Раствор амброгексал для ингаляций: Таблетки и ингаляции амброгексала: инструкция по применению, цена, отзывы. :: ГБУЗ МО Коломенская ЦРБ

Амброгексал р-р для приема внутрь и ингаляций 7,5мг/мл 100мл флакон №1

Торговое название препарата: АМБРОГЕКСАЛ
Международное непатентованное название (МНН): Амброксол
Лекарственная форма: сироп.

Состав:
1 мл сиропа содержит:
Активное вещество: амброксола гидрохлорид 3 мг/ мл
Другие составные части: бензойная кислота, натрия метабисульфит, моногидрат лимонной кислоты, натрия гидроксид, поливидон, раствор сорбитола 70 %, глицерин 85 %, натрия цикламат, малиновый ароматизатор, вода очищенная.

Описание
Прозрачная или почти прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость (похожа на сироп), без посторонних частиц.
Фармакотерапевтическая группа: Средства, применяемые при кашле и простудах. Муколитические средства.
Код АТХ: [К.05СВ06]

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Обладает секретомоторным (улучшение транспорта мокроты) и секретолитическим действием (уменьшение вязкости мокроты), облегчает отхаркивание; стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах; нормализует нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Активируя гидролизующие ферменты и усиливая высвобождение лизосом из клеток Кларка, снижает вязкость мокроты. Повышает двигательную активность ресничек мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт мокроты.

После приема внутрь действие наступает через 30 мин. и продолжается в течение 6-12 ч.
Фармакокинетика
Абсорбция — высокая, время достижения максимальной концентрации — 1-3 ч после приема внутрь, связь с белками плазмы крови — 80-90%.
Препарат метаболизируется в печени до неактивных метаболитов (дибромантраниловой кислоты и глюкуроновых конъюгатов).
Период полувыведения из плазмы (Т1/2) — от 7 до 12 часов. Суммарный период полувыведения из плазмы амброксола и его метаболитов — приблизительно 22 часа. 90% амброксола выделяется почками в виде метаболитов, 10% в неизменном виде. В связи с высокой связываемостью с белками и большим объемом распределения, а также медленным перераспределением из тканей в кровь, значительного выведения амброксола с помощью диализа или форсированного диуреза не ожидается.
Клиренс амброксола уменьшается на 20 — 40% при тяжелых гепатопатиях. В случае тяжелой почечной дисфункции, период полувыведения метаболитов амброксола увеличивается.
Амброксол проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Показания к применению
Острые и хронические заболевания дыхательных путей с выделением вязкой мокроты: острый и хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, пневмония, бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты, бронхоэктатическая болезнь.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к амброксолу или другим компонентам препарата; детский возраст до 2 лет.

Способ применения и дозы
Взрослые: 2-3 дня 3 раза в сутки по 2 мерных ложки (эквивалентно 90 мг амброксола гидрохлорида в сутки), а затем — 2 раза в сутки по 2 мерных ложки (эквивалентно 60 мг амброксола гидрохлорида в сутки). В тяжелых случаях заболевания дозу не уменьшают в течение всего курса лечения. Максимальная доза — 2 раза в сутки по 4 мерных ложки (эквивалентно 120 мг амброксола гидрохлорида в сутки).

Дети в возрасте от 6 до 12 лет: назначают 2 — 3 раза в сутки по 1 мерной ложке (эквивалентно 30-45 мг амброксола гидрохлорида в сутки).
Дети в возрасте от 2 до 5 лет: назначают 3 раза в сутки по 1А мерной ложки (эквивалентно 22,5 мг амброксола гидрохлорида в сутки).
Во время лечения необходимо употреблять много жидкости (соки, чай, вода) для усиления муколитического эффекта препарата.
Длительность терапии зависит от тяжести заболевания и определяется лечащим врачом. Без рекомендации врача не следует принимать АмброГЕКСАЛ дольше 4-5 дней.

Побочное действие
Как и все лекарственные препараты, Амброгексал может вызывать побочные эффекты, хотя они появляются не у каждого.

Оценка побочных эффектов основывается на частоте их возникновения:
очень часто: более чем у 1 из 10 пациентов
часто: у 1 — 10 пациентов из 100
нечасто: у 1 — 10 пациентов из 1 000
редко: у 1 — 10 пациентов из 10 000
очень редко: менее чем у 1 из 10 000 пациентов
не установлено: согласно доступным данным, установить невозможно.
Нарушения со стороны иммунной системы, кожи и подкожных тканей
Нечасто: реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивница и другие реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, ангионевротический отек, одышка, зуд), лихорадка
Очень редко: анафилактические реакции, включая анафилактический шок
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: расстройство вкуса (изменение вкуса)
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Часто: тошнота, диарея
Нечасто: рвота, диспепсия и абдоминальная боль
Редко: изжога
Очень редко: запор, гиперсаливация
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Часто: онемение рта и глотки
Нечасто: сухость во рту
Очень редко: ринорея, сухость в дыхательных путях
Частота неизвестна: сухость в горле
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редко: дизурия
Если вы заметите какие-либо побочные реакции, в том числе не упомянутые в данной инструкции, пожалуйста, сообщите об этом своему врачу.

Особые указания и меры предосторожности при использовании
Были получены очень редкие сообщения о тяжелых поражениях кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые ассоциировались по времени с приемом отхаркивающих препаратов, таких как амброксол гидрохлорид. В большинстве случаев подобные реакции были связаны с тяжестью основного заболевания пациента и/или с сопутствующей терапией. Кроме того, на ранней стадии синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза пациенты могли сначала испытывать симптомы, сходные с гриппом, напр., лихорадка, ломота в теле, насморк, кашель и боль в горле. Возможно, что из-за введения в заблуждение данными неспецифическими гриппоподобными симптомами, симптоматическое лечение начиналось с препаратов от простуды и кашля. В связи с этим, при появлении признаков реакции на коже или слизистой оболочке, следует немедленно обратиться к врачу и, в качестве меры предосторожности, прекратить лечение амброксолом гидрохлоридом.

При нарушении функции почек или тяжелой гепатопатии, принимать амброксол следует только после консультации с врачом. Как и в случае любого лекарственного средства с печеночным метаболизмом с последующим выведением через почки, при тяжелой почечной недостаточности следует ожидать накопления метаболитов амброксола.
Пациентам с нарушением моторики бронхов и обильным бронхиальным секретом (как, например, при редком синдроме первичной цилиарной дискинезии), Амброгексал следует применять с осторожностью в связи с риском затруднения отхождения большого количества мокроты и закупорки бронхов.
Пациентам с редко встречающейся врожденной непереносимостью фруктозы не следует принимать данное лекарственное средство.

Указание для диабетиков: 1 мерная ложка (5 мл сиропа) содержит 1,75 г сорбитола (менее 0,15 ХЕ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Применение амброксола гидрохлорида с противокашлевыми препаратами приводит к осложнению отхождения мокроты на фоне уменьшения кашля, поэтому не следует применять такую комбинацию.
Применение амброксола гидрохлорида с антибиотиками (амоксициллином, цефуроксимом, эритромицином и доксициклином) способствует повышению концентрации антибиотиков в мокроте и бронхиальном секрете.

Применение в период беременности и грудного вскармливания
Препарат не рекомендуется применять в течение I триместра беременности.
При необходимости применения амброксола во II-III триместрах беременности следует оценить потенциальную пользу для матери с возможным риском для плода.

Амброксол гидрохлорид экскретируется в грудное молоко, в связи с чем его прием не рекомендуется в период грудного вскармливания.

Передозировка
Передозировка, вызванная амброксолом, не сопровождается серьезными токсическими проявлениями.
Симптомы: возможны преходящее беспокойство, диарея. При значительной передозировке возможны гиперсаливация, рвота, артериальная гипотензия.
Лечения: неотложные меры, такие как вызывание рвоты и промывание желудка, не показаны, их применяют только в случае значительной передозировки в первые 1-2 часа. При необходимости рекомендуется симптоматическая терапия.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению техникой
Нет предпосылок для влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Исследования данного влияния не проводились.

Форма выпуска
Сироп 3 мг/мл.
По 100 мл во флаконах из темного стекла. Флакон с мерной ложечкой в картонную пачку с инструкцией по применению.

Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности
3 года.
Вскрытый флакон хранить не более 1 года! Не использовать препарат по истечении срока годности.

Отпуск из аптек
Без рецепта. Производитель

Как правильно провести ингаляцию небулайзером?

  • Во время ингаляции пациент должен находиться в положении сидя, не разговаривать и держать камеру небулайзера вертикально.
  • Перед ингаляцией необходимо проверить срок годности препарата. Аптечная упаковка с лекарственным веществом должна храниться в холодильнике в тщательно закрытой упаковке. Препарат используют в течение 2 нед. после того, как упаковка была открыта.
  • Использовать в качестве растворителя стерильный физиологический раствор (не использовать в домашних условиях кипяченую воду), для заправки ингаляционного раствора – стерильные иглы и шприцы.
  • Рекомендуется использовать объем наполнения небулайзера 4 мл; первоначально в камеру небулайзера заливается физиологический раствор, а затем добавляется необходимая доза препарата.
  • При лечении глубоких отделов дыхательных путей во время ингаляции стараться дышать глубоко, медленно, через рот (особенно важно при использовании маски), стараться задерживать дыхание на 1-2 секунды перед каждым выдохом (это часто не осуществимо у тяжелых больных, им рекомендуют дышать спокойно).
  • При заболеваниях глотки, гортани, трахей интенсивно вдыхать аэрозоль через рот, после глубокого вдоха ртом следует задержать дыхание на 2 секунды, затем сделать полный выдох через нос.
  • При заболеваниях носа, околоносовых пазух и носоглотки необходимо использовать маску или носовые канюли, вдох и выдох необходимо делать через нос, дыхание спокойное, желательно поверхностное, без напряжения.
  • Продолжать ингаляцию, пока в камере ингалятораингалятора остается жидкость (обычно около 5-10 мин), в конце ингаляции – слегка поколачивать небулайзер для более полного использования лекарственного препарата и к остаточной жидкости добавить 1-2 мл физиологического раствора, после чего продолжить ингаляцию.
  • После ингаляции стероидных препаратов и антибиотиков необходимо тщательно полоскать рот. Рекомендуется прополоскать рот и глотку кипяченой водой комнатной температуры. Нельзя полоскать глотку растворами антисептических средств.
  • Ингаляция проводятся не ранее чем 1-1,5 часа после приема пищи и физической нагрузки.
  • До и после ингаляций в течении 1 часа запрещается курение.
  • После ингаляции промывать небулайзер чистой, по возможности, стерильной водой, высушивать, используя салфетки.
  • После каждого применения небулайзер нужно отсоединить от компрессора и разобрать. Остатки лекарства удалить. Все части, которые были в контакте с пациентом или лекарственным препаратом промывать чистой горячей водой. Дезинфекцию проводят в домашних условиях 2 раза в неделю с помощью кипячения, в условиях стационара – в соответствии с гигиеническими требованиями. Перед применением все части небулайзера должны быть сухими. Для этого их следует протереть после мытья мягкой салфеткой, не оставляющей волокон. Частое промывание небулайзера необходимо для предотвращения кристаллизации препаратов и бактериального загрязнения.

 

Категорически запрещается прочищать отверстия небулайзера иглами, проволокой – изменение диаметра ведет к потере необходимой дисперсности и, соответственно, снижению эффективности ингаляций

Амброгексал или Лазолван – что лучше, в чем разница и можно ли принимать вместе

Сегодня проведем сравнительный анализ двух известных муколитических препаратов — Амброгексала и Лазолвана. Давайте рассмотрим, что из них лучше принимать при кашле, в чем сходство и различие данных препаратов, а также можно ли их принимать вместе.

Сходства

Для обоих препаратов характерно:

  1. Отхаркивающее, секретолитическое и секретомоторное действие
  2. Одинаковое активное вещество — амброксола гидрохлорид
  3. Возможность применения у детей
  4. Разнообразие лекарственных форм — таблетки, сироп, раствор для ингаляций

Отличия

В связи с  тем, что Амброгексал и Лазолван идентичны по по своему активному компоненту, то отличий у них практически нет, о чем можно убедиться ниже.

Форма выпуска

Амброгексал — таблетки, сироп, раствор для в/м и в/в инъекций, раствор для ингаляций.

Лазолван — таблетки, сироп, пастилки, раствор для приема внутрь и ингаляций.

Способ применения

Амброгексал — в зависимости от формы выпуска можно применять: внутрь,  внутримышечно, внутривенно, ингаляционно.

Лазолван — внутрь, в виде ингаляций (в том числе небулайзером)

Механизм действия

У Амброгексала и Лазолвана единый механизм действия — непосредственное воздействие активного вещества на клетки эпителия.

Состав

Оба препарата в своем составе имеют одинаковое активное вещество — Амброксола гидрохлорид (химическая формула — C13H18Br2N2O).

При беременности и ГВ

Для обоих препаратов прием в 1 триместре беременности и при ГВ строго противопоказан, во 2 и 3 триместре — только по назначению врача.

Применение у детей

Лазолван или Амброгексал можно давать детям, в том числе и младенческого возраста. У обоих препаратов имеется форма выпуска в виде сиропа.

Побочные эффекты

Побочные эффекты для обоих препаратов одинаковые:

  1. Расстройства ЖКТ: изжога, тошнота, рвота, диарея, запор
  2. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница
  3. Неврологические расстройства: слабость, головная боль
  4. Прочие: сухость слизистых оболочек ротовой полости и дыхательных путей

Что лучше выбрать

Однозначно ответить на вопрос: «Что лучше, Амброгексал или Лазолван?» невозможно, т.к. по составу и действию они практически идентичны. Разница заключается лишь в составе вспомогательных веществ, вкусе сиропа и цене.

  1. Для детей — по вкусовым ощущениям для детей лучше Лазолван. Оба препарата могут вызывать аллергическую реакцию, поэтому применять с острожностью.
  2. При беременности и ГВ — оба препарата в 1 триместре противопоказаны, во 2-3 триместре применение возможно, но не рекомендуется. Лучше присмотреться к более безопасным муколитикам.
  3. При осложненном аллергоанамнезе — индивидуально, но аллергические реакции одинаково возможны при приеме Амброгексал и Лазолвана.
  4. При проблемах с ЖКТ или невозможности принимать препараты внутрь — лучше парентеральные разновидности Амброгексал.
  5. Для ингаляций — у обоих препаратов имеется раствор для ингаляций, в том числе и небулайзеров.
  6. Цена — если смотреть на стоимость препарата, то у Амброгексал она однозначно лучше, т.к. немного ниже, чем у Лазолвана.

Если сравнивать по силе отхаркивающего действия, то при адекватной дозировке и правильном приеме эффективность обоих препаратов приблизительно одинаковая.

Рейтинг эффективности

На основании голосования врачей РФ:

Амброгексал — 3,98 (из 5)
Лазолван — 4,36 (из 5)

Одновременный прием

Пациенты часто спрашивают: «А можно одновременно принимать Лазолван и Амброгексал?».  Один препарат можно заменить другим, но одновременно принимать оба в лечебной дозировке нельзя, т.к. это увеличивает риск побочных эффектов.

Официальная инструкция по применению:

Амброгексал

Лазолван

admin ЭТО ВАЖНО!

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. По всем медицинским вопросам обязательно проконсультируйтесь со специалистом!

Понятно

Амброгексал инструкция по применению – раствор для ингаляций

Препарат Амброгексал, благодаря своему составу, обладает свойствами, которые помогают избавиться от кашля. Он значительно улучшает процесс выведения мокроты из бронхов, так как снижает ее вязкость и активизирует деятельность ресничек бронхиального мерцательного эпителия. Одна из форм выпуска этого препарата – раствор для приема внутрь и ингаляций.

Что представляет собой раствор Амброгексал

Данный препарат оказывает свое муколитическое, противовоспалительное и отхаркивающее действие за счет главного компонента – активного действующего вещества амброксола гидрохлорида. Раствор Амброгексал выпускается для ингаляций и приема внутрь, он выглядит как прозрачная бесцветная жидкость.

Показания для лечения раствором Амброгексала

Данный препарат назначается при различных заболеваниях, которые сопровождаются кашлем. Он эффективен при бронхитах, пневмониях, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме.

Принимать препарат в первом триместре беременности запрещается. Также не стоит этого делать при индивидуальной повышенной чувствительности к компонентам, или при аллергическом кашле.

С осторожностью применяется Амброгексал, если пациент страдает почечной или печеночной недостаточностью, язвой желудка. Это связано с риском обострения заболеваний.

Внимание! Амброгексал показан только при влажном кашле. Применение его при состояниях, сопровождающихся сухим кашлем, может осложнить ситуацию. Это же касается и аллергического кашля, так как механизм его развития другой, чем при простудах и инфекциях.

Амброгексал: как принимать внутрь

Прием препарата внутрь возможен только для взрослых и детей после двух лет. Малыши от 2 до 5 при этом должны находиться под контролем врача. Назначается препарат от двух до четырех раз в сутки, точные рекомендации зависят от возраста. Принимают его в разбавленном виде с соками, чаем, молоком или водой.

Дозировка для приема внутрь

  • Дети от 5 до 12 – по 40 капель 2-3 раза в день,
  • Взрослые и дети после 12 – по 80 капель 2-3 раза в течение дня.

Ингаляции Амброгексала

В инструкции по применению Амброгексала подробно описаны особенности данного препарата. Преимущество ингаляционной формы Амброгексала в том, что он воздействует непосредственно на причину кашля. Также важный момент, что его можно применять даже для лечения новорожденных детей. Хотя обычно врачи не рекомендуют любые отхаркивающие препараты малышам до двух лет, все же при необходимости и под контролем специалиста препарат Амброгексал в виде ингаляции может приниматься и совсем маленькими детьми.

Чаще всего ингаляционные процедуры с данным препаратом рекомендуются при острых и хронических бронхитах, пневмонии, ХОБЛ, они эффективны при бронхоэктатической болезни и бронхиальной астме, сопровождающейся затруднением отхождения мокроты.

Амброгексал для ингаляций применяется с использованием любых ингаляторов, кроме паровых. Препарат смешивают с физиологическим раствором в определенных пропорциях.

Как приготовить раствор

Чтобы провести ингаляцию, нужно развести Амброгексал с физиологическим раствором. Как разбавлять препарат, сколько нужно компонентов? Все просто: он смешивается с физраствором. Как правило, необходимо 2 мл физиологического раствора, в который добавляется определенное количество капель Амброгексала. Дозы препарата определяются в соответствии с возрастом пациента.

Дозировка Амброгексала при приготовлении раствора

  • Дети до двух лет – 20 капель,
  • Дети от 2 до 5 лет – 40 капель,
  • Взрослые и дети от 6 лет – 40-60 капель.

Совет. Готовый ингаляционный раствор перед применением нужно подогреть, доведя его до температуры тела. Так процедура пройдет более комфортно и эффективно.

Как проводить процедуры

Ингаляции с Амброгексалом проводятся по рекомендации врача и при соблюдении определенных правил. Это обеспечит максимальный лечебный эффект.

Подготовка

  1. Обработать ингалятор в соответствии с инструкцией,
  2. Приготовить раствор.

Вся процедура, как делать ингаляции, описана в инструкции к прибору. Обязательно нужно учесть, что начинают ингаляцию не раньше, чем через час после еды. После окончания процедуры не нужно есть еще в течение не менее часа. Чтобы не спровоцировать приступ кашля, нельзя перед процедурой принимать муколитические препараты, а дышать нужно в обычном режиме.

Совет пациентам с бронхиальной астмой.

Ингаляции лучше проводить после того, как вы примете бронхолитические средства.

Продолжительность ингаляции

Ингаляционные процедуры проходят от одного до трех раз в день в соответствии с возрастом и состоянием пациента. Продолжительность каждой из них от 1 до 5 минут, что тоже зависит от возраста. Маленькому ребенку достаточно 1-3 минут, взрослому около 5. При лечении детей в стационаре продолжительность процедуры, если это необходимо, может быть увеличена до 5 минут, но только под контролем специалиста.

Какой прибор для ингаляций выбрать

Сегодня нам предлагают различные виды ингаляторов. Их применение эффективно в борьбе с кашлем, так как позволяет лекарству проникать непосредственно к очагу воспаления. С помощью ингалятора Амброгексал и его действующее вещество амброксол воздействует на бронхиальное дерево изнутри. Благодаря этому уменьшается воспаление, уменьшается вязкость мокроты, и она легче и полнее отделяется и выводится из дыхательной системы.

Одна из разновидностей ингаляторов – небулайзер. С его помощью можно изменять размеры вдыхаемых частиц лекарства. Это позволяет оказывать более точное воздействие на определенные участки органов дыхания.

Раствор Амброгексал прекрасно подходит для использования как с помощью небулайзера, так и с помощью других ингаляторов. Главное, соблюдать инструкцию к прибору и соотношение компонентов при разведении препарата с физраствором.

