из которых считался ципрофлоксацин. Однако существенным недостатком препарата является низкая активность в отношении пневмококков, внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм) и анаэробов. Эта проблема была разрешена с разработкой фторхинолонов III поколения, таких как левофлоксацин, а также фторхинолонов IV поколения — моксифлоксацин (Авелокс) [1]. С их появлением расширились возможности антимикробной терапии уретропростатитов, обусловленных грамположительными, анаэробными и атипичными внутриклеточными микроорганизмами. Следует отметить, что эти фторхинолоны способны в достаточной концентрации проникать через гематопростатический барьер, создавая высокие концентрации в ткани и секрете предстательной железы и в эякуляте.

Моксифлоксацин — новый 8-метоксихинолон широкого спектра действия с высокой активностью в отношении как аэробной (грамположительной и грамотрицательной) микрофлоры, так и внутриклеточных возбудителей и анаэробов [1, 2].

В нашей клинике в качестве антимикробного препарата для лечения 26 пациентов с клинико-лабораторной картиной обострения хронического уретропростатита и с сопутствующей хламидийной и/или уреаплазменной инфекцией был применен препарат Авелокс.

Авелокс оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования ферментов класса топоизомераз — топоизомеразы II (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV. Основной мишенью моксифлоксацина в грамположительных микроорганизмах преимущественно является топоизомераза IV, а в грамотрицательных бактериях — ДНК-гираза [3, 4].

Моксифлоксацин обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам антимикробных препаратов), атипичных возбудителей и анаэробов. Биодоступность моксифлоксацина при пероральном приеме составляет не менее 90 % [2]. После однократного применения максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 2—3 ч. Авелокс на 40% связывается с белками плазмы (в основном с альбумином) и быстро распределяется по тканям, создавая бактерицидную концентрацию практически во всех системах организма и поддерживая ее в течение суток. Такая продолжительность действия обусловлена длительным периодом полувыведения препарата (12–14 ч), что позволяет принимать его 1 раз в сутки [2, 4].

Что касается антимикробной активности, то в отношении Chlamydia (C.) trachomatis моксифлоксацин превосходит эритромицин, азитромицин, доксициклин, ципрофлоксацин и офлоксацин; по активности в отношении Streptococcus (S.) pneumoniae моксифлоксацин нахо­дит­ся на од­ном уров­не с ле­во­фло­к­са­ци­ном и бо­лее ак­ти­вен по срав­не­нию с ци­проф­ло­к­са­ци­ном; по ак­тив­но­сти в отношении Mycoplasma (M.) hominis мо­к­сиф­ло­к­са­цин зна­чи­тель­но пре­во­с­хо­дит до­к­си­ци­к­лин, кла­ри­т­ро­ми­цин, ле­во­фло­к­са­цин и ци­проф­ло­к­са­цин; по ак­тив­но­сти в отношении Ureaplasma (U.) urealyticum не­зна­чи­тель­но ус­ту­па­ет кла­ри­т­ро­ми­ци­ну и про­яв­ля­ет вы­со­кую ак­тив­ность как в от­но­ше­нии чув­ст­ви­тель­ных (МПК90 0,25 мг/л), так и ре­зи­стент­ных к до­к­си­ци­к­ли­ну штам­мов (МПК90 0,5 мг/л) [4, 6–9]. Мо­к­сиф­ло­к­са­цин ак­тив­нее до­к­си­ци­к­ли­на, эри­т­ро­ми­ци­на, ци­проф­ло­к­са­ци­на и ле­во­фло­к­са­ци­на [4–8, 10]. Как и все дру­гие фтор­хи­но­ло­ны, мо­к­сиф­ло­к­са­цин об­ла­да­ет вы­со­кой ак­тив­но­стью по от­но­ше­нию к E. сoli [4–8, 10].

У 17 (65%) па­ци­ен­тов бы­ла вы­яв­ле­на хла­ми­дий­ная ин­фек­ция, у 6 (23%) па­ци­ен­тов бы­ла ди­аг­но­сти­ро­ва­на уреа­плаз­мен­ная ин­фек­ция, у 3 (11,5%) па­ци­ен­тов вы­яв­ле­ны и C. trachomatis, и U. urealyticum. Кли­ни­че­ские ди­аг­но­зы бы­ли под­твер­жде­ны ком­би­ни­ро­ван­ны­ми ла­бо­ра­тор­ны­ми ис­сле­до­ва­ни­я­ми со­ско­бов уре­т­ры ме­то­да­ми пря­мой имму­ноф­лю­о­рес­цен­ции и по­ли­ме­раз­ной цеп­ной ре­ак­ции.

Сред­ний воз­раст па­ци­ен­тов со­ста­вил 35,2 ­± 3,1 го­да. Оцен­ка субъ­е­к­тив­но­го ста­ту­са про­во­ди­лась по шка­ле IPSS, сре­д­нее зна­че­ние сум­мар­но­го бал­ла по ко­то­рой со­ста­ви­ло 14,6 ± 2,3. В се­к­ре­те пред­ста­тель­ной же­ле­зы у всех па­ци­ен­тов оп­ре­де­ля­лось по­вы­шен­ное ко­ли­че­ст­во лей­ко­ци­тов, сред­ний объ­ем про­ста­ты при ульт­ра­зву­ко­вом ска­ни­ро­ва­нии со­ста­вил 30,7 ± 3,9 см3.

Все па­ци­ен­ты на­ря­ду с сим­пто­ма­ти­че­ской те­ра­пи­ей (се­ле­к­тив­ные a-бло­ка­то­ры, фи­зи­о­­те­ра­пия и др.) по­лу­чи­ли 2-не­дель­ный курс Аве­ло­к­­са по 400 мг 1 раз в су­тки.

Кон­т­роль­ные ана­ли­зы вы­пол­ня­лись че­рез 2 нед и че­рез 6 нед по­с­ле окон­ча­ния кур­са те­ра­пии.

Результаты

При кон­т­роль­ном об­сле­до­ва­нии па­ци­ен­тов че­рез 2 нед по­с­ле окон­ча­ния кур­са те­ра­пии лишь у 1 па­ци­ен­та вы­яв­ле­на C. trachomatis, по­втор­ный ана­лиз че­рез 2 мес по­с­ле окон­ча­ния ле­че­ния под­твер­дил на­ли­чие хла­ми­дий­ной ин­фек­ции. Па­ци­ен­ту был про­ве­ден до­пол­ни­тель­ный курс кла­ри­т­ро­ми­ци­на, по­с­ле че­го бы­ла до­с­тиг­ну­та эли­ми­на­ция воз­бу­ди­те­ля. У дру­го­го па­ци­ен­та по­втор­ный ана­лиз че­рез 2 нед по­с­ле при­е­ма Аве­ло­к­са де­мон­ст­ри­ро­вал на­ли­чие ос­та­точ­ной уреа­плаз­мен­ной ин­фек­ции и нор­ма­ли­за­цию се­к­ре­та про­ста­ты. Пов­тор­ный ана­лиз че­рез 6 нед и до­пол­ни­тель­ный че­рез 9 нед по­с­ле ле­че­ния не вы­явил на­ли­чия U. urealyticum. Сле­ду­ет от­ме­тить, что у всех 3 па­ци­ен­тов с со­че­тан­ной хла­ми­дий­ной и уреа­плаз­мен­ной ин­фек­ци­ей на­блю­да­лась пол­ная эра­ди­ка­ция воз­бу­ди­те­лей.

При­ме­не­ние Аве­ло­к­са при­ве­ло к улуч­ше­нию сим­пто­ма­ти­ки по шка­ле IPSS. Сред­ний сум­мар­ный балл че­рез 2 нед умень­шил­ся в сре­д­нем на 15,4 ± 2,0%, а еще че­рез 4 нед — на 20,1 ± 2,4%. Нор­ма­ли­за­ция се­к­ре­та про­ста­ты бы­ла до­с­тиг­ну­та у 22 (84,6%) па­ци­ен­тов. Объ­ем пред­ста­тель­ной же­ле­зы по­с­ле ле­че­ния умень­шил­ся и со­ста­вил в сре­д­­нем 23,1 см3.

В це­лом сле­ду­ет от­ме­тить хо­ро­шую пе­ре­но­си­мость пре­па­ра­та — все па­ци­ен­ты про­шли пол­ный курс те­ра­пии. Не­же­ла­тель­ные ле­кар­ст­вен­ные ре­ак­ции на­блю­да­лись у 3 (11,5%) па­ци­ен­тов: в од­ном слу­чае был от­ме­чен кан­ди­доз ро­то­вой по­ло­с­ти и у 2 па­ци­ен­тов име­ла ме­с­то ди­а­рея, у од­но­го из них — в со­че­та­нии с тош­но­той.

Выводы

Аве­локс (мо­к­сиф­ло­к­са­цин) яв­ля­ет­ся но­вым фтор­хи­но­ло­ном IV по­ко­ле­ния, об­ла­да­ю­щим вы­со­кой ак­тив­но­стью в от­но­ше­нии боль­шин­ст­ва кли­ни­че­ски зна­чи­мых воз­бу­ди­те­лей.

Пре­па­рат об­ла­да­ет оп­ти­маль­ной фар­ма­ко­ки­не­ти­кой, по­з­во­ля­ю­щей при­ни­мать его 1 раз в су­тки, хо­ро­шей пе­ре­но­си­мо­стью и вы­со­кой кли­ни­че­ской эф­фе­к­тив­но­стью при ле­че­нии уро­ге­ни­таль­ных ин­фек­ций [8]. Аве­локс по­ка­зал вы­со­кую эф­фе­к­тив­ность при ле­че­нии уре­тро­про­ста­ти­тов, ас­со­ци­и­ро­ван­ных с хла­ми­дий­ной и уреа­плаз­мен­ной ин­фек­ци­я­ми.

Не­об­хо­ди­мы даль­ней­шие муль­ти­цен­т­ро­вые ран­до­ми­зи­ро­ван­ные ис­сле­до­ва­ния по при­ме­не­нию Аве­ло­к­са в уро­ло­ги­че­ской пра­к­ти­ке.

Литература
  1. Па­дей­ская Е. Н., Яко­в­лев В. Я. Ан­ти­ми­к­роб­ные пре­па­ра­ты груп­пы фтор­хи­но­ло­нов в кли­ни­че­ской пра­к­ти­ке. М., 1998.
  2. Avelox. Moxifloxacin hydrochlorid. Monograf., Bayer, 2000.
  3. Ricci V., Piddock L. Characterization of the QRDR of gyrA of Bacteroides fragilis and role in fluoroquinolone resistance. Proceedings of the 38th ICAAC?; 1998; Sep 24–27; San Diego, USA: 121.
  4. Стра­чун­ский Л. С., Ве­се­лов А. В., Кре­чи­ков В. А. Мо­к­сиф­ло­к­са­цин: на­сто­я­щее и бу­ду­щее в сту­пен­ча­той те­ра­пии //Кли­ни­че­ская ми­к­ро­био­ло­гия и ан­ти­ми­к­роб­ная хи­ми­о­те­ра­пия. 2003. № 1. С. 19–31.
  5. Ullmann U., Schubert S., Krausse R. Comparative in-vitro activity of levofloxacin, other fluoroquinolones, doxycycline and erythromycin against Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis // J. Antimicrob. Chemother. 1999; 43(Suppl.C): 33–6.
  6. Fass R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new 8-methoxyquinolone. / Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 1818–24.
  7. Кре­чи­ков В., Эй­дел­штейн И. Ак­тив­ность ле­во­фло­к­са­ци­на и мо­к­сиф­ло­к­са­ци­на в от­но­ше­нии ци­проф­ло­к­са­цин-не­чув­ст­ви­тель­ных но­зо­ко­ми­аль­ных штам­мов, про­ду­цен­тов β-ла­к­та­маз рас­ши­рен­но­го спек­т­ра (ESBL) // Кли­ни­че­ская ми­к­ро­био­ло­гия и ан­ти­ми­к­роб­ная хи­ми­о­те­ра­пия. 2001. № 3. Прил. 1. 23.
  8. Ballow C., Letteri J., Agarwal V., Liu P., Stass H., Sulivan J. Absolute bioavailability of moxifloxacin // Clin. Ther. 1999; 21: 513–22.
  9. Lubasch A., Keller I., Borner K., Koeppe P., Lode H. Comparative pharmacokinetics of ciprofloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin, levofloxacin, trovafloxacin and moxifloxacin after single oral administration in healthy volunteers // Antimicrob. Agents Chemoter. 2000; 44: 2600–3.
  10. Woodcock J., Andrews J., Boswell F., Brenwald N., Wise R. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone. // Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41: 101–106.

Б. Р. Гвасалия, кандидат медицинских наук
П. А. Щеплев, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва

Применение новых фторхинолонов в лечении внегоспитальной пневмонии и хронических обструктивных заболеваний легких

Антибактериальные препараты класса хинолонов применяются в клинике с начала 60-х годов и по механизму действия принципиально отличаются от других антибактериальных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых полирезистентных штаммов микроорганизмов.

Хинолоны разделяют на нефторированные и фторхинолоны, а также по их активности в отношении разных групп микроорганизмов (табл. 1).

Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в тканях и клетках легких. Фторхинолоны II поколения, включая стафилококки, являются препаратами широкого антимикробного действия, обладают высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой. Фторхинолоны III-IV поколений характеризуются повышенной активностью в отношении S. pneumoniaе и внутриклеточных патогенов, кроме того, фторхинолоны IV поколения еще и антианаэробной активностью и более эффективной фармакокинетикой.

Таким образом, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности, они проявляют природную активность в отношении практически всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии (ВП). Однако применение фторхинолонов I-II генерации (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) при ВП и инфекционных обострениях хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОЗЛ) ограничено из-за слабой активности в отношении S. pneumoniae. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) фторхинолонов ранних генераций в отношении пневмококков составляют 4-8 мкг/мл, а их концентрации в бронхолегочной ткани – значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии. Описаны случаи клинических неудач при лечении ранними фторхинолонами пневмококковой инфекции.

Перспективы лечения ВП связаны с появлением в последние годы препаратов нового поколения фторхинолонов, которые более активны по отношению к S. pneumoniae. В отношении грамотрицательных бактерий они не уступают ранним фторхинолонам, за исключением Pseudomonas aeruginosa. Наибольшей активностью против P. аeruginosa обладает ципрофлоксацин. Некоторые препараты нового поколения (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют высокую активность против анаэробных бактерий.

Новые фторхинолоны высоко активны в отношении грамположительных микроорганизмов – прежде всего пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает таковую ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина, гемифлоксацина – в 4-16 раз. Новые фторхинолоны сохраняют активность и в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и фторхинолонам первых поколений. Новые фторхинолоны обладают также более высокой активностью в отношении стафилококков и умеренной – против метициллинрезистентных стафилококков. Все фторхинолоны активны в отношении хламидий и микоплазм, причем, ранние – в умеренной, а новые – в высокой степени. Моксифлоксацин и гемифлоксацин проявляют наиболее высокую активность против респираторных патогенов in vitro. Резистентность штаммов внебольничных респираторных патогенов к новым фторхинолонам развивается медленно или вообще не развивается.

Хинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя два жизненноважных фермента микробной клетки – ДНК-гиразу и топоизомеразу-4, нарушают синтез ДНК патогенного микроорганизма.

Новые фторхинолоны в связи с высокой активностью в отношении бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей называют респираторными фторхинолонами. Они быстро абсорбируются и распределяются в тканях организма. Все новые фторхинолоны имеют бактерицидную активность и постантибиотический эффект, большой период полувыведения, что позволяет применять их один раз в день.

Для всех антибиотиков одним из наиболее важных фармакодинамических параметров является площадь под ингибирующей кривой. Эта величина для эрадикации S. рneumoniae находится в диапазоне 60-250, с учетом этих параметров наибольшая эффективность в отношении пневмококка отмечена у моксифлоксацина и гемифлоксацина (AUC > 150).

Респираторные хинолоны обладают высокой биодоступностью (і 90%), поэтому моксифлоксацин, левофлоксацин можно применять вне зависимости от приема пищи.

Эффективность антибиотиков в пульмонологической клинике характеризуется способностью проникновения их в альвеолярные макрофаги, что обусловливает активность препарата по отношению к таким внутриклеточным патогенам, как L. pneumophyla и C. pneumoniae.

Бета-лактамы и аминогликозиды не накапливаются в фагоцитах, в то время как макролиды и фторхинолоны сосредотачиваются внутри клеток в концентрациях, значительно превышающих сывороточные: для азитромицина – в 23, кларитромицина – в 70, левофлоксацина – в 8, гатифлоксацина – в 35 и моксифлоксацина – в 50 раз.

Моксифлоксацин, левофлоксацин применяют в двух (внутривенной и пероральной) лекарственных формах в ступенчатой терапии инфекционных заболеваний легких у больных разной степени тяжести. Моксифлоксацин – представитель группы новых фторхинолонов – один из лучших препаратов для проведения ступенчатой терапии ВП, он обладает высокой биодоступностью, хорошо переносится больными, имеет длительный интервал дозирования, применяется один раз в день и высоко эффективен при монотерапии заболевания.

При высокой эффективности препараты этой группы достаточно безопасны. Побочные эффекты их связаны, в основном, с реакциями со стороны ЖКТ и сравнимы с таковыми при использовании препаратов для стандартной терапии инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей.

Среди препаратов последнего поколения фторхинолонов, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины, наибольшей активностью против грамположительных бактерий (пневмококков и стафилококков) обладает моксифлоксацин. Левофлоксацин и гатифлоксацин уступают ему по активности влияния на грамположительные бактерии и анаэробы. Моксифлоксацин – наиболее активен среди указанных антибиотиков в отношении пенициллинрезистентных пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы, легионеллы in vitro; как и защищенные аминопенициллины, наиболее активен против анаэробов.

Результаты многочисленных многоцентровых сравнительных клинических исследований, клинический опыт медицинской практики свидетельствуют о преимуществах моксифлоксацина как в отношении эффективности, безопасности, так и экономической выгоды при лечении ВП, в том числе вызванной атипичными патогенами и пенициллинрезистентными S. pneumoniae.

Так, в исследовании R. Finch и соавт. сравнивали эффективность ступенчатой терапии у 538 пациентов со среднетяжелой и тяжелой ВП, применяя моксифлоксацин внутривенно (ВВ)/ перорально (ПО) в дозе 400 мг 1 раз в день (258 чел.) либо амоксициллин/клавуланат 1,2 г ВВ/625 мг по 3 раза в день с кларитромицином (193 чел.), либо без него (87 чел.) ВВ/ПО – 50 мг 2 раза в день. Лечение проводили в течение 7-14 дней под контролем клинико-лабораторных показателей. Преимущества лечения моксифлоксацином были очевидны по всем основным показателям. Так, клинический успех терапии (93,4%), который оценивали на 5-7-й день после лечения моксифлоксацином, был статистически достоверно выше, чем при лечении амоксициллином/клавуланатом ± кларитромицином (85,4%), более чем в 2 раза чаще наблюдались клинические неудачи при назначении последней схемы лечения (6,6% и 14,6% соответственно).

Микробиологическая эффективность (эрадикация и предполагаемая эрадикация инфекционных возбудителей) была также достоверно выше в группе больных, получающих моксифлоксацин (94%), чем в группе сравнения (82%). Причем, эрадикация S. pneumoniae, H. influenzae (в мокроте и крови), M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila, обнаруженных в группе больных пневмонией, получавших моксифлоксацин, отмечена в 100% случаев. В то же время в группе сравнения эрадикация S. pneumoniae в мокроте составляла 81,3%, в крови – 100%; H. influenzae в мокроте – 88,9%, в крови – 100%, M. pneumoniae – 94,1%; С. pneumoniae – 80%; L. pneumophila – 75%. То есть, несмотря на введение в схему комбинированной терапии макролида, проникающего внутриклеточно и теоретически эффективного в отношении атипичных патогенов, эрадикация их при сочетанной терапии с амоксициллином/клавуланатом была значительно ниже.

Время достижения апирексии у пациентов с фебрильной лихорадкой было короче при приеме моксифлоксацина, чем у больных контрольной группы (в среднем, два против трех дней, р=0,005). У больных, получавших моксифлоксацин, оказались короче курс ВВ-терапии (4,1 и 4,9 дней соответственно), меньше число дней госпитализации (9,49 и 10,41 соответственно).

Исключение больных из исследования и побочные эффекты терапии в обеих группах касались, в основном, нежелательных проявлений со стороны ЖКТ. Смертельные исходы тяжелой ВП в группе больных, получавших моксифлоксацин, наступили в 3% случаев, среди больных, получавших комбинированную терапию, – в 5,3%.

Полученные данные позволили исследователям сделать вывод о том, что ступенчатая терапия (ВВ/ПО) моксифлоксацином клинически и микробиологически значительно эффективнее стандартного комбинированного режима лечения среднетяжелой и тяжелой ВП, требующей госпитализации.

Данные об этиологической роли атипичных патогенов в генезе ВП в связи с методическими трудностями их выявления еще недооценены, до 50% пациентов могут быть инфицированы этими патогенами. Именно поэтому важно, чтобы эмпирическая терапия была направлена и против атипичных возбудителей, особенно у молодых лиц и пациентов с тяжелой пневмонией, когда повышается риск инфицирования атипичной флорой.

При стандартном подходе в таких случаях предлагается комбинированная терапия (антибиотик широкого спектра, направленный против S. pneumoniae и H. influenzae, и антибиотик против респираторных атипичных патогенов, например, комбинация: бета-лактам + макролид).

Моксифлоксацин используется в качестве монотерапии респираторной инфекции, вызванной атипичными микроорганизмами. Применение ступенчатой монотерапии моксифлоксацином ВВ/ПО 1 раз в день в дозе 400 мг приводило к выраженному клиническому эффекту и эрадикации большинства (і 93%) изолятов атипичных патогенов респираторной инфекции.

В исследовании сравнительной эффективности терапии тяжелой ВП, обобщенном C. Grossman (моксифлоксацин ВВ/ПО или алартрофлоксацин/тровафлоксацин ВВ/ПО или левофлоксацин, или амоксициллин/клавуланат + кларитромицин ВВ/ПО в терапевтических дозах), показана, по меньшей мере, такая же клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина, как при применении других фторхинолонов и комбинации бета-лактам/макролид. Кроме того, лечение ВВ/ПО с применением моксифлоксацина сопровождалось низкой летальностью и меньшим числом серьезных, обусловленных приемом лекарств, побочных эффектов, отсутствием возникновения заболеваний сердца или смертности, которой предшествует увеличение дисперсии интервала Q-T.

Высокая эффективность и безопасность моксифлоксацина у больных тяжелой ВП послужили основой для внесения препарата в последние международные соглашения по лечению этой категории больных.

S. pneumoniae – наиболее распространенный патоген, вызывающий ВП, лидирующий как причина смертности больных ВП. Вместе с тем, в последние годы повсеместно отмечается высокий темп распространения пенициллинрезистентного S. pneumoniae, что связано с утратой эффективности традиционно применяемых против него бета-лактамных антибиотиков. Распространение штаммов пенициллинрезистентных пневмококков вариабельно в различных регионах мира, например, в США он на уровне 15-60%. Пенициллинрезистентный пневмококк может быть мультирезистентным к макролидам, тетрациклинам, цефалоспоринам, триметоприму-сульфаметоксазолу.

В исследовании, проведенном в 2002-2003 гг. в Испании, выявлена резистентность пневмококка к пенициллину в 24,7% случаев, к амоксициллину-клавуланату – в 3,2%, к эритромицину – в 25,8% и ципрофлоксацину – в 1,5%. При этом механизм пенициллинорезистентности S. pneumoniae был чаще обусловлен изменением протеинсвязывающих участков для бета-лактамных антибиотиков, чем продукцией бета-лактамаз.

Риск развития бактериорезистентности связан с возрастом пациентов > 65 лет, с использованием бета-лактамов в предыдущие месяцы, алкоголизмом, иммуносупрессией, многочисленными сопутствующими заболеваниями. Новые фторхинолоны – хорошая альтернатива бета-лактамам и макролидам, особенно в регионах с повышенной бактериорезистентностью, при лечении респираторных инфекций.

Моксифлоксацин – один из наиболее активных фторхинолонов в отношении S. pneumoniae (табл. 2). При изучении активности этой группы антибиотиков против S. pneumoniae распространение резистентности выявлено на уровне 0; 1; 4,5; 9,5; 8,4 и 23% для гемифлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина, спарфлоксацина, левофлоксацина и офлоксацина соответственно, согласно определению МИК.

При изучении киллинга бактерий во времени моксифлоксацин оказался наиболее сильным в отношении левофлоксацин-, азитромицин- и амоксициллин-клавуланатчувствительных и – резистентных пневмококков. Даже в случае распространения хинолонрезистентного пневмококка моксифлоксацин может быть полезен в терапии.

Новые консенсусы IDSA и ATS рекомендуют использовать респираторные фторхинолоны для эмпирической монотерапии ВП, включая вызванную пенициллинрезистентным S. pneumoniae. Данные семи проспективных исследований показывают высокую эффективность ПО или ступенчатого ВВ/ПО применения моксифлоксацина (400 мг в день) в течение 7-14 дней при лечении ВП, вызванной S. pneumoniae, включая пенициллинрезистентный S. pneumoniae, в том числе, случаи с бактериемией. Клинический успех отмечается на уровне 91, от 83 до 100%. Эти данные послужили основанием для рассмотрения моксифлоксацина в качестве препарата первой линии эмпирической терапии ВП в регионах с распространением пенициллинрезистентного S. pneumoniae.

Известно, что приблизительно 90% всех лекарственных средств в стационарах тратится на лечение ВП. Понятно, насколько важными становятся идентификация и выделение из общей группы больных пациентов, которым можно эффективно и безопасно проводить лечение вне стационара. От того, как расходуются средства и насколько оптимально соотношение стоимость/эффективность при применении того или иного вида и способа антибиотикотерапии, в значительной мере зависит решение относительно обновления стандартов эмпирической терапии ВП.