Возможны ли побочные эффекты

Поскольку Амброгексал является лекарственным препаратом, то при его использовании могут проявиться негативные последствия. Чаще всего они обусловлены нарушением дозировки или индивидуальными реакциями организма. Неприятности могут ожидать организм со стороны нервной системы, органов пищеварения, кожных покровов, кроме того, возможны аллергические реакции.

Побочные эффекты

  • Кожная сыпь,
  • Кожный зуд,
  • Ангионевротический отек,
  • Тошнота,
  • Диарея,
  • Боль в животе,
  • Изменение ощущений вкуса пищи,
  • Снижение чувствительности и сухость слизистых оболочек горла и полости рта.

Амброгексал – высокоэффективный препарат в борьбе с кашлем. Чтобы лекарство было эффективным, его нужно применять строго в соответствии с инструкцией и назначением врача.

Раствор для ингаляций – Амброгексал, инструкция по применению

Раствор Амброгексал для приема внутрь и ингаляций – оригинальный немецкий препарат, который создан на основе амброксола гидрохлорида. Медикамент устраняет кашель, применяется для комплексного лечения заболеваний дыхательной системы. Средство отличается надежностью, безопасностью, а также высокой эффективностью, что обеспечивает популярность раствора.

Состав раствора для ингаляций

Амброгексал относится к числу монокомпонентных средств. Действующее вещество – амброксола гидрохлорид в дозе 7,5 мг на мл. Дополнительно раствор от кашля содержит следующие вспомогательные компоненты:

  1. метилпарагидроксибензоат,
  2. метабисульфит и гидроксид натрия;
  3. лимонная кислота;
  4. пропилпарагидроксибензоат;
  5. специально подготовленная и очищенная вода.

Необходимость использования Амброгексала при кашле обусловлена фармакологическими воздействиями медикамента:

  • Стимуляция выработки жидкого компонента слизи бронхиальными железами. За счет указанного эффекта увеличивается объем мокроты, которая становится более эластичной и легче выводится из дыхательных путей;
  • Активизация двигательной функции ресничек мерцательного эпителия. Жидкий секрет слизистых желез устраняется из просвета бронхов;
  • Улучшение мукоцилиарного транспорта. Стабилизируется обмен веществ в слизистой оболочке дыхательных путей.

Амброгексал, как и другие растворы от кашля на основе амброксола гидрохлорида, популярен в неонатологии (область медицины, занимающаяся лечением новорожденных) и педиатрии. Причина – усиление синтеза сурфактанта, который является особой биоактивной жидкостью внутри легких человека, не дающей альвеолам склеиваться во время выдоха.

Факт! Недоношенные малыши часто страдают от нехватки соответствующего вещества в организме. В комплексе с искусственным сурфактантом пациентам назначают Амброгексал для стабилизации состояния, а также нормализации работы респираторной системы.

Московскими учеными в 2011 году было доказано, что, кроме упомянутых выше свойств лекарства, раствор от кашля обладает рядом менее выраженных эффектов, которые ускоряют выздоровление пациента:

  • Антиоксидантное. Угнетается активность свободных радикалов, что предотвращает разрушение оболочек здоровых клеток;
  • Противовоспалительное. Снижается выраженность отека, локальное раздражение слизистой оболочки;
  • Увлажняющее. Устранение кашля дополнительно достигается за счет стабилизации функционирования рецепторов в слизистой оболочке;
  • Иммуномодулирующее. Амброгексал для приема внутрь и ингаляций незначительно увеличивает концентрацию IgA на поверхности слизистой бронхов, который выступает неспецифическим защитным фактором от бактерий, вирусов.

Показания и противопоказания к применению препарата

Внутренний прием или ингаляции с Амброгексалом способствуют нормализации работы бронхиальных желез. Медикамент традиционно применяется в терапии болезней респираторного тракта, которые протекают на фоне образования большого количества густой и вязкой мокроты.

Традиционные показания:

  1. комплексное лечение пневмонии;
  2. острый или хронический бронхит;
  3. бронхоэктатическая болезнь;
  4. астма с частыми эпизодами бронхообструкции;
  5. сезонные ОРЗ;
  6. нехватка сурфактанта и соответствующие дыхательные расстройства у недоношенных детей и грудничков.

Иногда в качестве вспомогательного средства раствор Амброгексал назначают при сухом кашле на фоне воспалительных заболеваний трахеи, гортани. Соответствующая терапия проводится под контролем врача для оценки эффективности лечения. Улучшение состояния пациента происходит только при наличии параллельного нарушения функции бронхиальных желез. В противном случае терапия малоэффективна.

Противопоказания:

  • аллергия на компоненты раствора от кашля;
  • язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки;
  • эпилептические припадки и судорожный синдром любого генеза;
  • ригидность мускулатуры бронхов. При невозможности мышц вокруг дыхательных путей сокращаться и расслабляться повышается риск застоя секрета с присоединением вторичной флоры;
  • беременность в первом триместре.

С особой осторожностью медикамент назначается больным, патология которых сопровождается гиперсекрецией бронхиальной слизи. Дополнительная стимуляция соответствующего процесса может негативно сказаться на состоянии пациента.

Инструкция по применению

Инструкция по применению раствора Амброгексал – официальный документ от производителя, который устанавливает правила употребления медикамента, указывает особенности влияния средства. Соответствующий препарат используется внутрь или ингаляционно. Выбор способа лечения проводится врачом после оценки состояния конкретного пациента.

Внутренний прием

1 мл Амброгексала = 7,5 мг действующего вещества, которое содержится в 20 каплях соответствующего раствора. Разовое количество и кратность использования зависит от тяжести заболевания и возраста пациента.

Согласно инструкции по применению Амброгексала, в практике используются следующие дозировки:

  • Взрослые пациенты и дети после 12 лет – 4 мл раствора трижды в день. При улучшении состояния больного на четвертые сутки допускается уменьшение количества приемов средства до двух;
  • Дети 5-12 лет пьют по 2 мл 2-3 раза в день;
  • Дети 2-5 лет – 1 мл трижды в сутки;
  • Младше 2 лет – 1 мл 2 раза в день.

Соответствующий раствор от кашля нужно пить после еды, дополнительно употребляя большое количество воды, чая или компота для усиления секреторной функции бронхиальных желез.

Ингаляции

Важно! Амброгексал для ингаляций используется после предварительного смешивания с физиологическим раствором. Количество и соотношение компонентов зависит от инструкции по применению конкретного ингалятора, которым пользуется пациент.

Для достижения желаемого результата больной набирает соответствующее возрасту и состоянию количество лекарства, а потом добавляет необходимый объем физраствора, который может колебаться от 1 до 6 мл в один прием.

Стандартные дозировки для ингаляций:

  • взрослые и дети после 5 лет – 2-3 мл Амброгексала дважды в день;
  • дети младше 5 лет – 2 мл один или два раза в сутки.

Для детей и взрослых пациентов важно подогревать раствор для ингаляций до температуры тела. В противном случае возрастает риск раздражение слизистой оболочки холодными испарениями с провоцированием новых приступов кашля.

Длительность внутреннего или ингаляционного терапевтического курса определяется врачом. Не рекомендуется употреблять Амброгексал без соответствующего контроля больше 5 дней.

Можно ли при беременности?

Беременность в первом триместре – прямое противопоказание к назначению Амброгексала от кашля. В более поздние сроки вопрос о целесообразности применения лекарства решается врачом после оценки потенциального риска или пользы для здоровья матери и ребенка.

Во время вскармливания грудью средство назначается с особой осторожностью из-за проникновения в молоко и возможное воздействие на малыша.

Побочные эффекты

Однако при нарушении инструкции по применению или из-за наличия индивидуальных особенностей организма у пациента могут возникать следующие неприятные симптомы:

  • аллергические реакции по типу кожного зуда, крапивницы;
  • слабость, головная боль;
  • диспепсические расстройства, проявляющиеся тошнотой, рвотой;
  • нарушения акта дефекации по типу запора или диареи;
  • сухость во рту или усиление слюноотделения;

Интересно! Амброгексал создается из высокоочищенного сырья на современной фабрике в Германии. Риск возникновение побочных реакций и нежелательных последствий у описываемого раствора ниже, чем у аналогов.

Лекарственное взаимодействие

Раствор АмброГЕКСАЛ инструкция по медицинскому применению — КАЧАЙТЕ

Амброгексал в виде раствора для внутреннего приема или ингаляций широко используется в комплексной терапии разнообразных патологий респираторной системы человека. Нежелательно комбинировать препарат только с противокашлевыми медикаментами центрального механизма действия (Коделак и тому подобное) из-за риска присоединения бактериальной инфекции на фоне застоя разжиженной мокроты в бронхах.

Меры предосторожности

С осторожностью медикамент от кашля назначают пациентам, страдающим от заболеваний желудочно-кишечного тракта, которые сопровождаются нарушением целостности слизистой оболочки (колит, язвенная болезнь).

Не стоит применять Амброгексал перед сном. Уже через 30 минут лекарство начинает действовать и больному требуется время, чтобы откашлять мокроту.

Аналоги

Возможные аналоги:

Подбор соответствующего заменителя проводится после консультации с врачом.

Отзывы

Амброгексал – популярное средство среди пациентов и врачей. Анализ отзывов о соответствующем препарате подтверждает его востребованность. Ниже представлены распространенные мнения больных, испробовавших медикамент.

Олег, 25 лет: «Пил Амброгексал при влажном кашле 4 дня. Проблема пошла на спад уже на вторые сутки, но врач посоветовал окончить терапию. Проблем сейчас нет, всем рекомендую».

Анна, 32 года: «Доктор прописал сыну ингаляции с Амброгексалом из-за пневмонии. На фоне антибиотика с ингаляциями состояние ребенка быстро начало улучшаться. Рекомендую!».

Антон, 30 лет: «Амброгексал в моей аптечке давно. При осложнениях простуды использую даже без предписания врача. Еще ни разу не подводил».

Заключение

Амброгексал в виде раствора – удобный и эффективный медикамент для устранения кашля, который комплексно влияет на дыхательную систему человека. Препарат отличается высоким качеством и рекомендациями врачей. Перед использованием стоит проконсультироваться с доктором.

Применение, Побочные эффекты, Взаимодействие, Дозировка / Пилюля

Пастилки, таблетки, раствор для перорального применения и ингаляции, сироп

Ретард капсулы

Таблетка, раствор для ингаляций, пероральный сироп

Шипучие таблетки

9000 Внутрь, независимо от приема пищи. Пероральное введение (1 мл = 25 капель).

Взрослые и дети старше 12 лет: 4 мл (=100 капель) 3 раза в день: дети от 6 до 12 лет: 2 мл (=50 капель) 2-3 раза в день, от 2 до 6 лет: 1 мл (=25 капель) 3 раза в день, до 2 лет: по 1 мл (=25 капель) 2 раза в день.Капли можно разводить в воде, чае, соке или молоке.

Вдыхание.

Взрослым и детям старше 6 лет: 1-2 ингаляции по 2-3 мл раствора в сутки, детям до 6 лет: 1-2 ингаляции по 2 мл раствора в сутки. Лазолван ® , раствор для ингаляций, можно применять с использованием любого современного оборудования для ингаляций (кроме паровых ингаляторов). Для достижения максимальной гидратации при ингаляции препарат смешивают с 0,9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:1.Поскольку глубокие вдохи могут вызвать кашель во время ингаляционной терапии, ингаляции следует проводить в обычном режиме дыхания. Перед ингаляцией обычно рекомендуется подогреть ингаляционный раствор до температуры тела. Больным бронхиальной астмой рекомендуется ингаляция после приема бронходилататоров, во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма

При сохранении симптомов заболевания в течение 4-5 дней от начала приема препарата следует рекомендуется обратиться к врачу.

Внутрь, после еды. Взрослым и детям старше 12 лет – в первые 2-3 дня – по 1 таблетке (30 мг) 3 раза/сут, затем – по 30 мг 2 раза или по 15 мг 3 раза, или по 1 капсуле ретард (75 мг) в сутки. , утром. Детям от 5 до 12 лет – по 15 мг (1/2 табл.) 2-3 раза/сут.

Раствор: доз с прилагаемым мерным стаканчиком. Взрослым в первые 2–3 дня — по 4 мл 3 раза, затем — по 4 мл 2 раза или по 2 мл 3 раза/сут. Детям до 2 лет — по 1 мл 2 раза, от 2 до 5 лет — по 1 мл 3 раза, от 5 до 12 лет — по 2 мл 2–3 раза.

Проведение ингаляций (с помощью ингалятора). Взрослым и детям старше 5 лет – 1-2 ингаляции по 2-3 мл в сутки, детям до 5 лет – 1-2 ингаляции по 2 мл в сутки.

Сироп: взрослым – по 10 мл 3 раза/сут 2-3 дня, затем – по 10 мл 2 раза или по 5 мл 3 раза/сут, детям до 2 лет – по 2,5 мл 2 раза в сутки, от 2 до 5 лет -2,5 мл 3 раза в день, от 5 до 12 лет — по 5 мл 2-3 раза в день.

Внутрь, независимо от приема пищи.Пероральное введение (1 мл = 25 капель).

Взрослые и дети старше 12 лет: 4 мл (=100 капель) 3 раза в день: дети от 6 до 12 лет: 2 мл (=50 капель) 2-3 раза в день, от 2 до 6 лет: 1 мл (=25 капель) 3 раза в день, до 2 лет: по 1 мл (=25 капель) 2 раза в день. Капли можно разводить в воде, чае, соке или молоке.

Вдыхание.

Взрослым и детям старше 6 лет: 1-2 ингаляции по 2-3 мл раствора в сутки, детям до 6 лет: 1-2 ингаляции по 2 мл раствора в сутки.Апринол (амброксол) ® раствор для ингаляций можно применять с использованием любого современного оборудования для ингаляций (кроме паровых ингаляторов). Для достижения максимальной гидратации при ингаляции препарат смешивают с 0,9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:1. Поскольку глубокие вдохи могут вызвать кашель во время ингаляционной терапии, ингаляции следует проводить в обычном режиме дыхания. Перед ингаляцией обычно рекомендуется подогреть ингаляционный раствор до температуры тела. Больным бронхиальной астмой рекомендуется ингаляция после приема бронходилататоров, во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма

При сохранении симптомов заболевания в течение 4-5 дней от начала приема препарата следует рекомендуется обратиться к врачу.

Внутрь, после еды, предварительно растворив таблетку в стакане воды.

Таблетки шипучие: взрослым — по 30 мг 3 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 60 мг 2 раза в сутки.

Сироп: взрослым и детям старше 12 лет в первые 2-3 дня – по 10 мл (2 мерные ложки) 3 раза в день, затем – по 10 мл 2 раза в день, детям от 6 до 12 лет – По 5 мл (1 мерная ложка) 2-3 раза в день, детям от 2 до 6 лет-2.по 5 мл 3 раза в сутки, детям от 1 до 2 лет – по 2,5 мл 2 раза в сутки.

Прием препарата более 4-5 дней — только под наблюдением врача.

Внутри. Таблетки (после еды) взрослым — по 1 таб. 3 раза в день, при длительной терапии – по 1 таб. 2 раза в день.

Капли (во время еды) разводить чаем, фруктовым соком, молоком, водой. Взрослым — вначале по 4 мл 3 раза в сутки, при длительной терапии — по 2 мл 3 раза в сутки, детям до 2 лет — по 1 мл 2 раза в сутки, 2—5 лет — по 1 мл 3 раза в сутки, старше 5 лет – по 2 мл 2-3 раза в день.

Патентная заявка США на Амброксол СУХОЙ ПОРОШОК ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ПРИМЕНЕНИЯ С БРОНХИАЛЬНЫМИ МИШЕНЯМИ Патентная заявка (Заявка № 20200009334, выдана 9 января 2020 г.)

Настоящее изобретение относится к препарату для ингаляционного применения в форме сухого порошка, содержащему частицы амброксола и/или его гидрохлоридов в качестве единственного активного начала и необязательно подходящего фармацевтически приемлемого эксципиента, где указанные частицы имеют геометрический диаметр, равный или менее 5 мкм, при этом не менее 85% частиц амброксола и/или его гидрохлоридов в композиции имеют геометрический диаметр от 3 до 5 мкм.Настоящее изобретение также относится к способам приготовления такой композиции и ее применению. Настоящее изобретение благодаря очень мелким частицам сухого порошка, имеющим размеры, равные или меньшие 5 мкм, представляет собой композицию для ингаляционного применения с оптимальными характеристиками, которая в сочетании с действием ингалятора достигает и воздействует непосредственно на бронхи или на поврежденный участок. дыхательные пути. Местное действие и быстрое всасывание препарата гарантируют хорошие показатели биодоступности.Снижение дозы амброксола по сравнению с другими существующими пероральными или инъекционными формами позволяет локально и безопасно достичь терапевтической цели.

СОСТОЯНИЕ ИЛИ ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Амброксол или наиболее часто используемые его гидрохлориды, такие как, например, гидрохлорид амброксола, являются отхаркивающим муколитическим лекарственным средством. Амброксол является активным метаболитом бромгексина, который может способствовать секреции легочных сурфактантов и секреции слизистых оболочек дыхательных путей. Амброксол фрагментирует мукополисахаридные цепи в мокроте, растворяет слизь, значительно снижает вязкость слизистого секрета, увеличивает мукоцилиарный клиренс и способствует отхаркиванию.Улучшает вентиляцию и устраняет проблемы с дыханием. Его эффективность как муколитического средства значительно выше, чем у бромгексина, при низкой токсичности и хорошей переносимости. Варианты лекарств включены в Европейскую фармакопею (ЕР), в Фармакопею США (USP), в Британскую фармакопею (BP), в Китайскую фармакопею (CP) и другие.

В настоящее время амброксол по-прежнему занимает привилегированное положение среди муколитических средств, при этом на рынке доступны несколько форм и дозировок в виде таблеток, капсул, растворов для приема внутрь, сиропов, инъекций, жидких растворов для аэрозолей и т. д.Для взрослых и детей старше 12 лет обычная доза при пероральном применении: 30 мг – 3 раза в сутки; для внутривенного введения, внутримышечного введения и подкожного введения: 15 мг/2 раза в сутки; ингаляция жидкого аэрозоля: 15 мг/2 мл 2 раза в сутки. Пероральные препараты действуют медленно, попадают в желудочно-кишечный тракт, всасываются кровотоком, выполняют системную роль и не могут быстро облегчить состояние больного. Парентеральный путь введения, хотя и обеспечивает быстрый терапевтический эффект, играет системную роль, относительно сложен для введения и вызывает боль у пациента.Распыляемые ингаляторы требуют использования объемных распылителей для распыления жидкости и последующего ее вдыхания, такие устройства неудобны в использовании и транспортировке. Скорость абсорбции препарата при вдыхании сухого порошка уступает только внутривенной инъекции. Особенно при заболеваниях бронхов и легких он может воздействовать непосредственно на очаги поражения, что способствует повышению биодоступности препаратов и оказывает безопасное и эффективное терапевтическое действие. В то же время это способствует стабильности и переносимости препаратов.

Затем в данной области техники остро ощущалась потребность в предложении новых форм введения амброксола и способов его получения, не имеющих недостатков, описанных в известной области техники.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

На основании недостатков нескольких существующих препаратов и вышеупомянутых форм введения изобретателям удалось получить сухой порошок амброксола и/или его гидрохлоридов в качестве единственного активного начала и, необязательно, подходящего фармацевтически приемлемого эксципиента. , для ингаляционного применения с бронхиальной мишенью, с частицами, имеющими геометрический диаметр, равный или менее 5 мкм, при этом не менее 85% частиц амброксола и/или его гидрохлоридов в композиции имеют геометрический диаметр от 3 до 5 мкм.В настоящем изобретении используется суточная лекарственная форма сухого порошка для ингаляции, равная от 1 до 14,9 мг сухого порошка, как определено в настоящем описании и в формуле изобретения, при отсутствии пропеллентов, с хорошей стабильностью, с уменьшенным взаимодействием и помехи. Настоящее изобретение будет предпочтительно использоваться с ингаляционным устройством в сочетании с блистером или однодозовой капсулой, предпочтительно блистером из алюминия, чтобы амброксол через ингалятор активировался за счет создания воздушного потока вследствие аспирации пациентом. можно было напрямую вдыхать, чтобы достичь бронхов и поврежденных дыхательных путей с быстрым и безопасным эффектом.

Изобретение также относится к способам приготовления сухого порошка, содержащего частицы амброксола, как определено в настоящем описании и формуле изобретения, и к продуктам, получаемым с помощью указанных способов.

Настоящее изобретение затем относится к способу приготовления фармацевтической композиции для ингаляционного применения в виде сухого порошка амброксола и/или его гидрохлоридов в качестве единственного активного начала, где по меньшей мере 85% частиц амброксола имеют геометрический диаметр от от 3 до 5 мкм, включая

а) для тонкого измельчения амброксола и/или его гидрохлоридов с помощью струйного измельчения,

b) для сбора частиц, отделенных от циклона, полученного указанным струйным измельчением, имеющих удовлетворительный размер, где не менее 85% частиц амброксола и/или его гидрохлоридов имеет геометрический диаметр от 3 до 5 мкм,

c) смешать полученные таким образом частицы с подходящим вспомогательным веществом, получив таким образом сухой порошок для ингаляционного применения.