Фармакоэкономические исследования, в которых проводили сравнительную оценку соотношения стоимость/эффективность традиционно применяемой схемы (бета-лактам или макролид) лечения ВП и терапии новыми фторхинолонами, показали преимущества последнего. В исследовании TARGET проведена сравнительная оценка стоимости ступенчатой (ВВ/ПО) терапии моксифлоксацином или амоксициллином с клавулоновой кислотой ± кларитромицином у пациентов с ВП в Германии и Франции. Авторы показали, что при лечении ВП моксифлоксацином клиническое излечение к 5-7-му дню наблюдали у большего на 5,3% числа пациентов, на один день раньше была достигнута апирексия и на 0,81 дня сократилось время госпитализации. Экономия средств для каждого больного составила 266 евро для Германии и 381 евро для Франции.

Хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ) довольно трудно поддаются лечению и имеют неблагоприятный прогноз. Это заболевание часто диагностируют на стадии развития необратимых или малообратимых изменений в легких, когда противовоспалительная терапия уже не может вызвать обратного развития процесса, поэтому целями терапии ХОЗЛ являются не восстановление морфофункционального состояния легких, а стабилизация фибропролиферирующего процесса, уменьшение симптомов и предупреждение прогрессирования нарушений функции дыхания, развития осложнений, эффективное и быстрое лечение обострений.

Бактериальная инфекция при ХОЗЛ – комплексный динамический процесс. Данные исследований позволяют понять механизм инфекционного обострения ХОЗЛ, возникающего в результате активации бактериальной флоры, которая выявляется в мокроте больного в период вне обострения заболевания. Перенесенное инфекционное обострение ХОЗЛ вызывает значительное ухудшение хронического воспалительного процесса, функции легких, общего состояния здоровья и качества жизни пациента на протяжении длительного времени. Течение ХОЗЛ вне обострения значительно варьирует в зависимости от частоты повторяющихся обострений заболевания. Так, регистрируются выраженные различия в статусе здоровья у пациентов, имеющих одно, несколько обострений в году или ни одного.

Инфекционное обострение ХОЗЛ способствует быстрому прогрессированию необратимых изменений в бронхолегочной системе (в 3-5 раз ускоряет снижение функциональной способности легких), развитию легочного сердца, увеличению легочной недостаточности, ухудшению ночного сна, который и так нарушен вследствие заболевания, значительному ограничению дневной активности больных, росту их смертности. ХОЗЛ играют ведущую роль в инвалидизации больных, становятся важной экономической проблемой как для больного и его семьи, так и для государства.

Инфекционные обострения ХОЗЛ сопряжены с большими затратами на госпитализацию, дообследование, усиленную базисную терапию, с необходимостью использования интенсивных методов лечения, антибиотикотерапии, реабилитации больных.

Если затраты на медикаментозную базисную терапию ХОЗЛ составляют 12% от общих затрат, то лечение обострений обходится в несколько раз больше, нередко в 30 раз превышая затраты на амбулаторную помощь. Причем, большая доля непродуктивных затрат связана с нерациональным лечением обострения ХОЗЛ, поздним назначением антибиотиков, препаратов с низкой антибактериальной активностью или неспособных преодолеть растущую бактериорезистентность, а также сложных схем лечения с длительным и многократным применением препаратов, что приводит к низкому комплайенсу, длительному лечению больных в стационаре, недостаточной клинической эффективности, развитию осложнений, неполной эрадикации патогенов и селекции бактериорезистентности.

Очень важно начать лечение инфекции, как можно раньше, и правильно назначить антибактериальную терапию.

Идеальный антибиотик при лечении обострений ХОЗЛ должен быть активным в отношении вероятных патогенов, приводя к их эрадикации; устойчивым к воздействию бактериальных бета-лактамаз, а также механизмов бактериорезистентности, характерных для макролидов; создавать высокие концентрации в бронхиальном секрете. Очень важен быстрый ответ на применяемый антибиотик, что предупреждает осложнения ХОЗЛ, часто опасные для жизни больного, уменьшает вероятность прогрессирования хронического воспаления в бронхах и ускоренное ухудшение функции легких. Препарат должен иметь приемлемый уровень токсичности, быть удобным в применении и экономически выгодным, обладать низким развитием бактериорезистентности.

При оценке эффективности антибиотикотерапии инфекционных обострений ХОЗЛ следует учитывать клинический эффект, отсутствие необходимости использования альтернативных антибиотиков, скорость восстановления основных клинических и функциональных параметров, бактериологический результат (эрадикация патогена). Одним из важных критериев эффективного лечения обострения является продолжительность ремиссии. Таким образом, в оценке эффективности лечения рассматриваются не только ближайшие (ликвидация инфекционного обострения) результаты проведенной антибиотикотерапии, но и темп прогрессирования болезни.

Особо следует остановиться на вопросе антибиотикорезистентности при лечении ХОЗЛ. По данным фармакоэпидемиологических исследований, проведенных в разных странах и регионах мира, продукция бета-лактамаз отмечается приблизительно у 35% изолятов H. Influenzae и более чем у 90% изолятов M. catarrhalis. Сообщается и о пенициллинорезистентности 25-45% изолятов S. рneumoniae (более 40% в Испании и США, 58% – в Венгрии, в Германии и Англии – менее 5%). Резистентность пневмококка к пенициллину является маркером резистентности и к другим классам антибиотиков: цефалоспоринам, макролидам, бета-лактамам/ингибиторам бета-лактамаз, тетрациклинам, триметоприму/сульфаметоксазолу.

Таким образом, стандартные антибиотики, предлагаемые для лечения обострений ХОЗЛ, недостаточно эффективны в условиях высокой бактериорезистентности обычных патогенов. Кроме того, при прогрессировании бронхообструкции дыхательные пути колонизируются и инфицируются вирулентной грамотрицательной флорой. В таком случае требуется применение более сильных антибиотиков широкого спектра действия, с высокой активностью против большинства респираторных патогенов.

Развитию дальнейшей бактериорезистентности препятствует назначение высокоактивных антибиотиков короткими курсами, имеющих минимальные ингибирующие концентрации в отношении пневмококка, наиболее устойчивых к развитию бактериорезистентности в будущем. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают новые фторхинолоны, что и послужило причиной включения их в новейшие консенсусы США и Европы в качестве препаратов первой линии для терапии инфекционных обострений ХОЗЛ.

В мультицентровом исследовании 614 пациентов ХОЗЛ средней степени тяжести и тяжелым течением обострения заболевания сравнивали эффективность моксифлоксацина, амоксициллина/клавуланата, цефуроксима, кларитромицина и азитромицина. При лечении моксифлоксацином ликвидация обострения достигнута в более короткие сроки лечения (за 4-5 дней при назначении моксифлоксацина и за 5-8 дней при применении препаратов сравнения, р < 0,01). Эти результаты подтверждены данными исследования 1456 пациентов с ХОЗЛ со средним показателем объема форсированного выдоха в 1 секунду 50%. Клинический эффект 10-дневного лечения обострения был сходен с таковым при лечении моксифлоксацином, кларитромицином и амоксициллином/клавуланатом. Однако купирование симптомов обострения к 3-му дню составило 20% при лечении моксифлоксацином, 6,5% – кларитромицином, 9,6% – ко-амоксиклавом (р < 0,001). К 5-му дню лечения соответствующие показатели для моксифлоксацина – 49%, кларитромицина – 30%, ко-амоксиклава – 26,5% (р < 0,001). Моксифлоксацин сокращает время излечения обострения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОЗЛ на 21-25%, что составляет более одного дня, по сравнению с другими антибиотиками. Исследование эффективности моксифлоксацина в стандартной терапии ХОЗЛ показало больший клинический эффект пятидневного курса лечения моксифлоксацином по сравнению с семидневным курсом: моксифлоксацин приводил к более быстрой эрадикации выявленных патогенов, в группе сравнения применяли большее количество антибиотиков при дальнейшем лечении, последующее обострение наступало в более отдаленные сроки. Применение моксифлоксацина способствовало снижению таких нежелательных событий, как недостаточная эффективность терапии, новые обострения или необходимость назначения антибиотиков в последующие 5 месяцев.

Высокая востребованность новых (респираторных) фторхинолонов в клинике инфекционных заболеваний легких обусловлена ростом антибиотикорезистентности наиболее частых возбудителей ВП, обострений ХОЗЛ, доли атипичных патогенов, ограниченным количеством антибиотиков с высокими фармакокинетическими характеристиками, а также недостатком высокоэффективных и безопасных антибиотиков для монотерапии.

Моксифлоксацин, респираторный фторхинолон IV поколения, обладает рядом существенных преимуществ. Он – высокоэффективный антибиотик, клинически безопасен, успешно применяется в монотерапии ВП, ХОЗЛ, в ступенчатой терапии тяжелых больных ВП и характеризуется высокой эффективностью в отношении S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, K. pneumoniae, S. aureus, Cl. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, а также анаэробов. Спектр его активности включает штаммы H. influenzae, M. catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазы и пневмококки, резистентные к пенициллинам и макролидам. Учитывая то, что при применении моксифлоксацина создаются высокие концентрации его в крови, его можно с успехом применять у больных ВП с бактериемией. Хорошо проникая в ткани, препарат создает высокие внутриклеточные концентрации, что является важным при лечении инфекций, вызванных атипичными возбудителями. Обладая антианаэробным действием, препарат эффективен также при деструктивных, аспирационных ВП. Моксифлоксацин не способствует селекции устойчивости и предотвращает распространение бактериорезистентности.

Учитывая обобщенные данные о новых фторхинолонах, очевидно, следует пересмотреть место этой группы антибактериальных средств в схемах по лечению ВП и инфекционных обострений ХОЗЛ.

Литература

1. Бачинская Е. Н. Антибиотикотерапия инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике: цель должна оправдывать средства // Consilium-medicum, 2004, т. 6, № 1, с. 10 – 22.

2. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. М., Боргес, 2002, 306 с.

3. Чучалин А. С., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. Инфекции нижних дыхательных путей // Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., Боргес, 2002, с. 219 – 225.

4. Яковлев С. В., Дворецкий Л. И. Инфекционное обострение хронического бронхита: логика выбора оптимального антибиотика // Пульмонология, 2002, № 5, с. 96 – 101.

5. A comparison of moxifloxacin and azitromicin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis / Kreis S. R., Herrera N., Golzar N. et al. // J. Clin. Outcomes Management. – 2000. – Vol. 7. – P. 33 – 37.

6. Ambulatory patients with community-acquared pneumoniae: the frequency of atypical agentsw and clinical course / Marrie T. J., Peeling R. W., Fine M. J. et al. // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 101. – P. 508 – 515.

7. An economic evaluation of sequential i.v./p.o. moxifloxacin therapy compared to i.v./p.o. coamoxiclav with or without clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia / Drummond M. F., Becker D. L., Hux M. et al. // Chest. – 2003. – Vol. 124. – P. 526 – 535.

8. Bacterial activity of moxifloxacin against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae ar cninically achievable serum and epithelial lining fluid concentrations compared with three other antimicrobals / F. Cafini, L. Alou, D. Sevillano et al. // Int. J. of Antimicrobal Agents. – 2004. – Vol. 24. – P. 334 – 338.

9. Blondeau J. M. A review of the comparative in-vitro activities of 12 antimicrobal agents, with a focus on five new «respiratory» quinolones // J. Antimicrob. Chemother. – 1999. – Vol. 43. – Suppl. B: 1 – 11.

10. Clinical experience in Germany of treating community-acquired respiratory infections with the new 8-methoxyfluoroquinolone, moxifloxacin / Landen H., Moller M., Tillotson G. S. et al. // J. Int. Med. Res. – 2001. – Vol. 29. – P. 51 – 60.

11. Effectiveness of oral moxifloxacin in standart first-line therapy in community-acquired pneuminia / Torres A., Muir J-F., Corris P. et al. // Eur. Respir. J. – 2003. – Vol. 21. – P. 135 – 143.

12. Honeyborne D., Baldwin D. R. The site concentrations of antimicrobial agents in the lungs // J. Antimicrob. Chemoter. – 1992. – № 30. – P. 249 – 260.

13. Jacobs M. Penicillin- and cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae: rational antibiotic choices // Am. J. Med. – 1999. – Vol. 106. – P. 19S – 25S.

14. Lister P. D., Sanders C. C. Pharmacodynamics of moxifloxacin, levofloxacin and sparfloxacin against Streptococcus pneumoniae // J. Antimicrob. Chemoter. – 2001. – Vol. 47. – P. 811 – 818.

15. Li X., Zhao X., Drlica K. Selection of Streptococcus pneumoniae having reduced susceptibility to levofloxacin and moxifloxacin // Antimicrob. Agents Chemoter. – 2002. – Vol. 46. – P. 522 – 524.

16. Mutant prevention concentrations (MPC) of fluoroquinolones for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae / Blondeau J., Zhao X., Hansen F. et al. // Antimicrob. Agents Chemoter. – 2001. – Vol. 45. – P. 433 – 438.

17. Sethi S. The role of antibiotics in acute exacerbation of COPD // Curr. Infect. Dis. Rep. – 2003. – № 5. – P. 9 – 15.

18. The efficacy of moxifloxacin in acute exacerbation of chronic bronchitis / Miravitlles M., Ros F., Cobos A. et al. // Int. J. Clin. Pract. – 2001. – Vol. 55. – P. 437 – 441.

19. Wilson W. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standart antimicrobic treatment in acute exacerbation of chronic bronchitis // Chest. – 2004. – Vol. 125. – № 3. – P. 953 – 964.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Антибіотикотерапія при COVID-19: що, де, коли?

Наприкінці минулого року у форматі онлайн відбувся «Науковий семінар: актуальні питання пульмонології. COVID-19 – виклик сьогодення». Серед багатьох обговорюваних аспектів лікування пацієнтів із коронавірусною хворобою чимало уваги було приділено питанням антибіотикотерапії при COVID-19. Про показання до призначення антибактеріальних засобів хворим на COVID-19 розповіла завідувачка кафедри внутрішньої медицини № 1 ДЗ «Дніпровський державний медичний університет», кандидат медичних наук Олена Валеріївна Мироненко….

19.02.2022 Терапія та сімейна медицина Цефподоксим в амбулаторному лікуванні інфекцій нижніх дихальних шляхів: європейський досвід

Інфекція нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) – ​гостре захворювання (триває протягом ≤21 дня) з основним симптомом – ​кашлем і щонайменше одним з інших симптомів з боку дихальних шляхів (відходження мокротиння, задишка, хрипи чи дискомфорт / біль у грудях), що не має альтернативних пояснень (наприклад, астми/синуситу). ІНДШ включає різні захворювання, як-от гострий бронхіт (ГБ), грип, позалікарняна пневмонія (ПЛП), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і бронхоектатичної хвороби (БЕХ)….

18.02.2022 Гастроентерологія Роль сучасних пробіотиків у лікуванні гострої діареї

Щороку в світі реєструються близько 1,5 млрд випадків гострої діареї, яка є причиною загибелі >2 млн людей, причому в структурі летальності від діареї переважають діти перших 5 років життя. Високий рівень захворюваності та смертності, надзвичайне різноманіття етіологічних збудників гострої діареї значно ускладнюють обрання тактики дії та підбір адекватного лікування в умовах первинної медичної практики….

18.02.2022 Діагностика Критичні значення результатів лабораторних тестів для термінового повідомлення лікаря-клініциста

В основі клінічної практики лежать об’єктивні дані лабораторної медицини, які стосуються діагностики, прогнозу та терапії різних захворювань. Відомо, що приблизно 60-70% рішень у медицині приймаються на підставі результатів лабораторних тестів [1]. На нинішньому етапі клінічна лабораторія перейшла від пасивної ролі, зосередженої на аналітичній якості своїх результатів, що визначаються точністю та правильністю, до активної ролі, що полягає у взаємодії з лікарями для визначення своєчасних і клінічно корисних тестів, що в підсумку орієнтовано на лікування пацієнтів. У контексті лабораторної медицини запит на проведення тестів для клінічної лабораторії розглядають як медичну консультацію [2-5]….

АВЕЛОКС: Новый антибактериальный препарат широкого спектра действия

НОВЫЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

Фторхинолоны относительно недавно применяются в клинической практике. Эти препараты характеризуются широким спектром антимикробной активности и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Первые препараты этой группы (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) достаточно широко используют в клинике при различных инфекциях — мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных и малого таза, кишечных, при пневмонии, сепсисе, гонорее. Однако недостатком ранних фторхинолонов является невысокая активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков и стрептококков, что ограничивает их применение при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

За последние 5 лет созданы и интенсивно изучаются в клинике препараты нового поколения фторхинолонов, характеризующиеся повышенной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Первым препаратом нового поколения фторхинолонов является спарфлоксацин, однако его использование лимитировано проблемами переносимости (фототоксичность, удлинение интервала Q–T). Кроме того, в настоящее время стали доступными другие препараты, превосходящие его по уровню активности. К ним относятся несколько соединений, находящихся на разных фазах клинических исследований: моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, клинафлоксацин, ситафлоксацин.

Моксифлоксацин (АВЕЛОКС производства «Байер АГ») характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), что позволяет применять препарат 1 раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, в отличие от других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, судороги, удлинение интервала?Q–T).

АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ

Механизм действия моксифлоксацина связан с ингибированием ДНК-гиразы — основного фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального биосинтеза ДНК. Препарат характеризуется высокой бактерицидной активностью (Boswell F.J. et al., 1999), при этом бактерицидный эффект проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций (МПК) или при концентрациях, превышающих МПК в 2–4 раза (Speciale A. et al., 1999). Моксифлоксацин обладает клинически значимым постантибиотическим эффектом (в отношении S. pneumoniae — 1,25–2 ч, S. aureus — 2 ч, E. coli — 0,35–1,75 ч, K.pneumoniae — 0,5–1,75 ч) (Boswell F.J. et al., 1999; Maggiolo F. et al., 2000).

АВЕЛОКС обладает широким спектром антимикробной активности, сопоставимым с таковым других фторхинолонов. В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин более активен в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Штаммы микроорганизмов с МПК Ј2 мг/л рассматриваются как чувствительные к моксифлоксацину, штаммы с МПК і4 мг/л — как устойчивые.

Сравнительная активность в отношении респираторных патогенов.

Невысокая природная активность ранних фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) в отношении наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (пневмококков, стрептококков, стафилококков и атипичных микробов) ограничивала их применение при этих заболеваниях. В настоящее время стандартными антибиотиками при внебольничных инфекциях дыхательных путей считаются пенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения. К их недостаткам следует отнести отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей и снижение к ним чувствительности пневмококков. В этой связи вызывают интерес фторхинолоны нового поколения с наиболее сбалансированным спектром антимикробной активности при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

АВЕЛОКС среди всех приведенных препаратов наиболее активен в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы и атипичных микроорганизмов. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего периода лечения, что определяет высокую эффективность препарата (MacGowan A.P., 1999; Schentag J., 1999; Turnidge J., 1999; Read R.C., 2000). Таким образом, моксифлоксацин — один из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Клиническая эффективность АВЕЛОКСА к настоящему времени изучена при внебольничных инфекциях дыхательных путей (пневмония, бронхит, синусит) в сравнительных контролируемых исследованиях. Кроме того, имеются два сообщения об эффективности моксифлоксацина при инфекциях кожи и мягких тканей. Исследования клинической эффективности моксифлоксацина при инфекциях дыхательных путей перечислены в таблице. Во всех исследованиях моксифлоксацин применяли в дозе 400 мг 1 раз в сутки.

Таблица

Результаты контролируемых сравнительных клинических исследований моксифлоксацина при внебольничных инфекциях дыхательных путей

Ссылка, дизайн
иссле-
дования

Диагноз

Число
больных

Препарат

Доза (г), крат-
ность примене-
ния

(в сутки)

Длитель-
ность
лечения,
дни

Эффективность, %

Нежелатель-
ные
реакции, % *

Заключение

клиничес-
кая

бактериоло-
гическая

Fogarty C. et al. (1999)
ДС, МЦ

Пневмония

194

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

95

94

35

Мокси=Клар

188

Кларитромицин

0,5 х 2

10 95 93 34

Мохов О.И.
и соавт. (1999)

Пневмония

16

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

94

89

38

Мокси=Амокс

ДС, МЦ

?

19

Амоксициллин

1 х 3

10

95

80

58

?

Hoffken G. et al. (1999)

Пневмония

180

Моксифлоксацин

0,2 х 1

10

91

91

?

КЭ: Мокси=Клар

ДС, МЦ

?

177

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

93

90

**

БЭ: Мокси>Клар

?

?

174

Кларитромицин

0,5 х 2

10

92

85

?

?

Patel T. et al. (2000)
О, МЦ

Пневмония

196

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

93

91

33

?

Chodosh S. et al.

Хронический

143

Моксифлоксацин

0,4 х 1

5

89

89

26

Мокси

(2000)

бронхит

148

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

91

91

30

(5 или 10 дней)=

ДС, МЦ?

?

129

Кларитромицин

0,5 х 2

10

91

85

33

Клар (10 дней)

Wilson R. et al. (1999)

Хронический

322

Моксифлоксацин

0,4 х 1

5

89

77***

21

КЭ: Мокси=Клар БЭ:

ДС, МЦ

бронхит

327

Кларитромицин

0,5 х 2

7

89

62

22

Мокси>Клар Мокси=ЦА

Burke T. et al. (1999)

Острый

223

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

90

37***

?

ДС, МЦ

синусит

234

Цефуроксим аксетил

0,5 х 2

10

89

26

?

Baz M.N. et al. (1999)

Острый

253

Моксифлоксацин

0,4 х 1

10

88

33

Мокси=Трова

ДС, МЦ

синусит

260

Тровафлоксацин

0,2 х 1

10

89

37

?

ДС — двойное слепое; МЦ — многоцентровое; О — открытое; КЭ — клиническая эффективность; БЭ — бактериологическая эффективность;* — связанные с препаратом; ** — частота одинаковая, цифры не приводятся; *** — различия достоверны (р<0,05).

Внебольничная пневмония.

Клиническая эффективность моксифлоксацина изучена в 3 сравнительных и 1 несравнительном исследованиях (одно из сравнительных исследований проведено в России как часть международного многоцентрового исследования). Клиническая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии была одинаковой с таковой амоксициллина (3 г в сутки) и кларитромицина (1 г в сутки) — 93–95%, при этом эрадикация возбудителей на фоне применения моксифлоксацина достигнута у 89–94% больных. В одном исследовании (Hoffken G. et al.,1999) бактериологическая эффективность моксифлоксацина была достоверно выше таковой кларитромицина. При метаанализе результатов этих исследований отмечено, что эрадикация S.aureus и H.influenzae под влиянием моксифлоксацина составила 100%, S.pneumoniae и M.catarrhalis — 94%, K.pneumoniae — 89% (Balfour J.A., Wiseman L.R., 1999). Переносимость моксифлоксацина и препаратов сравнения была одинаковой.

Обострение хронического бронхита.

Действие моксифлоксацина изучено в двух сравнительных исследованиях. Отмечена одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина в течение 5 дней и кларитромицина в течение 7 или 10 дней. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 89–91%, бактериологическая — 77–91%. В одном исследовании бактериологическая эффективность моксифлоксацина оказалась достоверно выше таковой кларитромицина (Wilson R. et al., 1999). При метаанализе результатов этих исследований установлено, что моксифлоксацин превосходит кларитромицин относительно эрадикации H.influenzae (97 и 72% соответственно). Эрадикация S.pneumoniae и M.catarrhalis на фоне применения моксифлоксацина составила 92–100% (Balfour J.A., Wiseman L.R., 1999).

Острый синусит.

В двух сравнительных исследованиях изучено действие моксифлоксацина, цефуроксима аксетила и тровафлоксацина. Отмечена одинаковая клиническая эффективность моксифлоксацина (88–90%) и препаратов сравнения. Данные о бактериологической эффективности препаратов в этих исследованиях не приведены. Переносимость препаратов была удовлетворительной, в одном исследовании частота нежелательных явлений при применении моксифлоксацина была несколько выше таковой цефуроксима аксетила.

Инфекции кожи и мягких тканей.

Результаты трех исследований приведены в тезисах международных конференций. В исследовании L. Parish и соавторов (1999) изучена эффективность моксифлоксацина (по 400 мг каждые 24 ч в течение 7 дней) в сравнении с цефалексином (по 500 мг каждые 8 ч в течение 7 дней) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность двух режимов терапии была одинаковой (90 и 91% соответственно), частота нежелательных реакций также не отличалась — 21 и 19%.

В другом исследовании (Del Rosal P.L. et al., 1999) сравнивали эффективность моксифлоксацина (по 200 и 400 мг каждые 24 ч) и цефалексина (по 500 мг каждые 8 ч) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей. Клиническая эффективность моксифлоксацина в дозе 200 и 400 мг оказалась несколько выше (95 и 100% соответственно) по сравнению с цефалексином — 88,5% (различия недостоверны). Бактериологическая эффективность составила соответственно 72, 80 и 80%.

В работе C. Krasemann и J. Meyer (1999) проанализированы результаты применения моксифлоксацина при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей; клиническая и бактериологическая эффективность составила 94 и 93% соответственно.

Воспалительные заболевания малого таза (ВЗМТ).

Приведены результаты исследования моксифлоксацина (по 400 мг каждые 24 ч) в сравнении с комбинированной терапией (ципрофлоксацин 500 мг каждые 24 ч + доксициклин 100 мг каждые 12 ч + метронидазол 400 мг каждые 8 ч) при неосложненных ВЗМТ (Heystek M.J. et al.,1999). Эффективность лечения оценена у 434 пациенток. Клиническая эффективность при применении моксифлоксацина составила 97%, в контрольной группе — 98%. Авторы пришли к выводу, что моксифлоксацин так же эффективен при ВЗМТ, как и комбинированный режим терапии.