Настоящее изобретение также относится к способу приготовления фармацевтической композиции для ингаляционного применения в виде сухого порошка амброксола и/или его гидрохлоридов в качестве единственного активного начала, где по меньшей мере 85% частиц амброксола и/или его гидрохлоридов имеет геометрический диаметр от 3 до 5 мкм, состоящий из

а. нагревать и растворять в дистиллированной воде или в дистиллированной воде, содержащей 20% этанола амброксол и/или его гидрохлориды

b.подвергать препарат, полученный в пункте а. к распылительной сушке путем получения частиц амброксола и/или его гидрохлоридов, где не менее 85% частиц амброксола и/или его гидрохлоридов имеют геометрический диаметр от 3 до 5 мкм,

c) смешать полученные таким образом частицы вместе с подходящим эксципиентом, получая таким образом сухой порошок для ингаляции.

Наконец, настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции для ингаляционного применения в виде сухого порошка амброксола и/или его гидрохлоридов в качестве единственного активного начала, где не менее 85% частиц амброксола и/или их гидрохлориды имеют геометрический диаметр от 3 до 5 мкм, включая:

а.нагревать и растворять в дистиллированной воде и/или ее гидрохлоридах и подходящем вспомогательном веществе

b. подвергать препарат, полученный в пункте а. лиофильной сушке распылением с получением частиц амброксола и/или его гидрохлоридов, где по меньшей мере 85% частиц амброксола и/или его гидрохлоридов имеют геометрический диаметр от 3 до 5 мкм, получая таким образом сухой порошок для ингаляционного применения.

Как сказано выше, любое воплощение композиции и медицинских устройств, представленных в настоящем изобретении, может быть реализовано с использованием сухого порошка, получаемого любым из вышеописанных или заявленных способов.

Вдыхание сухого порошка является эффективным методом прямого воздействия на бронхи и легкие. Сухой порошок амброксола для ингаляционного применения по настоящему изобретению благодаря уменьшенному размеру частиц и через ингаляторное устройство достигает непосредственно места поражения бронхов с хорошей адресностью и быстрым эффектом. Дозировка препарата значительно снижена, он безопасен и имеет уменьшенные токсические и побочные эффекты.

Настоящее изобретение представляет собой новый способ введения и новую лекарственную форму амброксола, отличающуюся простотой использования и портативностью, и представляет собой промышленный продукт.

Герметичное введение сухого порошка в виде разовой дозы в алюминиевые блистеры или капсулы гарантирует точную дозировку, исключающую передозировку, и оптимальную стабильность.

Ингаляция препарата в виде сухого порошка по настоящему изобретению в сочетании с ингаляционным устройством также позволяет использовать его больным с плохой функцией легких, процедура проста, ее могут использовать как пожилые люди, так и дети.

Преимущества, особенности и режимы использования настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания некоторых вариантов осуществления, показанных в качестве примера, а не для ограничительных целей.

Для целей настоящего описания термин «геометрический диаметр» имеет значение, обычно используемое в данной области техники, при этом указанный геометрический диаметр можно определить, например, с помощью метода, описанного в Европейской фармакопее (SPOS, Ph. Eur 9-е изд., 2.9.31. Анализ размера частиц с помощью дифракции лазерного излучения, точно на странице 349) с помощью гранулометра Accusizer™ Optical Particle Sizer Model 770 (Санта-Барбара, Калифорния, США).

Для целей настоящего изобретения выражение «содержащий» может быть заменено термином «состоит из» в любом варианте осуществления изобретения, представленном в настоящем описании.

Следовательно, в любом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция может состоять из описанных компонентов.

Изобретение также относится к терапевтическому способу лечения патологий, проиллюстрированных в настоящем описании, включающему введение композиции, как определено в настоящем описании, предпочтительно с помощью устройства, как определено в настоящем описании, субъекту, нуждающемуся в этом. .

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении в качестве активного вещества используется амброксол (транс-4-(2-амино-3,5-дибромбензиламино)циклогексанол) и его гидрохлориды, такие как, например, гидрохлорид амброксола.Настоящее изобретение, прежде всего, относится к фармацевтической композиции для ингаляционного применения в форме сухого порошка, содержащей частицы амброксола и/или его гидрохлоридов в качестве единственного активного начала и, необязательно, подходящего фармацевтически приемлемого наполнителя, и в которой по меньшей мере 85% частиц амброксола и/или их гидрохлориды в указанной композиции имеют геометрический диаметр от 3 до 5 мкм.

Композиция может включать один или несколько вспомогательных веществ, и/или диспергаторов, и/или скользящих веществ, подходящих для ингаляционного применения, например, могут использоваться вспомогательные вещества, такие как лактоза, маннит, глюкоза или их смеси, один или несколько солюбилизирующих агентов, таких как лейцин и валин и/или глиданты, такие как, например, стеарат магния.Проценты в настоящем описании означают массовые проценты.

Композиция может содержать от 20 до 100% амброксола, в частности от 20 до 59% или от 91 до 100% и/или от 41 до 80% наполнителей и/или от 0 до 9% диспергатора. Сухой порошок амброксола для ингаляционного применения целесообразно герметично помещать в виде разовой дозы в блистер или капсулы, предпочтительно в блистер, изготовленный из алюминия. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления для выдачи указанного порошка будет использоваться самопрокалывающийся блистер, в частности, подобный тому, который описан в патенте Италии 102015000063968, включенном в настоящее описание в качестве ссылки.

Настоящее изобретение также относится к ингалятору сухого порошка, содержащему описанные здесь композиции, преимущественно будет использоваться ингалятор, активируемый только потоком воздуха вследствие аспирации пациентом. В частности, будет использоваться ингалятор, который может создавать турбулентную скорость потока, так что даже в условиях более низкого перепада давления он успешно дезагрегирует и диспергирует частицы лекарственного средства с образованием вдыхаемых частиц. Примерами подходящих ингаляторов, которые можно использовать, являются PillHaler® или описанные в заявке на патент в Италии 102016000093878, включенной сюда в качестве ссылки.

Композиция в виде сухого порошка амброксола для ингаляции, к которой относится настоящее изобретение, будет использоваться в качестве отхаркивающего муколитического средства, в частности, описанный здесь сухой порошок после ингаляции способен эффективно достигать мишеней бронхиальных поражений. Сухой порошок амброксола по настоящему изобретению можно использовать в виде однократной дозы с дозировкой, значительно меньшей, чем у нескольких лекарственных форм, представленных на рынке, благодаря очень мелким частицам сухого порошка, имеющим размеры в пределах 3-5 мкм, и вспомогательным веществам для ингаляционное использование и диспергирующие агенты производят сухой продукт для ингаляции с оптимальными характеристиками, который в сочетании с действием ингалятора достигает и воздействует непосредственно на бронхи или на поврежденные дыхательные пути.Разовая доза сухого порошка амброксола предпочтительно будет составлять от 1 мг до 14,9 мг, что составляет лишь ½-⅙ из нескольких имеющихся на рынке лекарственных форм. Режим дозирования может быть, например, один или два раза в день.

Настоящее изобретение также относится к способам получения описанного здесь сухого порошка амброксола и/или его гидрохлоридов, а также к мощности, получаемой с помощью указанных способов.

В соответствии с первым вариантом осуществления способ предусматривает стадию, на которой лекарственное средство амброксола и/или его гидрохлориды микронизируют путем измельчения в воздушном потоке (струйное измельчение) с получением желаемой гранулометрии.В соответствии с вариантом осуществления используемый технологический газ будет иметь давление около 7 бар. Приготовленный таким образом порошок может быть однородно смешан с эксципиентами и/или фармацевтически приемлемыми диспергирующими агентами.

Полученный таким образом порошок предпочтительно герметично вводить в виде разовой дозы в количествах, указанных в настоящем описании, в блистерах из алюминия или капсулах.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве наполнителя используется маннит.

В соответствии с альтернативным вариантом осуществления способ предусматривает стадию а) смешивания амброксола и/или его гидрохлоридов в дистиллированной воде или в дистиллированной воде и этаноле ≤20%.

Смесь, приготовленная на стадии а), подвергается стадии b) распылительной сушки с целью получения мелких частиц в соответствии с желаемой гранулометрией, затем частицы, полученные на стадии b), необязательно смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или диспергаторов.

Полученный таким образом порошок предпочтительно герметично вводить в виде разовой дозы в количествах, указанных в настоящем описании, в блистерах из алюминия или капсулах.

Приготовленная жидкость распыляется мелкими каплями благодаря насадке или вращающемуся диску (по-английски сопло или ротационный распылитель).Форсунки используют давление или сжатие газа (например, воздуха или азота) для распыления приготовленной жидкости, тогда как в дисковом распылителе используется диск, который вращается с высокой скоростью. Скорость воздуха и/или инертных газов зависит от секции распылительной сушилки. Эта процедура выполняется в сушильной камере (конечный размер твердого вещества в основном зависит от диаметра капель, образующихся в распылителе). Полученные капли сушат горячим воздухом, циркулирующим в сушильной камере.Нагретый газ контактирует с мелкими каплями с помощью газораспределителя, направляя таким образом испарение жидкости (контакт между распыляемыми каплями и горячим воздухом вызывает быстрое испарение растворителя, быстрота которого определяется очень высокой площадь контакта между каплями и горячим воздухом).

Во время стадии распылительной сушки предпочтительно использовать отверстие сопла распылительной сушилки не менее 0,7 мм и/или поток газа от 200 до 800 л/ч. Температура входящего воздуха предпочтительно должна составлять не менее 115±2°С.Распыление раствора осуществляют, например, при скорости подачи жидкости около 8 мл/мин. Полученный таким образом порошок можно смешивать с эксципиентом или герметично вводить в виде разовой дозы в блистер из алюминия или капсулу в количествах, указанных в настоящем описании. Порошок выделяют из выходящего газа, например, с помощью циклона или фильтра (мешочного фильтра).

В соответствии с другим вариантом осуществления способ предусматривает стадию а) смешивания амброксола и/или его гидрохлоридов с диспергатором и/или вспомогательными веществами в растворе, например, в дистиллированной нагретой воде.Смесь, приготовленную на стадии а), подвергают стадии b) лиофильной сушки распылением с целью получения мелких частиц в соответствии с желаемой гранулометрией. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления отверстие сопла сублимационной сушилки размером не менее 0,7 мм и/или температура замерзания при распылении ниже или равна -15°C, и/или температура замерзания (криотемпература) ниже или равна -60°С и/или скорость подачи жидкости не менее 1,6 мл/мин и/или давление распыления не менее 2.будет использоваться 7 бар.

Температуры нагрева предпочтительно составляют 70-75°С при нагревании дистиллированной воды и 50-55°С при нагревании водно-спиртового раствора, содержащего дистиллированную воду и 20% этанола.

Полученный таким образом порошок можно герметично вводить в виде разовой дозы в количествах, указанных в настоящем описании, в блистере из алюминия или капсуле.

Изобретение далее подробно описано в следующих примерах, которые приведены только в качестве примера, не ограничивая предоставленный объем защиты.

ПРИМЕРЫ Пример 1

В этом методе приготовления используется микронизатор: модель DECMCOne. Препарат амброксола гидрохлорида микронизируют пульверизацией потоком воздуха.

В распылителе с воздушным потоком используется «технологический газ» 7 бар 0,09 Нм3/мин (3,18 куб. измельчение и дробление при высоком давлении и центробежной силе, создаваемой турбиной, крупные частицы отделяются от мелких.Частицы, удовлетворяющие требованиям по размеру, поступают в циклонный сепаратор и собираются в нем. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере 85% частиц имели диаметр менее 5 мкм, предпочтительно от 3 до 5 мкм. Воспроизведение и распределение равномерно наполнителя и диспергатора на уровне ингаляции от 50 до 100 мкм для получения хорошей способности скольжения. Во время вдоха поток создает турбулентность, которая рассеивает частицы с образованием микронизированных частиц, которые при вдыхании достигают бронхов.Процентное весовое соотношение частиц активного начала и частиц эксципиента составляет 40%:60%. Полученный порошок герметично вводят в виде разовой дозы в блистер из алюминия или капсулы.

Наполнитель, используемый в вышеупомянутом примере, предпочтительно представляет собой маннит.

Пример 2

В этом методе подготовки используется мини-распылительная сушилка BUCHI B-290. Отверстие сопла распылительной сушилки: 0,7 мм, расход сжатого газа: 5-8 бар, 200-800 л/ч, температура входящего воздуха 115±2°С., скорость подачи жидкости: 1,8 мл/мин, скорость распыления воздуха: 473 л/ч, давление распыления: 2 бар, расход воздуха: 0,55 м3/мин, время сушки≤1,5 секунды. Амброксол и/или его гидрохлориды растворяют в дистиллированной воде, содержащей или не содержащей 20% этанола, используют метод распылительной сушки с раствором, полученным путем регулирования скорости распыляемого воздуха для контроля размера частиц распыленных мелких капель для получения частиц. из микронизированного порошка с хорошей формой. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере 85% частиц имели диаметр менее 5 мкм, предпочтительно от 3 до 5 мкм, и чтобы 40% частиц эксципиента имели диаметр от 15 до 100 мкм, смешанные однородно для получения хорошей способности к скольжению.Во время вдоха поток создает турбулентность, которая рассеивает частицы с образованием микронизированных частиц, которые при вдыхании достигают бронхов. Полученный порошок герметично вводят в виде разовой дозы в блистер из алюминия или капсулы.

Пример 3

В этом методе приготовления используется лиофилизатор Pilotech YC-3000.

Отверстие сопла сублимационной сушилки: 0,7 мм, температура распылительной заморозки: ≤-15°C, криотемпература: ≤-60°C, скорость подачи жидкости 1.6 мл/мин, давление распыления: 2,7 бар. В пересчете на процентное содержание по массе компонентов конечной смеси в дистиллированной нагретой воде растворяют 91% гидрохлорида амброксола и 9% маннита. Размер частиц распыленных мелких капель контролируют методом сублимационной сушки для получения частиц микронизированного порошка хорошей формы. Предпочтительно, чтобы не менее 85% частиц имели геометрический диаметр от 3 до 5 мкм. Частицы равномерно смешиваются с ≤0,5% диспергатора для получения хорошей способности к скольжению.Во время вдоха поток создает турбулентность, которая рассеивает частицы с образованием микронизированных частиц, которые при вдыхании достигают бронхов. Полученный порошок герметично вводят в виде разовой дозы в блистер из алюминия или капсулы.

Пример 4 Определение физических и химических свойств порошка

Физические и химические свойства сухого порошка для ингаляции, полученного с помощью описанных здесь способов приготовления, к которым относится настоящее изобретение, определяли в соответствии со стандартами относится к Европейской фармакопее (EP).Определение содержания воды термогравиметрическим анализом (Ph. Eur. 9 Ed, 2.2 Термический анализ). Морфологическая характеристика порошка: характеристика морфологии поверхности порошка с помощью сканирующей электронной микроскопии. Несколько методов приготовления генерируют различную морфологию поверхности порошка. Продукт, приготовленный методом микронизации, имеет неравномерно сморщенный вид, тогда как продукт, полученный методом распылительной сушки, будет иметь сферическую форму.Характеристика размера частиц: размеры частиц определяли методом, описанным в Европейской фармакопее (SPOS, Ph. Eur. 9th Ed., 2.9.31. Анализ размера частиц с помощью дифракции лазерного света, подробно описан на стр. 349) посредством гранулометр Accusizer™ Optical Particle Sizer Medel 770 (Санта-Барбара, Калифорния, США). 85% полученных частиц порошка имеют диаметр менее 5 мкм, предпочтительно от 3 до 5 мкм. Измерение аэродинамического диаметра порошков каскадным импактором (Ph.Евро. 9-е изд., 2.9.18. Препараты для ингаляций: аэродинамическая оценка мелкодисперсных частиц). Исследование свойств скольжения и плотности порошков путем измерения плотности утряски и угла естественного откоса согласно Европейской фармакопее (Ph. Eur. 9 Ed., 2.9.34. Насыпная плотность и плотность усыпки порошков; 2.9.36. Порошок поток].Евро. 9-е изд., 2.2.29. Жидкостная хроматография) метод количественного определения амброксола гидрохлорида. Содержание гидрохлорида амброксола составляет 95-105% по отношению к указанному количеству.

Пример 6

Определение однородности состава приготовленных смесей (Ph. Eur. 9 Ed. 2.9.40. Однородность дозированных единиц).

Пример 7 Определение свойств сухого порошка для ингаляции

Определение скорости опорожнения:

Определение фракции порошка, выбрасываемого с помощью аппарата Стеклянный двухступенчатый импинджер (Ph.Евро. 9-е изд., 2.9.18. Препараты для вдыхания: аэродинамическая оценка мелких частиц ) в соответствии с рекомендациями EMA. Например, будет использоваться устройство для ингаляции сухого порошка, которое активируется только благодаря потоку воздуха, создаваемому вдыханием пациента, включая внутри блистера, изготовленного из алюминия, составы, полученные описанными здесь способами приготовления.

Собирается 10 точно взвешенных продуктов (W1). Вдыхание одного продукта за раз измеряют при потоке воздуха di 60 л ± 5 л в течение 5 секунд, чтобы затем определить каждый его вес (W2).Затем любой остаток удаляется, чтобы получить значение тары (W3). По следующей формуле будет получено значение доли выброшенного порошка:


[( Вт 1 − Вт 2)/( Вт 1 − Вт 3)]×100%.

Доля порошка, выделяемого продуктом по настоящему изобретению: от 91 до 100%.

Определение отложений в легких с помощью анализа FPF:

Стеклянный двухступенчатый импинджер (Ph. Eur. 9th Ed., 2.9.18. Препараты для ингаляций: аэродинамическая оценка мелкодисперсных частиц) распределения сухого порошка для ингаляционного применения, для измерения уровня депонирования амброксола гидрохлорида в моделируемых дыхательных и легочных путях. Путем использования, например, устройства для ингаляции сухого порошка, которое активируется только за счет потока воздуха, создаваемого вдыханием пациента, содержащего внутри блистера, изготовленного из алюминия, составы, полученные описанными здесь способами приготовления. Определяют содержание гидрохлорида амброксола и валидируют устройство с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

10 образцов этого продукта собирают и используют устройство для ингаляции сухого порошка, используя, например, устройство для ингаляции сухого порошка, которое активируется только благодаря воздушному потоку, создаваемому вдыханием пациента, и содержит внутри блистер из алюминия полученные составы с описанными здесь способами приготовления результаты сравнивают с показанным количеством этого продукта, чтобы получить количество распределения порошка. Депозитная ставка FPF этого продукта составляет 0-50%.

Заключение: Из оценки динамики частиц продукта становится ясно, что частицы порошка по настоящему изобретению подходят для введения в бронхи.Выбранные вспомогательные вещества и их соотношение с лекарственным средством показывают хороший уровень дезагрегации частиц, а затем и оптимальное высвобождение лекарственного средства. Большинству частиц удается достичь бронхов.

Пример 8 Изучение действия амброксола гидрохлорида на бронхи

18 лабораторным крысам массой 250 г, разделенным на две группы, вводили по отдельности три дозы препарата и разводили в соответствующей дозе для инъекций амброксола. гидрохлорид.Таким образом определяют плазматическую концентрацию и действие на бронхи одной и той же дозы препарата для инъекций амброксола гидрохлорида. Методика испытаний: всех крыс анестезировали изофлураном, одна группа получала отдельно три дозы препарата с помощью микронизированного распылителя легких животных, аналогичного шприцу. Способ прямого введения распыляемого порошка в трахею крысы с помощью иглы, а другой группе внутривенно вводили такую ​​же дозу амброксола гидрохлорида инъекционно.Затем из глазницы животного отбирали кровь для определения плазматической концентрации через 15 минут той же дозы препарата и той же дозы путем инъекции в то же время. По концентрации лекарственного средства в крови можно оценить скорость всасывания и уровень вдыхаемого продукта с целью определения эффекта продукта и цели. Результаты эксперимента показывают, что цель продукта достигнута, адресное введение препарата эффективно и позволяет снизить его дозу, что снижает побочные эффекты.Емкость для препарата, используемая для реализации настоящего изобретения, предпочтительно находится в блистере из герметичного алюминия, так как сухой порошкообразный препарат может быть предварительно расфасован в установленной разовой дозе и вложен в блистер из герметичного алюминия с гарантией порошка. герметичность и ее химико-физическая защита. Такие упакованные составы могут оставаться стабильными в течение длительного периода времени, и они также очень выгодны с экономической и коммерческой точек зрения.

Ингаляционное устройство, используемое для введения по настоящему изобретению, представляет собой инструмент для вдыхания сухого порошка PillHaler®, который подается исключительно за счет потока вдыхаемого пациентом воздуха, в сочетании с блистером из запаянного алюминия, образуя уникальный продукт.Порошок препарата эффективно рассеивается в турбулентности воздушного потока, создаваемого вдохом больного, и легко вдыхается в организм. Его могут использовать даже пациенты с плохой функциональностью легких, так как процедура проста. Его легко могут использовать пожилые люди и дети.

Настоящее изобретение также относится ко всем продуктам, которые можно получить в соответствии с любым из описанных здесь вариантов осуществления способов.

Влияние кратковременного вдыхания распыленного теплого солевого газа на пациентов с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом

Методы

Пациенты

Пациенты с NCFB были набраны из Первой дочерней больницы Медицинского университета Гуанчжоу (Гуанчжоу, Китай) в период с декабря 2014 г. и декабрь 2016 г.У пациентов диагностировали бронхоэктазы на основании клинических признаков и данных компьютерной томографии высокого разрешения [8]. Участники имели право на включение, если они были в возрасте > 18  лет, клинически стабильны, ежедневно производили > 10  мл гнойной мокроты и не имели истории курения или бросили курить более 1  года. Критериями исключения были: 1) участие в исследовании, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть пациента риску; 2) сопутствующие тяжелые первичные заболевания сердца, печени, почек, системы кроветворения и (или) других важных органов или систем; 3) когнитивные нарушения или другие состояния, которые могут помешать пациенту сотрудничать с исследователями.Перед включением было получено письменное информированное согласие. Исследование было одобрено комитетом по этике Первой дочерней больницы Медицинского университета Гуанчжоу и зарегистрировано в Китайском реестре клинических испытаний (www.chictr.org.cn, идентификационный номер ChiCTR-IPR-15006911).

Дизайн исследования

Это было рандомизированное перекрестное исследование 3  месяцев ежедневной терапии UNW с последующим 2-недельным периодом вымывания по сравнению с 3  месяцев ежедневного перорального отхаркивающего лечения у пациентов с NCFB.Аэрозольная терапия UNW проводилась путем вдыхания 0,9% физиологического раствора в течение 20  мин с использованием ультразвукового распылителя (нагревательный ультразвуковой распылитель vgr001, Институт респираторного здоровья Гуанчжоу, Первая дочерняя больница Медицинского университета Гуанчжоу и Dongguan Yongsheng Medical Products, Гуанчжоу, Китай; свидетельство о регистрации номер 20172231068). Оборудование обеспечивает ультразвуковое распыление газов с дополнительным подогревом и кислородом. Его аэрозольный выход составляет 2 мл·мин -1 ; диаметр его аэрозольных частиц составляет ∼1–5 мкм, температура на выходе составляет ∼32–35°C, а скорость потока кислорода можно регулировать от 0 до 10 л·мин −1 .Пациенты получали 20-минутную УНВ-терапию в положении сидя три раза в день. Пероральная отхаркивающая терапия включала амброксола гидрохлорид по 30 мг 3 раза в сутки. Оба вида лечения были предоставлены в качестве дополнения к существующей терапии NCFB.

Соблюдение режима лечения

Дважды в неделю пациентов осматривали по телефону и просили сообщить о проведенном ими лечении и симптомах.

Измерение

Схема исследования и временные точки оценки показаны на рисунке 1.

РИСУНОК 1

Протокол исследования. Оценки проводились в начале и в конце каждого периода лечения. Временные точки оценки: а) до исследования; б) через 3 месяца лечения; в) после периода вымывания; г) через 3 месяца альтернативного лечения.

Опросник Лестерского кашля

Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), оценивали с помощью Лестерского опросника кашля (LCQ) [9]. LCQ имеет три домена: физический, психологический и социальный (оценка каждого домена варьируется от 1 до 7, причем более высокие баллы указывают на лучшее качество жизни HRQoL).Минимальные важные различия для LCQ составляют 0,2 для физического домена, 0,2 для социального домена, 0,8 для психологического домена и 1,3 для общего балла.

Характеристики мокроты

Оцениваемые характеристики мокроты включали 24-часовой объем мокроты, степень гнойности и вязкость. Объем мокроты за 24 часа определяли по среднему значению мокроты за все 3  дня перед каждым последующим осмотром. Свежая мокрота была получена у каждого пациента после того, как он очистил рот и эффективно откашлялся.Гнойность мокроты оценивалась тем же опытным лаборантом по шкале 0 (нет мокроты), 1 (полностью прозрачная), 2 (почти прозрачная), 3 (полупрозрачная, но бесцветная), 4 (непрозрачная и молочно-белая), 5 (серая), 6 ( бледно-зеленый), 7 (умеренно-зеленый) или 8 (темно-зеленый) [10]. Вязкость мокроты оценивали по текучести мокроты на стенке сосуда как 1 (мокрота прилипает к стенке сосуда и не сползает), 2 (медленно сползает под действием силы тяжести), 3 (падает под действием силы тяжести) или 4 (легко сползает с небольшое количество слизи).

Функция легких

Спирометрию выполняли с использованием прибора для определения функции легких Pony FX (COSMED, Рим, Италия). Оценивали объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 ), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), ОФВ 1 % от ожидаемого, отношение ОФВ 1 /ФЖЕЛ, объем вдоха и пиковую скорость выдоха в покое.

Выносливость при физической нагрузке

Выносливость при физической нагрузке оценивалась с использованием дистанции 6-минутной ходьбы (6MWD) [11].

Обострение заболевания

Обострение определяли как стойкое (>24 ч) ухудшение как минимум трех респираторных симптомов (включая кашель, одышку, кровохарканье, увеличение гнойной или объемной мокроты и боль в груди) с лихорадкой или без нее (>37 .5°C), ухудшение рентгенологических показателей, системные нарушения или ухудшение симптомов со стороны органов грудной клетки. Пациенты добровольно сообщали об изменениях, когда их респираторные симптомы ухудшались, и затем клиницисты оценивали их для подтверждения наличия обострения.

Клеточная классификация мокроты

Мокроту инкубировали при 37°C с 0,1% раствором дитиотреитола в течение 30 мин. Супернатант отбрасывали после центрифугирования, а оставшиеся частицы затем смешивали с таким же количеством физиологического раствора.Клетки окрашивали, подсчитывали и классифицировали с помощью световой микроскопии. Рассчитывали процентное содержание эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов и макрофагов.

Выявление факторов воспаления в надосадочной жидкости мокроты

Концентрации интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли (ФНО)-α в надосадочной жидкости мокроты определяли с помощью ИФА, проведенного в строгом соответствии с инструкциями производителя ( Набор HSTA00D Quantikine HS ELISA для человеческого TNF-α, набор HS800 для Quantikine HS ELISA для человеческого IL-8/CXCL8, набор HS600B для Quantikine HS ELISA для человеческого IL-6, R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота, США).

Безопасность

Пациенты находились под наблюдением на предмет обострения симптомов и всех других медицинских событий в течение всего периода исследования.

Статистические методы

Статистический анализ выполнялся с использованием пакета Statistical Package for the Social Sciences (версия 19.0; SPSS, Чикаго, Иллинойс, США). Двухвыборочный t-критерий использовали для оценки статистической значимости изменений между исследуемыми группами в исходном состоянии и во время оценки. ANOVA с повторными измерениями применяли для анализа изменений непрерывных параметров во времени между периодами лечения.Все тесты были двусторонними, и значения p ≤5% считались статистически значимыми.

Обсуждение

На качество жизни пациентов с бронхоэктазами серьезно влияет кашель и выделение мокроты из-за повторной инфекции. Так называемая «гипотеза порочного цикла» впервые была предложена в 1986 г. [12]. Бактерии колонизируют стерильные нижние дыхательные пути, вызывая хроническое воспаление респираторного эпителия. Медиаторы воспаления и гидролазы впоследствии повреждают альвеолярную ткань, разрушают эластичный волокнистый хрящ в стенке бронхов и нарушают опорную функцию бронхиальной стенки.Кроме того, хроническое воспаление нарушает функцию эпителия ресничек слизистой оболочки дыхательных путей. Затем бронхиальная стенка постепенно расширяется из-за кашля. Функция просвета дыхательных путей снижена или даже утрачена, что приводит к задержке мокроты в расширенных бронхах. В результате хроническое воспаление дыхательных путей и повторные респираторные инфекции снижают местную защиту легких и формируют порочный круг инфекция-воспаление-повреждение дыхательных путей. Чтобы разорвать этот цикл, важно очистить оставшуюся мокроту в дыхательных путях [13].Из-за утолщения стенки дыхательных путей у пациентов с бронхоэктазами лекарственные средства трудно достигают слизистой оболочки дыхательных путей через утолщенную стенку дыхательных путей и попадают в дыхательные пути для разложения мокроты.

Факторы, влияющие на выведение секрета из дыхательных путей, включают подвижность ресничек слизистой оболочки дыхательных путей, вязкость мокроты и проходимость дыхательных путей. При воздействии насыщенных увлажненных газов, близких к температуре тела ( т.е. температура 37°С, относительная влажность 100%, абсолютная влажность 44 мг·л -1 ), лучше всего реснички слизистой оболочки дыхательных путей раскачиваются [14, 15].Самый простой и эффективный способ улучшить текучесть секрета из дыхательных путей — это прямое увеличение влажности газа, поступающего в дыхательные пути посредством распыляющего вдыхания. Когда абсолютная влажность газа превышает влажность поверхности мокроты, мокрота поглощает влагу из газа и становится менее вязкой.

Абсолютная влажность газа пропорциональна температуре, поскольку температура дыхательных путей не может превышать 37°С, а большинство пациентов могут вдыхать газ только при температуре 32–35°С.Следовательно, другим способом повышения абсолютной влажности газа является включение распыленных капель. При прохождении газа температурой 32–35°С через ротоглотку и гортань температура повышается. Распыленные капли газа нагреваются и испаряются, гарантируя, что относительная влажность вдыхаемого газа достигает 100% при температуре 37°C.

При вдыхании распыленного газа с температурой <20°C слизистая оболочка дыхательных путей расходует много тепла на нагрев распыленных капель, и температура дыхательных путей значительно снижается.Эта низкая температура не только стимулирует слизистую оболочку дыхательных путей, вызывая спазм дыхательных путей и кашель, но также снижает способность ресничек слизистой оболочки к колебаниям [16]. Вдыхание распыленного газа при комнатной температуре неэтично; поэтому контрольной группе давали пероральные отхаркивающие средства, наиболее часто используемые при NCFB, вместо ингаляций физиологического раствора комнатной температуры.

Объем мокроты и оценка гнойности являются общими клиническими показателями эффективности лечения при НЦНК [8]. Кроме того, объем мокроты за 24  часа отражает уровень контроля заболевания и острого обострения.Бронхоэктазы — нейтрофильное воспалительное заболевание дыхательных путей [17]. Цвет мокроты представляет собой степень гнойности мокроты и отражает уровень каталазы, высвобождаемой нейтрофилами. Суточный объем и цвет мокроты относительно стабильны у больных со стабильными бронхоэктазами, так как степень повреждения легких и воспаления относительно стабильны в краткосрочной перспективе. Настоящие результаты показали, что не было существенной разницы в объеме мокроты через 24  часа после аэрозольной терапии UNW.

Однако, по сравнению с пероральной отхаркивающей терапией, UNW приводил к значительно лучшему улучшению как цвета, так и вязкости мокроты. При применении UNW мокрота в дыхательных путях поглощает влагу из вдыхаемого газа, делая мокроту более светлой по цвету и менее вязкой. Объем 24-часовой мокроты после каждого лечения не отличался, но если исключить влагу, поглощаемую мокротой, у пациентов, получавших УНВ, должен был быть меньший объем мокроты за 24  часа, чем у пациентов, получавших пероральное отхаркивающее средство.После аэрозольной терапии УНВ в течение 3  месяцев мокрота из дыхательных путей поглощала влагу из вдыхаемого газа, разбавлялась, становилась подвижной, легко выталкивалась вверх ресничками дыхательных путей и откашлялась. Воспаление дыхательных путей при бронхоэктазах уменьшилось, так как мокрота полностью очистилась; в результате уменьшилось выделение мокроты из дыхательных путей из-за бронхоэктазов. Чтобы исследовать влияние мокроты на воспаление дыхательных путей, цитология мокроты и маркеры воспаления дыхательных путей (ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли-α) измерялись до и после 3  месяцев лечения, но эти маркеры существенно не изменились после лечения. .Однако, поскольку бронхоэктазы являются хроническим гнойным воспалительным заболеванием, 3  месяцев лечения может быть недостаточно для уменьшения тяжести воспаления [8, 18].

Улучшение качества жизни HRQoL является одной из основных целей лечения бронхоэктатической болезни. Повторяющийся кашель может серьезно снизить качество жизни пациентов. Качество жизни пациентов с хроническим кашлем оценивали с помощью LCQ [9]. LCQ можно использовать для оценки тяжести бронхоэктатической болезни и для оценки клинического эффекта лечения с физической, психологической и социальной точек зрения [9].Хотя влияние кашля на психологическое здоровье в группе А было больше, чем в группе В на исходном уровне, через 3  месяцев лечения общий балл LCQ и его три доменных балла (физический, психологический и социальный) в группе лечения UNW улучшились, в то время как в группе перорального отхаркивающего лечения этого не произошло. Это говорит о том, что UNW может улучшить качество жизни пациентов с бронхоэктазами. Эти результаты согласуются с результатами предыдущего исследования 40 пациентов с бронхоэктазами, получавших лечение ингаляцией распыленного газа [19].Улучшение качества жизни HRQoL у пациентов с бронхоэктазами после лечения UNW может быть связано с более легким отделением мокроты и облегчением симптомов кашля.

Обострение повторных бронхоэктазов приводит к повторному обострению воспаления дыхательных путей и приводит к утолщению бронхиальной стенки, разрушению паренхимы легких и нарушению вентиляционной функции легких. Мокрота в дыхательных путях также может вызывать обструктивную вентиляционную дисфункцию. После отхождения мокроты обструкция, связанная с мокротой, уменьшается или устраняется, и, таким образом, улучшается вентиляционная функция легких.Однако в случаях с небольшим количеством мокроты нет очевидной обструкции дыхательных путей, связанной с мокротой; поэтому выведение мокроты не улучшает вентиляционную функцию легких. Это может быть причиной непостоянства влияния вдыхания увлажненного газа для очистки дыхательных путей от мокроты на улучшение вентиляционной функции легких у больных с бронхоэктазами [19, 20].

Результаты показали, что, хотя не было существенной разницы в улучшении ОФВ 1 и ФЖЕЛ при лечении пероральным отхаркивающим средством UNW по сравнению с пероральным отхаркивающим средством , улучшение дыхательной способности после UNW было значительно больше, чем после перорального отхаркивающего средства.Это согласуется с результатом, что UNW значительно улучшил цвет мокроты. В совокупности результаты свидетельствуют о том, что UNW превосходил отхаркивающие средства для приема внутрь и улучшал обструкцию дыхательных путей, вызванную мокротой. Кроме того, объем вдоха связан со спортивной выносливостью [21, 22]. По сравнению с исходным уровнем, 3-месячное лечение UNW значительно улучшило 6MWD, и эффект был значительно лучше, чем у перорального отхаркивающего лечения.

Недостаточное отхождение мокроты может усугубить обструкцию дыхательных путей и воспаление дыхательных путей, что может быть одной из причин рецидивирующего острого обострения бронхоэктатической болезни.В этом исследовании частота острых обострений значительно снизилась с 0,85 ± 0,91 обострений за 3 месяца до лечения УНВ до 0,41 ± 0,69 обострений через 3 месяца после лечения УНВ. Кроме того, частота острых обострений через 3 месяца была снижена по сравнению с пероральным лечением отхаркивающими средствами. Однако, возможно, из-за недостаточного количества случаев статистически значимой разницы нет. Это свидетельствует о том, что неадекватное дренирование гнойной мокроты может привести к повторному обострению бронхоэктатической болезни.Необходимы более масштабные исследования для проверки результатов и изучения потенциальных преимуществ UNW.

В настоящем исследовании желудочно-кишечные реакции произошли у двух пациентов во время пероральной отхаркивающей терапии; это может быть связано с побочными эффектами перорального отхаркивающего препарата. У одного пациента во время лечения развилась стеснение в груди, которое исчезло после ингаляции бронходилататоров короткого действия и активного кашля для удаления мокроты. Такое стеснение в груди может быть связано с гиповентиляцией, вызванной расширением мокроты после вдыхания увлажненного газа.После этого в течение периода лечения UNW пациентам рекомендовалось активно кашлять для отхождения мокроты через каждые пять дыхательных циклов, и чувство стеснения в груди больше не возникало.

Аппарат ультразвукового небулайзера с прогревом разработан специально для больных с вязкой гнойной мокротой. Он обеспечивает распыленный газ с перенасыщенной влажностью при температурах 32–35°С, определенных предыдущим опытом исследований. Являясь уникальной и простой системой, позволяющей пациентам с NCFB способствовать выведению мокроты, и простым в использовании, без квалифицированного обучения или контроля, новое устройство предназначено для домашнего использования и потенциально может быть включено в качестве самостоятельного метода, добавляя к текущие методы лечения NCFB.Ограничения этого исследования включают небольшое количество случаев и только 3 месяца наблюдения. Для дальнейшего подтверждения влияния УНВ на маркеры воспаления, функцию легких, качество жизни, частоту острых обострений и прогноз у пациентов с бронхоэктазами требуется больше обсервационных субъектов, многоцентровые исследования продолжительностью ≥1 года

Выводы

3 месяца УНВ Лечение значительно улучшило отток мокроты, способность вдоха, качество жизни HRQoL и выносливость к физической нагрузке, а также уменьшило частоту острых обострений у пациентов с NCFB, но не привело к значительному улучшению уровней маркеров воспаления.

Границы | Коаэрозольный легочный сурфактант и амброксол для лечения ОРДС COVID-19: чего мы ждем?

Введение: ARDS

, связанный с COVID-19

С момента первого подтвержденного случая COVID-19 в Китае 31 декабря 2019 г. мировая статистика (на момент представления этой гипотезы) подтвержденных случаев COVID-19 превышает 20 миллионов с более чем 750 000 смертей (Coronavirus Resource Center, 2020 – Панель мониторинга COVID-19 Центра системных наук и инженерии (CSSE) Университета Джона Хопкинса).В настоящее время этот вирус распространился более чем в 210 странах и территориях и экспоненциально распространяется в развивающихся странах с середины марта 2020 года. Поскольку поиск эффективных методов лечения COVID-19 остается неуловимым, лечение таких клинических состояний, как ОРДС при COVID-19 пациентов стало очень важным. ОРДС (CARDS), связанный с COVID-19, унес несколько жизней в отделениях интенсивной терапии и за их пределами и стал серьезным бременем для систем здравоохранения во всем мире (Wu et al., 2020). Это бремя еще больше усугубляется длительным пребыванием пациентов в отделении интенсивной терапии, что ограничивает доступность инфраструктуры здравоохранения и рабочей силы для вновь инфицированных и тяжелобольных пациентов.

Было установлено, что

CARDS соответствуют нескольким характеристикам ОРДС до COVID, по крайней мере, в отношении (1) среднего времени от появления симптомов до интубации и (2) физиологии легких (Gibson et al., 2020). С другой стороны, в некоторых случаях CARDS, соответствующие Берлинским критериям ОРДС, также нетипично связаны с более высокой податливостью легких, при этом гипоксемия может быть связана с потерей регуляции легочной перфузии и гипоксической вазоконстрикцией (Gattinoni et al., 2020b). Основываясь на специфических фенотипах, Marini and Gattinoni (2020) и Gattinoni et al.(2020a) дополнительно классифицировали CARDS как «Тип 1: почти нормальная растяжимость легких при изолированной вирусной пневмонии/Тип L: низкая эластичность легких, меньший вес легких и низкий ответ на положительное давление в конце выдоха (PEEP)» и «Тип 2: Снижение податливости легких/тип H: высокая эластичность, больший вес легких и высокий ответ PEEP»; и предложил различные клинические вмешательства для обоих подтипов. В дополнение к двум вышеупомянутым фенотипам, Zhao et al. (2020) представил промежуточный фенотип, связанный с «нерекрутируемыми легкими с низкой податливостью».Вышеприведенное обсуждение может быть расширено до известной и всеобъемлющей классификации ОРДС (в дополнение к Берлинским критериям), рассмотренной Calfee et al. (2014), где были описаны особенности гипервоспалительного и гиповоспалительного фенотипов ОРДС. Недавно было установлено, что симптомы и патология CARDS могут включать сочетание симптомов вирусной пневмонии и ОРДС. В то время как легочный тромбоз является отличительной чертой ОРДС, диффузный тромбоз микрососудов и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови отчетливо наблюдались в фатальных случаях CARDS.Кроме того, это сопровождалось расширением сосудов, расширением легочных сосудов (КТ) и плевритной болью, обычно не наблюдаемой при ОРДС. Сочетание пневмонии и ОРДС в CARDS также может иметь отличительные особенности, такие как периферическое распространение помутнений и помутнение по типу «матового стекла». Это может сопровождаться круглыми помутнениями и теперь называется «шарами COVID» (Gibson et al., 2020). При скрининге на ранней стадии эти уникальные патологические признаки могут позволить провести более раннее профилактическое вмешательство, как это предлагается в этой гипотезе.