Приведенные исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости моксифлоксацина при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, ВЗМТ.

ДОЗИРОВАНИЕ

АВЕЛОКС применяют внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки. На основании данных контролируемых исследований установлены оптимальные сроки терапии: 10 дней при внебольничной пневмонии и остром синусите, 5 дней при обострении хронического бронхита. В настоящее время проводятся клинические исследования лекарственной формы моксифлоксацина для внутривенного введения.  ?

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

АВЕЛОКС — препарат нового поколения группы фторхинолонов с широким спектром антимикробного действия, благоприятными фармакокинетическими свойствами, высокой клинической эффективностью при внебольничных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и хорошей переносимостью. Из наиболее важных характеристик моксифлоксацина, отличающих его от более ранних фторхинолонов, следует выделить следующие.

· Более высокая по сравнению с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) активность in vitro в отношении грамположительных бактерий — пневмококков, стрептококков, стафилококков, а также анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов.

· Высокая активность в отношении пенициллинорезистентных пневмококков и эритромицинорезистентных стрептококков.

· Одинаковая с ранними фторхинолонами активность в отношении грамотрицательных бактерий.

· Наиболее сбалансированный среди всех антибактериальных препаратов спектр активности в отношении возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей.

· Благоприятные фармакокинетические свойства:

— высокая биодоступность, не изменяющаяся при приеме пищи;

— длительный период полувыведения, позволяющий применять препарат 1 раз в сутки;

— хорошее проникновение в жидкости, ткани, альвеолярные макрофаги и нейтрофильные гранулоциты с созданием в них концентраций, превышающих МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей;

— не требуется коррекции режима дозирования у больных пожилого возраста и при нарушении функции почек;

— отсутствие фармакокинетического взаимодействия с циметидином, ранитидином, теофиллином, варфарином.

· Доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая клиническая и бактериологическая эффективность при внебольничной пневмонии, хроническом бронхите, остром синусите.

· Хорошая переносимость, отсутствие фототоксического и гепатотоксического действия, кардиотоксических эффектов (удлинения интервала Q–T, аритмий).

Таким образом, АВЕЛОКС — высокоэффективный инновационный препарат в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей — пневмонии, хронического бронхита и острого синусита. Перспективными являются исследования клинической эффективности АВЕЛОКСА при инфекциях кожи и мягких тканей, гинекологических и интраабдоминальных инфекциях, туберкулезе.  ?

Статья подготовлена по материалам,
предоставленным представительством компании
«Оникс Фарм» в Украине

Адрес представительства:
04071, Киев, ул. Олеговская, 36
Тел./факс: (044) 417-24-12
E-mail: [email protected]

АВЕЛОКС для інфузій: нові можливості протимікробної терапії

Цікава інформація для Вас:

Место фторхинолонов в лечении больных воспалительными заболеваниями респираторного тракта и уха бактериальной этиологии

Значительное распространение воспалительных заболеваний респираторного тракта и уха обусловливает чрезвычайную актуальность рационального, в том числе и этиотропного, лечения пациентов с данной патологией. В обзоре определено место фторхинолонов в качестве этиотропного лечения бактериальных инфекций ЛОР-органов. На примере препарата Флорацид® (левофлоксацин) показано, что этот респираторный фторхинолон III поколения обладает высокой бактерицидной активностью в отношении респираторных патогенов и высоким профилем безопасности, что подтверждено данными клинических исследований и многолетней клинической практикой. Способность препарата Флорацид® воздействовать на бактерии как на стадии формирования микробного сообщества, так и в составе уже зрелой биопленки, а также медленное развитие резистентности микроорганизмов к препарату позволяют отнести Флорацид® к одному из самых перспективных антибиотиков для рациональной и эффективной терапии инфекционной патологии в течение длительного времени.

В течение года практически каждый житель земного шара и часто неоднократно переносит так называемую простуду. Развитию заболевания способствуют, как правило, соответствующая эпидемиологическая обстановка, снижение местного иммунитета на фоне воздействия различных неблагоприятных факторов внешней среды, склонность к аллергическим процессам, стресс и ряд других причин. К счастью, большинство таких клинических случаев имеет вирусную этиологию, протекает достаточно легко и при адекватном лечении заканчивается полным выздоровлением. Наиболее распространенные острые инфекционные заболевания респираторного тракта и уха не являются достаточно серьезным основанием для назначения системных антибактериальных препаратов. Однако в ряде случаев вирусная природа патологического процесса сменяется бактериальной – активируется сапрофитная или присоединяется патогенная микрофлора, усугубляются клинические проявления, и заболевание принимает затяжное течение. Нельзя сбрасывать со счетов и тот факт, что у большого количества пациентов с хроническими заболеваниями ЛОР-органов обострения на фоне банальной простуды развиваются в кратчайшие сроки, протекают изначально упорно и в большинстве случаев сразу требуют назначения антибактериальных препаратов. Значительно отягощает течение острых воспалительных заболеваний респираторного тракта и уха и наличие хронической патологии других органов и систем. Именно поэтому в клинической практике лечащим врачам нередко приходится решать вопрос назначения больным с ЛОР-патологией системных антибактериальных препаратов. Подавляющее большинство таких пациентов наблюдаются амбулаторно, осматриваются врачом не каждый день, в связи с чем правильный выбор терапии при обращении пациента является одним из основных условий эффективности лечения. Неадекватно назначенная терапия острого инфекционно-воспалительного процесса респираторного тракта и уха обусловливает затяжное течение заболевания, хронизацию процесса и развитие осложнений. Тем не менее системные антибиотики должны использоваться только в случае абсолютной необходимости, с соблюдением оптимальных дозировок и продолжительности лечения. Определение показаний к данному виду лечения у больных с патологией респираторного тракта и уха, а также выбор препарата для стартовой терапии являются сложной задачей в практике врача-клинициста. В современных условиях в подавляющем большинстве случаев этиотропную терапию приходится назначать эмпирически, так как практически невозможно индентифицировать патогенный фактор на момент обращения пациента к врачу (микробиологические тесты обычно требуют много времени). При назначении антибактериального препарата необходимо учитывать значительное количество факторов, основными из которых являются эпидемиологическая ситуация, особенности клинической картины и тяжести заболевания, возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, сведения о предшествующей антибактериальной терапии, индивидуальная переносимость пациентом лекарственного вещества. Необходимость тщательного подбора дозы препарата, пути введения, кратности назначения и длительности терапии не вызывает сомнений.

Усложняет задачу выбора антибиотика рост устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам. Общеизвестно, что приобретать с течением времени устойчивость к воздействию многих лекарственных веществ – естественное свойство микроорганизмов, однако одной из главных причин развития антибиотикорезистентности является нерациональное использование антибактериальных препаратов. Феномен бактериальной устойчивости представляет большую проблему в терапии инфекционных заболеваний населения и создает реальную угрозу здравоохранению во всем мире. Важной проблемой антимикробной терапии является также способность микроорганизмов формировать биопленки, снижающие эффективность эрадикации возбудителей, так как ряд антибактериальных препаратов не могут блокировать процесс формирования биопленки, проникать внутрь нее и полностью уничтожить бактериальные клетки. Переоценить клинический, экономический и моральный ущерб неадекватной этиотропной терапии достаточно сложно.

Возбудителями острых заболеваний респираторного тракта и уха являются представители разных групп микроорганизмов. В настоящее время среди бактериальных агентов, обусловливающих развитие острых инфекционно-воспалительных заболеваний начальных отделов респираторного тракта и уха, доминируют Streptococcus pneumoniae (40–60%), Haemophilus influenzae (25–40%), Moraxella catarrhalis (2–10%), атипичная флора (Сhlamydia pneumoniae (наиболее часто), Mycoplasma pneumoniaе) (7–12%), Staphylococcus aureus (0–5%), в глотке – Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А) (80–100%) [1–8].

Учитывая вышесказанное, в качестве этиотропного лечения бактериальных инфекций ЛОР-органов эмпирически могут быть использованы следующие группы противомикробных препаратов: бета-лактамы (пенициллины и цефалоспорины), макролиды и фторхинолоны.

До настоящего времени препаратом выбора для стартовой терапии острых заболеваний ЛОР-органов бактериальной этиологии являлся амоксициллин с клавулановой кислотой. Более чем тридцатилетний опыт применения наглядно продемонстрировал высокую эффективность и безопасность данного лекарственного средства. Однако в ряде случаев в качестве стартовой этиотропной терапии могут быть использованы так называемые респираторные фторхинолоны. Такой выбор может быть оправдан в следующих ситуациях: предшествующая антибактериальная терапия бета-лактамами и макролидами менее 2 месяцев назад, аллергия и непереносимость бета-лактамов и макролидов, наличие сопутствующих хронических заболеваний других органов и систем, контакт с больничной инфекцией и ряде других, а также при отсутствии или неполной эффективности лечения данного заболевания бета-лактамами и макролидами.

Хинолоны по механизму антибактериального действия принципиально отличаются от других антимикробных препаратов. Использование хинолонов в клинической практике началось с 1962 г., когда на основе антималярийного средства хлорохина был синтезирован первый хинолон – налидиксовая кислота. Как данный препарат, так и полученные позднее хинолоны не нашли широкого применения в клинической практике по причине ограниченного спектра антимикробного действия – в основном они активны в отношении грамотрицательной флоры – и быстрого развития резистентности. Основным направлением эволюции хинолонов было расширение спектра и повышение уровня антибактериальной активности. Значительным достижением в этом аспекте был синтез фторированных производных – фторхинолонов. Однако, как и хинолоны, ранние фторхинолоны характеризовались активностью преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий. Следующим важным шагом в развитии этой группы антибактериальных препаратов стали соединения с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий, а в дальнейшем и анаэробов [9, 10]. Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций, как внебольничных, так и госпитальных, их эффективность была показана в многочисленных контролируемых клинических исследованиях [11]. В литературе имеются сведения о противовоспалительном, антиаллергическом, иммуномодулирующем и повышающем фагоцитарную активность нейтрофилов эффектах, однако этот вопрос требует дальнейшего исследования [12].

Общепринятой классификации хинолонов до настоящего времени нет, чаще всего их подразделяют в зависимости от спектра антимикробных свойств. Согласно классификации R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения: к первому относят налидиксовую, оксолиновую, пипемидовую (пипемидиевую) кислоты; ко второму – ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин; к третьему – левофлоксацин; к четвертому – моксифлоксацин, гемифлоксацин [3]. К фторированным хинолонам, согласно данной классификации, относятся лекарственные средства только II–IV поколений. Общими особенностями фторхинолонов являются бактерицидный механизм действия, отличный от других антибиотиков, высокая биодоступность, значимая концентрация действующего вещества в клетках фагоцитарной системы (полинуклеары, макрофаги), широкий спектр антимикробной активности, наличие постантибиотического эффекта, относительно медленное развитие резистентности. Антибактериальное действие фторхинолонов проявляется как в период роста, так и покоя патогенов и обусловлено ингибированием сразу двух ферментов микробной клетки – топоизомеразы II (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV, что приводит к гибели микроорганизма, при этом на биосинтез ДНК человека не оказывается никакого отрицательного действия. Наличие у ряда данных препаратов лекарственных форм для парентерального и перорального использования обусловливает возможность проведения ступенчатой терапии. Независимо от способа введения данные лекарственные средства хорошо проникают в органы и ткани, медленно выводятся из организма, при этом отсутствует кумулятивный эффект [9, 13–15]. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность фторхинолонов, однако может несколько замедлять их всасывание. Выводятся фторхинолоны в основном почками, при почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов [10]. Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель. Основным различием фторхинолонов является их антибактериальный спектр.

Фторхинолоны относятся к малотоксичным препаратам, для них характерно высокое соотношение эффективности и безопасности. По данным литературы, частота возникновения всех нежелательных явлений на фоне применения фторхинолонов составляет от 2 до 8%, а развитие нежелательных реакций, требующих прекращения лечения, отмечается только у 1–3% пациентов. Фторхинолоны не назначают в детском возрасте из-за риска развития патологических изменений в ткани хряща, не рекомендуется применение фторхинолонов во время беременности и кормления грудью. Тератогенность фторхинолонов до настоящего времени в литературе не описана [13, 16–21].

В лечении больных с патологией ЛОР-органов использование фторхинолонов II поколения является нерациональным, так как у данной группы лекарственных средств практически отсутствует природная активность в отношении некоторых респираторных патогенов, в частности пневмококка. Так называемые респираторные фторхинолоны – препараты III и IV поколений, используемые в медицине с 90-х годов прошлого века, – иногда обозначаются как антипневмококковые фторхинолоны. Этим подчеркивается их высокая клиническая эффективность в отношении одного из наиболее частых возбудителей острой респираторной патологии Streptococcus pneumoniаe [4, 22, 23]. Резистентность актуальных для инфекций дыхательных путей микроорганизмов к респираторным фторхинолонам во всем мире, за исключением ряда стран Юго-Восточной Азии, остается невысокой [1, 24, 25]. Перспективы использования респираторных фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций дыхательных путей и уха продемонстрированы рядом исследований, в которых показана бóльшая эффективность лечения данными препаратами по сравнению с другими антибиотиками, что связано с их высокой активностью в отношении всех потенциальных возбудителей, включая «атипичные» микроорганизмы и лекарственноустойчивые штаммы пневмококка [26–30].

Респираторные фторхинолоны характеризуются улучшенными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами и хорошим комплаенсом. Различие между препаратами III и IV поколений – антианаэробная активность последних. К действию фторхинолонов устойчивы вирусы, грибы, большинство простейших [11]. К сожалению, наряду с выраженным антимикробным действием, у ряда синтезированных фторхинолонов возросла и частота серьезных нежелательных явлений, в связи с чем многие из них были ограничены в применении или исключены из клинической практики – грепафлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин и другие [13, 14, 31]. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы три препарата группы респираторных фторхинолонов – левофлоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин [13, 14].

Используемый в настоящее время единственный препарат III поколения (по R. Quintiliani) – левофлоксацин – на большом клиническом материале продемонстрировал свою эффективность и достаточно высокую безопасность. Препарат является левовращающим изомером офлоксацина (хинолон II поколения). Левовращающий изомер офлоксацина в два раза активнее правовращающего и лучше переносится, чем офлоксацин. Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro, так и in vivo. Препарат высокоактивен в отношении пенициллинрезистентных пневмококков, энтерококков, хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, неклостридиальной анаэробной флоры, возбудителя газовой гангрены, однако в отношении синегнойной палочки уступает ципрофлоксацину. Левофлоксацин характеризуется хорошей переносимостью и незначительным риском серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, судороги, удлинение интервала QT). По результатам наблюдения более чем 500 млн пациентов, которым был проведен курс лечения левофлоксацином, можно сделать вывод о хорошей переносимости данного лекарственного средства и его документированной безопасности. На современном этапе левофлоксацин является одним из самых безопасных антибактериальных препаратов, он не метаболизируется в печени, не имеет нежелательных взаимодействий с другими лекарственными веществами, при назначении левофлоксацина пожилым пациентам коррекции дозы не требуется [13, 14, 32–35]. При внебольничных респираторных инфекциях (пневмонии, обострении хронической обструктивной болезни легких, синусите) препарат назначается в дозе 500 мг один раз в сутки [33]. Среди респираторных фторхинолонов левофлоксацин пока является единственным препаратом, выпускающимся в двух лекарственных формах – для приема внутрь и для внутривенного введения. По данным многочисленных исследований, в том числе SSSR, ПеГАС I–II и других, левофлоксацин обладает высокой стабильной активностью в отношении основных респираторных патогенов [1, 11, 25].

Отдельного внимания заслуживает выпускаемый в России с 2005 г. препарат левофлоксацина Флорацид®. Флорацид® является одним из лидирующих фторхинолонов на рынке России, демонстрируя свою клиническую эффективность и безопасность. По данным исследовательского агентства «КомконФарма», сегодня Флорацид® – фторхинолон выбора врачей-урологов в комплексной терапии бактериального простатита, а также оториноларингологов при лечении риносинусита [36–38]. Флорацид® обладает оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, позволяющими назначать его один раз в сутки, что особенно важно для амбулаторных пациентов. Однократное применение препарата Флорацид® обеспечивает бактерицидные концентрации в организме в течение 24 часов, при этом внутриклеточная концентрация левофлоксацина после приема Флорацида в 8–9 раз превышает внеклеточную концентрацию препарата, что делает возможным его эффективное применение при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями [36, 37].

В исследовании клинической эффективности Флорацида, проведенном в Российском государственном медицинском университете им. Н.И. Пирогова, было показано, что данное лекарственное средство является эффективным антибиотиком в терапии острых гнойных риносинуситов [36]. Флорацид® значительно снижает клинические проявления синусита к 3-му дню терапии, обеспечивая полное исчезновение симптомов к 5-му дню. Эффективность терапии препаратом Флорацид® в данном исследовании составила 100%. Все больные в процессе лечения отмечали удобство применения препарата Флорацид® по сравнению с препаратом амоксициллин/клавуланат. За время лечения Флорацидом отмены препарата в связи с развитием нежелательных реакций не понадобилось ни в одном клиническом случае. Таким образом, на основании проведенных исследований было наглядно продемонстрировано, что применение препарата Флорацид® в лечении острых гнойных синуситов эффективно и быстро приводит к выздоровлению и эрадикации возбудителей, были сделаны выводы о возможности успешного применения препарата Флорацид® при острых воспалительных заболеваниях в оториноларингологической практике как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях [36].

Как уже отмечалось, одной из важных проблем антимикробной терапии являются биопленки. Открытие и изучение способов формирования и существования таких бактериальных сообществ являются одним из важнейших достижений микробиологии конца прошлого века. К великому сожалению, ряд антибактериальных препаратов практически не проникают в биопленку и не могут препятствовать процессам ее формирования – например, пенициллины. Именно поэтому в клинической практике, назначая антибактериальный препарат, мы нередко не получаем желаемого терапевтического эффекта, даже после микробиологического определения возбудителя и его чувствительности. По данным литературы, практически все бактерии в организме человека существуют в виде биопленок, и развитие любого инфекционного процесса обусловлено именно образованием биопленок [38–43].

При выборе антибиотика сегодня необходимо учитывать его безопасность, противомикробный спектр, отсутствие устойчивости к данному препарату, способность проникать внутрь клеток человека, а также результаты воздействия не только на отдельные микроорганизмы, но и на микробные сообщества – биопленки [38, 44, 45]. Несмотря на то что опыт современной медицины свидетельствует: при использовании не проникающих в биопленку антибактериальных препаратов добиться клинического выздоровления возможно, тем не менее отдаленные результаты могут быть не очень радужными – в этом случае увеличивается риск селекции устойчивых к данному противомикробному препарату штаммов, рецидивов и хронизации патологического процесса [38].

Опубликованы данные об эффективности действия левофлоксацина (препарат Флорацид®) в биопленках. В результате проведенного исследования была доказана способность Флорацида проникать в бактериальные биопленки и угнетать рост биопленок. Показано, что Флорацид® активен как на стадии формирования микробного сообщества, так и при действии на бактерии в составе уже зрелой биопленки [38].

Таким образом, современные фторхинолоны занимают важное место в арсенале врачей различных специальностей, в том числе и оториноларингологов. Высокая эффективность и безопасность данной группы антимикробных препаратов продемонстрирована результатами многочисленных клинических исследований и более чем двадцатилетним опытом их применения в практическом здравоохранении. Учитывая тот факт, что формирование бактериальных сообществ создает проблемы современной антибиотикотерапии и затрудняет полную эрадикацию этиотропного фактора, использование Флорацида, хорошо проникающего в биопленки и активно подавляющего микроорганизмы, обеспечивает снижение риска персистирования и хронизации инфекционного процесса. Показаниями для использования Флорацида являются инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительной к левофлоксацину флорой. В ряде клинических случаев Флорацид® может быть использован также и в качестве стартовой этиотропной терапии бактериальных заболеваний респираторного тракта и уха. Рациональное использование фторхинолонов и медленное развитие к ним резистентности у микроорганизмов позволят сохранить эту группу препаратов для эффективной терапии инфекционной патологии в течение длительного времени.

В ряде случаев в качестве стартовой этиотропной терапии могут быть использованы так называемые респираторные фторхинолоны. Такой выбор может быть оправдан в следующих ситуациях:

предшествующая антибактериальная терапия бета-лактамами и макролидами менее 2 месяцев назад;
аллергия и непереносимость бета-лактамов и макролидов;
наличие сопутствующих хронических заболеваний других органов и систем;
контакт с больничной инфекцией;
при отсутствии или неполной эффективности лечения данного заболевания бета-лактамами и макролидами.
Флорацид® значительно снижает клинические проявления синусита к 3-му дню терапии, обеспечивая полное исчезновение симптомов к 5-му дню.

Флорацид® обладает оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, позволяющими назначать его один раз в сутки, что особенно важно для амбулаторных пациентов.

Опубликованы данные об эффективности действия левофлоксацина (препарат Флорацид®) в биопленках. В результате проведенного исследования была доказана способность Флорацида проникать в бактериальные биопленки
и угнетать их рост. Показано, что Флорацид® активен как на стадии формирования микробного сообщества, так и при действии на бактерии в составе уже зрелой биопленки.

4.8. Антибактериальная терапия при осложненных формах инфекции у беременных, рожениц и родильниц с COVID-19 / КонсультантПлюс

4.8. Антибактериальная терапия при осложненных формах

инфекции у беременных, рожениц и родильниц с COVID-19

Показания к назначению антибактериальных препаратов:

– При подтвержденной COVID-19 инфекции (ПЦР, КТ, клиническая картина) не требуется назначения эмпирических антибиотиков.

– Эмпирические антибиотики должны быть применены лишь в случае, если есть подозрение на бактериальную инфекцию с характерными симптомами (нейтрофильный сдвиг, долевое уплотнение на КТ или рентгене и т.д.). Однако отсутствие этих признаков не исключает бактериальную инфекцию.

При решении о назначении антибактериальных препаратов необходимо:

– Начать лечение эмпирическими антибиотиками после постановки диагноза пневмонии в течение 4-х часов, при тяжелой пневмонии немедленно (в течение часа).

– Микробиологическое исследование мокроты назначают до начала антимикробной терапии, но лечение начинают, не дожидаясь результатов микробиологического исследования. После получения результатов проводят деэскалацию (при положительной динамике) или коррекцию с учетом выделенных возбудителей для пациентов с отрицательной динамикой или без динамики.

– Начать лечение в течение 1 часа, если есть подозрение на сепсис у пациента.

Выбор антибиотиков и способ их введения осуществляется на основании тяжести состояния пациента, анализа факторов риска встречи с резистентными микроорганизмами (наличие сопутствующих заболеваний, предшествующий прием антибиотиков и др.), результатов микробиологической диагностики.

Для стартовой терапии пациентов средней степени тяжести с признаками вторичной бактериальной пневмонии показана однокомпонентная схема лечения, включающая ингибитор защищенные аминопенициллины или цефалоспорины III поколения для беременных женщин. Беременным пациенткам терапию ингибитор защищенными аминопенициллинами и цефалоспоринами целесообразно сочетать с макролидами (азитромицин, джозамицин), учитывая возможность вторичной пневмонии, связанной с внутриклеточными патогенами (микоплазмы, хламидии).

У пациенток в тяжелом состоянии (ОРИТ) рекомендована комбинированная терапия: ингибитор защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота, амоксициллин/сульбактам), цефалоспорины 3 поколения (цефтриаксон, цефотаксим) или цефалоспорины 5 поколения (цефтаролина фосамил) в/в в комбинации с азитромицином или кларитромицином. Альтернативой после родоразрешения является применение цефалоспоринов 3 поколения (цефтриаксон, цефотаксим) в/в в комбинации с респираторным фторхинолоном (левофлоксацин, моксифлоксацин) в/в.

По данным предыдущих эпидемий гриппа (2009 – 2010) и вспышек коронавирусной инфекции (2004, 2012), было показано увеличение частоты обнаружения инфицирования золотистым стафилококком, в том числе MRSA [2, 16, 48, 102]. Учитывая этот факт, у отдельных категорий пациентов (недавно перенесенные оперативные вмешательства, госпитализации, наличие постоянного внутривенного катетера, диализ) целесообразно эмпирическое назначение препаратов, обладающих антистафилококковой активностью (цефтаролина фосамил, линезолид, ванкомицин) в комбинации с азитромицином внутривенно.

У пациентов с факторами риска инфицирования P. aeruginosa (длительная терапия системными ГКС, муковисцидоз, вторичные бронхоэктазы, недавний прием системных антибиотиков) рекомендованы комбинация антибиотика с антисинегнойной активностью (пиперациллин/тазобактам, меропенем, имипенем/циластатин, дорипенем) с ципрофлоксацином или левофлоксацином; альтернатива-комбинация препарата с антисинегнойной активностью с аминогликозидами II – III поколения и макролидами, либо респираторным фторхинолоном.

В случае клинической неэффективности, развития нозокомиальных осложнений, выбор антимикробного препарата осуществлять на основании факторов риска резистентных возбудителей, предшествующей терапии, результатов микробиологической диагностики (пиперациллин/тазобактам, цефепим/сульбактам, меропенем, дорипенем, имипенем/циластатин, цефтолозан/тазобактам, цефтазидим/авибактам, тигециклин, азтреонам, амикацин и др.).

Пациенткам с тяжелым течением заболевания антибактериальные препараты вводятся внутривенно.

При вторичной вирусно-бактериальной пневмонии (наиболее вероятные возбудители – Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и Haemophilus influenza) предпочтительнее использовать следующие схемы антибиотикотерапии:

– цефалоспорин III поколения +/- макролид;

– защищенный аминопенициллин +/- макролид.