Хотя классификация и определение CARDS все еще находятся в стадии изучения, глобальный консенсус в отношении его терапевтического вмешательства является необходимостью часа. В комментарии, опубликованном в The Lancet Respiratory Medicine, Matthay et al. (2020) представили список потенциальных научно обоснованных терапевтических вариантов лечения тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), связанного с COVID-19, включая, помимо прочего, высокопоточный назальный кислород, положительное давление в конце выдоха, нервно-мышечную блокаду, положение лежа на животе. , вдыхание NO, инфузионная терапия и/или экстракорпоральная мембранная оксигенация.Совсем недавно Матера и соавт. (2020) также представили описательный обзор, включающий текущие проблемы и будущие направления фармакологического лечения CARDS. Эта гипотеза основана на ранее изученных, рассмотренных и проанализированных исследованиях, связанных с введением сурфактанта для вмешательств при ОРДС. Кроме того, он обеспечивает уникальную клиническую и фармацевтическую перспективу, направленную на обеспечение терапевтической доставки и физико-химических вмешательств при тяжелом ОРДС у пациентов с COVID-19 с последствиями, достигающими клинического применения.

ОРДС, легочные сурфактанты и амброксол

В превосходном отчете, опубликованном в Frontiers of Physiology, Nieman et al. (2020) описал ОРДС как патологическую тетраду с четырьмя центральными компонентами: (1) эндотелиальная утечка, характеризующаяся повышенной проницаемостью легочных капилляров; (2) дезактивация сурфактанта, приводящая к высокому альвеолярному поверхностному натяжению; (3) альвеолярный отек с заполнением альвеол отечной жидкостью; и, наконец, (4) альвеолярный рекрутмент/дерекрутмент при каждом вдохе (рис. 1).Стоит отметить, что дезактивация сурфактанта происходит довольно рано при ОРДС, и потеря сурфактанта дополнительно усугубляется белками в отечной жидкости и неправильной вентиляцией легких. С другой стороны, потеря сурфактанта приводит к увеличению поверхностного натяжения, тем самым дестабилизируя альвеолярный интерфейс, нарушая альвеолярную механику и, следовательно, коллапс альвеол. Альвеолярный коллапс с ограниченной вентиляцией дополнительно влияет на секрецию сурфактанта клетками II типа, ухудшая уже сниженную функцию сурфактанта.

Рис. 1. (A) Патологическая тетрада острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Альвеолярные стенки содержат легочные капилляры (красные кружки) и выстланы жидкой гипофазой (синий слой внутри каждой альвеолы), с интактным слоем легочного сурфактанта (маленький синий шарик с хвостиком), наложенным на гипофазу. Синдром системной воспалительной реакции (SIRS), вторичный по отношению к сепсису, травме, ожогам, пневмонии и т. д., увеличивает проницаемость легочных капилляров.Эндотелиальная утечка: повышенная проницаемость микрососудов, позволяющая отеку легких перемещаться в альвеолы ​​(черные стрелки и коричневые пузырьки отека). Деактивация сурфактанта: непрерывный слой молекул легочного сурфактанта разрушается по мере расширения пузырьков отека, что приводит к дезактивации сурфактанта (попадание сурфактанта в альвеолярное пространство). Отек узурпирует сурфактант с альвеолярной поверхности, белки в отечной жидкости дезактивируют сурфактант и неправильная механическая вентиляция, вызывающая дальнейшее разрушение сурфактанта, – все это в совокупности усугубляет потерю сурфактанта.Альвеолярный отек: повышенная проницаемость капилляров и высокое альвеолярное поверхностное натяжение в сочетании приводят к заполнению альвеол отечной жидкостью (загар). Рекрутмент/дерекрутмент (R/D): потеря функции сурфактанта приводит к увеличению альвеолярного поверхностного натяжения, что приводит к потере альвеолярной стабильности (т.е. вызывает альвеолярный R/D при каждом вдохе). Альвеолы ​​в верхней рамке R/D полностью надуты, но спадаются во время выдоха в нижней рамке R/D. Альвеолярный R/D, известный как ателектравма, является еще одним ключевым механизмом VILI. Фокус стресса: заполненные отеком или спавшиеся альвеолы, соседствующие с альвеолами, заполненными воздухом, создают очаг стресса, заставляющий альвеолярную стенку изгибаться в сторону заполненной жидкостью альвеолы ​​(зеленая стрелка), что может привести к стрессовому разрушению альвеолярной стенки.Стресс-фокус — еще один ключевой механизм ВИЛИ. Таким образом, патологическая тетрада создает порочный круг: высокая проницаемость микрососудов → отек → дезактивация сурфактанта → высокое альвеолярное поверхностное натяжение → больший отек → альвеолярный R/D → дальнейшее повышение проницаемости микрососудов → тяжелый ОРДС. (B) Таким образом, совместно распыленная комбинация сурфактанта и амброксола будет препятствовать описанному выше циклу с уменьшением воспаления и пониженной проницаемостью микрососудов → уменьшением отека → восполнением и активацией сурфактанта → снижением альвеолярного поверхностного натяжения → меньшим отеком → восстановлением функции легких (воспроизведено в разделе Creative Лицензия Commons Attribution License (CC BY) от Nieman et al.(2020).

Природный легочный сурфактант в основном состоит из липидов (≈90%) и белков (≈8–10%). Фосфолипиды, такие как дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), составляют основную часть липидов, в то время как нейтральные липиды составляют 5–10%. Белковая часть сурфактанта состоит из двух разных типов: гидрофильных (SP-A и SP-D) белков из семейства коллектина и гидрофобных аполипопротеинов (SP-B и SP-C). Биохимико-физическая функция вышеперечисленных компонентов очень сложна.Фосфолипидный компонент в основном отвечает за низкое поверхностное натяжение из-за его высокой упаковки в межфазных поверхностно-активных пленках. Отрицательно заряженные фосфолипиды, такие как фосфатидилглицерин (PG) и фосфатидилинозитол (PI), хотя и доступны в небольших количествах, играют решающую роль во взаимодействии с катионными гидрофобными белками (SP-B и SP-C). Эти взаимодействия необходимы для межфазного переноса липидов и для образования поверхностно-активной пленки. SP-A и SP-D играют более биохимическую функцию, обеспечивая врожденную иммунную защиту (Pérez-Gil, 2008; Echaide et al., 2017). В дополнение к этому, Echaide et al. (2017) всесторонне определили и описали состав и значение легочного сурфактанта: «Легочный сурфактант представляет собой комплекс липидов и белков, собранных и секретируемых альвеолярным эпителием в тонкий слой жидкости, покрывающий респираторную поверхность легких. Там поверхностно-активное вещество образует межфазные пленки на границе раздела воздух-вода, резко снижая поверхностное натяжение и, таким образом, стабилизируя поверхность, открытую для воздуха, чтобы предотвратить коллапс альвеол по дыхательной механике.Отсутствие или дефицит сурфактанта вызывает тяжелые патологии легких».

Заместительная терапия сурфактантом при ОРДС у взрослых была предметом нескольких клинических испытаний и метаанализов. Совсем недавно Meng et al. (2019) сообщили о мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований, связанных с применением сурфактанта при ОРДС у взрослых (РКИ: 11, пациенты: 3038, и сурфактанты: Exosurf/Venticute/Pneumasurf/HL-10/натуральные экстракты) и перечислили механизм действия легочного сурфактанта при ОРДС в виде (1) поддержания более низкого альвеолярного напряжения и стабилизации альвеолярного объема, (2) стимуляции газообмена и распределения, (3) уменьшения отека в альвеолах и интерстиции, (4) модуляции системных воспалительных реакций и (5) уменьшение местных механических сил (Meng et al., 2019). Дэвидсон и др. (2006) (РКИ: 06, пациенты: 1323 и сурфактанты: Exosurf/Survanta/Venticute) сообщили, что введение экзогенного сурфактанта может улучшать оксигенацию, но может не оказывать существенного влияния на смертность. С другой стороны, Чжан и соавт. (2013) (РКИ: 07, пациенты: 2144 и сурфактанты: Exosurf/Venticute/натуральные экстракты), не смогли «точно определить, влияет ли экзогенный сурфактант на оксигенацию на основании включенных исследований». Наконец, Душиантан и соавт. (2012) (РКИ: 08, пациенты: 2615 и сурфактанты: Exosurf/Survanta/Venticute/натуральные экстракты) представили клинический обзор экзогенного сурфактанта для лечения ОРДС.В отчете об обзоре установлено, что традиционный подход к замещению синтетическим сурфактантом может иметь некоторые преимущества для улучшения оксигенации, но преимущества выживаемости не были окончательными. Сообщалось о некотором снижении смертности при введении сурфактанта на основе рекомбинантного SP-C пациентам с ОРДС, вызванным аспирацией и пневмонией. Исследование также подчеркнуло необходимость инноваций и оптимизации состава поверхностно-активного вещества для получения естественного аналога, особенно путем включения правильной смеси белков поверхностно-активного вещества (Dushianthan et al., 2012). Из-за небольшого размера выборки выбранных испытаний и непоследовательных/противоречивых результатов отдельных исследований в этих отчетах предполагалось, что для достижения определенного результата необходимо провести крупные строгие клинические испытания.

Амброксол [2-амино-3,5-дибром-N-(транс-4-гидроксициклогексил)бензиламин], метаболит бромгексина, является безрецептурным муколитическим средством и в течение последних 40 лет клинически применялся при различных респираторных заболеваниях. лет (Kantar et al., 2020). Сообщается, что помимо того, что амброксол является клинически доказанным мукоактивным средством и стимулятором секреции, он обладает противовоспалительными, антиоксидантными, противовирусными и антибактериальными свойствами (Malerba and Ragnoli, 2008, Paleari et al., 2011). Для целей текущего приложения; Стоит отметить, что высокие дозы амброксола (≥15 мг/кг или 1000 мг/день) ранее использовались для лечения ОРДС и, как сообщалось, улучшали PaO 2 / FiO 2 , PO 2 и SaO 2 , а также улучшение фосфолипидного профиля выделений из трахеи у пациентов с ОРДС (Wu et al., 2014). Кроме того, в метаанализе был сделан вывод о том, что лечение высокими дозами амброксола снижает уровни СОД, ФНО-α и ИЛ-6 в сыворотке крови, а также снижает частоту острых ушибов легких и пребывание в отделении интенсивной терапии (Wu et al. ., 2014). Кроме того, амброксол проявляет высокое сродство к легочной ткани (в 16 раз выше, чем сыворотка) и может оставаться на этом уровне более 8 часов (Mezzetti et al., 1990). Это длительное присутствие амброксола способно стимулировать синтез фосфолипидов, а также играть важную роль в образовании и секреции легочного сурфактанта (Xiang and Wang, 2019). Что наиболее важно, инактивация поверхностно-активного вещества активными формами кислорода, в частности, включает как структурные, так и функциональные изменения SP-B и SP-C (Rodríguez-Capote et al., 2006). Стоит отметить, что амброксол не только способен модулировать выработку сурфактанта альвеолярными клетками, но также увеличивает уровни экспрессии SP-B и SP-C и, следовательно, может способствовать межфазному обмену сурфактанта, как объяснялось выше в разделе о составе сурфактанта ( Seifart et al., 2005; Kanie et al., 2017).

Гипотеза и обсуждение

Некоторые терапевтические средства, такие как стероидные, антиретровирусные и противомалярийные препараты, находятся на стадии изучения и испытаний; и несколько других перепрофилируются для вмешательства в связи с COVID-19 (Zhou et al., 2020). Кроме того, Rice and Janz (2020) представили вдохновляющий отчет о превосходных, основанных на фактических данных интервенционных рекомендациях, касающихся поддержки вентиляции для CARDS, и обсудили соответствующие клинические особенности. Кислородные и вентиляционные вмешательства могут способствовать столь необходимой дыхательной податливости, но могут не затрагивать основные физико-химические аспекты, такие как нарастание слизистой и альвеолярного напряжения. Эта гипотеза предлагает научно обоснованное использование вдыхаемых, аэрозольных, естественных или экзогенных легочных сурфактантов для (1) действия в качестве терапевтических средств; и (2) действовать как наноносители (везикулы) или аэрозольные агенты для совместно вводимых лекарств, таких как амброксол (или другие лекарства, используемые в клинической практике).

Из рисунка 1 видно, что ОРДС подразумевает не только отсутствие поверхностно-активного вещества, как в случае NRDS. Несколько РКИ, проведенных по вмешательству сурфактанта при ОРДС, дали умеренные и преходящие результаты. Это может быть связано со сложной патологией ОРДС (по сравнению с NRDS), включая врожденную потерю и/или инактивацию эндогенного и/или экзогенного легочного сурфактанта (Taeusch et al., 2005). Willson (2015) справедливо охарактеризовал роль потери сурфактанта и дезактивации синтеза и оборота сурфактанта в комплексной патологии ненеонатального РДС как «сопутствующее повреждение».Это также говорит нам о том, что подход к вмешательству сурфактанта при ОРДС должен отличаться от такового при НРДС. Подтверждая вышеизложенное, Raghavendran et al. (2011) подчеркнули ограничения используемых в настоящее время коммерчески доступных сурфактантов (Exosurf ® и Survanta ® ), а также отсутствие целенаправленных вмешательств с легочными сурфактантами при ОРДС. Поскольку CARDS является прямой легочной формой ОРДС, доставка экзогенного сурфактанта непосредственно в альвеолы ​​оправдана.Авторы также подчеркнули важность комбинированных подходов к терапии (нацеленных на альвеолы ​​или даже внутривенное) наряду с терапией сурфактантом для достижения улучшенных результатов (см. Таблицу 8 ссылки). Кроме того, извлекая уроки из NRDS, терапию сурфактантом можно дополнить физическими подходами, такими как назальное постоянное положительное давление в дыхательных путях (nCPAP) (Verder et al., 2009).

В переписке, опубликованной в Американском журнале респираторной и реаниматологической медицины, авторы выразили озабоченность по поводу субоптимальной дозы закапываемого сурфактанта и, следовательно, альвеолярной доставки, и рекомендовали, чтобы «стоимость покрытия» (сурфактант, необходимый для покрытия проводящего дерева дыхательных путей) следует принимать во внимание (Grotberg et al., 2017). Взрослое легкое имеет ≈4500 см 2 проводящей поверхности дыхательных путей, что приводит к значительной потере сурфактанта до того, как он достигнет альвеол. Это означает, что ограничивающим фактором становится не только доза, но и способ доставки. После того, как доза определена и учтена, доставка аэрозольного сурфактанта может быть достигнута с помощью различных подходов в отделении интенсивной терапии и за его пределами, таких как, помимо прочего, неинвазивное распыление, CPAP и NIV; и, при необходимости, с использованием инвазивной интубационной вентиляции (Shah, 2011; Willson, 2015; Dhand, 2017; Rzepka-Wrona et al., 2018). Хотя эти клинические методики хорошо известны и используются, целевые наноносители, способные к самодемицеллизации, могут стать стратегией покрытия или даже снижения затрат на покрытие. Однако стратегии таргетинга могут усложнить формулировку компонентов и могут дополнительно увеличить затраты.

Но не все так безнадежно в случае с терапией сурфактантом при ОРДС. Еще в 1993 г. Льюис и Джоб сообщили о положительных результатах рандомизированного клинического исследования, в котором оценивалась эффективность аэрозольного экзогенного сурфактанта при ОРДС, — улучшенный газообмен и тенденция к снижению смертности.На основании полученных результатов авторы предложили разработать оптимальные методы доставки сурфактанта, а также оптимальные препараты экзогенного сурфактанта (Lewis, Jobe, 1993). Этого можно достичь путем распыления легочного сурфактанта с использованием стандартизированных и клинически значимых подходов. Что касается эффективной и целенаправленной доставки различных аэрозольных агентов в легкие, Dhand (2017) опубликовал основополагающий отчет, в котором описаны цели ингаляционной терапии во время искусственной вентиляции легких как направленная доставка, обеспечивающая и оптимизирующая депонирование лекарственного средства в легких; последовательное и воспроизводимое дозирование; клинически осуществимая и безопасная доставка ингаляционных препаратов; и рентабельность (Willson, 2015).

Там, где это применимо, для воздействия на эффективную и действенную локализованную легочную доставку таких препаратов; второй аспект этой гипотезы основан на врожденных амфифильных и, следовательно, самособирающихся свойствах экзогенных компонентов легочного сурфактанта (таких как дипальмитоилфосфатидилхолин; DPPC) с образованием липосом и везикул. Из-за амфифильной природы легочных сурфактантов лекарственные средства и терапевтические средства с различной растворимостью и свойствами в твердом состоянии могут быть включены и/или коацервированы в эти носители путем «простого» смешивания лекарства с аэрозольным сурфактантом (Yan et al., 2012). DPPC хорошо изучен и используется для разработки липосомальных ингаляционных суспензий для адресной доставки в легкие и вмешательств, включая проникновение через биопленки и поглощение макрофагами (Chimote and Banerjee, 2010; Zhang et al., 2018). Кроме того, сообщалось о стратегиях, вдохновленных эндогенным сурфактантом легких, включая аэрозоли нановезикул на основе фосфолипидов (Joshi et al., 2015; Altube et al., 2017; Parra et al., 2018), в качестве совместимых с легкими и эффективных платформ доставки лекарств.

Срочно необходимо рассмотреть оптимизированную комбинацию экзогенного сурфактанта с правильными компонентами для имитации естественного легочного сурфактанта, в том числе из группы известных и применяемых на практике, таких как Surfacen, Infasurf, Survanta, Curosurf, Exosurf, Venticute, Pneumasurf, HL- 10 и даже натуральные экстракты. Совсем недавно многообещающий синтетический рекомбинантный аналог SP-C (SPC33Leu) был предложен в опубликованной диссертации Каролинского института (Basabe-Burgos, 2020). Учитывая срочность нынешней пандемии, разработка и одобрение регулирующими органами новых поверхностно-активных веществ будет длительным процессом, но все же может претендовать на клиническое испытание.Пока еще могут отсутствовать прямые данные и доказательства уровней сурфактанта у пациентов с CARDS; но есть подтверждающие биопсии, указывающие на повреждение альвеолярных клеток типа II, которые в основном участвуют в выработке сурфактанта в легких (Tian et al., 2020; Xu et al., 2020).

Амброксол в качестве адъюванта к легочному сурфактантному вмешательству является здесь важным предложением. Как описано Plomer и de Zeeuw (2017), амброксол является не просто отхаркивающим средством, а мощным индуктором синтеза сурфактанта альвеолярными клетками типа 2 (Plomer and de Zeeuw, 2017; Depfenhart et al., 2020). В дополнение к этому, амброксол может также способствовать секреции поверхностно-активных липидов клетками 2-го типа (Post et al., 1983). Это важное соображение, учитывая «сопутствующее повреждение», которое происходит с уровнями легочного сурфактанта и его синтезом в результате ОРДС.

Совместное аэрозольное вмешательство DPPC-амброксол может давать синергетический результат при вмешательстве с ОРДС на ранних стадиях и может быть потенциальным кандидатом в клинические испытания для COVID-19, поскольку оно может существенно облегчить присущую воспалительную реакцию, ослабление эпителиальных клеток повреждение, уменьшение интерстициальной экссудации и отека и, следовательно, уменьшение повреждения легких.При совместном применении амброксол может уменьшать воспаление (Takeda et al., 2016; Kanie et al., 2017), что, в свою очередь, может минимизировать проницаемость легочных капилляров, тем самым воздействуя на пузырьки отека (рис. 1). В то же время экзогенный сурфактант, доставленный в легкие, может восполнить деактивированный сурфактант, и, следовательно, сурфактантная выстилка будет восстановлена. С точки зрения состава и фармакологии эта гипотеза DPPC-амброксола дополнительно подтверждается способностью амброксола к аэрозолизации и распылению (Paleari et al., 2011). Окончательный состав может быть разработан как «распыленные, распыленные нановезикулы DPPC, покрытые и загруженные амброксолом». Покрытие нановезикул амброксолом важно, учитывая связывание амброксола со слизистой оболочкой легких, как описано выше. Поскольку вышеуказанная система может действовать как наноноситель, адъювантные лекарственные средства, такие как дексаметазон, также могут быть загружены и доставлены в легкие в виде мультитерапевтической многофункциональной наносистемы, тем самым уменьшая их системные побочные эффекты.