При нозокомиальной пневмонии (наиболее вероятные возбудители – метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza) обосновано назначение следующих препаратов (в различных комбинациях):

– цефалоспорин IV поколения + макролид;

– карбапенемы;

– ванкомицин;

– линезолид.

К антибактериальным лекарственным средствам, противопоказанным при беременности, относятся тетрациклины, фторхинолоны, сульфаниламиды.

Длительность антимикробной терапии определяется на основании клинической динамики пациента по данным клинического статуса, клинического анализа крови, СРБ, прокальцитонина, но не должна быть менее 7 дней. Плановая смена антимикробной терапии без отрицательной динамики в клиническом и лабораторном статусе пациента не является оправданной и не должна использоваться в рутинной практике. Смена на второй и более курс антибактериальной терапии должен быть основан на данных микробиологических исследований, но не проводится эмпирически, поскольку эффективность не повышается, а риск вторичных осложнений, связанных с полирезистентными микроорганизмами, увеличивается.

Респираторные фторхинолоны в амбулаторной клинической практике

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Р.С. КОЗЛОВ, д.м.н., профессор, А.В. ГОЛУБ, к.м.н., Смоленский государственный медицинский университет Минздрава России

Совершенствование фторхинолонов (ФХ) привело к созданию т. н. «респираторного» поколения, отличающегося от предшественников наличием более высокой клинически значимой активности в отношении грамположительных возбудителей актуальных инфекций человека. Широкий антибактериальный спектр, устойчивость к некоторым факторам резистентности патогенов и отсутствие механизмов формирования перекрестной устойчивости, наряду с уникальными фармакокинетическими характеристиками, сделали возможным применение таких ФХ при достаточно широком круге заболеваний, в т. ч. и в амбулаторной клинической практике в качестве препаратов выбора. В обзоре представлены результаты эпидемиологических наблюдений и качественных клинических исследований, демонстрирующих эффективность левофлоксацина в терапии инфекций дыхательных путей (ИДП), мочевых путей (ИМП), кожи и мягких тканей (ИКМТ).

Введение

ФХ являются одним из важнейших классов антимикробных препаратов (АМП), чрезвычайно востребованных в современной клинической практике. Эволюция их поколений сопровождалась закономерным расширением спектра активности в отношении некоторых грамположительных возбудителей (важнейшим из которых является S. pneumoniae), что позволило с успехом использовать такие препараты для терапии инфекций дыхательных путей и легло в основу названия нового поколения т. н. «респираторных» ФХ. Изначально узковостребованные для терапии грамотрицательных инфекций, ФХ стали активно использовать для терапии ИДП и ИКМТ в качестве монотерапии.

Одним из наиболее изученных, ставшим уже классическим представителем респираторых ФХ является левофлоксацин, спектр активности которого включает многих грамположительных, грамотрицательных и некоторых «атипичных» внутриклеточных возбудителей. Результаты качественных клинических исследований демонстрируют его высокую эффективность в терапии ряда актуальных инфекций, а уникальные фармакокинетические характеристики, заключающиеся в практически полной биодоступности и относительно длительном периоде полувыведения (Т1/2), позволяют проводить экономически более выгодную пероральную или ступенчатую терапию. Возможность однократного приема препарата также обуславливает высокую комплаентность пациентов.

Отсутствие механизмов развития перекрестной устойчивости с другими классами АМП делает возможным применение респираторных ФХ для терапии инфекций, вызванных некоторыми резистентными возбудителями, например ИДП, вызванных пневмококками, резистентными к пенициллинам и макролидам, или ИМП, вызванных резистентными к бета-лактамам энтеробактериями. Важным фактором является и хороший профиль безопасности респираторных ФХ (обусловленный низким уровнем метаболизма), что делает возможным их применение у широкой группы пациентов, в т. ч. с наличием сопутствующих заболеваний. Далее рассмотрим примеры показаний к использованию и обсудим эффективность левофлоксацина при инфекционных заболеваниях человека.

Инфекции дыхательных путей

Несмотря на известную анатомическую и этиологическую общность инфекционной патологии дыхательных путей, спектр возбудителей последних имеет определенные различия и особенности, исключающие возможность обобщенного подхода к вопросу выбора антибактериальной терапии (АБТ). Высокая социальная значимость респираторных инфекций, обусловленная их повсеместной распространенностью, частотой и тяжестью предъявляет высокие требования к эффективности и безопасности АМП, назначаемых при риносинусите, внебольничной пневмонии (ВП) и инфекционном обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Принимая во внимание риски хронизации и нередкую возможность развития серьезных орбитальных и внутричерепных осложнений острого риносинусита, особенно актуальным становится вопрос об адекватной стартовой терапии данного заболевания [1]. Согласно данным, полученным НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» и Научно-методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Минздрава России в многоцентровом исследовании SSSR, к наиболее частым возбудителям острого риносинусита относятся S. pneumoniae, H. influenzae, β-гемолитические стрептококки не группы А, S. pyogenes, а также S. aureus. Частота их выделения из максиллярного синуса у взрослых пациентов составила 47,0, 23,8, 12,9, 4,8 и 4,8% соответственно (суммарно — 93,3%). Указанные микроорганизмы наиболее часто выявляли в монокультуре, а также в относительно редких ассоциациях [2].

Нами была определена чувствительность к антибиотикам пневмококков и гемофил как наиболее частых (70,8%) возбудителей риносинусита. Общей тенденцией являлось сохранение сравнительно высокой in vitro активности аминопенициллинов (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), макролидов (кларитромицин, азитромицин) и респираторных ФХ (левофлоксацина) в отношении пневмококков. На фоне практически 100%-ной чувствительности к вышеуказанным препаратам S. pneumoniae продемонстрировал резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу на уровне 28,2 и 41,6% соответственно. Следует отметить, что, независимо от устойчивости к другим классам препаратов, респираторные ФХ были активны по отношению к пневмококкам в 100% случаев.

Картина чувствительности H. influenzae к АМП оказалась не столь благоприятна. Так, резистентность к амоксициллину, вследствие возможной продукции микроорганизмом бета-лактамаз, составила 9,0%. Высокую активность в отношении гемофильной палочки продемонстрировали ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат), современные макролиды (азитромицин), а также респираторные ФХ (левофлоксацин), причем активность последних вновь составила 100%. Устойчивость гемофильной палочки к ко-тримоксазолу достигла уровня 25,4%.

По данным систематического обзора и метаанализа, эффективность всех респираторных ФХ в лечении риносинусита примерно одинакова между собой и препаратами сравнения (цефуроксимом, кларитромицином, амоксициллином/клавуланатом), последнее обусловлено, прежде всего, дизайном исследований, направленных на демонстрацию эквивалентности. Клиническая эффективность левофлоксацина в терапии риносинусита закономерно высока и достигает, по некоторым данным, 92,7% [3–6].

Ежегодное число пациентов с ВП в России превышает 1,5 млн человек, а смертность от этого инфекционного заболевания в 2003 г. составила 31,0 на 100 тыс. населения, причем наибольшие ее показатели регистрируются у мужчин трудоспособного возраста [7, 8]. Несомненным лидером в этиологической структуре ВП следует считать S. pneunoniae, на долю которого приходится 30–50% всех случаев заболевания. Существенное значение у лиц моложе 60 лет без сопутствующей патологии имеют также «атипичные» возбудители (хламидии, микоплазмы и легионеллы), суммарно являющиеся этиологически значимыми в 8–30% случаев. У амбулаторных пациентов старше 60 лет и/или имеющих сопутствующую патологию существенную роль могут играть H. influenzae, S. aureus и представители семейства Enterobacteriaceae. Последний круг возбудителей характерен и для пациентов с пневмонией нетяжелого течения, госпитализированных в отделения общего профиля. Тяжелое течение ВП, наряду с другими патогенами, могут обусловливать легионеллы или синегнойная палочка [9].

В 1999–2009 гг. установленная нами в исследовании ПеГАС устойчивость пневмококков в России к пенициллину составляла 8,1–14,5% при сравнительно высокой активности аминопенициллинов. В последнем периоде исследования (2006–2009 гг.) показатель резистентности S. pneumoniae к макролидам незначительно превысил 7% для современных макролидов (азитромицин и др.). В целом динамика резистентности пневмококков к пенициллинам и макролидам в России представляется медленно прогрессирующей с некоторым «скачком» роста устойчивости в недавнем периоде исследования [10, 11]. Интересно, что наибольшая частота выделения нечувствительных к макролидам штаммов была отмечена в Центральном федеральном округе. Практически все выделенные за 10 лет исследования пневмококки (99,9–100%), в т. ч. и полирезистентные штаммы (только в период 2006–2009 гг. 133 штамма — 17,9%), были чувствительны к респираторным ФХ (левофлоксацину).
На таком фоне резистентность возбудителя к тетрациклину и ко-тримоксазолу, составлявшая в разные годы исследования до 29,6 и 41,4% соответственно, является несомненно более значимой и обоснованно лимитирующей объем использования этих препаратов (табл. 1).

   Таблица 1. Результаты определения чувствительности S. pneunoniae в России в 1999–2009 гг. (данные получены в исследовании ПеГАС I-III)   
   Антибиотик       Период исследования (n = количество штаммов)
  ПеГАС I, 1999–2003 гг. (n = 791) Ч, %   ПеГАС II, 2004–2005 гг. (n = 913) Ч, % 
  ПеГАС III, 2006–2009 гг. (n = 715) Ч, %
  Пенициллин
  90,3   91,9   88,8
  Амоксициллин, амоксициллин/клавуланат   99,9
  99,7
  99,6
  Азитромицин
  91,9   93,6   92,7
  Кларитромицин 
  92,0
  93,6
  92,7
  Левофлоксацин
  100
  99,9 
  100
  Ко-тримоксазол   68,3
  59,2
  61,0
  Тетрациклин     72,7   70,4
  75,4

Необходимо отметить что единственным классом АМП, перекрывающим всех значимых возбудителей ВП у любой категории пациентов (амбулаторной и госпитализированной), являются как раз респираторные ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин), обладающие высокой активностью по отношению к классическим и «атипичным» возбудителям заболевания, вне зависимости от наличия или отсутствия устойчивости к другим классам препаратов.

Активность респираторных ФХ, в т. ч. и левофлоксацина, по отношению к пневмококкам, резистентным к пенициллинам и макролидам, бета-лактамазопродуцирующей гемофильной палочке и «атипичным» внутриклеточным патогенам не раз была продемонстрирована и в зарубежных in vito-исследованиях [12–14]. Особый интерес представляют данные, свидетельствующие о способности левофлоксацина, наряду с некоторыми другими респираторными ФХ, сохранять активность по отношению к H. influenzae, находящейся в биопленке, независимо от толщины последней [15, 16].

Высокая эффективность респираторных ФХ (равная, по данным метаанализа, для левофлоксацина и моксифлоксацина соответственно 94,0 и 93,9%) была показана для терапии ВП в амбулаторных условиях и в стационаре [3].

ХОБЛ является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности в мире, общий экономический ущерб от которой измеряется колоссальными даже для бюджета развитых государств суммами. Известно, что обострения ХОБЛ служат основной причиной обращений таких пациентов за медицинской помощью, а инфекционная природа обострений, требующая проведения АБТ, наблюдается в 75–80% случаев [17, 18].

Этиологическая структура инфекционных обострений ХОБЛ в некотором роде зависит от степени тяжести/стадии заболевания. К наиболее важным возбудителям обострений ХОБЛ относятся H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, на долю которых может приходиться до 46, 26 и 20% обострений соответственно. Кроме того, достоверно установлено снижение доли грамположительных кокков (пневмококки, S. aureus) и возрастание значимости грамотрицательных возбудителей (энтеробактерии и синегнойная палочка) в соответствии с повышением тяжести заболевания, коррелирующим, в свою очередь, с объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) [19–21].

Согласно вышеупомянутым данным чувствительности возбудителей ИДП, обоснованным и этиологически направленным может считаться назначение аминопенициллинов и макролидов с улучшенной фармакокинетикой. Респираторные ФХ (левофлоксацин) в случае неосложненного инфекционного обострения ХОБЛ рассматриваются как альтернативные препараты.

С учетом возможной роли энтеробактерий для терапии осложненного обострения ХОБЛ (снижение ОФВ1 до 35–50%, возраст >65 лет, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, а также госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес. и анамнез использования АМП или системных глюкокортикостероидов в предшествующие 3 мес.) рекомендуется использование ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат) или респираторных ФХ (левофлоксацин).

Принимая во внимание высокий риск наличия синегнойной палочки как возбудителя инфекционного обострения ХОБЛ у пациентов с выраженными функциональными изменениями (ОФВ1 <35%), хроническим отделением гнойной мокроты, бронхоэктазами, а также предшествующим выделением P. aeruginosa из мокроты, назначение АМП, обладающих антисинегнойной активностью, считается абсолютно необходимым. В данной клинической ситуации препаратами выбора становятся цефалоспорины (ЦС) III–IV поколения (цефтазидим, цефепим), карбапенемы (имипенем, меропенем) или ФХ (левофлоксацин) [9]. В клинических исследованиях было показано, что эффективность респираторных ФХ в терапии инфекционных осложнений ХОБЛ достаточно высока и составляет 84,8–94,2% для различных их представителей [3, 22].

Важной особенностью инфекционных заболеваний является отсутствие стабильной картины чувствительности патогенов к АМП, вследствие чего антибиотики относятся к уникальному классу лекарственных средств, эффективность которых может динамически меняться со временем. Прямым отражением резистентности возбудителей к эмпирически назначенным АМП является возможная клиническая неэффективность АБТ, влекущая известные социальные последствия и экономические потери.

Представленные выше национальные и международные данные по чувствительности бактериальных возбудителей ИДП констатируют существующий высокий уровень устойчивости микроорганизмов к ко-тримоксазолу и тетрациклину, наряду с минимальным или нулевым уровнем резистентности по отношению к респираторным ФХ [23]. В подтверждение этого большое количество сравнительных исследований демонстрируют как минимум эквивалентную эффективность данного класса АМП с β-лактамами и макролидами в терапии инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей.

Длительное время использование ФХ при респираторных инфекциях лимитировалось их природной невысокой активностью в отношении основного «виновника» инфекций дыхательных путей — пневмококка. Открытие респираторных ФХ сняло эту проблему, решив попутно еще несколько насущных задач выбора адекватной АБТ. Высокая активность респираторных ФХ в отношении «атипичных» возбудителей, всевозрастающая этиологическая роль грамотрицательных и полирезистентных микроорганизмов сделали данный класс АМП уникальным в смысле наличия достаточного спектра активности для успешной монотерапии практически любой внебольничной инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей. Вышеперечисленные свойства респираторных ФХ, наряду с хорошим профилем безопасности и преимуществами высокой комплаентности, делают их отдельных представителей (левофлоксацин) высоко и обоснованно востребованными для терапии ИДП в качестве препаратов выбора.

Инфекции мочевых путей

Инфекции нижних (цистит) и верхних (пиелонефрит) отделов мочевых путей относятся к группе наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека, требующих проведения адекватной АБТ. Известно, что представители семейства Enterobacteriaceae вообще и E.coli в частности, являясь зачастую единственным этиологическим агентом, вызывают подавляющее большинство подобных инфекций [24]. Согласно нашим данным, в России чувствительность кишечной палочки, выделенной при неосложненных ИМП, к ФХ достаточно высока и составляет 95,7%. В то же время резистентность основного уропатогена к ко-тримоксазолу и ампициллину при неосложненных ИМП составляет 21,0 и 37,1% соответственно, что не позволяет рекомендовать данные препараты в качестве выбора для АБТ. Таким образом, ФХ, наряду с ингибиторозащищенными аминопенициллинами, цефуроксимом, нитрофурантоином и фосфомицином, могут быть с успехом использованы для терапии ИМП, что и нашло свое отражение в национальных рекомендациях по выбору АМП при ИМП внебольничного происхождения [25]. Тем не менее в свете глобальной проблемы роста устойчивости микроорганизмов к антибиотикам в целях снижения селективного давления и сохранения активности ФХ по отношению к энтеробактериям следует учитывать абсолютную обоснованность назначения ФХ при ИМП в случае необходимости создания высоких концентраций препарата не только в моче, но и тканях мочевых путей, т. е. при пиелонефритах. В случае неосложненного цистита первоначальный выбор следует сделать в пользу нитрофуранов или фосфомицина [26].

Множество сравнительных исследований эффективности ФХ и других классов АМП для терапии ИМП выявили равенство или превосходство первых в той или иной мере. Учитывая возможность проведения коротких 3-дневных курсов терапии инфекций нижних отделов мочевых путей, не отличающихся по эффективности от 5–7-дневных, но безусловно выигрывающих в фармакоэкономических аспектах и вопросах безопасности, ФХ являются признанными препаратами выбора для терапии инфекций ИМП во всем мире [27–29].

Бактериальный простатит

Бактериальный простатит относится к инфекциям репродуктивной системы мужчин. Необходимость длительной АБТ (4–12 нед.), определенное ограничение трудовой и социальной активности мужчин, беспрецедентная значимость адекватной стартовой терапии обусловливают еще большую необходимость рационального подхода к вопросу выбора АМП. Кишечная палочка, в меньшей степени — другие энтеробактерии являются возбудителями данной патологии. Этиологическая роль грамположительных микроорганизмов, как и «атипичных» патогенов (хламидий, микоплазм, уреаплазм), до сих пор остается неясной и является предметом дискуссий [29].

Острый и хронический бактериальный простатит, воспалительный синдром хронической тазовой боли (СХТБ) являются показаниями для проведения АБТ. По нашим данным, в популяции мужчин с диагнозом «хронический простатит», пациенты с хроническим бактериальным простатитом и воспалительным СХТБ составляют 8,2 и 45,3% соответственно [30]. Фактически это означает, что, несмотря на непрекращающиеся дискуссии о необходимости АБТ при «хроническом простатите», в случае надлежащей диагностики в назначении антибиотиков нуждается каждый второй пациент.

Помимо этиологической направленности терапии, необходимо учитывать наличие гематопростатического барьера и способность патогенов, вызывающих простатит, к образованию биопленки, что практически ограничивает выбор АМП группой ФХ. Тетрациклин и ко-тримоксазол являются альтернативными и менее предпочтительными препаратами [31–33].

Инфекции кожи и мягких тканей

Данная группа заболеваний является, пожалуй, наиболее обширной и включает, наряду с банальными пиодермиями, также вторичные и некротизирующие ИКМТ, зачастую представляющие очень серьезную проблему с непосредственной угрозой для жизни пациента. Круг возбудителей пиодермий ограничен главным образом S. aureus и S. pyogenes, в то же время в качестве этиологически значимых возбудителей вторичных и некротизирующих ИКМТ также могут выступать энтерококки, представители семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa. В составе микробных ассоциаций, выделяемых от пациентов, страдающих этими инфекциями, также могут обнаруживаться и анаэробы, такие как Clostridium spp. и B. fragilis [34, 35].

АБТ пиодермий как инфекций, вызванных одним возбудителем, может включать один АМП, выбор которого основан на данных локальной резистентности стафило- и стрептококков к антибиотикам, особую проблему здесь может составлять лишь метициллинорезистентный S. aureus (MRSA), т. к. пиогенный стрептококк по-прежнему сохраняет свою 100%-ную чувствительность к пенициллинам [36–38]. Терапия вторичных и некротизирующих ИКМТ, часто имеющих полимикробную этиологию, представляет более сложную задачу, для решения которой нужно решить вопрос о необходимости поведения хирургической санации и использовать препараты, активные в отношении как аэробных, так и анаэробных микроорганизмов, в виде моно- или комбинированной терапии [34, 39–41].

Согласно нашим данным, в России картина резистентности золотистого стафилококка и пиогенного стрептококка, выделенных при внебольничных инфекциях, является относительно благоприятной [38]. Так, общая частота выявления MRSA, в т. ч. и от пациентов с ИКМТ, составляет 3,8%, а чувствительность S. aureus к ФХ составляет 93,3% [42].

Для терапии вторичных и некротизирующих ИКМТ внебольничного происхождения подходят ингибиторозащищенные пенициллины, комбинации ЦС II–III без антисинегнойной активности с метронидазолом, а также комбинации ФХ с последним или монотерапия респираторными ФХ с анаэробной активностью (моксифлоксацин и гатифлоксацин). Тяжесть состояния пациентов может обусловливать необходимость парентерального пути введения АМП. В этом свете использование ФХ является предпочтительным с точки зрения возможности экономически более выгодной ступенчатой терапии и перехода на пероральный прием препаратов при нормализации состояния больного.

Интересны данные рандомизированного сравнительного исследования эффективности левофлоксацина и гатифлоксацина для терапии пациентов с фолликулитом, раневой инфекцией, целлюлитом и абсцессами мягких тканей. Эффективность препаратов была достаточно высока и составила 84,0 и 91,0% соответственно, при этом тенденция большей эффективности одного из препаратов не получила статистически значимого подтверждения [43].

Заключение

Подводя итог вышесказанному, можно отметить, что современные респираторные ФХ, в частности левофлоксацин, являются эффективными препаратами при самом широком круге инфекционных заболеваний человека, что обусловлено соответствующим спектром активности. Благоприятные фармакокинетические показатели наделяют данный класс АМП дополнительными преимуществами высокой комплаентности амбулаторной терапии и экономически выгодной ступенчатой терапии тяжелых инфекций [44]. Эффективность и безопасность респираторных ФХ, подтвержденные результатами множества качественных клинических исследований, проведенных в последние два десятилетия, заслуженно позволяют считать данный класс антибиотиков неоклассикой антимикробной терапии.

Литература

1.    Anon JB, Jacobs MR, Poole MD et al. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg, 2004. 130(Suppl. 1): 1-45.
2.    Страчунский Л.С., Тарасов А.А., Крюков А.И. и др. Возбудители острого бактериального синусита. КМАХ, 2005. 7: 337-49.
3.    Mittmann N, Jivraj F, Wong A et al. Oral fluoroquinolones in the treatment of pneumonia, bronchitis and sinusitis. Can J Infect Dis, 2002. 13: 293-300.
4.    Karageorgopoulos DE, Giannopoulou KP, Grammatikos AP et al. Fluoroquinolones compared with β–lactam antibiotics for the treatment of acute sisusitis: a meta-analysis of randomized controlled trial. Can Med Assoc J, 2008. 178: 845-54.
5.    Poole MD, Portugal LG. Treatment of rhinosinusitis in the outpatient setting. Am J Med, 2005. 188 (Suppl.7A): 45s-50s.
6.    Brook I. Microbiology and antimicrobial management of sinusitis. J Laryngol Otol, 2005. 119: 251-8.
7.    Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2006. 8: 54-86.
8.    Чучалин А.Г. Пульмонология. Белая книга. М., 2003.
9.    Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей. Руководство для врачей. М.: Премьер МТ, Наш Город, 2007. 352 с.
10.    Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность S. pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2006. 8: 33-47.
11.    Научный отчет о результатах исследования эпидемиологии антимикробной резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в России (по данным многоцентрового исследования ПеГАС-III). Смоленск, 2010.
12.    Klugman KP. Bacteriological evidence of antibiotic failure in pneumococcal lower respiratory tract infections. Eur Respir J, 2002. 20 (suppl.36): 3s-8s.
13.    Baltch AL, Bopp LH, Smith RP et al. Antibacterial activities of gemifloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin and erythromycin against intracellular Legionella pneumophila and Legionella micdadei in human monocytes. J Antimicrob Chemother, 2005. 56: 104-9.
14.    Appelbaum P.C. Resistance among S. pneumoniae: implications for drug selection. Clin Infect Dis, 2002. 34: 1613-20.
15.    Kaji C, Watanabe K, Apicella MA et al. Antimicrobial effect of fluoroquinolones for the eradication of nontypeable H. influenza isolates within biofilms. Tohoku J Exp Med, 2008. 214: 121-4.
16.    Uriarte SM, Molestina RE, Miller RD et al. Effect of the fluoroquinolones on the migration of human phagocytes through C. pneumoniae-infected and tumor necrosis factor alpha-stimulated endothelial cells. Antimicrob Agents Chemoter, 2004. 48: 2538-43.
17.    Roche N, Huchon G. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Rev Prat, 2004. 54: 1408-13.
18.    Mapel D, Chen JC, George D et al. The cost of chronic obstructive pulmonary disease and its effects on managed care. Manag Care Interface, 2004. 17: 61-6.
19.    Anzueto A, Niederman MS, Tillotson GD et al. Etiology, susceptibility, and treatment of acute bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis in the primary care setting: ciprofloxacin 750 mg BID vs clarithromycin 500 mg BID. Clin Ther, 1998. 20: 885-900.
20.    Chodosh S, Schreurs JM, Siami G et al. Efficacy of oral ciprofloxacin vs clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis, 1998. 27: 730-8.
21.    Read RC, Kuss A, Berrisoul F et al. The efficacy and safety of a new ciprofloxacin suspension compared with co-amoxiclav tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Respir Med, 1999. 93: 252-61.
22.    Patel A, Wilson R. Newer fluoroquinolones in the treatment of acute exacerbations of COPD. International Journal of COPD, 2006. 1: 243-50.
23.    Jones M, Draghi D, Thornsberry C et al. A current perspective on S. pneumoniae and H. influenzae resistance trends in Europe: GLOBAL Surveillance Study, 2005. Proceedings of 16th ECCMID, 2006. Abstr. rp. 1629.
24.    Schito G, Naber KG, Botto I et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents, 2009. 34: 407-13.
25.    Лопаткин Н.А., Деревянко И.И., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальная терапия неосложненного острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 1. Смоленск: МАКМАХ; 2002: 156-68.
26.    Козлов Р.С., Голуб А.В. Выбор антимикробных препаратов при неосложненных инфекциях мочевых путей: как принять соломоново решение? Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2014. 16: 18-25.
27.    Hooton TM, Scholes D, Gupta K et al. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women. JAMA, 2005. 293: 949-55.
28.    Talan DA, Stamm WE, Hooton TM et al. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis in woman. JAMA, 2000. 283: 1583-90.
29.    Naber KG, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE et al. Рекомендации европейской урологической ассоциации по ведению больных с инфекциями почек, мочевыводящих путей и инфекциями мужских половых органов. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 2. Смоленск: МАКМАХ; 2007: 352-565.
30.    Сухорукова М.В. Этиологическое значение различных микроорганизмов при хронических простатитах. Автореф. дис. канд. мед. наук Смоленск, 2006: 21.
31.    Naber KG, Weidner W. Chronic prostatitis – an infectious disease? JAC, 2000. 46: 157-61.
32.    Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск: МАКМАХ, 2007: 94-100.
33.    David RD, DeBlieux PM, Press R. Rational antibiotic treatment of outpatient genitourinary infections in a changing environment. Am J Med, 2005. 118 (Suppl.7A): 7s-13s.
34.    File TM, Stevens DL. Contemporary diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. 2-ed. Newtown: Handbooks in Health Care Co., 2007.
35.    West MA. Contemporary guide to surgical infections. Newtown: Handbooks in Health Care Co., 2008.
36.    Moreno F, Crisp C, Jorgenson JH et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a community organism. Clin Infect, 1995. 21: 1308-12.
37.    Белькова Ю.А. Пиодермии в амбулаторной практике. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2005. 7: 255-70.
38.    Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2005. 7(2): 154-166.
39.    Giordano P, Weber K, Gesin G et al. Skin and skin structure infections: treatment with newer generation fluoroquinolones. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2007. 3: 309-17.
40.    Raghavan M, Linden PK. Newer treatment options for skin and soft tissue infections. Drug, 2004. 64: 1621-42.
41.    Schweiger ES, Weinberg JM. Novel antibacterial agents for skin and skin structure infections. J Am Acad Dermatol, 2004. 50: 331-40.
42.    Nikulin A, Dekhnich A, Ivanchik N et al. Susceptibility of Staphylococcus aureus in the community settings in Russia. 19th ECCMID, Helsinki, Finland, 16–19 May 2009. Poster# P1077.
43.    Tarshis GA, Miskin BM, Jones TM et al. Once-daily oral Gatifloxacin versus oral levofloxacin in treatment of uncomplicated skin and soft tissue infections: double-blind, multicenter, randomized study. Antimicrob Agents Chemoter, 2001. 45: 2358-62.
44.    Страчунский Л.С., Веселов А.В., Кречиков В.А. Моксифлоксацин: настоящее и будущее в ступенчатой терапии. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2003. 5: 19-31.