Результаты и мероприятия европейского проекта COST Action MP1404 «SimInhale — Моделирование и фармацевтические технологии для передовых ингаляционных лекарственных средств, адаптированных к потребностям пациентов» могут обеспечить существенную и важную клиническую, фармацевтическую и промышленную применимость и руководство по переводу гипотезы (Fattal and Kassinos, 2018).При эффективной доставке, в правильной дозировке, своевременно и в сочетании с другими терапевтическими средствами; это раннее вмешательство, в ожидании испытаний, может спасти много жизней и даже помочь снизить нагрузку на систему здравоохранения.

Заключение

Настоящим предлагается новый и инновационный подход к физиотерапевтическому вмешательству для лечения ОРДС, связанного с COVID-19. Коаэрозольный экзогенный легочный сурфактант и амброксол могут обеспечить синергетический эффект, связанный с восполнением и покрытием слизистых оболочек легких сурфактантом, а также облегчением различных нарушений сурфактанта (снижение синтеза и рециркуляции сурфактанта и окислительный стресс, вызванный АФК) амброксолом.Этот подход легко применим к фармацевтическим и клиническим условиям; и потенциально могут быть рассмотрены для срочного и немедленного клинического испытания COVID-19. Кроме того, этот подход даст научному сообществу некоторую ясность в отношении эффективности обоих компонентов вмешательства при ОРДС — загадки, которая десятилетиями беспокоила научное сообщество.

Мета-анализы, включенные в эту гипотезу, и соответствующие ссылки на таблицы, указанные здесь

Дэвидсон и др.(2006): Экзогенный легочный сурфактант для лечения взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (таблица 2).

Душиантан и др. (2012): Терапия экзогенным сурфактантом при остром повреждении легких/остром респираторном дистресс-синдроме (таблица 5).

Чжан и др. (2013): Экзогенный легочный сурфактант при остром респираторном дистресс-синдроме у взрослых (таблица 1).

Мэн и др. (2019): Влияние введения сурфактанта на исходы у взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (таблица 2).

Вклад авторов

ПК задумал гипотезу, написал и обсудил гипотезу.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Доктор Джошуа Саталин, SUNY Upstate University, выражает благодарность за любезно предоставленное изображение с высоким разрешением для рисунка 1.

Посвящение

Эта статья посвящена профессору Винесс Пиллэй (1970–2020), университет Витс, который трагически скончался 24 июля 2020 года.

Каталожные номера

Альтубе М.Дж., Кутро А., Бакас Л., Морилла М.Дж., Дисалво Э.А. и Ромеро Э.Л. (2017). Распыление новых многофункциональных нановезикул: воздействие рН-чувствительных археосом, нацеленных на макрофаги, на легочный сурфактант. Дж. Матер. хим. Б 5, 8083–8095. дои: 10.1039/c7tb01694h

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Басабе-Бургос, О.(2020). Разработка новых синтетических легочных сурфактантов для лечения респираторного дистресс-синдрома. Докторская диссертация, Каролинский институт, Швеция.

Академия Google

Калфи, К.С., Делукки, К., Парсонс, П.Е., Томпсон, Б.Т., Уэр, Л.Б., и Маттей, Массачусетс (2014). Сеть NHLBI ARDS. Субфенотипы при остром респираторном дистресс-синдроме: анализ латентного класса данных двух рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет Респир. Мед. 2, 611–620. дои: 10.1016/С2213-2600(14)70097-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чимоте, Г., и Банерджи, Р. (2010). In vitro оценка ингаляционных липосом сурфактанта, нагруженных изониазидом, в качестве дополнительной терапии при туберкулезе легких. Дж. Биомед. Матер. Рез. Б заявл. Биоматер. 94, 1–10. doi: 10.1002/jbm.b.31608

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ресурсный центр по коронавирусу (2020 г.). Ресурсный центр по коронавирусу — панель мониторинга COVID-19 Центра системных наук и инженерии (CSSE). Балтимор, Мэриленд: Университет Джонса Хопкинса.

Академия Google

Дэвидсон, В. Дж., Доршайд, Д., Спрэгг, Р., Шульцер, М., Мак, Э., и Аяс, Н. Т. (2006). Экзогенный легочный сурфактант для лечения взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом: результаты метаанализа. Крит. Уход 10:R41. дои: 10.1186/cc4851

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Депфенхарт, М., де Вильерс, Д., Лемперле, Г., Мейер, М., и ди Сомма, С. (2020). Потенциальные новые стратегии лечения COVID-19: есть ли роль бромгексина в качестве дополнительной терапии? Междунар. Эмердж. Мед. 2020, 1–12. doi: 10.1007/s11739-020-02383-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Душиантан А., Кьюсак Р., Госс В., Постл А. Д. и Грокотт М. П. (2012). Клинический обзор: терапия экзогенным сурфактантом при остром повреждении легких/остром респираторном дистресс-синдроме – куда нам двигаться дальше? Крит.Уход 16:238. дои: 10.1186/cc11512

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эхайде, М., Аутилио, К., Арройо, Р., и Перес-Хил, Дж. (2017). Восстановление легочных сурфактантных мембран и пленок на дыхательной поверхности. Биохим. Биофиз. Акта Биомембр. 1859 (9 Пт Б), 1725–1739. doi: 10.1016/j.bbamem.2017.03.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гаттинони Л., Коппола С., Крессони М., Бусана М., Росси С. и Кьюмелло Д. (2020b). COVID-19 не приводит к «типичному» острому респираторному дистресс-синдрому. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 201, 1299–1300. doi: 10.1164/rccm.202003-0817LE

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гибсон П.Г., Цинь Л. и Пуа С. (2020). Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) COVID-19: клинические особенности и отличия от типичного ОРДС до COVID-19. Мед. Дж. Ост. 213, 54.е1–56.е1. doi: 10.5694/mja2.50674

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гротберг, Дж. Б., Филош, М., Уилсон, Д. Ф., Рагхавендран, К., и Ноттер, Р. Х. (2017). Влияла ли сниженная альвеолярная доставка сурфактанта на отрицательные результаты у взрослых с острым респираторным дистресс-синдромом? утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 195, 538–540. doi: 10.1164/rccm.201607-1401le

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джоши, Н., Ширсат, Н., Сингх, А., Джоши, К.С., и Банерджи, Р. (2015). Аэрозоли нановезикул, чувствительные к pH: совместимая с легкими и местно-специфическая доставка лекарств при метастазах в легкие. Науч. Респ. 4:7085. дои: 10.1038/srep07085

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Каниэ С., Йокохира М., Ямакава К., Накано-Нарусава Ю., Ёсида С., Хасимото Н. и др. (2017). Подавляющее действие отхаркивающего препарата амброксола гидрохлорида на вызванное кварцем воспаление легких у крыс F344. J. Токсикол. Патол. 30, 153–159. doi: 10.1293/tox.2016-0050

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кантар А., Климек Л., Казан Д., Сперл А., Сент У. и Мескита М. (2020). Обзор эффективности и безопасности амброксола для лечения острых и хронических респираторных заболеваний с особым вниманием к детям. Мультидисциплинарный. Дыхание Мед. 15:511. doi: 10.4081/mrm.2020.511

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Малерба, М.и Раньоли, Б. (2008). Амброксол в 21 веке: фармакологические и клинические обновления. Экспертное заключение. Препарат Метаб. Токсикол. 4, 1119–1129. дои: 10.1517/17425255.4.8.1119

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Матера, М. Г., Рольяни, П., Кальцетта, Л., и Каццола, М. (2020). Фармакологическое лечение пациентов с COVID-19 с ОРДС (CARDS): описательный обзор. Респир. Мед. 171:106114. doi: 10.1016/j.rmed.2020.106114

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маттей, М.А., Олдрич, Дж. М., и Готтс, Дж. Э. (2020). Лечение тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома от COVID-19. Ланцет Респир. Мед. 8, 433–434. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30127-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мэн, С.С., Чанг, В., Лу, З.Х., Се, Дж.Ф., Цю, Х.Б., Ян, Ю., и др. (2019). Влияние введения сурфактанта на исходы у взрослых пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMC Пульмон. Мед. 19:9. doi: 10.1186/s12890-018-0761-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Меззетти М., Коломбо Л., Марини М., Крози В., Пьерфедеричи П. и Муссини Э. (1990). Фармакокинетическое исследование легочной тропности амброксола у пациентов, перенесших торакальные операции. евро. Дж. Эмерг. Surg. Интенсивная терапия 13, 179–185.

Академия Google

Ниман, Г. Ф., Аль-Халиси, Х., Коллиш-Сингул, М., Саталин, Дж., Блэр С., Триха Г. и соавт. (2020). Физиологически обоснованная стратегия эффективного вскрытия, стабилизации и защиты остро поврежденного легкого. Перед. Физиол. 11:227. doi: 10.3389/fphys.2020.00227

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Палеари Д., Росси Г. А., Николини Г. и Оливьери Д. (2011). Амброксол: многогранная молекула с дополнительным терапевтическим потенциалом при респираторных заболеваниях у детей. Экспл. мнение Препарат Дисков. 6, 1203–1214. дои: 10.1517/17460441.2011.629646

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Parra, F.L., Caimi, A.T., Altube, M.J., Cargnelutti, D.E., Vermeulen, M.E., de Farias, M.A., et al. (2018). Упростите задачу: (SR-A1+TLR7) макрофаг нацелен на НАНОархеосомы. Перед. биоинж. Биотехнолог. 6:163. doi: 10.3389/fbioe.2018.00163

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Перес-Хиль, Дж. (2008).Структура мембран и пленок легочного сурфактанта: роль белков и липид-белковых взаимодействий. Биохим. Биофиз. Acta 1778, 1676–1695. doi: 10.1016/j.bbamem.2008.05.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пломер, М., и де Зеув, Дж. (2017). Больше, чем отхаркивающее: новые научные данные об амброксоле в контексте лечения бронхолегочных заболеваний. MMW Fortschr Med. 159 (Прил. 5), 22–33. дои: 10.4324/9781315563411-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Пост, М., Batenburg, J.J., Schuurmans, E.A., Oldenborg, V., van der Molen, A.J., and van Golde, L.M. (1983). Перфузируемое легкое крысы как модель для изучения образования сурфактанта и влияния амброксола на этот процесс. Легкие 161, 349–359. дои: 10.1007/bf02713884

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рагхавендран, К., Уилсон, Д., и Ноттер, Р. Х. (2011). Сурфактантная терапия острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома. Крит. Уход. клин. 27, 525–559. doi: 10.1016/j.ccc.2011.04.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Райс, Т.В., и Янц, Д.Р. (2020). В защиту доказательной медицины для лечения ОРДС COVID-19. Энн. Являюсь. Торак. соц. 17, 787–789. doi: 10.1513/AnnalsATS.202004-325IP

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Родригес-Капоте К., Мансанарес Д., Хейнс Т. и Поссмайер Ф.(2006). Инактивация активных форм кислорода сурфактанта включает структурные и функциональные изменения белков сурфактанта SP-B и SP-C. Биофиз. J. 90, 2808–2821. doi: 10.1529/biophysj.105.073106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Жепка-Врона П., Скочинский С., Врона Д. и Барчик А. (2018). Ингаляционные методики, применяемые у больных с дыхательной недостаточностью, получающих неинвазивную искусственную вентиляцию легких. Кан. ДыханиеДж. 2018:8959370. дои: 10.1155/2018/8959370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Seifart, C., Clostermann, U., Seifart, U., Müller, B., Vogelmeier, C., von Wichert, P., et al. (2005). Клеточная модуляция белков сурфактанта при лечении амброксолом. Toxicol Appl Pharmacol. 203, 27–35. doi: 10.1016/j.taap.2004.07.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Taeusch, H.W., Bernardino de la Serna, J., Перес-Хил, Дж., Алонсо, С., и Засадзински, Дж. А. (2005). Инактивация легочного сурфактанта из-за ингибируемой сывороткой адсорбции и реверсии гидрофильными полимерами: экспериментально. Биофиз. Дж. 89, 1769–1779. doi: 10.1529/biophysj.105.062620

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Такеда К., Мияхара Н., Мацубара С., Таубе К., Китамура К., Хирано А. и др. (2016). Иммуномодулирующее действие амброксола на гиперреактивность дыхательных путей и воспаление. Иммунная сеть. 16, 165–175. doi: 10.4110/in.2016.16.3.165

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тянь С., Сюн Ю., Лю Х., Ню Л., Го Дж., Ляо М. и др. (2020). Патологическое исследование новой коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) с помощью посмертных биопсий. Мод. Патол. 33, 1007–1014. doi: 10.1038/s41379-020-0536-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вердер Х., Болин К., Кампер Дж., Линдволл Р. и Йонссон Б. (2009). Назальный СИПАП и сурфактант для лечения респираторного дистресс-синдрома и профилактики бронхолегочной дисплазии. Acta Pediatr. 98, 14:00–14:08. doi: 10.1111/j.1651-2227.2009.01413.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ву, К., Чен, X., Цай, Ю., Ся, Дж., Чжоу, X., Сюй, С., и др. (2020). Факторы риска, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом и летальным исходом у пациентов с коронавирусной пневмонией 2019 года в Ухане, Китай. ДЖАМА Междунар. Мед. 180, 934–943. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wu, X., Li, S., Zhang, J., Zhang, Y., Han, L., Deng, Q., et al. (2014). Метаанализ лечения высокими дозами амброксола при остром повреждении легких/остром респираторном дистресс-синдроме на основе рандомизированных контролируемых исследований. Дж. Клин. Фармакол. 54, 1199–1206. doi: 10.1002/jcph.389

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сян, Дж.и Ван, П. (2019). Эффективность легочного сурфактанта в сочетании с высокими дозами амброксола гидрохлорида при лечении респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Экспл. тер. Мед. 18, 654–658. doi: 10.3892/etm.2019.7615

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Xu, Z., Shi, L., Wang, Y., Zhang, J., Huang, L., Zhang, C., et al. (2020). Патологические проявления COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир. Мед. 8, 420–422. doi: 10.1016/s2213-2600(20)30076-x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Yan, Y.M., Li, Y.D., Song, X.L., Liu, M., Diao, F., Wang, Y., et al. (2012). Терапевтические эффекты вдыхания аэрозольного сурфактанта отдельно или с дексаметазоном, полученным с помощью нового неинвазивного аппарата, при остром повреждении легких у крыс. J. Хирург неотложной помощи при травмах. 73, 1114–1120. doi: 10.1097/ta.0b013e318265cbe9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, Дж., Leifer, F., Rose, S., Chun, D.Y., Thaisz, J., Herr, T., et al. (2018). Липосомальная ингаляционная суспензия амикацина (ALIS) проникает в нетуберкулезные микобактериальные биопленки и усиливает поглощение амикацина макрофагами. Перед. микробиол. 9:915. doi: 10.3389/fmicb.2018.00915

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, Л. Н., Сунь, Дж. П., Сюэ, X. Y., и Ван, Дж. X. (2013). Экзогенный легочный сурфактант при остром респираторном дистресс-синдроме у взрослых: систематический обзор и метаанализ. Экспл. тер. Мед. 5, 237–242. doi: 10.3892/etm.2012.746

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжао З., Кунг В., Чанг Х., Сюй Ю.-Л. и Фрерихс И. (2020). Пневмония COVID-19: для оценки фенотипа требуются прикроватные инструменты. Крит. Уход 24:272. doi: 10.1186/s13054-020-02973-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжоу, К., Гао, К., Се, Ю., и Сюй, М. (2020). COVID-19 со спонтанным пневмомедиастинумом. Ланцет Заражение. Дис. 20:510. дои: 10.1016/S1473-3099(20)30156-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Результаты амброксола – лечение болезни Паркинсона

Новый год начался с приятных новостей о клинических испытаниях для сообщества больных Паркинсоном: были опубликованы результаты «Амброксол в модификации заболевания при болезни Паркинсона» (исследование AiM-PD).

Это клинически доступный препарат, используемый для лечения респираторных заболеваний, который исследователи повторно используют для лечения болезни Паркинсона на основании некоторых интересных свойств, которыми обладает препарат.

Результаты клинического исследования свидетельствуют о том, что амброксол был безопасным и хорошо переносился людьми с болезнью Паркинсона на протяжении 6-месячного исследования. Он получил доступ к мозгу и увеличил уровень целевых белков, находясь там.

В сегодняшнем посте мы обсудим, что такое амброксол, какие исследования были проведены по нему и что говорят результаты этого исследования.

 


Автор этого блога является заместителем директора по исследованиям в The Cure Parkinson’s Trust, и поэтому он считает необходимым начать этот пост с очень четкого заявления — ПОЛНОЕ РАСКРЫТИЕ: The Cure Parkinson’s Trust (в партнерстве с Институт Ван Анделя) был спонсором клинических испытаний амброксола, которые будут обсуждаться в этом посте.

Правильно. Тем не менее, давайте попробуем сделать совершенно непредвзятый обзор результатов испытаний амброксола?

В одном конкретном посте SoPD в прошлом году мы обсуждали инициативу Linked Clinical Trials, которая представляет собой международную программу, созданную 8 лет назад с целью быстрого перепрофилирования клинически доступных лекарств, обладающих потенциалом модификации заболевания в моделях болезни Паркинсона (Нажмите здесь, чтобы прочитать предыдущий пост SoPD на эту тему).

Что подразумевается под перепрофилированием?

Перепрофилирование лекарств (перепозиционирование, перепрофилирование или переназначение) — это стратегия выявления новых способов применения клинически одобренных лекарств, которые выходят за рамки исходных медицинских показаний.

Примером этого является «Виагра».

Первоначально он был разработан как антигипертензивный препарат, но оказался гораздо более успешным при лечении эректильной дисфункции.

Стратегия была принята и применяется многими организациями, поскольку она позволяет обойти большую часть процесса разработки лекарств, экономя время и ресурсы при доставке новых методов лечения в клинику.

Источник: Austinpublishinggroup

Перепрофилировав клинически одобренный препарат, о котором мы можем уже много знать с точки зрения безопасности, переносимости и диапазона доз, мы можем пропустить большую часть процесса клинических испытаний и сразу перейти к тестированию препарата на интересующей нас популяции. (в данном случае люди с болезнью Паркинсона).

Именно для этого была создана программа Linked Clinical Trials (или LCT) при болезни Паркинсона.

Первым лекарством, которое было выбрано комитетом LCT для повторного использования, было лекарство от диабета под названием эксенатид (также известное как Bydureon).

Справедливо сказать, что эта программа клинических испытаний, инициированная LCT, на данный момент дала интересные результаты (щелкните здесь и здесь, чтобы прочитать сообщение SoPD по этому поводу), и программа эксенатида в настоящее время входит в фазу III тестирования при болезни Паркинсона (щелкните здесь, чтобы прочитать больше). об испытаниях Фазы III).

В конце 2014 года комитет LCT отдал приоритет другому клинически доступному препарату для повторного использования при болезни Паркинсона.

Этот препарат называется амброксол.

Что такое амброксол?

Амброксол широко используется в Европе. Он используется для лечения респираторных заболеваний (дыхательная система, включающая легкие и связанные с ними компоненты, необходимые для дыхания). Амброксол способствует отхождению слизи и облегчает кашель.

Он также обладает противовоспалительными свойствами, уменьшая покраснение при ангине.

Амброксол. Источник: Википедия

Это активный ингредиент таких продуктов, как Mucosolvan, Mucobrox и Mucol.

И почему комитет LCT решил, что амброксол может помочь при болезни Паркинсона?

Доклинические данные (которые мы обсудим ниже) предполагают, что амброксол потенциально может помочь при болезни Паркинсона двумя способами:

1. Считается, что амброксол запускает экзоцитоз  (Источник). Экзоцитоз — это процесс, при котором отходы выводятся из клетки (противоположность «эндоцитозу», который мы обсуждали выше). Стимулируя экзоцитоз, амброксол позволяет клетке эффективно удалять отходы и, следовательно, функционировать более нормальным образом.

Экзоцитоз. Источник: Сократик

2. Было показано, что амброксол повышает уровень фермента под названием глюкоцереброзидазы в головном мозге (Источник).

Подождите секунду. Что такое глюко…цере…бро…си…дазе?

Глюкоцереброзидаза (также известная как GCase) — это фермент, который помогает перевариванию и переработке различных белков (в частности, глюкоцереброзидов) внутри клеток.

Фермент находится и активен внутри небольших пакетов ферментов деградации. Эти мешочки представляют собой лизосомы , и их можно найти плавающими внутри клеток.

Как работают эти лизосомы?

На относительно постоянной основе небольшие части клеточной мембраны попадают внутрь клетки.Это процесс, называемый e ндоцитозом.

Это происходит, когда клетке необходимо потреблять ресурсы из внешнего мира, чтобы найти то, что ей нужно для функционирования и выживания. Когда участок клеточной мембраны попадает в клетку, он образует так называемую везикулу (термин, используемый для обозначения небольших сферических мешочков с веществом внутри клеток). Учитывая процесс образования этих везикул наружной мембраны, их называют эндосомами (иногда их также называют вакуолью ).

Источник: Сократик

Как только эндосома оказывается внутри клетки и отделяется от остальной части мембраны, она связывается с другим пузырьком, который называется лизосомой . И, как я упоминал выше, лизосома — это небольшой мешок, наполненный пищеварительными ферментами, которые помогают расщеплять содержимое эндосомы.

Как работают лизосомы. Источник: Prezi

Лизосома будет сливаться с эндосомой/вакуолью, а ферменты лизосомы будут смешиваться с материалом в вакуоли и переваривать его (или расщеплять на более управляемые компоненты).

Этот ферментативный процесс очень похож на коммерческие продукты, которые вы используете для стирки одежды.

Ферментативная деградация. Источник: Самвирке

Реагенты, которые вы загружаете в стиральную машину вместе с одеждой, содержат множество энзимов, которые помогают расщеплять грязь, бактерии, чешуйки кожи и т. д., прилипшие к вашей одежде. Каждый фермент расщепляет определенный белок, жир или тому подобное. И это очень похоже на сбор ферментов в лизосомах.Все они необходимы для разрушения всего содержимого эндосомы.

И если один из этих ферментов, например, глюкоцереброзидаза, неисправен (из-за генетической мутации), то ферментативный процесс нарушается, что со временем может привести к накоплению нерасщепленного материала.

 

RECAP #1: «Перепрофилирование» хорошо известных, клинически доступных препаратов — это метод ускорения процесса получения новых методов лечения для людей с такими состояниями, как болезнь Паркинсона.

Амброксол — клинически доступный препарат, используемый для лечения респираторных заболеваний.

Исследователи пытаются повторно использовать амброксол для лечения болезни Паркинсона, потому что он способен повышать уровень фермента G люкоцереброзидазы , который способствует удалению отходов в клетках.

 

Хорошо, но почему амброксол может помочь людям с болезнью Паркинсона?

Фермент GCase вырабатывается клетками в соответствии с инструкциями, предоставленными GBA геном (ген — это участок ДНК, который содержит инструкции по получению определенного белка).

Генетические вариации в гене GBA связаны с болезнью Паркинсона.

Фактически, они являются одним из наиболее распространенных генетических факторов риска заболевания.

Считается, что примерно 5–8% людей с болезнью Паркинсона имеют генетическую мутацию в гене GBA (щелкните здесь и здесь, чтобы узнать об этом подробнее).

Интересно, что исследователи обнаружили, что многие люди с болезнью Паркинсона, но без мутаций GBA, имеют более низкие уровни активности GCase (щелкните здесь, чтобы прочитать об этом предыдущий пост SoPD).

Исследователи искали лекарства, которые могут повысить уровень GCase, в надежде, что это поможет улучшить систему рециркуляции клеток у людей с болезнью Паркинсона и сделать клетки более здоровыми. И если клетки будут здоровее, возможно, это замедлит прогрессирование болезни Паркинсона.

Таким образом, благодаря своей способности повышать уровень GCase, амброксол представляет собой очень интересный препарат для лечения болезни Паркинсона.

Итак, что мы знаем об амброксоле в моделях болезни Паркинсона?

Это профессор Энтони Шапира:

Источник: Times-series

Он возглавляет отделение клинической неврологии в Институте неврологии Калифорнийского университета в Лондоне и профессор неврологии в больнице Роял Фри в Лондоне.И он руководил многими исследованиями амброксола при болезни Паркинсона.

В 2014 году он и его команда опубликовали этот исследовательский отчет:

Название: Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы.
Авторы: Макнейл А., Магалхаес Дж., Шен С., Чау К.И., Хьюз Д., Мехта А., Фолтини Т., Купер Дж.М., Абрамов А.Ю., Гегг М., Шапира А.Х.
Журнал: Мозг. 2014 май; 137 (часть 5): 1481-95.
PMID: 24574503    (Этот отчет находится в ОТКРЫТОМ ДОСТУПЕ, если вы хотите его прочитать)

В этом исследовании профессор Шапира и его команда собрали клетки кожи (называемые фибробластами ) у одиннадцати человек с мутациями GBA (у некоторых из которых была диагностирована болезнь Паркинсона). Они измерили количество белка GCase и активность фермента в этих клетках и обнаружили, что активность фермента GCase была значительно снижена в фибробластах с мутациями GBA по сравнению с нормальными фибробластами (в среднем только фермент действовал всего на 5% от нормального уровня).Они обнаружили, что лечение амброксолом повышает активность GCase в фибробластах людей с мутациями GBA и в фибробластах здоровых людей. Лечение амброксолом также снижало маркеры окислительного стресса в мутантных клетках GBA.

Учитывая роль GCase в системе утилизации клеток, исследователи задались вопросом, снизит ли лечение амброксолом уровни альфа-синуклеина в клетках, которые сверхэкспрессируют этот белок. Альфа-синуклеин — это белок, который накапливается и слипается в мозгу некоторых людей с болезнью Паркинсона.

Удивительно, но после 5 дней лечения амброксолом уровни альфа-синуклеина значительно снизились (в среднем на 15%).

Этот результат привлек внимание исследователей.

Это был препарат, который не только повторно активировал единицу рециркуляции в клетке, но и снижал уровень одного из основных белков, связанных с болезнью Паркинсона. Амброксол представлял собой потенциального кандидата на перепрофилирование.

И результаты были поддержаны другими независимыми исследовательскими группами, которые быстро нашли аналогичные результаты (Нажмите здесь и здесь, чтобы прочитать примеры).

Интересно. Что исследователи сделали дальше?

Через два года после первоначального исследования профессор Шапира и его коллеги опубликовали следующее исследование:

Название: Эффекты амброксола у мышей, трансгенных по глюкоцереброзидазе и α-синуклеину.
Авторы: Мигдальска-Ричардс А., Дали Л., Безард Э., Шапира А.Х.
Журнал: Энн Нейрол. 2016 ноябрь;80(5):766-775.
PMID: 27859541            (Эта статья находится в ОТКРЫТОМ ДОСТУПЕ, если вы хотите ее прочитать)

В этом исследовании исследователи лечили мышей амброксолом в течение 12 дней, а затем измеряли уровень активности GCase в головном мозге.Они давали амброксол трем разным группам мышей:

.
  • группа нормальных мышей
  • группа мышей, которые были генетически модифицированы со специфической мутацией в их гене GBA (гетерозиготная мутация L444P)
  • группа мышей, продуцирующих альфа-синуклеин человека

Когда они посмотрели на уровень активности фермента GCase у нормальных мышей, они обнаружили увеличение примерно на 20% (у мышей, получавших 4 мМ амброксола). Один любопытный вывод заключался в том, что эта доза была единственной дозой, которая увеличивала активность GCase — 1, 3 и 5 мМ амброксола имели ограниченный эффект.Исследователи, однако, отметили снижение потребления воды мышами, получавшими 5 мМ в питьевой воде (возможно, им не нравился ее вкус!), предполагая, что они не получали столько амброксола, как группа, получавшая 4 мМ.

Уровень амброксола 4 мМ также увеличивал активность GCase у мышей с мутацией L444P и мышей с альфа-синуклеином. Одно интересное наблюдение заключалось в том, что альфа-синуклеин снижал уровень активности GCase.

Но важно отметить, что лечение амброксолом мышей с альфа-синуклеином снижает уровень альфа-синуклеина в клетках, что указывает на лучшее удаление нежелательного избытка белков.

Эти комбинированные результаты позволили исследователям предположить, что амброксол не только проникал в мозг мышей (проходя через защитный гематоэнцефалический барьер — мембрану, окружающую мозг), но и мог действовать там эффективно. Кроме того, исследователи не наблюдали каких-либо серьезных побочных эффектов от введения амброксола у мышей — такое же наблюдение было сделано и в других исследованиях амброксола на нормальных мышах (нажмите здесь, чтобы узнать об этом подробнее).

За этими исследованиями последовало исследование дозирования на приматах:

Название: Пероральный прием амброксола повышает активность глюкоцереброзидазы головного мозга у приматов, кроме человека.
Авторы: Мигдальска-Ричардс А., Ко В.К., Ли К., Безард Э., Шапира А.Х.
Журнал: Синапс. 2017 12 марта. doi: 10.1002 / syn.21967.
PMID: 28295625            (Эта статья находится в ОТКРЫТОМ ДОСТУПЕ, если вы хотите ее прочитать)

В этом исследовании ученые проанализировали влияние лечения амброксолом на активность Gcase у трех здоровых приматов, не являющихся человеком. Одному субъекту дали неэффективный носитель с контрольным раствором, другому субъекту дали 22.5 мг/день амброксола, а третий субъект получил 100 мг/день амброксола. Они показали, что ежедневный прием амброксола в дозе 100 мг в день приводит к повышению уровня активности GCase в головном мозге (увеличение примерно на 20% в среднем в разных областях мозга). Важно отметить, что лечение 22,5 мг не привело к увеличению.

Исследователи также установили, что прием амброксола в дозе 100 мг/сут также повышает активность HEXB (примерно на 20%), что позволяет предположить, что амброксол может оказывать влияние на другие ферменты лизосом, а не только на GCase.

Исследования пришли к выводу, что амброксол активен в головном мозге, и « следует дополнительно изучить в контексте клинических испытаний в качестве потенциального средства для лечения болезни Паркинсона ».

Что подводит нас к клиническим испытаниям.

 

RECAP #2:  Доклинические исследования показали, что амброксол может повышать уровень фермента GCase в клетках культур, мышей и приматов.

Эти исследования также показали, что лечение амброксолом может снизить количество белка альфа-синуклеина, ассоциированного с болезнью Паркинсона.

Основываясь на этих результатах, исследователи организовали клиническое испытание для проверки безопасности препарата у людей с болезнью Паркинсона.

 

Так что же произошло в ходе клинических испытаний?

В период с января 2017 г. по апрель 2018 г. профессором Шапира и его командой было проведено клиническое исследование фазы II «Амброксол в модификации болезни Паркинсона» (исследование AiM-PD) (Нажмите здесь, чтобы узнать больше о деталях этого исследования).

На этой неделе были опубликованы результаты этого исследования:

Название: Амброксол для лечения пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями гена глюкоцереброзидазы и без них: нерандомизированное неконтролируемое исследование.
Авторы: Маллин С., Смит Л., Ли К., Д’Суза Г., Вудгейт П., Эльфлейн Дж., Хеллквист Дж., Тоффоли М., Стритер А., Хоскинг Дж., Хейвуд В.Е., Хенгар Р., Кэмпбелл П., Хехир Дж., Кейбл С., Миллс К., Зеттерберг Х., Лимузен П., Либри В., Фолтини Т., Шапира АХВ.
Журнал: JAMA Neurol. 13 января 2020 г. [Epub перед печатью]
PMID: 31930374                    (Этот отчет находится в ОТКРЫТОМ ДОСТУПЕ, если вы хотите его прочитать)

В этом исследовании исследователи оценивали безопасность и переносимость амброксола у 17 человек с болезнью Паркинсона. Кроме того, исследователи также оценили, насколько хорошо лекарство проникло в мозг и насколько оно повысило уровень GCase. Они также провели некоторые клинические оценки прогрессирования заболевания, но, учитывая открытый характер этого исследования, мы не будем придавать этим данным большого значения.

Каковы результаты исследования?

В исследовании AiM-PD использовалась очень высокая доза амброксола (1,26 г/день или 21 таблетка в день), и было обнаружено, что он хорошо переносился в течение 6-месячного исследования. Во время исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением. Исследователи также сообщили, что препарат проникал в мозг, и они зафиксировали 35-процентное увеличение уровня белка GCase в спинномозговой жидкости — жидкости, окружающей головной мозг.

Концентрация альфа-синуклеина в спинномозговой жидкости увеличилась на 13 %, что позволяет предположить, что большая часть этого белка выводилась из клеток (через повышенный экзоцитоз).

Клинические оценки участников предполагают, что это лечение улучшило двигательные функции, связанные с болезнью Паркинсона (уменьшение на 6,8 балла (указывает на улучшение) по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона Общества двигательных расстройств (MDS-UPDRS), часть III. Интересно, что эти эффекты наблюдались у участников с мутациями GBA1 и без них.

Но, как я сказал выше, это исследование было открытым и не предназначено для оценки модификации болезни. Это было очень небольшое исследование без контрольной группы плацебо. Таким образом, к любой интерпретации клинических результатов следует относиться с осторожностью.

Интересно. Итак, что происходит дальше?

The Cure Parkinson’s Trust и Институт Ван Анделя в сотрудничестве с профессором Шапирой и его командой планировали следующие шаги в программе клинических испытаний амброксола в течение последних 12 месяцев, и, к сожалению, это все, что я могу сказать на данный момент.

Когда будут доступны конкретные подробности (надеюсь, очень скоро), я поделюсь ими с вами здесь, в SoPD.

Так что же все это значит?

Результаты исследования AiM-PD очень приятны, поскольку они дают нам доказательство того, что белок, ассоциированный с болезнью Паркинсона, можно воздействовать на белок, ассоциированный с болезнью Паркинсона, и увеличивать его количество в головном мозге с помощью клинически доступного лечения. Но до этой работы еще далеко. Все еще требуется более крупное и продолжительное исследование, чтобы определить, может ли амброксол иметь какие-либо реальные клинические преимущества в замедлении прогрессирования болезни Паркинсона.

И хотя доза, которая использовалась в этом исследовании, хорошо переносилась и была признана безопасной, она также была очень высокой и требовала от смелых участников невероятной выносливости (серьезно, 21 таблетка в день! Помимо обычных лекарств). Были предприняты попытки изменить состав препарата, но пока безуспешно.

Результаты исследования AiM-PD представляют собой еще одно тематическое исследование, касающееся перепрофилирования препаратов для лечения болезни Паркинсона с добавлением эксенатида в качестве потенциального будущего лечения этого состояния.И мы надеемся услышать о других примерах в 2020 году.

 


Все материалы на этом веб-сайте находятся под лицензией
Creative Commons Attribution 4.0 International License
Вы можете делать с ними все, что захотите!


ПРИМЕЧАНИЕ РЕДАКТОРА: Информация, предоставленная веб-сайтом SoPD, предназначена только для информационных и образовательных целей. Ни при каких обстоятельствах это нельзя считать медицинским или практическим советом.Он предоставляется учеными-исследователями, а не практикующими врачами. Любые действия, предпринятые на основе того, что было прочитано на веб-сайте, являются исключительной ответственностью читателя. Любые действия, обдумываемые читателями, следует сначала обсудить с квалифицированным медицинским работником, знающим вашу историю болезни. Хотя некоторая информация, обсуждаемая в этом посте, может вызвать беспокойство, поговорите со своим врачом, прежде чем пытаться внести какие-либо изменения в существующий режим лечения.

Далее, автор этого поста является сотрудником Cure Parkinson’s Trust.Доверительный фонд не просил, чтобы этот пост был написан, и не было предпринято никаких усилий, чтобы выделить работу Доверительного фонда над другими (восприятие любого предубеждения должно быть адресовано автору). Этот пост был написан автором исключительно с целью поделиться тем, что автор считает интересной информацией.


Баннер для сегодняшнего поста был получен от Skinflint.

Справиться с сезоном кашля и простуды

Амброксол и салиназа для облегчения кашля и простуды.ПРЕДОСТАВЛЕННОЕ ФОТО

При чередовании жарких и влажных периодов с холодными и дождливыми днями вы, ваши близкие и практически все подвергаетесь риску заболеть респираторными заболеваниями. Наиболее распространенными из этих болезней являются кашель и простуда, которые ежегодно поражают большинство филиппинцев. Повышенный риск кашля, простуды и других респираторных заболеваний — это лишь немногие из причин, по которым вам нужно еще больше заботиться о своем здоровье, особенно о носе, рту, горле, легких и дыхательных путях или дыхательных путях, короче говоря.Когда возникает эта пара кашля и простуды, амброксил и салиназа, соответственно, могут быть вашими правильными средствами для облегчения симптомов.

Амброксил (амброксола гидрохлорид) помогает размягчить и уменьшить выделение мокроты, тем самым облегчая дыхание за счет уменьшения кашля и разблокировки дыхательных путей. Амброксил может быть вашим утешительным средством против жесткой мокроты, которое облегчает и очищает легкие, восстанавливая комфорт без кашля для детей и взрослых. Он также помогает облегчить острые и хронические заболевания дыхательных путей, особенно бронхит, бронхиальную астму и бронхоэктазы.Доступен как в таблетках, так и в сиропе, что делает его удобным для любой из ваших любимых форм рельефа.

Салиназа доступна в виде капель, спреев или растворов для распыления. Это натуральный увлажняющий крем, который содержит физиологический раствор, очищенный нежный солевой раствор. Он работает путем увлажнения загустевшей слизи, накопление которой вызывает большую часть дискомфорта, связанного с простудой, такого как насморк, заложенность носа, головная боль и даже кашель.

Кроме того, раствор салиназы обычно смешивают с противоастматическими препаратами для распыления, таким образом помогая смеси очищать скопившуюся слизь и облегчать проблемы с дыханием, связанные с бронхитом и бронхиальной астмой, чтобы помочь вам дышать более комфортно и чувствовать себя намного лучше в кратчайшие сроки.Салиназу можно применять как взрослым, так и детям. Ведь профилактика лучше, чем лечение.

Амброксол: препарат для ЦНС? – Weiser – 2008 – CNS Neuroscience & Therapeutics

Введение

Амброксол используется для лечения заболеваний дыхательных путей с конца 1970-х гг. Однако его история восходит к аюрведической медицине древней Индии. Растение Adhatoda vasica веками использовалось в Индии по аналогичным показаниям.В Германии это растение до сих пор называют «Indisches Lungenkraut» (индийский сорняк легких). Вероятным активным веществом растения является алкалоид вазицин. Химически родственный препарат бромгексин был представлен в 1965 году для лечения легких респираторных заболеваний. Было обнаружено, что амброксол, активный метаболит бромексина, отвечает за терапевтический эффект; и оказалось, что он превосходит бромгексин по фармакокинетике, эффективности и профилю побочных эффектов. Химические структуры вазицина, бромгексина и амброксола показаны на рисунке 1.

Структуры (A) вазицина, (B) бромгексина и (C) амброксола.

Есть несколько причин для повторного анализа свойств старого соединения. Во-первых, старые соединения часто разрабатывались без знания их молекулярного механизма (механизмов) действия; они были оптимизированы для желаемого фармакологического эффекта. Выяснение механизма их действия с помощью современной методологии, вероятно, объясняет, почему старое соединение было эффективным.Во-вторых, поскольку разработка лекарств была менее ориентирована на механизмы, старые соединения были широко охарактеризованы в доклинических экспериментах in vivo . Таким образом, повторный анализ имеющихся данных in vivo может помочь лучше понять свойства препарата. В-третьих, чем старее препарат, тем больше данных доступно для анализа его профиля, включая не только доклинические, но, что более важно, клинические фармакодинамические, фармакокинетические данные, а также данные по безопасности.

Недавние исследования выявили некоторые молекулярные эффекты амброксола, которые могут иметь отношение к терапии заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).Эти результаты оправдывают вопрос о том, оказывает ли амброксол прямое влияние на ЦНС. В следующих разделах кратко описаны молекулярные и биологические механизмы действия амброксола с акцентом на возможном воздействии на ЦНС.

Фармакология

Влияние на функцию дыхания/параметры дыхательных путей

При пероральном (п.о.) введении животным амброксол оказывает отхаркивающее действие. При дозах от 1 до 8 мг/кг у кроликов и от 4 до 16 мг/кг у морских свинок дозозависимо увеличивалась бронхиальная секреция (Püschmann and Engelhorn, 1978).У крыс амброксол подавлял кашель, вызванный лимонной кислотой, с ID 50 105 мг/кг перорально. и при дозе 60 мг/кг/день в течение 7 дней повышал выработку сурфактанта. Более поздние исследования показали, что амброксол в дозе 2×75 мг/кг влияет на синтез белков сурфактанта (Seifart et al., 2005). In vitro в дозе 1 мкмоль/л амброксол ингибировал абсорбцию натрия эпителиальными клетками дыхательных путей собак. Этот эффект должен привести к увеличению содержания воды (и тем самым к снижению вязкости) слизи дыхательных путей in vivo (Tamaoki et al.1991). Благоприятное влияние амброксола на функцию дыхательных путей было продемонстрировано клинически в нескольких исследованиях (45 мг/день, Nobata et al., 2006; 75 мг/день, Cegla, 1988; 60–120 мг/день, Dirksen et al., 1987, Salerni). и Passali, 2003 г., или 3000 мг/день, Schillings and Probst, 1992 г.). Какими бы интересными ни были эти результаты, они не имеют большого значения для возможных эффектов амброксола на ЦНС.

Противовоспалительное и антиоксидантное действие

Некоторые расстройства ЦНС связаны с воспалительными процессами или находятся под их влиянием.Эти расстройства включают инсульт, болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также рассеянный склероз. При некоторых из этих расстройств в качестве стандартной терапии используются противовоспалительные препараты (обзор см. Zipp and Aktas, 2006; Lucas et al., 2006).