Источник: Медицинский совет, № 11, 2015

Хинолоны: всесторонний обзор – Американский семейный врач

КЭТРИН М. ОЛИФАНТ, ФАРМ. Д., Фармацевтическая школа Университета Вайоминга, Каспер, Вайоминг

ГЭРИ М. ГРИН, доктор медицинских наук, Kaiser Permanente, Медицинский центр Санта-Роза, Санта Роза, Калифорния

Am Fam Врач.  2002 февраль 1;65(3):455-465.

С недавним появлением таких препаратов, как гатифлоксацин и моксифлоксацин, традиционный охват фторхинолонами грамотрицательных бактерий был расширен за счет включения специфических грамположительных микроорганизмов.Клинические применения помимо инфекций мочеполового тракта включают инфекции верхних и нижних дыхательных путей, желудочно-кишечные инфекции, гинекологические инфекции, заболевания, передающиеся половым путем, и некоторые инфекции кожи и мягких тканей. Большинство хинолонов обладают отличной биодоступностью при пероральном приеме, при этом концентрация препарата в сыворотке крови эквивалентна внутривенному введению. Хинолоны имеют мало побочных эффектов, в первую очередь тошноту, головную боль, головокружение и спутанность сознания. Менее распространенные, но более серьезные нежелательные явления включают удлинение скорректированного интервала QT, фототоксичность, нарушения ферментов печени, артропатию, аномалии хрящей и сухожилий.Новые фторхинолоны редко являются препаратами первой линии, и их следует использовать с осторожностью. Неправильное использование агентов из этого важного класса антибиотиков, вероятно, усугубит текущие проблемы с устойчивостью к антибиотикам. Обсуждается также применение фторхинолонов в биологической войне.

Первый хинолон, налидиксовая кислота (NegGram), был представлен в 1962 году. С тех пор в результате структурных модификаций были созданы фторхинолоны второго, третьего и четвертого поколений, которые улучшили охват грамположительных микроорганизмов.

Механизм действия

Хинолоны быстро ингибируют синтез ДНК, способствуя расщеплению бактериальной ДНК в ДНК-ферментных комплексах ДНК-гиразы и топоизомеразы типа IV, что приводит к быстрой гибели бактерий.1–3 Как правило, грамотрицательные бактерии активность коррелирует с ингибированием ДНК-гиразы, а активность грамположительных бактерий соответствует ингибированию топоизомеразы ДНК типа IV.Бактерицидная активность становится более выраженной, когда концентрация препарата в сыворотке увеличивается примерно до 30-кратной минимальной ингибирующей концентрации (МИК).1,4 Более высокие концентрации препарата парадоксальным образом ингибируют синтез РНК и белка, тем самым снижая бактерицидную активность.1 Хинолоны обладают постантибиотическим эффектом примерно в 1 раз. до двух часов.1

При использовании в сочетании с препаратами других классов антибиотиков, такими как бета-лактамы и аминогликозиды, хинолоны не проявляют ожидаемого синергизма.1 Хотя действие большинства комбинаций является индифферентным или аддитивным, ципрофлоксацин (ципро) и рифампин (рифадин) оказывают антагонистическое действие на золотистый стафилококк5. уровни препарата, достигаемые после перорального введения, сравнимы с таковыми при внутривенном введении, что обеспечивает ранний переход от внутривенной к пероральной терапии и потенциальное снижение затрат на лечение.6

Пища не влияет на всасывание большинства хинолонов. Однако хинолоны хелатируются с такими катионами, как алюминий, магний, кальций, железо и цинк. Это взаимодействие значительно снижает абсорбцию и биодоступность, что приводит к снижению концентрации препарата в сыворотке крови и меньшему проникновению в ткани-мишени.1,4

Период полувыведения хинолонов варьируется от 1,5 до 16 часов. Поэтому большинство этих препаратов вводят каждые 12–24 часа. Хинолоны выводятся почками и непочечными путями.Во избежание токсичности часто необходимо корректировать дозы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.1,4 Большинство хинолонов выводятся почками; однако спарфлоксацин (Загам), моксифлоксацин (Авелокс) и тровафлоксацин (Трован) выводятся из организма через печень.

Хинолоны широко распространены в организме. Проникновение в ткани выше, чем концентрация, достигаемая в плазме, стуле, желчи, тканях простаты и тканях легких. Внутриклеточная концентрация является исключительной в нейтрофилах и макрофагах.Хинолоны также хорошо проникают в мочу и почки, когда почечным путем выводится лекарство. Проникновение в жидкость предстательной железы, слюну, кости и спинномозговую жидкость не превышает уровня препарата в сыворотке крови. Поскольку уровни хинолонов в спинномозговой жидкости предсказуемо низкие, эти препараты не подходят для лечения менингита первой линии.1,4,7

Антимикробная активность

Хинолоны можно разделить на четыре поколения на основе антимикробной активности (таблица 1).8 Препараты первого поколения, которые в настоящее время используются реже, обладают умеренной грамотрицательной активностью и минимальным системным распределением. Хинолоны второго поколения обладают расширенной грамотрицательной активностью и охватом атипичных патогенов, но ограниченной грамположительной активностью. Эти средства наиболее активны в отношении аэробных грамотрицательных палочек. Ципрофлоксацин остается хинолоном, наиболее активным в отношении Pseudomonas aeruginosa.1,9,10 Хинолоны третьего поколения сохраняют расширенную грамотрицательную и атипичную внутриклеточную активность, но имеют улучшенный охват грамположительных клеток.Наконец, агенты четвертого поколения улучшают покрытие грамположительными, поддерживают покрытие грамотрицательными и обеспечивают анаэробное покрытие.10

View/Print Table Деятельность Администрирование и характеристики показаний

Nailyixic Acids (Neggram) Cinoxacin (CINOBAC)

Enterobacteriaceae

Устное администрация Низкая сыворотка и ткани Концентрации узкий грамотрицательный охват

Неословные инфекции мочевыводящих путей не для использования в системных инфекциях

вторые поколения

класс I класса I LOMEFLOXACIN (MAXAQUIN) Норфлоксацин (NOROXIN) Enoxacin (Pene trex)

Enterobacteriaceae

Пероральное введение Низкие концентрации препарата в сыворотке и тканях Улучшенное действие на грамотрицательные бактерии по сравнению с хинолонами первого поколения Ограниченное действие на грамположительные бактерии

Неосложненные системные инфекции мочевыводящих путей

Класс II

Офлоксацин (Флоксин) Ципрофлоксацин (Ципро)

Pseudomonas aeruginosa (только ципрофлоксацин)

Пероральное и внутривенное введение Более высокие концентрации препарата в сыворотке, тканях и внутриклеточно по сравнению с агентами класса I Охват атипичными возбудителями Инфекции, передаваемые половым путем, не предназначенные для применения в полученных сообществе пневмония из-за ассоциаций с пневмококковыми бактериемией и менингеатом из-за плохих пневмококковых восприимчивости)

Levofloxacin (Levaquin) Спарфлоксацин (Загам )* Гатифлоксацин (Техин) Моксифлоксацин (Авелокс)

Enterobacteriaceae, атипичные патогены, стрептококки

Пероральное и внутривенное введение Аналогично хинолонам класса II второго поколения, но с умеренным стептококковым C Избыток Повышенный метаболизм в печени (спарфлоксацин и моксифлоксацин)

Те же показания, что и для хинолонов второго поколения Внебольничная пневмония у госпитализированных пациентов или при сильном подозрении на атипичные возбудители Внебольничная пневмония у негоспитализированных пациентов с факторами риска резистентной пневмококковой инфекции†

Четвертое поколение

Тровафлоксацин (Трован)*

, P.aeruginosa (снижение или отсутствие), атипичные возбудители, метициллин-чувствительный золотистый стафилококк, стрептококки, анаэробы

Пероральное и внутривенное введение Аналогичен хинолонам третьего поколения, но с улучшенным охватом грамположительных бактерий и дополнительным анаэробным охватом

Рассмотреть для

лечение интраабдоминальных инфекций.

Таблица 1
Сравнение хинолон поколений

2 9 -Номативное покрытие по сравнению с хинолонами первого поколения ОГРАНИЧЕННЫЕ ГРММ-положительный охват

Хинолоновые поколений Микробиологические активность администрирования и характеристики Показания

Первое поколение

налидиксовой кислоты (NegGram ) Cinoxacin (Cinobac)

Enterobacteriaceae

2

Концентрация лекарств устного устного сыворотки и ткани Узкий грамотрицательный охват

Неосложненные инфекции мочевыводящих путей не для использования в системных инфекциях

второго поколения

Класс I Ломефлоксацин (Максахин) Норфлоксацин (Нороксин) Эноксацин (Пенетрекс)

Enterobacteriaceae

Неосложненные инфекции мочевыводящих путей не для использования в системных инфекциях

класс II

Ofloxacin (Floxin) Ciprofloxacin ( Cipro)

Enterobacteriaceae, атипичные возбудители; Pseudomonas aeruginosa (только ципрофлоксацин)

Пероральное и внутривенное введение Более высокие концентрации препарата в сыворотке, тканях и внутриклеточно по сравнению с агентами класса I Охват атипичными возбудителями Инфекции, передаваемые половым путем, не предназначенные для применения в полученных сообществе пневмония из-за ассоциаций с пневмококковыми бактериемией и менингеатом из-за плохих пневмококковых восприимчивости)

Levofloxacin (Levaquin) Спарфлоксацин (Загам )* Гатифлоксацин (Техин) Моксифлоксацин (Авелокс)

Enterobacteriaceae, атипичные патогены, стрептококки

Пероральное и внутривенное введение Аналогично хинолонам класса II второго поколения, но с умеренным стептококковым C Избыток Повышенный метаболизм в печени (спарфлоксацин и моксифлоксацин)

Те же показания, что и для хинолонов второго поколения Внебольничная пневмония у госпитализированных пациентов или при сильном подозрении на атипичные возбудители Внебольничная пневмония у негоспитализированных пациентов с факторами риска резистентной пневмококковой инфекции†

Четвертое поколение

Тровафлоксацин (Трован)*

, P.aeruginosa (снижение или отсутствие), атипичные возбудители, метициллин-чувствительный золотистый стафилококк, стрептококки, анаэробы

Пероральное и внутривенное введение Аналогичен хинолонам третьего поколения, но с улучшенным охватом грамположительных бактерий и дополнительным анаэробным охватом

Рассмотреть для

лечение интраабдоминальных инфекций.

Предельная чувствительность и приобретенная резистентность ограничивают применение хинолонов второго поколения при лечении стафилококковых, стрептококковых и энтерококковых инфекций.9 Доступными в настоящее время фторхинолонами с активностью in vitro в отношении Streptococcus pneumoniae (включая современные устойчивые к пенициллину штаммы) являются левофлоксацин (левахин), спарфлоксацин, гатифлоксацин (текин), моксифлоксацин и тровафлоксацин. Левофлоксацин и спарфлоксацин обладают меньшей стрептококковой активностью in vitro по сравнению с гатифлоксацином, моксифлоксацином и тровафлоксацином. Гатифлоксацин в два-четыре раза активнее левофлоксацина в отношении S. pneumoniae in vitro, а моксифлоксацин в четыре-восемь раз активнее.11 По сравнению с ципрофлоксацином и левофлоксацином фторхинолоны гатифлоксацин, моксифлоксацин и тросафлоксацин обладают большей активностью in vitro в отношении S. aureus и некоторых штаммов Enterococcus.11,12

лечение анаэробных инфекций. Клинафлоксацин, исследуемый фторхинолон, обладает самой мощной анаэробной активностью in vitro.13

Ципрофлоксацин, офлоксацин (флоксин) и более новые фторхинолоны обладают исключительными внутриклеточными концентрациями.Моксифлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин и исследуемый препарат гемифлоксацин обладают исключительной активностью в отношении видов Legionella, Chlamydia, Mycoplasma и Ureaplasma. Антибиотики считаются противотуберкулезными препаратами второго ряда и должны быть зарезервированы для лечения резистентного туберкулеза.

Резистентность к хинолонам

Устойчивость к хинолонам имеет несколько механизмов и значительное клиническое воздействие.Мутации могут быстро возникать во время терапии фторхинолонами и могут быть наиболее значительным фактором, ограничивающим использование этих противомикробных препаратов.

Чувствительность in vitro к метициллинорезистентным S. aureus, метициллинрезистентным Staphylococcus epidermidis и ванкомицинрезистентным энтерококкам вариабельна и непредсказуема. Хотя новые фторхинолоны продемонстрировали многообещающую активность in vitro в отношении грамположительных бактерий на основании данных о МИК, врачи должны соблюдать осторожность при использовании хинолоновых антибиотиков для лечения опасных для жизни грамположительных инфекций.Постоянное чрезмерное использование этих противомикробных препаратов в клинической медицине и сельскохозяйственных кормах будет способствовать резистентности грамположительных и грамотрицательных бактерий и, вероятно, ограничит эффективность хинолонов в ближайшем будущем. Чрезмерное использование одного агента в конечном итоге приведет к резистентности ко всему классу.1

Терапевтическое применение хинолонов

ПОЛОВАЯ МОЧЕВАЯ ИНФЕКЦИЯ

Из-за широкого охвата грамотрицательных бактерий хинолоновые антибиотики первоначально использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей.Более высокие концентрации препаратов в мочеполовой системе, возникающие при выведении хинолонов почками, повышают их эффективность при лечении инфекций мочеполовой системы. Большинство хинолонов, назначаемые курсом от 3 до 10 дней, столь же эффективны, как и триметоприм-сульфаметоксазол (Бактрим, Септра), при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей, вызванных чувствительными кишечными палочками.14,15

Осложненные инфекции мочевых путей включают камней или обструктивных уропатий, а также у пациентов с инфекциями, связанными с катетером.Эти инфекции часто связаны с внутрибольничными, устойчивыми к антибиотикам грамотрицательными возбудителями и грамположительными бактериями, а также с видами Candida. Поскольку ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин (Maxaquin), эноксацин (Penetrex), левофлоксацин и гатифлоксацин имеют более высокий почечный клиренс и большую почечную концентрацию, они являются оптимальным выбором для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей.1

Было показано, что ципрофлоксацин более эффективен, чем триметоприм-сульфаметоксазол и аминогликозиды при 7-10-дневных курсах лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей.Однако лишь немногие пациенты сохраняют стерильность мочи через шесть недель после любой антибиотикотерапии.1,9 Бактериальная резистентность и суперинфекция Candida часто ограничивают лечение при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, при этом предполагаемая частота неудач составляет не менее 2 процентов.15,16 Частота неудач достигает 20% могут столкнуться с инфекциями, вызванными такими патогенами, как P. aeruginosa.1

Семи-10-дневный курс перорального приема норфлоксацина (нороксина) или офлоксацина оказался успешным при лечении неосложненного пиелонефрита с бактериологическим излечением скорость равна таковой для триметоприма-сульфаметоксазола.1 При лечении острого неосложненного пиелонефрита у небеременных женщин аналогичная эффективность показана для левофлоксацина в дозе 250 мг в сутки в течение 7–10 дней и ципрофлоксацина в дозе 500 мг два раза в сутки в течение 10 дней. . Однако рецидивы были более частыми при приеме левофлоксацина.1,9 Гатифлоксацин в дозе 400 мг в день эффективнее ципрофлоксацина в дозе 500 мг два раза в день при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, с показатели излечения составляют 93 процента и 91 процент соответственно.11

Фторхинолоны, особенно левофлоксацин и ципрофлоксацин, полезны при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита. Тем не менее, бактериальная резистентность, рецидивы инфекций и рецидивирующие инфекции остаются критическими проблемами. Сложные инфекции мочеполового тракта продолжают оставаться нишей для этого класса антибиотиков.

ПРОСТАТИТ

Хинолоны эффективны при лечении простатита благодаря их превосходному проникновению в ткани предстательной железы.При приеме норфлоксацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина и офлоксацина в течение четырех-шести недель уровень эрадикации составляет от 67 до 91%. .aeruginosa и виды Enterococcus.1,9,15,18

Левофлоксацин является отличным препаратом первой линии при лечении простатита. Ципрофлоксацин следует зарезервировать для использования у пациентов с резистентным грамотрицательным, псевдомонадным и энтерококковым простатитом из-за его превосходной активности в отношении P.aeruginosa и энтерококки.

РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Острый бактериальный синусит может быть осложнением начального вирусного заболевания. Основными бактериальными изолятами являются S. aureus, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis.9 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) пометило гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и левофлоксацин для использования при лечении острого бактериального синусита. Клинические испытания, сравнивающие фторхинолоны с амоксициллин-клавуланатом калия (Аугментин), цефуроксимаксетилом (Цефтин) и кларитромицином (Биаксин), продемонстрировали эффективность хинолоновых антибиотиков.9 Однако мы считаем, что хинолоны не следует использовать в качестве препаратов первой линии при лечении острого бактериального синусита из-за возможности развития резистентности бактерий.

Острый бронхит может следовать за вирусным заболеванием, но противомикробная терапия, как правило, не оправдана, если у пациента нет основного легочного заболевания. Терапия фторхинолонами при остром бактериальном бронхите эффективна против H. influenzae и M. catarrhalis, основных патогенов.1,9 Применение ципрофлоксацина при S.pneumoniae и бронхит, вызванный P. aeruginosa, приводит к неэффективности клинического лечения и развитию бактериальной резистентности.1 Как правило, левофлоксацин, спарфлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин выгодно отличаются от цефуроксима, цефаклора (Ceclor), амоксициллина-клавуланата калия и амоксициллина. .1

Внебольничная пневмония является шестой по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах. Даже при оптимальной терапии это заболевание связано со смертностью примерно 14 процентов среди госпитализированных пациентов и менее 1 процента среди пациентов, не нуждающихся в госпитализации.19,20 S. pneumoniae, H. influenzae и M. pneumoniae являются возбудителями, наиболее часто идентифицируемыми при внебольничной пневмонии; реже выделяемые патогены включают вирусы, S. aureus, C. pneumoniae, M. catarrhalis, Klebsiella pneumoniae и L. pneumophila. .aureus и L.pneumophila.

Выбор антибиотиков для амбулаторного и стационарного лечения пневмонии был стратифицирован в недавнем консенсусном заявлении Американского общества инфекционистов (IDSA)19 и в руководствах, сформулированных Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC).20 Предпочтение не отдавалось какому-либо конкретному классу антибиотиков. Перечисленные антибиотики для амбулаторного лечения включали макролиды, доксициклин (вибрамицин) и фторхинолоны. Выбор антибиотиков для госпитализированных пациентов включал фторхинолоны или пенициллины расширенного спектра действия (пиперациллин [Pipracil], пиперациллинтазобактам [Zosyn] или ампициллинсульбактам [Unasyn]), карбапенемы (меропенем [Merrem] и имипенемциластатин [Primaxin]) и цефалоспорины, а также дополнительные макролиды, аминогликозиды. клиндамицин (Клеоцин) или метронидазол (Флагил).19,20

Для лечения внебольничной пневмонии у пациентов, госпитализированных в общую палату, IDSA19 рекомендует макролид с цефалоспорином расширенного спектра действия (цефотаксим [клафоран] или цефтриаксон [роцефин]) или комбинированный беталактам/ингибитор бета-лактамазы с макролидом или только фторхинолоном (левофлоксацин, гатифлоксацин или моксифлоксацин [перечислены в порядке повышения активности против S. pneumoniae]). Для лечения пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, руководство IDSA рекомендует макролид или фторхинолон (левофлоксацин, гатифлоксацин или моксифлоксацин) плюс цефалоспорин расширенного спектра действия (цефотаксим или цефтриаксон) или бета-лактам/ингибитор бета-лактамазы. .

Мы проявляем осторожность при использовании хинолонов и макролидов у пожилых пациентов из-за лекарственного взаимодействия и побочных эффектов. Кроме того, фторхинолоны не следует использовать в качестве препаратов первой линии для эмпирической терапии, за исключением случаев подозрения на опасную для жизни или «атипичную пневмонию» (например, инфекцию L. pneumophila).

Для лечения атипичных пневмоний макролиды, вероятно, будут эквивалентны фторхинолонам и в настоящее время более эффективны с точки зрения затрат. Хинолоны обеспечивают исключительную защиту от атипичных патогенов при подозрении на инфицирование этими микроорганизмами у пациентов с внебольничной пневмонией.Однако офлоксацин был связан с неэффективностью лечения, а ципрофлоксацин показал сниженную активность в отношении видов Chlamydia.1,9

Было показано, что по сравнению с другими хинолонами моксифлоксацин и гатифлоксацин обладают более высокой активностью in vitro в отношении пневмококков. Хотя эта активность может сделать моксифлоксацин или гатифлоксацин привлекательным выбором для лечения пневмококковых инфекций, эти препараты, вероятно, следует использовать для лечения инфекций, вызванных атипичными возбудителями, или угрожающих жизни пневмоний.1,9,11,21,22

Из фторхинолонов ципрофлоксацин и тровафлоксацин наиболее широко изучались при лечении нозокомиальной пневмонии. Было обнаружено, что ципрофлоксацин сравним по эффективности с имипенемциластатином у пациентов с искусственной вентиляцией легких, особенно у пациентов, инфицированных патогенами из семейства Enterobacteriaceae, но он также был связан с более слабым ответом и более высокой частотой клинической неудачи у пациентов с внутрибольничной пневмонией, вызванной S. aureus. или П.aeruginosa.1 Эффективность новых хинолонов (моксифлоксацин и гатифлоксацин) при лечении нозокомиальной пневмонии в настоящее время оценивается в ходе клинических испытаний.

В настоящее время хинолоны лучше всего используются в комбинированной антимикробной терапии внутрибольничной пневмонии. Монотерапия фторхинолонами может усугубить растущую проблему антибиотикорезистентности при внутрибольничных условиях.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПЕРЕДАВАЕМЫЕ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ

В соответствии с рекомендациями CDC 1998 года23 цефтриаксон является препаратом выбора для лечения неосложненного гонококкового уретрита и цервицита.Однократная доза ципрофлоксацина или офлоксацина должна рассматриваться как альтернативное лечение, например, у пациентов с аллергией на пенициллин.23 Недавно сообщалось, что гатифлоксацин так же эффективен, как и офлоксацин, против N. gonorrhoeae.11 Семидневный курс офлоксацина или спарфлоксацина было обнаружено, что он столь же эффективен, как и доксициклин, при лечении инфекций, вызванных C. trachomatis. Наконец, сообщалось, что ципрофлоксацин столь же эффективен, как триметоприм-сульфаметоксазол, для лечения мягкого шанкра, вызванного Haemophilus ducreyi.1

Воспаление органов малого таза является полимикробной инфекцией. Варианты лечения хинолонами включают офлоксацин плюс метронидазол, офлоксацин плюс цефокситин (мефоксин) и ципрофлоксацин плюс клиндамицин.1,9 Монотерапия фторхинолонами является неполной.

ГАСТРОЭНТЕРИТ

Профилактическая противомикробная терапия не рекомендуется для предотвращения диареи у путешественников.9 Было обнаружено, что норфлоксацин или ципрофлоксацин сравнимы с триметоприм-сульфаметоксазолом при лечении диареи путешественников, вызванной видами Shigella, энтеротоксигенной E.coli или Campylobacter jejuni.1

Ципрофлоксацин и офлоксацин являются препаратами выбора для лечения брюшного тифа.1 Было обнаружено, что норфлоксацин превосходит как триметоприм-сульфаметоксазол, так и доксициклин при лечении холерного вибриона.1

ИНФЕКЦИИ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Из-за ограниченности данных роль фторхинолонов в лечении инфекций кожи и мягких тканей остается неопределенной. Большинство фторхинолонов обладают ограниченной грамположительной активностью; таким образом, их не следует рассматривать как средства первой линии при инфекциях кожи и мягких тканей.Инфекции диабетической стопы, являющиеся полимикробными, можно лечить хинолонами в сочетании с другими антибиотиками.9 Мы проявляем осторожность при выделении S. aureus.

Побочные эффекты

Хотя хинолоны хорошо переносятся и относительно безопасны, некоторые побочные эффекты характерны для всех препаратов этого класса антибиотиков (таблица 2). являются наиболее частыми нежелательными явлениями, возникающими у 2–20% пациентов, получавших хинолоны.3,5,6,33-35

Обзор / принтной таблица

Таблица 2
Неблагоприятные последствия хинолонов *

при одновременном применении судороги и 900 62

Trovafloxacin (Трован)

Желудочно-кишечная трасса: Тошнота, рвота, диарея, боли в животе

CN: головная боль , Головокружение, сонливость, путаница, бессонница, усталость, недомогание, депрессия, сонливость, судороги, головокружение, легкость, беспокойство, тремор

dermatologic: сыпь, реакции фоточувствительности, Pruritus

Другое: продление QTC , Гепатотоксичность, ненормальный или горький вкус, сухожилие разрыв

таблица 2
побочные эффекты хинолонов *

желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боли в животе

CN: головная боль, головокружение, сонливость , спутанность сознания, бессонница, утомляемость, недомогание, депрессия, сонливость, судороги, головокружение, головокружение, беспокойство, тремор

dermatologic: сыпь, реакции фоточувствительности, Pruritus

Другое: продление QTC, гепатотоксичность, ненормальный или горький вкус, разрыв сухожилия

Продление скорректированного интервала QT (QTC) может осадить фатальную желудочку аритмии, такие как torsades de pointes.В связи с его эффектом удлинения интервала QTc грепафлоксацин (Раксар) был изъят из продажи в США в 1999 г. Из-за сообщений об удлинении интервала QTc спарфлоксацин и моксифлоксацин не следует применять у пациентов с известной предрасположенностью к аритмиям (например, гипокалиемия, брадикардия). или у пациентов, получающих антиаритмические препараты или другие препараты, которые могут удлинять интервал QTc.11,24–7,33,34

Лекарственные взаимодействия

Известно, что клинически значимые лекарственные взаимодействия происходят со всеми хинолонами (таблица 3).6,7,11,24 32 При приеме в течение от двух до четырех часов перорального введения хинолона, максимальная концентрация хинолона в сыворотке может быть в Соединенных Штатах. Роль фторхинолонов в постэкспозиционной профилактике снижена на 25% и составляет примерно 90%.1,36

View/Print Table

Снижение всасывания хинолонов, если диданозин (Видекс) или многовалентные катионы применяются одновременно или менее чем за два часа до или после хинолона.†

9002

могут увеличить антикоагулянтные эффекты варфарина (Coumadin) ‡

могут увеличить уровень кофеина§

может увеличить циклоспорин (сандамунную) уровни§

4

уровни теофиллина§

Может удлинять интервал QTc при одновременном применении с антиаритмическими средствами (например, классами IA и III) или с цизапридом (пропульсид)∥

С нестероидными противовоспалительными препаратами

могут привести к гипогликемии и / или гипергликемии, если они использованы одновременно с антидидиабетическими агентами (пероральные гипогликемики или инсулин)

Gatifloxacin (Tequin)

Увеличение сыворотки уровни дигоксина (ланоксина)#

Снижение поглощения при использовании одновременно с цитратом натрия и лимонной кислотой перорального раствора (BUCLRA)

снижение эффекта перорально вводного тровфлоксацина при использовании одновременно с внутривенно введенным морфином

ТАБЛИЦА 3
Возможные взаимодействия между хинолонами и другими лекарственными средствами .†

9002

могут увеличить антикоагулянтные эффекты варфарина (Coumadin) ‡

могут увеличить уровень кофеина§

может увеличить циклоспорин (сандамунную) уровни§

4

уровни теофиллина§

Может удлинять интервал QTc при одновременном применении с антиаритмическими средствами (например, классами IA и III) или с цизапридом (пропульсид)∥

при одновременном применении судороги и

С нестероидными противовоспалительными препаратами

могут привести к гипогликемии и / или гипергликемии, если они использованы одновременно с антидидиабетическими агентами (пероральные гипогликемики или инсулин)

Gatifloxacin (Tequin)

Увеличение сыворотки уровни дигоксина (ланоксина)#

900 62

Trovafloxacin (Трован)

Снижение поглощения при использовании одновременно с цитратом натрия и лимонной кислотой перорального раствора (BUCLRA)

снижение эффекта перорально вводного тровфлоксацина при использовании одновременно с внутривенно введенным морфином

Применение фторхинолонов в биологической войне

Споры Bacillus anthracis (сибирской язвы) недавно были использованы в качестве биологического оружия в Соединенных Штатах.Фторхинолоны играют важную роль в постконтактной профилактике и химиотерапии специфических агентов, которые можно использовать в биологической войне (таблица 4).37 Конкретные фторхинолоны показаны для профилактики или лечения сибирской язвы, холеры, чумы, бруцеллеза и туляремии. Ципрофлоксацин является препаратом выбора для постконтактной профилактики сибирской язвы, пока не появится чувствительность. Хотя резистентность к пенициллину редко встречалась в естественных условиях сибирской язвы, в бывшем Советском Союзе развилась B.Штамм антраци, который был устойчивым к пенициллину, так и тетрациклину.37

Обзор / принт. Лечение

Bacillus Anthracis (сибирская язва)

Агент выбора: Ciprofloxacin (Cipro) * Альтернатива: DoxyCycline (вибримицин)

агенты выбора: ципрофлоксацин, доксициклина альтернативы, если организмы чувствителен к пенициллину: Penicillin G

Vibrio Cholerae (Cholera)

не доступно

Агенты выбора: оральная регистрация терапии, тетрациклин, доксициклин, ципрофлоксацин, норфлоксацин (NOROXIN)

Yersinia Pestis ( чума)

900 62

Агенты выбора: доксициклин, ципрофлоксацина Альтернатива: TetracyCline

агенты выбора: Стрептомицин, Гентамицин, ципрофлоксацина Альтернатива: DoxyCyCline

Brucella Melitensis (Brucellosis)

агентов по выбору: DoxyCyCline Plus Rifampin (Рифадин)

Агенты выбора: DoxyCyCline Plus Rifampin Альтернатива: ofLoxacin (Floxin) Plus Rifampam

Francisella Tularensis (Touremia)

Агент выбора: Доксициклин Альтернативы: тетрациклин, Ciprofloxacin

Агент выбора: Стрептомицин Альтернативы: Гентамицин, Ciprofloxacin

85 Таблица 4
Выбранные потенциальные биологические патогены: Postexposure Профилактика и лечение
90 062

Агенты выбора: DoxyCyCline Plus Rifampin Альтернатива: ofLoxacin (Floxin) плюс rifampin

Патоген

Postexposure Профилактика

9

Лечение

Агент выбора: Ciproflofloxacin (Cipro) * Альтернатива: доксициклин (вибрамицин)

агенты выбора: Ciprofloxacin, доксициклина альтернатива Если организмы чувствительны к пенициллину: пенициллин г

Vibroio Cholerae (Cholera)

не доступно

агенты выбора: оральная регистрация терапии, тетрациклин, доксициклин, ципрофлоксацин, норфлоксацин (NOROXIN)

Yersinia Pestis (чума)

агенты выбора: Доксициклин, ципрофлоксацина Альтернатива: TetracyCline

Агенты выбора: Стрептомицин, Гентамицин, ципрофлоксацин Альтернатива: DoxyCyCline

Brucella Melitensis (Brucellosis)

Агенты выбора: доксициклин плюс рифампин (рифадин)

Francisella Tourensis (Touremia)

агент по выбору: DoxyCyCline Альтернативы: тетрациклин, Ciprofloxacin

Агент выбора: стрептомицин Альтернативы: гентамицин, ципрофлоксацин

Примечание редактора: В 2008 г. FDA выпустило предупреждение о повышенном риске развития тендинита и разрыва сухожилий у пациентов, получающих фторхинолоны.

Хинолоны третьего поколения могут быть безопаснее для сухожилий

Результаты нового исследования показывают, что фторхинолоны третьего поколения могут не представлять такого же риска для здоровья сухожилий, как агенты более раннего поколения.

Если это подтвердится, это будет хорошей новостью для пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики и других лиц, у которых фторхинолоны являются антибиотиками выбора из-за их благоприятных фармакокинетических свойств и активности широкого спектра, по словам Такаси Чинена из Медицинского университета Дзичи в Тотиги, Япония, ведущий исследователь нового исследования, опубликованного в Annals of Family Medicine.

«Это особенно заметно для пациентов с повышенным риском заболеваний сухожилий, таких как спортсмены», — сказал Чинен в интервью.

Чтобы исследовать связь между фторхинолонами третьего поколения и тендинопатией, Чинен и его коллеги провели самостоятельный анализ серии случаев, используя данные административных требований для одной префектуры в Японии, уделяя особое внимание риску разрыва ахиллова сухожилия.

Из базы данных 780 000 жителей префектуры Кумамото, зарегистрированных в системе национального медицинского страхования и страхования пожилых людей с апреля 2012 г. по март 2017 г., исследователи выявили 504 пациента, у которых в течение 5-летнего периода произошел разрыв ахиллова сухожилия и которым был назначен антибиотик. когда-то в этот период.Они разделили период наблюдения на прием антибиотиков (30 дней с момента назначения) и периоды отсутствия воздействия, основываясь на предыдущих исследованиях, связывающих это окно воздействия фторхинолонов с повышенным риском повреждения сухожилий. Они классифицировали антибиотики на фторхинолоны и нефторхинолоны и дополнительно классифицировали фторхинолоны на первое, второе и третье поколения, включая следующие агенты:

  • Первое поколение: норфлоксацин, налидиксовая кислота, пипемидовая кислота

  • Второе поколение: левофлоксацин, тосуфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин

  • Третье поколение: гареноксацин, ситафлоксацин, прулифлоксацин, моксифлоксацин, пазуфлоксацин.

Риск разрыва сухожилия варьируется в зависимости от класса фторхинолонов

При сравнении частоты разрывов ахиллова сухожилия в период воздействия по сравнению с периодом отсутствия воздействия риск разрыва не повышался при воздействии фторхинолонов третьего поколения (коэффициент заболеваемости 1,05; 95% доверительный интервал 0,33–3,37) и нефторхинолонов. (IRR, 1,08; 95% ДИ, 0,80–1,47). В отличие от этих результатов, исследователи обнаружили, что риск разрыва сухожилий был значительно повышен при воздействии фторхинолонов первого и второго поколения (IRR, 2.94; 95% ДИ, 1,90-4,54). Авторы пишут, что аналогичные результаты наблюдались при анализе подгрупп по полу и недавнему использованию кортикостероидов.

Авторы отмечают, что повышенный риск, связанный с воздействием фторхинолонов первого и второго поколения, согласуется с повышенным риском, наблюдаемым в предыдущих исследованиях, большинство из которых были сосредоточены на препаратах первого и второго поколения.

«Наше исследование является первым, в котором исследуется риск разрыва ахиллова сухожилия, связанный с фторхинолонами третьего поколения, путем самоконтролируемого анализа серии случаев и использования большой базы данных административных требований», — сказали они.

Поскольку исследование основано на данных административных требований, оно не поддерживает выводы о различных рисках.

«Некоторые доклинические исследования показывают, что структурные различия [в препаратах] могут влиять на риски», — сказал Чинен. В частности, одно доклиническое исследование связало метилпиперазинильный заместитель с повышенным риском повреждения сухожилий, и этот заместитель чаще встречается у фторхинолонов первого и второго поколения.

Сторонние эксперты не смогли сделать выводы

Точность текущего исследования «чрезвычайно ограничена» его дизайном, по словам Карстена Кноблоха, врача спортивной медицины, занимающегося частной практикой в ​​Ганновере, Германия, который сообщил о риске заболеваний сухожилий, вызванных лекарствами.

«Это только серия случаев, что является очень строгим ограничением, поэтому возможность обобщать данные также очень ограничена», — сказал он в интервью. «На мой взгляд, исследование не добавляет существенных данных, подтверждающих, что [фторхинолоны] третьего поколения безопаснее, чем предыдущие».

Томас Лодис, фармацевт, доктор философии, профессор Колледжа фармации и здравоохранения Олбани в Нью-Йорке, указал на еще одно препятствие для определения ценности нового исследования.

«Не зная, сколько пациентов получали моксифлоксацин, и описания пациентов на исходном уровне по каждому препарату, из статьи трудно сделать какие-либо окончательные результаты», — отметил Лодис.

Дизайн и проведение исследования имели ограничения

Авторы признали ограничения в дизайне и проведении исследования. В частности, опора на базу данных административных заявлений означает невозможность проверки точности диагнозов.Кроме того, они написали, что размер выборки исследования, возможно, был недостаточным для оценки риска разрыва для отдельных фторхинолонов.

Несмотря на эти и дополнительные ограничения, результаты, по мнению авторов, заслуживают внимания, отметив, что информация может быть полезна для персонализации антибактериальной терапии для отдельных пациентов.

«Повреждение сухожилий, вызванное фторхинолонами, является редким событием, и управление риском даже редких нежелательных явлений зависит от каждого случая», — пояснил Чинен.Результаты этого исследования вместе с предыдущими исследованиями показывают, что фторхинолоны третьего поколения могут быть более безопасным вариантом в отношении риска разрыва ахиллова сухожилия для некоторых пациентов, которым не могут быть назначены бета-лактамные антибиотики, и для некоторых состояний, таких как легионелла . pneumophila , сказал он.

Чтобы повысить внутреннюю и внешнюю достоверность результатов, необходимы дальнейшие исследования, включая проспективные когортные исследования в более широких популяциях, подчеркнул Чинен.

Авторы, Лодисе и Кноблох, владелец SportPraxis в Ганновере, Германия, не сообщили о конфликтах.

Эта история первоначально появилась на сайте MDedge.com, входящем в профессиональную сеть Medscape.

CRСегодня | Фторхинолоны четвертого поколения


Антибиотики фторхинолонового ряда представляют собой уникальный класс антибактериальных средств с широким спектром антимикробной активности, а также превосходным профилем безопасности.Важные открытия, сделанные за последние 3 десятилетия, способствовали быстрому расширению класса антибиотиков хинолонового ряда. Ожидаемое добавление двух местных фторхинолоновых препаратов четвертого поколения, моксифлоксацина и гатифлоксацина, в арсенал средств для лечения глазных инфекций вызвало значительный ажиотаж в офтальмологическом сообществе. Эти новые агенты показали более широкий спектр антибиотической активности и улучшенные фармакокинетические профили по сравнению с более старыми агентами.

Классификация агентов
В настоящее время в США доступны три основных фторхинолоновых препарата для местного применения: офлоксацин (Ocuflox; Allergan, Inc., Ирвин, Калифорния), ципрофлоксацин (Ciloxan; Alcon Laboratories, Inc., Форт-Уэрт, Техас) и левофлоксацин (Quixin; Santen, Inc., Напа, Калифорния). На основании их химической структуры, спектра действия и клинических показаний все три препарата классифицируются в фармакологической литературе как фторхинолоны второго поколения. 1 В офтальмологической литературе левофлоксацин часто классифицируется как препарат третьего поколения, хотя его химическая структура аналогична другим препаратам второго поколения (таблица 1).

История фторхинолонов началась в 1962 году, когда Lesher et al. определили налидиксовую кислоту как побочный продукт синтеза хлорохина. 2 Эта идентификация в конечном итоге привела к открытию того, что налидиксовая кислота ингибирует критический фермент для размножения бактерий. Позже Геллерт и др. очистили этот фермент и назвали его ДНК-гиразой (топоизомераза II). 3 Хинолоновые агенты проявляют свое противомикробное действие путем связывания и ингибирования топоизомеразы II (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV.Эти бактериальные ферменты отвечают за скручивание и раскручивание ДНК, что необходимо бактериальным клеткам для восстановления и репликации.

Классификация фторхинолонов несколько неформальна и нестандартизирована. Фармакология и литература по системным антибиотикам часто классифицируют агенты в соответствии с их спектром действия и клиническими показаниями, а также датой их появления на рынке. В офтальмологической литературе эти агенты классифицируются в соответствии со временем их появления на рынке в США, и многие вкладыши в офтальмологические периодические добавки искажают или игнорируют фактические химические генеалогические деревья.

Повышенная эффективность
Способность химически манипулировать ядром хинолонов для получения новых соединений с большей антибактериальной активностью, улучшенной фармакокинетикой и меньшим количеством токсических побочных эффектов привела к появлению нескольких поколений все более сильнодействующих препаратов. Спектр противомикробного действия хинолонов первого поколения в значительной степени ограничивался аэробными грамотрицательными бациллярными инфекциями, особенно мочевыводящих путей. Агенты второго поколения, представленные в 1980-х годах, проявляли повышенную активность (в 1000 раз) в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, а также были активны в отношении аэробных грамположительных патогенов, включая стрептококки и стафилококки. 4 Фторхинолоновые антибиотики второго поколения являются идеальными местными средствами благодаря их широкому спектру противомикробной активности, низкой токсичности, высокой активности, пролонгированной концентрации слезной пленки и стабильности в растворе. В последнее десятилетие они стали предпочтительным противоинфекционным средством для лечения конъюнктивита и бактериального кератита, а также основным средством предоперационной профилактики.

Биохимически изменены фторхинолоновые антибиотики третьего поколения (спарфлоксацин и грепафлоксацин) для повышения их активности в отношении грамположительных бактерий, особенно пневмококка, без потери их широкого действия в отношении грамотрицательных бактерий.Препараты четвертого поколения (моксифлоксацин, гатифлоксацин и тровафлоксацин) проявляют наиболее сильную активность в отношении грамположительных бактерий, особенно пневмококков, и обладают улучшенным анаэробным покрытием и более длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать их перорально один раз в сутки.

Фторхинолоны последнего поколения появились в результате стратегий разработки лекарств, основанных на углубленном понимании взаимосвязей структура/активность и взаимосвязи структура/побочный эффект молекулы фторхинолона.Ключевые структурные наблюдения включают (1) фтор в положении C-6, усиливающий антимикробную активность; (2) объемная боковая цепь в положении С-7 связывается с ДНК-гиразой, препятствует выходу хинолона из бактериальной клетки и увеличивает время полужизни в сыворотке и эффективность против грамположительных организмов; и (3) метоксигруппа C-8 увеличивает активность и снижает токсичность. 5

Структурные характеристики моксифлоксацина делают его идеальным антибиотиком, поскольку он включает в себя все ранее упомянутые молекулярные характеристики (рис. 1).Моксифлоксацин, по-видимому, обладает повышенным и равным сродством к топоизомеразе II (ДНК-гиразе) и топоизомеразе IV. Эта способность делает его эффективным против широкого спектра патогенов и снижает вероятность появления мутанта, имеющего единственную мишень устойчивости к любому из ферментов топоизомеразы. 6 Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что соединения с метоксигруппой C-8 (моксифлоксацин и гатифлоксацин) могут убивать бактериальные клетки, которые не размножаются, что также снижает селекцию резистентных мутантов.Кроме того, объемная боковая цепь в положении С-7, обнаруженная у некоторых репрезентативных фторхинолонов четвертого поколения, таких как моксифлоксацин и трософлоксацин, может снижать риск токсичности и снижать восприимчивость антибиотика к активному выходу из бактериальной клетки. Усиленный отток является важным механизмом первой линии бактерий, который обеспечивает их краткосрочное выживание до тех пор, пока они не разовьют резистентность в результате мутации. 7,8

Борьба с бактериальной резистентностью
Возникновение резистентности грамположительных микроорганизмов к фторхинолонам второго поколения впервые было отмечено в середине 1990-х гг. у больных внебольничной пневмонией (особенно среди изолятов пневмококка) по данным к системной литературе. 9 Впоследствии сообщения об увеличении резистентности к фторхинолоновым антибиотикам, преимущественно грамположительных организмов в случаях бактериального кератита, наводнили офтальмологическую литературу за последние 5 лет. 10 В 2001 г. в Нью-Йоркской офтальмологической и ушной больнице 52% из 739 коагулазонегативных изолятов Staphyloccus были устойчивы к офлоксацину или ципрофлоксацину. В 1996 г. 85% коагулазонегативных стафилококков были устойчивы к офлоксацину и ципрофлоксацину. 11

Фторхинолоновые антибиотики являются концентрационно-зависимыми убийцами, поскольку для эффективного действия они должны достигать минимальной ингибирующей концентрации (МПК).Ключевым параметром, который следует учитывать при сравнении активности антибиотиков, является значение МИК, основанное на Национальном комитете клинических лабораторных стандартов для эффективной терапии при системном проникновении. Обычно считается, что после местного применения концентрации антибиотиков в тканях глаза эквивалентны системным уровням, если не превышают их. Таким образом, антибиотик с наименьшей МПК будет наиболее эффективным, а противоинфекционный препарат с наибольшей эффективностью будет иметь наименьшие шансы вызвать резистентность, поскольку его высокая скорость уничтожения предотвратит развитие резистентных штаммов.

Активность и фармакодинамические свойства моксифлоксацина и гатифлоксацина in vitro широко изучались, особенно на штаммах респираторного пневмококка, устойчивых к бета-лактамам и фторхинолонам второго поколения. Из препаратов, наиболее часто используемых против штаммов пневмококка, моксифлоксацин в два раза эффективнее гатифлоксацина, тогда как левофлоксацин в четыре-восемь раз менее активен. 4,12
Несколько недавних исследований были посвящены in vitro чувствительности фторхинолонов четвертого поколения к изолятам эндофтальмита.Mather и соавт. обнаружили, что фторхинолоновые препараты четвертого поколения обеспечивают лучший охват in vitro бактерий, устойчивых к препаратам второго и третьего поколений (ципрофлоксацину, офлоксацину и левофлоксацину). Эти агенты были более эффективны, чем агенты второго и третьего поколения, как для грамположительных, так и для грамотрицательных бактерий. В целом моксифлоксацин проявлял большую эффективность, чем гатифлоксацин, в отношении грамположительных бактерий. 13 Результаты этого исследования были подтверждены данными, представленными моими коллегами и мной, которые были аналогичны данным о МИК и эффективности для глазных изолятов кератита и эндофтальмита в Нью-Йоркской офтальмологической и ушной больнице. 14

Перспектива производства фторхинолонов
Моксифлоксацин и гатифлоксацин, два новых фторхинолоновых препарата четвертого поколения, должны выйти на рынок в 2003 году. Скорее всего, моксифлоксацин будет доступен в виде самоконсервирующейся 0,5%-ной лекарственной формы. Он будет иметь превосходный профиль растворимости, а его pH будет равен или около 6,8. Гатифлоксацин будет доступен в форме 0,3% и будет иметь немного более кислый рН, равный или близкий к 6,0. Он также будет содержать консервант хлорид бензалкония 0.005%. Оба фторхинолоновых агента четвертого поколения обладают расширенной антимикробной активностью в отношении патогенов, в настоящее время устойчивых к более старым фторхинолонам, и обеспечивают улучшенную защиту от грамположительных бактерий.

Новое и многообещающее
Моксифлоксацин, в частности, представляется наиболее многообещающим из новых препаратов. Его структурные характеристики усиливают его сродство к ДНК-гиразе и топоизомеразе IV, способность, которая приводит к мощной активности против широкого спектра бактериальных патогенов.Его близкий к нейтральному pH и самоконсервирующаяся формула обеспечивают идеальные характеристики для местного применения. Все фторхинолоны четвертого поколения имеют большие перспективы в лечении глазных инфекций и профилактике послеоперационного эндофтальмита.

Дэвид С. Риттербанд, доктор медицинских наук, работает адъюнкт-профессором клинической офтальмологии в Нью-Йоркском медицинском колледже, а также помощником директора службы роговицы и внешних болезней в Нью-Йоркской глазной и ушной больнице, оба в Нью-Йорке.Он не имеет финансовой заинтересованности ни в одном продукте, упомянутом здесь. С доктором Риттербандом можно связаться по телефону (212) 505-6550; [email protected]

1. Андриоле В.Т. Хинолоны: перспективы. В: Андриоле В.Т., изд. Хинолоны. 3-е изд. Лондон: Академическая пресса; 2000;477-491.
2. Lesher GY, Froelich ED, Gruett MD, et al. Производные 1,8-нафтиридина. Новый класс химиотерапевтических агентов. Дж Мед Фарм Хим. 1962; 5:1063-1068.
3. Gellert M, Mizuuchi K, O’Dea MH, et al. ДНК-гираза. Proc Natl Acad Sci USA.1976; 73:3872-3876.
4. Андриоле С.Л., Андриоле В.Т. Все ли хинолоны созданы равными? Medicguide Infect Dis. 2002;21:1-5.
5. Андриоле В.Т. Обзор фторхинолонов сфокусирован на моксифлоксацине. Формуляр, июнь 2002 г.: (дополнение) 37 3:13-15.
6. Zhao X, Wang JY, Xu C. Уничтожение золотистого стафилококка с помощью C-8 метоксифторхинолонов. Противомикробные агенты Chemother. 1998;42:956-958.
7. Домагала Ю.М. Взаимосвязь структура-активность и структура-побочный эффект для хинолоновых антибактериальных средств.J Антимикробная химиотерапия. 1994; 33:685-706.
8. Петерсон Л.Р. Взаимосвязь между молекулярной структурой и активностью хинолона: что мы узнали об улучшении антимикробной активности. Клин Инфекция Дис. 2001; 33 (дополнение 3): S180-S186.
9. Борек А.П., Дрессель Д.К., Хуссонг Дж., Петерсон Л.Р. Развитие клинических проблем со Streptococcus pneumoniae: повышение устойчивости к противомикробным препаратам и неудача традиционной идентификации оптохина в Чикаго, штат Иллинойс, в период с 1993 по 1996 год. Диагностика Microbiol Infect Dis.1997; 29:209-214.
10. Гольдштейн М.Х., Ковальски Р.П., Гордон Ю.Дж. Возникающая устойчивость к фторхинолонам при бактериальном кератите: 5-летний обзор. Офтальмология. 1999;106:1313-1318.
11. Данные представлены на собрании Ассоциации исследований зрения. Чувствительность глазных изолятов к антибиотикам к моксифлоксацину, фторхинолону четвертого поколения. 6 мая 2002 г., фут. Лодердейл, Флорида.
12. Boswell F, Andrews JM, Jevons G, Wise R. Сравнение in vitro активности нескольких новых фторхинолонов против респираторных патогенов и их способности выбирать резистентность к фторхинолонам.J Антимикробная химиотерапия. 2002 окт; 50:4:495-502.
13. Mather R, Karenchak L, Romanowski E, et al. Фторохинлоны четвертого поколения: новое оружие в арсенале офтальмологических антибиотиков. Амер Дж. Офталь. 2002; 133:463-466.
14. Данные представлены на заседании группы глазной микробиологии и иммунологии. 17 октября 2002 г., Орландо, Флорида.

Фторхинолоны: новое поколение

Через несколько месяцев поставщики офтальмологических препаратов представят новый класс фторхинолоновых антибиотиков для местного применения.Эти фторхинолоны четвертого поколения являются результатом обширных научных исследований и отражают значительный прогресс в нашем понимании фармакологии и клинической терапии.

Новые антибиотики представляют собой значительный прогресс в лечении инфекционных заболеваний глаз. Это не просто большие орудия, которые мы должны приберегать только для тяжелых инфекций. Эти новые агенты станут универсальными солдатами в войне с инфекцией. В этом смысле они, вероятно, дадут новое представление о том, как мы справляемся с глазными инфекциями, и предоставят гораздо больше возможностей практикующим врачам.

Здесь я рассмотрю класс фторхинолоновых антибиотиков, изучу различия между препаратами текущего и нового поколения и сообщу о последних клинических и научных данных, которые вам понадобятся для эффективного использования этих новых препаратов.


Гатифлоксацин и моксифлоксацин были разработаны таким образом, чтобы снизить вероятность развития устойчивости к антибиотикам.Кроме того, новые фторхинолоны будут одобрены для лечения конъюнктивита, но наверняка будут использоваться не по прямому назначению для лечения других глазных инфекций и хирургической профилактики.

В мгновение ока

До появления на рынке ципрофлоксацина и офлоксацина для местного применения оптометристы обычно направляли пациентов с микробным кератитом к специалистам по роговице. Как правило, эти практикующие врачи культивировали поражение и начинали лечение специально приготовленными каплями.Эти препараты состояли из обогащенного тобрамицина или гентамицина в сочетании с обогащенным цефазолином, ванкомицином или бацитрацином для дополнительного грамположительного покрытия.

Исследования подтвердили, что эмпирический подход с использованием обогащенных антибиотиков для лечения микробного кератита дает положительный результат в 92-93% случаев, что соответствует лечению антибиотиками в системной медицине. 1,2 В случаях отсутствия ответа на лечение (особенно если тест на чувствительность указывает на более эффективный антибиотик) клиницист изменил схему лечения.

С введением местных капель фторхинолона монотерапия микробного кератита дала показатели успеха, сравнимые с таковыми при комбинированной терапии с витаминами. Офтальмологи общего профиля и оптометристы первичной медико-санитарной помощи смогли более эффективно лечить пациентов. Следовательно, офтальмологи первичной медико-санитарной помощи меньше направляли к специалистам.

Благодаря высокому показателю эмпирического успеха монотерапии фторхинолонами также произошло значительное уменьшение числа клиницистов, которые регулярно проводили посев язв.Вскоре после того, как были введены местные фторхинолоны, стандарты лечения отошли от рутинного посева при подозрении на микробный кератит.
Офтальмологические показания

Хинолоны первого поколения были представлены налидиксовой кислотой, прототипом хинолона, представленным в 1962 году. Ранние хинолоны достигали лишь минимальных уровней в сыворотке крови и были эффективны только против грамотрицательных бактерий. Они не действовали против Pseudomonas.

Фторхинолоны второго поколения, такие как норфлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин, продемонстрировали значительно увеличенный охват грамотрицательных бактерий и большую системную активность.Ципрофлоксацин до сих пор остается наиболее эффективным средством против Pseudomonas. 3

Препараты третьего поколения, такие как левофлоксацин, обладают повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий, атипичных патогенов и повышенной растворимостью.
Наконец, препараты 8-метоксифторхинолонов четвертого поколения показывают значительно увеличенное покрытие грамположительных бактерий в сочетании со значительной активностью против анаэробов и атипичных патогенов.

По офтальмологическим показаниям фторхинолонсмоксифлоксацин четвертого поколения (Alcon Laboratories) и гатифлоксацин (Allergan), по-видимому, обладают значительными преимуществами по сравнению с предшественниками второго и третьего поколения.Эти агенты четвертого поколения обладают более широким спектром бактерицидной активности, включая эффективное покрытие против грамположительных, анаэробных и атипичных патогенов. 4,5,6 Кроме того, новые фторхинолоны демонстрируют превосходную биодоступность и значительно улучшенное проникновение. Это важно для хирургической профилактики.

Дозировка фторхинолона или конъюнктивит: сравнение

Ципрофлоксацин (Ciloxan, Alcon)
1-2 капли каждые 2-4 часа, дни 1-2
1-2 капли 4 раза в день, дни 3-7
Офлоксацин (Ocuflox, Allergan)
1-2 капли каждые 2-4 часа, дни 1- 2
1-2 капли 4 раза в день, дни 3-7
Левофлоксацин (Quixin, Santen)
1-2 капли каждые 2 часа, дни 1-2
1-2 капли каждые 4 часа, дни 3-7
Гатифлоксацин (Allergan)*
1- 2 капли каждые 2 часа, дни 1-2
1-2 капли 4 раза в день, дни 3-5
Моксифлоксацин (Алкон)*
1-2 капли 3 раза в день в течение 4 дней

* из исследований фазы III FDA

Неоспоримым преимуществом фторхинолонов четвертого поколения по сравнению с предыдущими препаратами является их меньший потенциал развития резистентности к антибиотикам.
Фторхинолоны предотвращают размножение бактерий, поддерживая бактериальную ДНК в естественном суперскрученном состоянии. Они блокируют ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. ДНК-гираза необходима для репликации, транскрипции и восстановления бактериальной ДНК. Он разрезает и запечатывает ДНК во время репликации и особенно важен для репликации грамотрицательных бактерий. Топоизомераза IV участвует в порционировании хромосомной ДНК во время клеточного деления и является основной мишенью фторхинолонов у грамположительных бактерий.

Фторхинолоны второго и третьего поколения в первую очередь нацелены на ДНК-гиразу. Поскольку моксифлоксацин и гатифлоксацин атакуют обе топоизомеразы, должны произойти одновременные независимые мутации в двух бактериальных генах, чтобы обеспечить резистентность — событие гораздо менее вероятное, чем одиночная мутация, необходимая для того, чтобы мутация преодолела действие фторхинолонов предыдущего поколения.

Бактерии могут также развивать устойчивость к фторхинолонам посредством механизмов оттока, которые эффективно выкачивают антибиотик из клетки.В качестве примера инженерии четвертого поколения был создан моксифлоксацин с объемной боковой цепью бициклического амина в положении С-7, которая служит для блокирования бактериального мембранного эффлюксного насоса. Это обеспечивает дополнительную линию защиты от сопротивления. Особое клиническое значение имеет то, что агенты четвертого поколения не проявляют перекрестной резистентности с бактериями, устойчивыми к фторхинолонам второго и третьего поколений.

Использование не по назначению
Хотя и моксифлоксацин, и гатифлоксацин будут одобрены исключительно для лечения конъюнктивита, использование не по назначению для других глазных инфекций и хирургической профилактики наверняка произойдет.Эти виды использования вне зарегистрированных показаний, вероятно, будут включать:

Конъюнктивит и блефароконъюнктивит . Обладая широким спектром действия и меньшей вероятностью развития резистентности, оба антибиотика будут чрезвычайно эффективны при лечении конъюнктивита и инфекций век средней и тяжелой степени. Моксифлоксацин в настоящее время находится на рассмотрении FDA для применения у младенцев.

Исследовательская группа по гатифлоксацину сообщила о чувствительности глазных изолятов от пациентов с бактериальным конъюнктивитом к гатифлоксацину, левофлоксацину и ципрофлоксацину. 7 Они обнаружили, что практически все из 170 грамположительных изолятов были чувствительны к гатифлоксацину, при этом меньшая эффективность была показана для левофлоксацина и наименьшая эффективность для ципрофлоксацина, как и ожидалось, из-за высокого процента грамположительных видов. Все грамотрицательные изоляты (n=65) были чувствительны ко всем трем антибиотикам.

Микробный кератит . Поскольку бактериальный кератит потенциально опасен и, тем не менее, обычно лечится эмпирически, фторхинолоны четвертого поколения могут быстро стать препаратами выбора при инфекционном кератите из-за их отличной проникающей способности, высокой степени поражения и широкого спектра действия.

В одном исследовании сообщалось о минимальных ингибирующих концентрациях (МИК) моксифлоксацина, гатифлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина для 177 изолятов бактериального кератита. 4 Исследование показало, что моксифлоксацин и гатифлоксацин продемонстрировали большую активность в отношении грамположительных бактерий, чем левофлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин.

Фторхинолоны четвертого поколения также продемонстрировали повышенную активность in vitro в отношении изолятов, устойчивых к фторхинолонам второго и третьего поколения.Препараты четвертого поколения не показали преимуществ в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

В другом исследовании сравнивалась эффективность моксифлоксацина и левофлоксацина на модели стафилококкового кератита у кроликов. 8 Исследователи заразили роговицу кролика как чувствительным к ципрофлоксацину, так и устойчивым к ципрофлоксацину Staph. золотистый. Они обнаружили, что моксифлоксацин был значительно более эффективен, чем левофлоксацин, при лечении как ципрофлоксацин-чувствительного, так и резистентного стафилококка. золотистый.

Хирургическая профилактика .Превосходная растворимость, отличное проникновение и профиль фармакокинетики/фармакодинамики делают препараты четвертого поколения естественным выбором для хирургической профилактики. Несколько исследований уже поддерживают это использование.

Как определить, действительно ли антибиотик эффективен

Как измерить эффективность антибиотика? Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), вероятно, является наиболее узнаваемой мерой.МИК обеспечивает косвенную, но клинически значимую меру эффективности антибиотика против конкретного патогена и служит основой для клинического сравнения одного антибиотика с другим.
Имейте в виду, что лабораторные исследования определяют значения MIC. Они могут не отражать клиническую эффективность in vivo. Нужны более тонкие меры.

Таким образом, фармакологи начали уделять внимание фармакокинетике (ФК) показателям. Фармакокинетика относится к тому, как организм поглощает, обрабатывает и взаимодействует с лекарством.Прототипом измерения фармакокинетики является изменение концентрации лекарственного средства во времени. Хотя фармакокинетические показатели помогают определить эффективную дозировку и могут описать распределение антибиотика в тканях, они не описывают эффективность антибиотика в ткани-мишени.

С этой целью были разработаны фармакодинамические (ФД) меры. Фармакодинамика выражает действие лекарственного средства на хозяина и организмы-мишени, по существу описывая взаимосвязь между концентрацией лекарственного средства и фармакологическим эффектом. Разработка индексов PD за последнее десятилетие стимулировала разработку новых антибиотиков и помогла клиницистам в разработке объективных стандартов для назначения.Исследования показали прямую корреляцию показателей ФД, таких как AUC/MIC и Cmax/MIC, с клиническим исходом. 11,12

Например, действие антибиотиков обычно зависит либо от времени, либо от концентрации. Зависящие от времени антибиотики, такие как макролиды и ванкомицин, убивают бактерии с той же скоростью и в той же степени, как только они достигают пороговой концентрации. Увеличение концентрации антибиотика в этот момент не увеличивает антибактериальную эффективность.

Применение антибиотиков, зависящих от концентрации, таких как аминогликозиды и фторхинолоны, не требует пояснений.Увеличение дозировки повысит концентрацию в тканях и, следовательно, улучшит клинический результат. Фторхинолоны следующего поколения были разработаны и испытаны с использованием нескольких классических показателей PD. Эти и другие показатели не только отражают клиническую эффективность антибиотиков; они также помогают предсказать это.

В одном исследовании сообщалось о чувствительности in vivo с использованием МИК для моксифлоксацина, гатифлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина у 98 изолятов бактериального эндофтальмита. 6 Исследователи обнаружили, что порядок значимой чувствительности грамположительных бактерий был следующим: MOX>GAT>CIP=LEV>OFX. Порядок значительной чувствительности к фторхинолонорезистентному Staph. aureus был MOX>GAT>LEV>CIP=OFX. Порядок значительной чувствительности коагулазонегативного стафилококка второго поколения, устойчивого к фторхинолонам. был MOX=GAT>LEV=CIP= OFX. Для грамотрицательных бактерий порядок значительной чувствительности был следующим: MOX=GAT=CIP=LEV> OFX.

Исследователи пришли к выводу, что фторхинолоны четвертого поколения более эффективны, чем лекарства второго и третьего поколения, в отношении грамположительных бактерий и столь же эффективны в отношении грамотрицательных бактерий. По-видимому, фторхинолоны четвертого поколения охватывают устойчивые к фторхинолонам микроорганизмы второго и третьего поколения.

Группа из Нью-Йоркского офтальмологического и ушного госпиталя сравнила in vitro профили чувствительности гентамицина, ципрофлоксацина, офлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина и ванкомицина к микроорганизмам, ответственным за эндофтальмит после операции по удалению катаракты и глаукомы. 9

Исследователи свели в таблицу МИК 43 изолятов после катаракты и трех изолятов эндофтальмита, связанного с пузырями. Порядок значительной восприимчивости к Staph. эпидермальный и стафилококковый. aureus после катарактного эндофтальмита (37 из 43 изолятов) были VAN>MOX=GAT>GENT>CIP=OFX. Порядок значительной восприимчивости к Staph. эпидермальный и стафилококковый. aureus изоляты эндофтальмита, связанные с пузырями (23 из 37 изолятов), были VAN>MOX=GAT>CIP=OFX>GENT. Все изоляты Streptococcus после катаракты и пузырькового эндофтальмита были на 100% чувствительны к VAN.Порядок значительной восприимчивости Strep. изоляты были MOX=GAT>CIP= OFX.

Профилактика антибиотиками при рефракционной хирургии широко распространена, и вполне вероятно, что антибиотики четвертого поколения также будут играть здесь роль. В одном исследовании изучалась эффективность гатифлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином в профилактике стрептококков. pneumoniae с использованием модели LASIK на кроликах. 10

Исследователи создали двусторонние пластинчатые лоскуты в глазах 12 кроликов и использовали гатифлоксацин 0.3%, ципрофлоксацин 0,3% или отсутствие антибиотика (который служил контролем). Исследователи закапывали одну каплю антибиотика перед созданием ламеллярного лоскута, по завершении формирования лоскута, а затем четыре раза в день в течение трех дней. Все роговицы были инокулированы Strep. pneumoniae после формирования лоскута.
На третий день у контрольной группы было восемь инфильтратов роговицы, и все контрольные глаза имели положительные культуры. В группе ципрофлоксацина было семь инфильтратов, и шесть из восьми глаз имели положительные культуры.

Глаза с гатифлоксацином имели три области помутнения центральной части роговицы размером 1 мм и не имели инфильтратов. Только у одного из восьми кроликов были положительные культуры. Как и ожидалось, 0,3% гатифлоксацин оказался более эффективным, чем ципрофлоксацин 0,3% (из-за лучшего охвата грамположительных бактерий) для профилактики стрептококков. пневмонии.

Что касается побочных эффектов, современные фторхинолоны обычно хорошо переносятся. Преходящее жжение и дискомфорт являются наиболее частыми побочными реакциями. Другие явления включают белые кристаллические отложения, ощущение инородного тела и металлический привкус.Фторхинолоны четвертого поколения, вероятно, могут иметь аналогичный профиль.

Фторхинолоны четвертого поколения могут коренным образом изменить способ лечения глазных инфекций. Улучшенная эффективность, большая растворимость, улучшенное проникновение и более низкий риск резистентности будут иметь большое значение в пользу моксифлоксацина и гатифлоксацина.

Оба продукта появятся еще через несколько месяцев. (Может быть, от трех до девяти месяцев, в зависимости от действий FDA. В конце декабря 2002 года Alcon подала в FDA заявку на новое устройство для моксифлоксацина.) И хотя оба еще не получили официального названия, различия в формулировках могут привести к серьезной битве между ними. Детали по-прежнему строго контролируются из-за требований FDA, но неофициальные обсуждения с исследователями и информация, собранная из презентаций, спонсируемых компанией, показывают, что моксифлоксацин будет представлен в виде самоконсервирующейся концентрации 0,5%, а гатифлоксацин – в концентрации 0,3% в обычном БАК. -консервант.

Доктор Эпштейн является главным медицинским редактором электронного информационного бюллетеня Optometric Physician и занимается частной практикой в ​​Рослине, штат Северная Каролина.Y. Он является директором Службы контактных линз в больнице Университета Норт-Шор Медицинской школы Нью-Йоркского университета, Грейт-Нек, Нью-Йорк,

.

1. Хиндюк Р.А., Эйферман Р.А., Колдуэлл Д.Р. и др. Сравнение офтальмологического раствора ципрофлоксацина 0,3% с обогащенным тобрамицином-цефазолином при лечении бактериальных язв роговицы. Группа по изучению бактериального кератита ципрофлоксацина. Офтальмология 1996;103(11):1854-62; обсуждение 1862-1863 гг.
2. OBrien TP, Maguire MG, Fink NE, et al. Эффективность офлоксацина по сравнению с цефазолином и тобрамицином в терапии бактериального кератита.Отчет Исследовательской группы по изучению бактериального кератита. Arch Ophthalmol 1995;113(10):1257-65.
3. Ковальски Р.П., Пандя А.Н., Каренчак Л.М., и соавт. Исследование устойчивости in vitro к левофлоксацину, ципрофлоксацину и офлоксацину с использованием кератитных изолятов Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. Офтальмология, 2001 г., октябрь 108 (10): 1826-9.
4. Ковальски Р.П., Каренчак Л.М., Романовский Э.Г., и соавт. Предоставят ли фторхинолоны четвертого поколения какое-либо преимущество в будущем лечении бактериального кератита? Группа глазной микробиологии и иммунологии (OMIG) 2002 Совещание Резюме.http://eyemicrobiology.upmc.com/ 2002Abstracts/
5. Perry CM, Ormrod D, Hurst M, Onrust SV. Гатифлоксацин: обзор его применения при лечении бактериальных инфекций. Наркотики 2002;62(1):169-207.
6. Мазер Р., Каренчак Л.М., Романовский Э.Г., Ковальски Р.П. Фторхинолоны четвертого поколения: новое оружие в арсенале офтальмологических антибиотиков. Am J Ophthalmol 2002 Apr; 133 (4): 463-6.
7. Моника М.Л., Дженсен Х. Восприимчивость глазных изолятов к гатифлоксацину и старым фторхинолонам. Исследовательская группа Allergan по гатифлоксацину.Группа глазной микробиологии и иммунологии (OMIG) 2002 Совещание Резюме. http://eyemicrobiology.upmc.com/2002Abstracts/
8. O”Callaghan R, Dajcs J, Austin M, et al. Эффективность моксифлоксацина и квиксина в модели стафилококкового кератита у кроликов. Группа микробиологии и иммунологии глаза (OMIG) Резюме совещания 2001 г. http://eyemicrobiology.upmc.com/2001Abstracts/
9. Шах М., Риттербанд Д., Дингли А. и др. Станет ли новое поколение фторхинолоновых антибиотиков предпочтительным противомикробным средством для профилактики эндофтальмита? Группа иммунологии (OMIG) 2002 Совещание Резюме.http://eyemicrobiology.upmc.com/2002Abstracts/
10. Donnenfeld RS, Stein JJ, Jensen HG, et al. Профилактика кератита Streptococcus Pneumoniae с помощью гатифлоксацина на модели кролика LASIK. Группа глазной микробиологии и иммунологии (OMIG) 2002 Совещание Резюме. http://eyemicrobiology.upmc.com/2002Abstracts/
11. Николау Д.П. Прогнозирование антибактериального ответа на основе фармакодинамических и фармакокинетических профилей. Инфекция 2001 декабря; 29 Приложение 2: 11-5.
12. Родволд К.А., Нойхаузер М. Фармакокинетика и фармакодинамика фторхинолонов.Фармакотерапия 2001; 21 (10, часть 2): 233S-252S.

Том. №: 140:01Выпуск: 15.01.03

Фторхинолоны второго поколения

Определение (ЧВ) лекарство, используемое для лечения рака, а также инфекции
Определение (NCI) Синтетический фторхинолоновый антибиотик широкого спектра действия.Ципрофлоксацин связывается и ингибирует бактериальную ДНК-гиразу, фермент, необходимый для репликации ДНК. Этот агент более активен в отношении грамотрицательных бактерий, чем грамположительных. (NCI04)
Определение (NCI_NCI-ГЛОСС) Препарат, который используется для лечения инфекций, вызванных бактериями, и изучается при лечении рака мочевого пузыря.Ципро – это разновидность фторхинолона.
Определение (CSP) Карбоксифторхинолин противомикробного действия широкого спектра действия.
Определение (МСХ) Антимикробный карбоксифторхинолин широкого спектра действия.
Определение (PDQ) Синтетический фторхинолоновый антибиотик широкого спектра действия. Ципрофлоксацин связывается и ингибирует бактериальную ДНК-гиразу, фермент, необходимый для репликации ДНК. Этот агент более активен в отношении грамотрицательных бактерий, чем грамположительных. Проверьте «http://www.cancer.gov/Search/ClinicalTrialsLink.aspx?id=40784&idtype=1″ активные клинические испытания или “http://www.cancer.gov/Search/ClinicalTrialsLink.aspx?id=40784&idtype=1&closed=1” закрытые клинические испытания с использованием этого агента. (“http:// nciterms.nci.nih.gov:80/NCIBrowser/ConceptReport.jsp?dictionary=NCI_Thesaurus&code=C375” NCI Thesaurus)
Концепции Фармакологическое вещество ( Т121 ) , Органическая химия ( Т109 )
МШ D002939
SnomedCT 392412000, 330416009, 372840008, 7577004
ЛНЦ LP15380-6, MTHU004599
Английский Ципрофлоксацин, 3-хинолинкарбоновая кислота, 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-, ципрофлоксацин [глаз], 1-циклопропил-6-фтор-1,4 -дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота, ципрофлоксацин офтальмологический препарат, ципрофлоксацин офтальмологический препарат (продукт), ципрофлоксацин, ципрофлоксацин офтальмологический препарат (продукт), ципрофлоксацин офтальмологический препарат, ЦИПРОФЛОКСАЦИН, ципрофлоксацин (лекарственный препарат) , Ципрофлоксацин [химическое вещество/ингредиент], ципрофлоксацин [глаз] (продукт), ципрофлоксацин продукт, ципрофлоксацин (продукт), ципрофлоксацин (вещество), CPFX, ципрофлоксацин [глаз] (вещество)
Шведский Ципрофлоксацин
Чехия ципрофлоксацин
Финский Сипрофлоксазин
Русский ЦИПРОФЛОКСАЦИН, ЦИПРОФЛОКСАЦИН
Хорватский ЦИПРОФЛОКСАЦИН
Испанский ciprofloxacina, ciprofloxacina (producto), ciprofloxacino, ciprofloxacino (producto), ciprofloxacino (sustancia), ciprofloxacina [uso oftálmico], ciprofloxacina [uso oftálmico] (producto), ciprofloxacina (sustancia), ciprofloxacina [oftálmica] (producto), ciprofloxacina [oftalmica] ], ципрофлоксацин, офтальмический препарат (продукт), ципрофлоксацин, офтальмический препарат, офтальмический препарат с ципрофлоксацином (продукт), офтальмический препарат с ципрофлоксацином, ципрофлоксацин
польский Ципрофлоксацина, Ципрофлоксацина
Японский シプロフロキサシン, シプロキサン, 塩酸シプロフロキサシン, シプロフロキサシン塩酸塩
Португальский Ципрофлоксацин, Ципрофлоксацин
Французский Ципрофлоксацин
немецкий Ципрофлоксацин
итальянский Ципрофлосацина

Использование, распространенные торговые марки и информация о безопасности

Ципрофлоксацин, левофлоксацин и офлоксацин являются примерами хинолоновых антибиотиков, которые лечат серьезные и осложненные инфекции

При возникновении инфекции может потребоваться антибиотик для быстрого и эффективного лечения инфекции.Но иногда определенные инфекции могут быть необычайно сложными для лечения. В этом случае лучшим выбором могут быть антибиотики класса хинолонов. Существует несколько различных типов антибиотиков, которые можно использовать для лечения различных инфекций, но хинолоны (также известные как фторхинолоны) представляют собой тип лекарств от инфекционных заболеваний, которые используются в первую очередь, когда есть опасения по поводу множественной лекарственной устойчивости к другим антибиотикам. В приведенной ниже таблице представлена ​​информация о распространенных хинолоновых антибиотиках, купонах на эти лекарства и информация об их безопасности для ознакомления.

Другие хинолоны

  • Авелокс (моксифлоксацин)
  • Ципро IV (ципрофлоксацин)
  • Cipro XR (ципрофлоксацин)
  • Пенетрекс (эноксацин)
  • Фактор (гемифлоксацин)
  • Максакин (ломефлоксацин)
  • Proquin XR (ципрофлоксацин)
  • Трован (тровафлоксацин)

Что такое хинолоны?

Хинолоны — это тип антибиотиков, используемых для борьбы с различными бактериями. Из-за ингибирования нескольких различных типов микроорганизмов они считаются антибиотиками широкого спектра действия.Они оказались весьма эффективными против грамотрицательных бактерий, особенно Escherichia coli (E. coli) и Pseudomonas aeruginosa.  

Существует целый ряд побочных эффектов, связанных с этими антибиотиками, поэтому Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило рекомендации относительно их использования. Из-за их потенциальных побочных эффектов они не рекомендуются для большинства распространенных инфекций, поскольку менее токсичные антибиотики могут быть более подходящими. Поэтому их обычно откладывают при более серьезных и сложных инфекциях, против которых традиционные антибиотики оказались бессильны.Они также являются отличной альтернативой, когда может быть аллергия на традиционные противомикробные средства, такие как пенициллин или макролиды, особенно в случаях пневмонии.

Как и в случае с большинством антибиотиков, популярность этих препаратов сделала резистентность к хинолонам серьезной проблемой и угрожает их клинической эффективности. E. coli является одним из наиболее распространенных патогенов с внутрибольничной бактериальной резистентностью.

Теория устойчивости к хинолонам или фторхинолонам объясняется рядом причин.Один из примеров связан с изменением ДНК-гиразы, обнаруженной в бактериях, на которые обычно нацелен хинолоновый антибиотик. Это изменение в ДНК делает антибиотик менее эффективным против бактерий, способных вносить такие коррективы.

Другая теория заключается в том, что некоторые бактерии смогли уменьшить проницаемость своей внешней мембраны, из-за чего антибиотик не смог должным образом разрушить или ингибировать клеточную стенку этих бактерий, поскольку антибиотик не может проникать через стенку так же эффективно, как раньше.Наконец, некоторые бактерии обладают способностью развивать эффлюксные насосы. Эти помпы позволяют бактериям выживать в присутствии антибиотиков, что делает некоторые виды антибиотиков неэффективными.

К счастью, большинство штаммов E. coli с резистентностью к противомикробным препаратам безвредны, но при назначении хинолонов всегда следует проявлять повышенное внимание. Возможно, следует рассмотреть альтернативные формы, такие как цефалоспорины, которые имеют меньшую вероятность для этого типа резистентности.

Как действуют хинолоны?

Известно, что

хинолоновые антибиотики действуют против различных бактерий, останавливая их способность расти и заражать клетки организма.Это происходит за счет работы против двух разных ферментов, обнаруженных в бактериях. Ферменты – топоизомераза IV и ДНК-гираза. Оба мешают синтезу репликации ДНК. Хинолоновые антибиотики, действующие против топоизомеразы IV, более эффективны против грамположительных микроорганизмов. Принимая во внимание, что антимикробные агенты хинолонового ряда, которые действуют против ДНК-гиразы, более эффективны против грамотрицательных бактерий. Фторхинолоновые антибиотики являются более новыми производными хинолонов и обладают антибактериальной активностью одновременно против топоизомеразы IV и ДНК-гиразы.Более новые фторхинолоны также отличаются по способу их всасывания, метаболизма и выведения из организма по сравнению с традиционными хинолонами.

Для чего используются хинолоны?

Существует целый ряд заболеваний, против которых эффективны хинолоны. В том числе:

Типы хинолонов

Хинолоны первого поколения

Хинолоновые антибактериальные средства первого поколения являются одними из первых в своем классе, но в настоящее время используются редко. Эти антибактериальные агенты являются ингибиторами против грамотрицательных бактерий, за исключением отсутствия чувствительности к видам Pseudomonas .

Неосложненные инфекции мочевыводящих путей чаще всего лечат этим типом антибиотиков. К сожалению, они склонны к резистентности многих бактерий к антибиотикам, и их следует избегать людям с плохой функцией почек.

Примеры хинолоновых антибиотиков первого поколения: Negram, Cinobac

Хинолоны второго поколения

Хинолоновые антибиотики второго поколения также эффективны против грамотрицательных бактерий, как и антибиотики первого поколения.Они также чувствительны к видам Pseudomonas . Кроме того, они содержат некоторые грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus — , но не Streptococcus pneumoniae.  

Эти антибиотики также полезны при лечении неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей, пиелонефрита, заболеваний, передающихся половым путем, простатита, инфекций костей и инфекций кожи/мягких тканей.

Примеры хинолоновых антибиотиков второго поколения: Ципро, Флоксин, Максакин

Хинолоны третьего поколения

Антибиотики третьего поколения обладают еще более широким спектром действия против бактерий, чем первые два поколения.Они имеют такой же охват, как и хинолоны второго поколения, но также обладают большей чувствительностью к грамположительным микроорганизмам, таким как чувствительный к пенициллину S . pneumoniae или устойчивый к пенициллину S . пневмонии . Также отмечается расширенная активность в отношении атипичных возбудителей ( Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae) .

Более новые версии также позволяют ежедневно или дважды в день дозировать, уменьшая частоту приема лекарства.Эти более современные формы хинолонов также обладают фармакокинетикой для лечения инфекций нижних дыхательных путей, чего не было в предыдущих вариантах. Можно лечить различные типы инфекций, включая все предыдущие состояния, упомянутые ранее, а также хронический бронхит и внебольничную пневмонию.

Примеры хинолоновых антибиотиков третьего поколения: Авелокс, Левахин, Текин

Хинолоны четвертого поколения

Хинолоны четвертого поколения имеют наибольшую защиту от различных бактерий из всех поколений хинолонов, поскольку они лучше проникают в ткани. Streptococcus pneumoniae и Pseudomonas включены в этот класс, но они также обладают способностью бороться с анаэробными бактериями.

К сожалению, они также имеют самые серьезные потенциальные осложнения и побочные эффекты при их использовании. В связи с этим их обычно ограничивают в применении при инфекциях, угрожающих жизни и конечностям. Также ограничено или рекомендуется принимать его не более 14 дней.

Он имеет широкое покрытие против многих заболеваний, включая все болезни первых трех поколений, а также внутрибрюшные инфекции, нозокомиальную пневмонию и тазовые инфекции.Они неэффективны при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей или пиелонефрита.

Примеры хинолоновых антибиотиков четвертого поколения: Trovan

Кто может принимать хинолоны?

В целом хинолоны считаются безопасными средствами для лечения различных типов патогенов как у мужчин, так и у женщин.

Беременность и кормление грудью

Хинолоновые антибиотики

никогда не должны быть препаратами первой линии лечения, поскольку существуют другие менее токсичные варианты, особенно для беременных или кормящих грудью.Хинолоны можно использовать при необходимости во время беременности, но ваш лечащий врач должен тщательно изучить преимущества и риски. Имеются некоторые данные, свидетельствующие об опасениях по поводу самопроизвольного аборта или повреждения костей или хрящей у нерожденного ребенка при применении антибиотиков хинолонового ряда. Кроме того, хинолоны не рекомендуются при грудном вскармливании, поскольку существует опасность развития желудочно-кишечных осложнений у младенцев.

Дети

Хинолоны не рекомендуются детям до 18 лет, за исключением случаев, когда речь идет о серьезных резистентных штаммах патогенов, при лечении которых антибиотики первого ряда оказались неэффективными.Считается, что дети более восприимчивы к развитию побочных эффектов, связанных с антибиотиками хинолонового ряда. Обычно они включают желудочно-кишечные осложнения, но есть и более серьезные опасения по поводу повреждения опорных суставов.

Другие ограничения

Пожилые люди, пациенты, длительно принимающие стероиды, или пациенты, перенесшие трансплантацию органов, могут отказаться от хинолонов, поскольку у них повышен риск развития разрывов сухожилий, периферической невропатии или поражения центральной нервной системы.

При назначении этих препаратов лицензированному медицинскому работнику необходимо знать о нескольких известных осложнениях и различных лекарственных взаимодействиях, связанных с этими противомикробными агентами, для безопасного назначения.

Безопасны ли хинолоны?

Отзыв

Ограничения на использование хинолоновых антибиотиков

Не используйте хинолоны, если у вас:

  • Повышенная чувствительность к лекарствам
  • Заболевания сердца в анамнезе, особенно проблемы с интервалом QT
  • История высокого кровяного давления
  • Синдром Марфана
  • Миастения гравис
  • Синдром Элерса-Данлоса
  • 60 лет и старше
  • Риск или наличие в анамнезе аневризмы аорты
  • Неисправности с электролитами

Являются ли хинолоновые антибиотики контролируемыми веществами?

Антибиотики хинолонового ряда не являются контролируемыми веществами, поскольку при использовании этих препаратов отсутствует риск возникновения зависимости.

Распространенные побочные эффекты хинолонов

При использовании хинолонов наблюдается множество распространенных побочных эффектов. Некоторые осложнения, на которые следует обратить внимание, включают:

  • Тошнота
  • Диарея
  • Рвота
  • Боль в животе
  • Головная боль
  • Несварение желудка
  • Головокружение
  • Беспокойство
  • Головокружение
  • Вагинит
  • Бессонница
  • Реакция на солнце
  • Зуд
  • Сыпь
  • Беспокойство
  • Агитация
  • Путаница
  • Тендинит
  • Боль в суставах
  • Повышенный уровень ферментов печени
  • Боль в мышцах
  • Дезориентация
  • Проблемы с фокусировкой
  • Нервозность
  • Нарушение памяти
  • Бред
  • Паранойя
  • Галлюцинации
  • Кошмары
  • Тремор
  • Низкий уровень сахара в крови

Более серьезные побочные эффекты включают:

  • Реакция гиперчувствительности
  • Острая тяжелая аллергическая реакция
  • Тяжелая кожная реакция
  • Васкулит
  • Воспаление легких
  • Сывороточная болезнь
  • Фототоксичность
  • С.difficile-ассоциированная диарея
  • Суперинфекция
  • Приступы
  • Повышенное внутричерепное давление
  • Токсический психоз
  • Депрессия
  • Самоубийство
  • Удлинение интервала QT в сердце
  • Torsades de Pointes
  • Почечная токсичность
  • Кристаллы в моче
  • Токсичность печени
  • Снижение костного мозга
  • Болезнь крови
  • Периферическая невропатия
  • Разрыв сухожилия
  • Обострение миастении
  • Аневризма аорты
  • Расслоение аорты

СВЯЗАННЫЕ: Побочные эффекты ципрофлоксацина и как их избежать

Сколько стоят хинолоны?

Хотя антибактериальные хинолоны не являются антибиотиками первой линии для лечения многих бактерий, эти антибиотики довольно часто назначаются поставщиками медицинских услуг.Они, как правило, дороже, чем антибиотики первой линии, особенно при лечении простых инфекций. Если вам необходимо принимать антибиотик хинолонового ряда, рецепт может стоить от 100 до 2000 долларов. Если вам необходимо использовать эти типы антибиотиков, рассмотрите возможность использования бесплатных купонов SingleCare, чтобы сократить расходы.

Ассоциация между фторхинолонами третьего поколения и разрывом ахиллова сухожилия: анализ серии случаев с самоконтролем

Резюме

ЦЕЛЬ которые пациенты служили их собственным контролем.

МЕТОДЫ Мы использовали данные административных заявлений для выявления жителей одной префектуры Японии, которые были зарегистрированы в программах национального медицинского страхования и медицинского страхования пожилых людей с апреля 2012 г. по март 2017 г. и у которых произошел разрыв ахиллова сухожилия после получения рецепта на антибиотики. Антибиотики были разделены на 3 группы: фторхинолоны первого и второго поколения, фторхинолоны третьего поколения и нефторхинолоны. Мы использовали условную регрессионную модель Пуассона для оценки коэффициента заболеваемости (IRR) разрыва ахиллова сухожилия в течение периода воздействия антибиотиков по отношению к периоду отсутствия воздействия для каждого пациента.Период воздействия был определен как 30 дней с начала назначения.

РЕЗУЛЬТАТЫ Анализы были основаны на данных 504 пациентов с разрывом ахиллова сухожилия, которым были назначены антибиотики. Риск разрыва значительно не повышался при применении фторхинолонов третьего поколения (IRR = 1,05; 95% ДИ 0,33–3,37) и нефторхинолонов (IRR = 1,08; 95% ДИ 0,80–1,47). Напротив, риск был значительно выше при воздействии фторхинолонов первого и второго поколения (IRR = 2.94; 95% ДИ, 1,90-4,54). Результаты были сходными в подгруппах, стратифицированных по полу и недавнему использованию кортикостероидов.

ВЫВОДЫ Наш анализ показал, что использование фторхинолонов третьего поколения не было связано с повышенным риском разрыва ахиллова сухожилия. Эти антибиотики могут быть более безопасным вариантом для пациентов, у которых этот риск повышен, например, для спортсменов.

Ключевые слова

ВВЕДЕНИЕ

Повреждение сухожилий, вызванное фторхинолонами, встречается редко. Тем не менее, систематический обзор показал, что воздействие фторхинолонов было связано с увеличением частоты разрывов ахиллова сухожилия. 1 В популяционном когортном исследовании разрыв ахиллова сухожилия наблюдался у 5 пациентов из 28 262 пациентов, принимавших фторхинолоны (стандартизированный коэффициент заболеваемости [IRR] = 3,1; 95% ДИ, 1,0–7,3). 2 Перекрестное исследование показало, что вероятность разрыва была удвоена при применении фторхинолонов по сравнению с отсутствием воздействия (отношение шансов = 2,0; 95% ДИ, 1,2–3,3). 3 В исследовании случай-контроль с поправкой на потенциальные искажающие факторы риск увеличился более чем в четыре раза (скорректированное отношение шансов = 4.3; 95% ДИ, 2,4–7,8). 4 Несколько исследований, однако, показали, что риск разрыва ахиллова сухожилия варьируется в зависимости от типа фторхинолона. 1,4

В последние годы широко используются более новые фторхинолоны третьего поколения, такие как гареноксацин и ситафлоксацин, разработанные в 2006 и 2008 годах соответственно. 5,6 В предыдущих исследованиях изучалась связь между фторхинолонами первого и второго поколения и разрывом ахиллова сухожилия 6,7 ; однако связь с фторхинолонами третьего поколения остается неясной.В нескольких исследованиях не удалось успешно контролировать межиндивидуальные смешанные факторы, включая возраст, пол, почечную недостаточность и использование кортикостероидов. 1,3 Самоконтролируемый анализ серии случаев может устранить этот недостаток, устранив инвариантные во времени внутрииндивидуальные вмешивающиеся факторы и сравнивая частоту исхода в течение периода воздействия по сравнению с периодом отсутствия воздействия. 8,9

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы изучить связь между фторхинолонами и разрывом ахиллова сухожилия, уделяя особое внимание фторхинолонам третьего поколения, путем самостоятельного анализа серии случаев.

МЕТОДЫ

Источник данных и исследуемая группа

Все люди в Японии зарегистрированы в 3 системах медицинского страхования: сотрудники в возрасте до 75 лет и их семьи – в системе медицинского страхования сотрудников; неработающие в возрасте до 75 лет и их семьи с Национальной медицинской страховки; и взрослые в возрасте 75 лет и старше с страхованием здоровья пожилых людей. 10,11 Страховщиками первой системы являются работодатели, а страховщиками второй и третьей систем являются муниципалитеты.Для этого исследования мы использовали данные административных требований, основанные на второй и третьей системах, которые были получены от муниципалитетов в префектуре Кумамото. На момент проведения исследования база данных содержала около 780 000 зарегистрированных пользователей и представляла около 44% жителей префектуры. 10,11 База данных включала следующие демографические, медицинские и аптечные данные: пол пациента и месяц рождения, диагнозы с проставленными датами, медицинские процедуры, лекарства и анонимные идентификационные номера, присвоенные отдельным лицам. 10 Мы изучили пациентов из базы данных, у которых произошел разрыв ахиллова сухожилия в течение 5-летнего периода (с апреля 2012 г. по март 2017 г.), и в какой-то момент в течение этого периода им был назначен антибиотик.

Институциональный наблюдательный совет Медицинского университета Цзичи одобрил исследование (номер 17-002), и информированное согласие было отклонено из-за анонимного характера данных.

Анализ серии случаев самоконтроля

Анализ серии случаев самоконтроля направлен на оценку относительной заболеваемости риском острых событий в переходном периоде короткого воздействия по сравнению с другими периодами с использованием данных только для случаев (люди, у которых наблюдается исход представляет интерес). 9,12 Преимущество этого анализа заключается в том, что влияние неизменных во времени вмешивающихся факторов можно устранить путем сравнения периода риска с другими периодами для того же человека. В этом исследовании мы определили общую ВСС для разрыва ахиллова сухожилия как отношение уровня заболеваемости в период воздействия по сравнению с периодом отсутствия воздействия, 12,13 , как описано ниже.

Периоды

Период наблюдения за данным пациентом определялся как период с первого месяца до последнего месяца его страховой защиты (рисунок 1).Мы разделили период наблюдения на периоды воздействия антибиотиков и периоды отсутствия воздействия.

Рис. 1.

Схематическая диаграмма периода наблюдения за гипотетическим пациентом по схеме серии самоконтроля.

Примечание. Период наблюдения для каждого случая разрыва ахиллова сухожилия (исход 0, отсутствие событий; исход 1, разрыв ахиллова сухожилия) был разделен на исходный период и период воздействия для каждого антибиотика (воздействие 0, исходный период; воздействие 1, первый и период риска фторхинолонов второго поколения; воздействие 2, период риска фторхинолонов третьего поколения; воздействие 3, период риска нефторхинолонов).Согласно предыдущему исследованию, период риска был установлен на уровне 30 дней с момента назначения антибиотика. Если периоды риска для разных антибиотиков перекрывались, суммированные риски разрыва ахиллова сухожилия в перекрывающихся периодах риска объединялись.

Период воздействия (период риска) определялся как 30-дневный период, начинающийся с даты назначения внутривенного или перорального антибиотика (рис. 1), на основании предыдущего перекрестного исследования. 3 В Японии внутривенные и пероральные антибиотики могут назначаться как в больницах, так и в клиниках, поэтому мы извлекли все назначения антибиотиков из базы данных.Глазные капли и мази не были включены в экспозицию антибиотиков. Мы разделили антибиотики на фторхинолоны и нефторхинолоны, а затем классифицировали фторхинолоны на 3 поколения, как показано в таблице 1. 5-7 в перекрывающиеся периоды воздействия. 14

Таблица 1.

Классификация фторхинолонов, доступных в Японии

Период отсутствия воздействия (исходный период) — это период, в течение которого пациенту не назначались какие-либо внутривенные или пероральные антибиотики (рис. 1).Мы не определяли период вымывания между периодами воздействия и периодами отсутствия воздействия.

Результат

Результатом исследования было возникновение разрыва ахиллова сухожилия, идентифицированного по 3 диагнозам, закодированным японскими оригинальными кодами претензий: разрыв ахиллова сухожилия, частичный разрыв ахиллова сухожилия и разрыв мышечно-сухожильного соединения ахиллова сухожилия. Мы использовали дату, когда диагноз был впервые зарегистрирован как дату разрыва.

Статистический анализ

Данные представлены в виде чисел и процентов для категориальных переменных и в виде медианы с межквартильными диапазонами для непрерывных переменных.Общий показатель заболеваемости разрывом ахиллова сухожилия на 100 000 человеко-лет рассчитывался как число новых случаев разрыва, деленное на период наблюдения для всего населения в базе данных.

Для самостоятельно контролируемого анализа серии случаев мы рассчитали IRR и 95% CI разрыва ахиллова сухожилия с помощью условных моделей регрессии Пуассона. Мы также провели анализ подгрупп с пациентами, стратифицированными по полу и недавнему использованию кортикостероидов (определяемому как использование в течение 30 дней, предшествующих разрыву ахиллова сухожилия). 1,3

Мы ссылались на предыдущие отчеты о надлежащем использовании анализа серии случаев самоконтроля 15-17 , чтобы подтвердить несколько предположений, сделанных в настоящем исследовании. Разрыв ахиллова сухожилия — редкое событие с внезапным началом, не влияющее на краткосрочную смертность. Использование антибиотиков является прерывистым воздействием и не зависит от случая разрыва ахиллова сухожилия. Разрыв не влияет на последующее воздействие антибиотиков, не зависит от последовательных событий при повторении и не влияет на время наблюдения.

Все статистические анализы проводились с использованием R 3.4.1. программное обеспечение (R Foundation). Для этого анализа был использован пакет серии самоконтролируемых случаев. 14

РЕЗУЛЬТАТЫ

Мы извлекли данные о 533 пациентах, перенесших разрыв ахиллова сухожилия в течение 5-летнего периода исследования. Медиана периода наблюдения составила 4,1 года (межквартильный размах = 3,7–4,9 года).

В общей сложности 29 пациентов не получали антибиотики в течение периода наблюдения и поэтому были исключены, оставив 504 пациента для анализа.Их исходные характеристики показаны в таблице 2.

Таблица 2.

Характеристики исследуемых пациентов (N = 504)

Ни у одного из пациентов не было более 1 разрыва ахиллова сухожилия. Заболеваемость населения составила 16,0 случаев на 100 000 человеко-лет. Общие периоды воздействия в течение периода наблюдения и количество разрывов ахиллова сухожилия, произошедших за эти периоды воздействия, показаны в таблице 3.

Таблица 3.

Общее время воздействия и количество разрывов ахиллова сухожилия в зависимости от типа антибиотика разрыв для различных типов антибиотиков показаны в таблице 4.Риск существенно не повышался при применении фторхинолонов третьего поколения (IRR = 1,05; 95% ДИ 0,33–3,37) и нефторхинолонов (IRR = 1,08; 95% ДИ 0,80–1,47). Напротив, риск был значительно повышен при применении фторхинолонов первого и второго поколения (IRR = 2,94; 95% ДИ, 1,90–4,54).

Таблица 4.

Коэффициенты заболеваемости разрывом ахиллова сухожилия в зависимости от типа антибиотика .

Таблица 5. Анализ подгрупп

в зависимости от пола и недавнего использования кортикостероидов

ОБСУЖДЕНИЕ

Это исследование показывает, что риск разрыва ахиллова сухожилия различается для различных поколений фторхинолонов и что фторхинолоны третьего поколения не связаны с увеличением риска. Наши результаты для фторхинолонов первого и второго поколения аналогичны результатам предыдущих исследований. 1-3 Большинство фторхинолонов, оцененных в предыдущих исследованиях, относились к первому и второму поколению. 5,6 Наше исследование является первым, в котором исследуется риск разрыва ахиллова сухожилия, связанный с фторхинолонами третьего поколения, путем самостоятельного анализа серий случаев и использования большой базы данных административных требований.

Систематический обзор показал, что структура фторхинолонов может влиять на риск повреждения сухожилий. 18 Результаты доклинического исследования показали, что риск повреждения сухожилий был выше при использовании метилпиперазинилового заместителя, чем при использовании пиперазинилового заместителя. 19 Только некоторые фторхинолоны третьего поколения, такие как гатифлоксацин и прулифлоксацин, содержат метилпиперазинильный заместитель, в то время как большинство фторхинолонов первого и второго поколения имеют его. Это различие может объяснить, почему фторхинолоны третьего поколения не были связаны с разрывом ахиллова сухожилия в нашем исследовании.

Некоторые исследователи утверждают, что спортсменам следует избегать использования фторхинолонов, если доступны альтернативные антибиотики. 20 Принимая во внимание результаты настоящего исследования и предыдущих исследований, мы считаем, что фторхинолоны третьего поколения могут быть более безопасным вариантом в отношении риска разрыва ахиллова сухожилия, когда пациенты нуждаются в фторхинолонах.Фторхинолоны необходимы пациентам с аллергией на β-лактамные антибиотики или с инфекцией Legionella pneumophila .

Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, мы использовали базу данных административных требований, в которой не проверялась точность диагнозов, 10,21 и не были включены данные для пациентов, зарегистрированных в других системах медицинского страхования. Однако в предыдущем проверочном исследовании японской административной базы данных специфичность 17 диагнозов превысила 96%. 21 Таким образом, мы предположили, что диагноз разрыва ахиллова сухожилия является высокоспецифичным. Во-вторых, размер выборки мог быть недостаточным для оценки риска для отдельных фторхинолонов. В-третьих, данные претензий не включали информацию о том, действительно ли отпускались прописанные лекарства. В-четвертых, дозы, используемые для некоторых фторхинолонов в Японии, ниже, чем в западных странах. 22 Например, суточная доза перорального ципрофлоксацина составляет от 0,2 до 0.6 г в Японии по сравнению с 0,5–1,5 г в западных странах. 22 В-пятых, остается неизвестным, увеличивает ли повторное воздействие фторхинолонов постепенно увеличивающуюся частоту разрывов ахиллова сухожилия. Наконец, мы исследовали только разрыв ахиллова сухожилия в качестве исхода и использовали данные только из одной префектуры. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, влияют ли фторхинолоны третьего поколения на риск других редких нежелательных явлений, таких как аневризма и расслоение аорты, 23 , а также провести самостоятельный анализ серии случаев с использованием данных для всего населения Японии.

В заключение, используя данные административных требований для одной префектуры в Японии, мы обнаружили, что фторхинолоны третьего поколения не были связаны со значительным увеличением числа разрывов ахиллова сухожилия, тогда как фторхинолоны первого и второго поколения были. Эта информация может быть полезна для персонализации антибактериальной терапии для отдельных пациентов.

Сноски

  • Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии.

  • Чтобы прочитать или опубликовать комментарии в ответ на эту статью, перейдите на https://www.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.