В различных моделях амброксол оказывал выраженное влияние на параметры или пути воспаления. Антиоксидантный эффект амброксола был продемонстрирован в бесклеточных системах (например, расщепление супероксидных радикалов при 10–100 мкмоль/л, Felix et al.1996 год; или подавление деградации гиалуроновой кислоты, вызванной гидроксильными радикалами, при 1–1000 мкмоль/л, Stetinová et al. 2004). В культуре мононуклеарных и полиморфноядерных клеток, активированных зимозаном, амброксол в дозе от 1 до 1000 мкмоль/л снижал высвобождение активных форм кислорода (Gillissen et al., 1997). При концентрации от 10 до 100 мкмоль/л он ингибировал индуцированную эрдостеином продукцию супероксидных анионов альвеолярными макрофагами (Jang et al., 2003). В концентрациях от 10 до 1000 мкмоль/л амброксол снижал высвобождение цитокинов из лейкоцитов человека, а также функцию макрофагов, активированных силикагелем; он также подавлял гистотоксичность нейтрофилов (Gibbs et al.1999 г.; Ким и др. 2002 г.; Оттонелло и др. 2003). В дозах от 10 до 90 мг/кг было продемонстрировано антиоксидантное и противовоспалительное действие амброксола in vivo (Стетинова и др., 2004; Су и др., 2004). Однако модели, использованные в этих исследованиях, ориентированы на периферические органы, например легкие, и отсутствуют данные о влиянии амброксола на воспаление головного мозга. Поскольку известно, что инсульт, рассеянный склероз или менингит (Zipp and Aktas, 2006) связаны с инвазией лейкоцитов в ЦНС, можно предположить, что амброксол, попадая в ЦНС, может оказывать благоприятное воздействие при этих заболеваниях.

Влияние на функцию нейронов

Эффективность амброксола в качестве местного анестетика была описана в первой публикации по его фармакологии: раствор, содержащий 1% амброксола, подавлял роговичный рефлекс в глазу кролика сильнее, чем прокаин, но с меньшей продолжительностью действия (Püschmann and Engelhorn 1978). . В поисках местных анестетиков короткого действия для офтальмологического применения у людей Klier и Papendick (1977) провели клинические испытания глазных капель амброксола.Они подтвердили, что амброксол обладает кратковременным местноанестезирующим эффектом. Однако некоторые люди сообщали об ощущении зуда в первые секунды после введения; этот нежелательный эффект предотвратил дальнейшее развитие глазных капель амброксола. Однако два десятилетия спустя местный анестезирующий эффект амброксола был вновь открыт, и для лечения боли в горле появились леденцы, содержащие 20 мг амброксола (Fischer et al., 2002; Schutz et al., 2002). В других исследованиях молекулярные механизмы действия амброксола изучались современными методами.Исследования дали весьма интересные результаты, включая открытие влияния амброксола на передачу нейронных сигналов; эти выводы обсуждаются ниже.

Влияние на Na

+ Каналы

Поскольку амброксол оказывает местноанестезирующее действие, неудивительно, что он блокирует нейронные потенциалзависимые каналы Na + . Этот ингибирующий эффект имел, однако, два замечательных свойства. Во-первых, амброксол обладал уникальным свойством блокировать устойчивые к тетродототоксину (ТТХ) каналы Na + (Na v 1.8) в малых (чувствительных к боли) нейронах ганглиев задних корешков сильнее, чем в каналах, чувствительных к ТТХ. Значения IC 50 для блокады каналов покоя составили 35 и 100 мкмоль/л соответственно. Рекомбинантно экспрессированные каналы Na + (крысиный Na v 1.2), которые обнаружены в центральных нейронах in vivo , были полумаксимально заблокированы амброксолом при 111 мкмоль/л. Токи Na + в первично культивируемых нейронах спинного мозга крыс подавлялись амброксолом в аналогичной концентрации.При концентрации от 10 до 100 мкмоль/л амброксол изменял свойства потенциала действия (например, наклон и амплитуду) в первично культивируемых нейронах коры головного мозга крыс, что дополнительно подтверждает физиологическую значимость этих результатов (Weiser 2000; Weiser and Wilson 2002; и неопубликованные результаты).

Подавление функции канала Na v 1.8 путем фармакологической блокады или снижения уровня белка канала эффективно снижало связанное с болью поведение в животных моделях воспалительной, сосудистой или невропатической боли (Yoshimura et al.2001 г.; Лай и др. 2002 г.; Экберг и др. 2006 г.; Джарвис и др. 2007). Эффективность амброксола как антагониста Na + каналов довольно высока по сравнению с другими блокаторами каналов. Как блокатор каналов покоя амброксол в 55, 39 и 13 раз более эффективен, чем бензокаин, лидокаин или мексилетин соответственно (Weiser 2006; таблица 1).

Таблица 1. Влияние местных анестетиков на токи Na + и Ca 2+ Значения IC 50 в мкМ ± SEM для каналов покоя
Каналы Лидокаин Мексилетин Бензокаин Амброксол
Na v 1.8  1345 + 266 с   445 + 17,2 с 1901 + 240 с   34,3 + 1,9 с
Na v 1,2 1105 + 45 с  305 + 36 и 814 + 85 с   110 + 8.3 б
Ca 2+ канала 3134 ± 145 510,3 ± 16,1 2605 ± 178 140,4 ± 7,8
  • Ингибирование Na против 1.2 (рекомбинантно экспрессированные в клеточной системе млекопитающих), каналы Na v 1,8 и Ca 2+ (нативные каналы в сенсорных нейронах крыс) с помощью четырех испытуемых соединений. Концентрации для полумаксимального ингибирования покоящихся каналов были получены путем применения скачков напряжения до 0 мВ от удерживающего потенциала -100 мВ (каналы Na + ) и -80 мВ (каналы Ca 2+ ) соответственно в отсутствие и присутствие различных концентраций испытуемых соединений.
  • a Данные Weiser et al.1999б.
  • b Данные Weiser and Wilson 2002.
  • c Данные Weiser 2006.
  • Данные о кальциевых каналах взяты из собственных неопубликованных экспериментов.

Было показано, что лидокаин и мексилетин подавляют невропатическую боль у людей, а их клинически достижимые уровни в плазме крови составляют около 16 и 11 мкмоль/л соответственно (Ferrante et al.1996 год; Джарвис и Кукелл, 1998). При лечении острого респираторного дистресс-синдрома амброксол вводят в дозах, обеспечивающих максимальную концентрацию в плазме примерно 5,8 мкмоль/л (Mezzetti et al., 1990). Вместе с опубликованными значениями IC 50 для блокады каналов Na + (Weiser 2006; таблица 1) эти данные можно использовать для оценки клинически значимых концентраций этих препаратов в плазме, необходимых для ингибирования ТТХ-резистентного и ТТХ-чувствительного Na. + каналов (при условии, что фармакокинетические свойства этих препаратов аналогичны).

Эта упрощенная модель предполагает, что амброксол может ингибировать ТТХ-резистентные Na + каналы in vivo более эффективно, чем ТТХ-чувствительные каналы. В этом отношении можно ожидать, что амброксол будет более сильнодействующим, чем лидокаин или мексилетин. Можно ожидать, что тоническая блокада чувствительных к ТТХ каналов составит около 1% для каждого из трех соединений. Одинаковая степень ингибирования устойчивых к ТТХ каналов будет наблюдаться для лидокаина и мексилетина, тогда как блокировка амброксолом будет составлять около 12%.Качественно сопоставимые результаты были получены при анализе данных фазового блока (при частоте стимуляции 5 Гц) (подробности: см. Weiser 2006). Какой бы упрощенной ни была эта модель, она показывает, что даже умеренная селективность может объяснять соответственно различные эффекты на подтипы каналов Na + in vivo .

Влияние на Ca

2+ Каналы

Потенциалзависимые каналы Na + и Ca 2+ структурно родственны, и блокада каналов Ca 2+ была продемонстрирована для некоторых блокаторов каналов Na + .Чтобы проверить, верно ли это и для амброксола, было исследовано его влияние на каналы Ca 2+ в сенсорных нейронах крыс в прямом сравнении с лидокаином, мексилетином и бензокаином. Оказалось, что все четыре соединения ингибируют функцию канала Ca 2+ , причем амброксол обладает наибольшей эффективностью (табл. 1; рис. 2). Сенсорные нейроны экспрессируют различные каналы Ca 2+ (Scroggs and Fox 1992; Catterall et al. 2005; Hogan 2007). Сенсорные нейроны малого диаметра, исследованные здесь, в основном экспрессируют каналы L- и N-типа Ca 2+ , которые вносят вклад примерно в 80% их общего тока Ca 2+ (Scroggs and Fox 1992).Амброксол блокировал общий ток Ca 2+ со значением IC 50 140 мкмоль/л (таблица 1). Когда каналы N-типа были заблокированы 2 мкмоль/л омега-конотоксина GVIA, IC50 амброксола 50 для блока остальных (не N-типа) каналов был сопоставимым (119 мкмоль/л). Аналогичные значения для блокады нативных каналов Ca 2+ были получены Jiang et al. (2006). Амброксол блокировал каналы P/Q-, N- и R-типа (Ca v 2.1, Ca v 2.2 и Ca v 2.3 соответственно) в рекомбинантной системе с сопоставимой активностью (значения IC 50 около 100 мкмоль/л) и не проявляли предпочтения в отношении определенных подтипов каналов. Таким образом, амброксол оказывается довольно неселективным в отношении блокады нейрональных каналов Ca 2+ .

Блокада канала Ca 2+ в сенсорных нейронах малого диаметра крыс блокаторами каналов Na + . Использовали метод фиксирования напряжения для целых клеток методом patch-clamp, 5 мМ Ba 2+ во внеклеточной среде использовали в качестве носителя заряда.Все остальные ионные каналы блокировались фармакологическими или биофизическими средствами. Токи вызывали изменением напряжения от -80 до 0 мВ в отсутствие или в присутствии наркотиков. (A) Типичные текущие следы, записанные для четырех соединений. Препараты вызывали различную степень блокады при применяемой концентрации 1000 мкМ. Вертикальная полоса представляет 5 нА. (B) Зависимость концентрация-реакция на блокаду каналов Ca 2+ . Каждую концентрацию тестировали, по крайней мере, с пятью клетками, и точки данных соответствовали логистическим уравнениям, что давало значения IC 50 для каждого препарата (см. Таблицу 1).Данные представлены как средние значения ± SEM.

Ca v Блокаторы каналов 2.2 (например, зиконотид) предлагаются в качестве вариантов лечения сильной боли. Частота побочных эффектов циконитида (головокружение, тошнота и астения) высока (от 20 до 50% в исследованиях, обобщенных Wallace 2006). Подобных побочных эффектов следует ожидать и от амброксола, если он попал в ЦНС.

Эффекты на глутаматных рецепторах

Ионотропные рецепторы GluR1/2 человека относятся к классу рецепторов μα-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) (рис.3). Они имеют решающее значение для быстрой возбуждающей нейротрансмиссии в ЦНС, а блокаторы этих каналов оказывают нейропротекторное действие на животных моделях ишемического инсульта и подавляют судороги на моделях эпилепсии (Weiser et al., 1999a; Wienrich et al., 2001). Действие амброксола на АМРА-рецепторы человека тестировали на клетках млекопитающих (HEK), стабильно трансфицированных гетеромерами GluR1/GluR2. Использовалась методика patch-clamp в режиме фиксации напряжения при удерживающем потенциале –80 мВ. Глутамат в концентрации 1 ммоль/л наносили на клетки либо в отсутствие, либо в присутствии различных концентраций амброксола.Амброксол блокировал индуцированные глутаматом токи, но с относительно низкой эффективностью (IC 50 = 354 мкМ; его действие на другие подтипы рецепторов глутамата не тестировалось). Можно было предположить, что амброксол является общим блокатором ионных каналов. Это оказалось не так, поскольку в концентрациях до 1 мМ амброксол не ингибировал глицин- или ГАМК-активированные токи хлоридов в нейронах спинного мозга крыс и не оказывал влияния на гетерологически экспрессируемые рецепторы TRPV1 человека (данные не представлены). .Таким образом, амброксол не является неселективным ингибитором ионных каналов.

Амброксол блокирует ионотропные рецепторы глутамата. Гетеромерные рецепторы GluR1/2 человека были стабильно экспрессированы в клетках HEK 293 и исследованы в режиме фиксирования напряжения в целых клетках методом пэтч-кламп (удерживающий потенциал: -80 мВ). Токи вызывали применением 1 мМ глутамата (обозначено полосой). Амброксол подавлял индуцированные глутаматом мембранные токи со значением IC 50 354 ± 33 мкМ.

Эффекты в

In vivo Модели боли

Принимая во внимание вышеупомянутые эффекты амброксола на ионные каналы нейронов, было целесообразно протестировать амброксол на животных моделях боли. Ожидалось, что выбранные дозы амброксола создадут уровни в плазме крови, сравнимые с достижимыми в клинике. Габапентин, хорошо известный препарат, эффективный при лечении невропатической и других видов сильной боли у человека, использовался во всех исследованиях в качестве эталонного соединения.

Ни амброксол в дозах от 30 до 1000 мг/кг перорально, ни габапентин в дозах до 100 мг/кг перорально не были эффективны в моделях острой боли (тесты с горячей пластиной и отдергиванием хвоста у крыс). Однако во всех моделях персистирующей, воспалительной или невропатической боли амброксол был не менее эффективен, чем габапентин. При используемых дозах уровни габапентина в плазме превышали клинически достижимые уровни (таблица 2, Gaida et al., 2005). Амброксол имел довольно крутую зависимость доза-эффект.В большинстве моделей значительные эффекты наблюдались при применении амброксола в дозах, равных или превышающих 300 мг/кг.

Таблица 2. Анальгетические эффекты амброксола (1000 мг/кг) и габапентина (100 мг/кг) на различных крысиных моделях острой, хронической, невропатической и воспалительной боли. Эффекты выражены как среднее процентное уменьшение боли.
Амброксол Габапентин
Анализ на горячей пластине   8 25
Анализ отдергивания хвоста  10  5
Модель формалиновой лапы  97* 70*
CCI термическая гипералгезия 100* 67*
Холодовая аллодиния CCI  74* 77*
CCI механогипералгезия  76* 46
PNL механоаллодиния 100* 72*
CFA механоаллодиния  43* 45*
  • Амброксол и габапентин вводили п/к.о. в крысиных моделях острой (горячая пластинка, отдергивание хвоста), хронической (формалиновая лапа), невропатической (хроническая констрикция (CCI), частичная перевязка нерва (PNL)) и артрита (полное введение адъюванта Фрейнда (CFA)) боли.
  • *указывает на статистическую значимость по сравнению с соответствующей группой носителей. Достоверность различий между эффектами препаратов не оценивали. Обычно использовали 8–10 животных в группе. Данные Gaida et al.2005.

Аналогичная крутая зависимость «доза-реакция» наблюдалась в клиническом исследовании обезболивающего действия лидокаина при внутривенном введении при нейропатической боли (Ferrante et al., 1996). Таким образом, крутая зависимость доза-реакция может быть типичной для анальгетической активности системных блокаторов каналов Na + .

Другие физиологические функции, опосредованные С-волокнами, включают мочеиспускание, и существует терапевтическая потребность в новых подходах к лечению недержания мочи при напряжении.В животной модели этого расстройства (гиперактивность мочевого пузыря, вызванная инфузией уксусной кислоты) амброксол в дозе от 30 до 300 мг/кг перорально. эффективно и дозозависимо обращало вспять действие вредного раздражителя (Burgard et al., 2004).

В совокупности эти данные указывают на то, что амброксол влияет на передачу нейронных сигналов и обладает анальгетическим действием, вероятно, опосредованным подавлением функции С-волокон и, возможно, другими механизмами. Кашлевой рефлекс также представляет собой сложное явление, в котором участвуют С-волокна (Canning et al.2004 г.; Маццоне и др. 2005 г.; Виддикомб 2006). Таким образом, возможно, что некоторые из эффектов амброксола на кашель и другие симптомы, связанные с заболеваниями дыхательных путей, связаны с его свойствами блокировать С-волокна.

В нейронах ЦНС каналы Na v 1.8 не экспрессируются. С другой стороны, было показано, что амброксол сильно влияет на другие ионные каналы (включая ТТХ-чувствительные каналы Na + , такие как Na v 1.2), которые присутствуют в центральных нейронах.Если предположить, что амброксол преодолевает гематоэнцефалический барьер, можно ожидать, что препарат оказывает воздействие на ЦНС. Этот вопрос будет дополнительно рассмотрен в следующих разделах, в которых будут освещены фармакокинетические и токсикологические свойства амброксола у животных и человека.

Фармакокинетика

У животных (например, у мышей, крыс, кроликов), а также у людей амброксол хорошо всасывается после перорального приема (Hammer et al., 1978). Его пероральная доступность у людей составляет около 80% (Vergin et al.1985). К сожалению, имеется лишь ограниченная информация о распределении амброксола в тканях. В исследовании, проведенном Kubo et al. (1981), 14 С-меченый амброксол вводили крысам и оценивали распределение радиоактивности в тканях. Через 3 ч после перорального приема [ 14 C]амброксола радиоактивность обнаруживали преимущественно в кишечнике, печени, почках и легких. В этом исследовании период полувыведения радиоактивности из плазмы составил 13 часов. В более поздних публикациях сообщается о пиковых уровнях амброксола в плазме крови, равных 0.через 5 часов после перорального введения крысам и среднее время пребывания 2 часа (Miyazaki et al. 2005).

У человека максимальные уровни амброксола в плазме крови наблюдались через 2 часа после перорального приема препарата, а среднее время пребывания в нем составляло 6,8 часа (Vergin et al., 1985). Показано, что амброксол накапливается в легочной ткани человека. Его уровни в легких были в 20 раз выше, чем в плазме (Mezzetti et al., 1990).

Метаболизм и экскреция амброксола различаются у разных видов.Его уровни в плазме крыс и людей сравнивали Gaida et al. (2005). Уровни в плазме у обоих видов увеличивались линейно с дозой. Для получения таких же уровней в плазме крысам приходилось вводить гораздо более высокие дозы амброксола по сравнению с людьми. Самая высокая рекомендуемая клиническая доза амброксола составляет 1000 мг на пациента (т. е. примерно 15–20 мг/кг массы тела при внутривенной инфузии). Однако крысам необходимо было вводить 1000 мг/кг для получения сопоставимых уровней в плазме. После перорального введения крысам амброксола в дозах от 30 до 1000 мг/кг его уровень в плазме колебался от 0.от 13 до 3,2 мг/л. У людей общие дозы от 30 до 1000 мг препарата давали уровни в плазме от 0,11 до 2,1 мг/л. Эти результаты объясняют, почему в исследованиях на грызунах приходилось использовать относительно высокие дозы амброксола, чтобы наблюдать положительный эффект препарата (Burgard et al., 2004; Gaida et al., 2005).

Поскольку имеющиеся фармакокинетические данные не позволяют сделать вывод о том, что амброксол преодолевает гематоэнцефалический барьер, ниже мы сравнили его побочные эффекты с другими блокаторами Na + каналов.

Токсикология

Токсикология амброксола была тщательно исследована на крысах, мышах и кроликах. Острая пероральная токсичность амброксола была низкой: значения LD 50 после однократного введения составляли около 10 г/кг у крыс и 3 г/кг у мышей или кроликов. В целом все виды страдали учащенным дыханием и судорогами как признаками острой токсичности, и эти симптомы в основном не зависели от пути введения. У собак при пероральном введении амброксол вызывал атаксию и судороги в дозах от 500 до 2000 мг/кг (Püschmann and Engelhorn 1978; Tsunenari et al.1981).

Судороги обычно считаются индикаторами токсического действия на ЦНС. Эксперименты на животных по изучению токсичности системно вводимых местных анестетиков показали, что тремор и судороги были типичными симптомами интоксикации, они предшествовали генерализованному угнетению ЦНС, что приводило к гиповентиляции и остановке дыхания (Groban 2003; Liu et al. 1983).

Таким образом, можно сделать вывод, что амброксол, по крайней мере, у лабораторных животных и в очень высоких дозах, может проникать в ЦНС.Для проверки влияния амброксола на функции ЦНС у крыс препарат вводили перорально в обезболивающих дозах 300 или 1000 мг/кг, а также в виде плацебо инструментированным животным и изучали их ночную двигательную активность с помощью телеметрии. Было обнаружено, что даже в самой высокой дозе амброксол не влиял на двигательную активность, что свидетельствует о том, что в обезболивающих дозах препарат не вызывает центральных эффектов (неопубликованные результаты).

Клинический опыт

Амброксол впервые появился на рынке в 1979 году и в настоящее время доступен во многих странах.Пастилки амброксола для лечения боли в горле доступны с 2002 года. Для лечения легких заболеваний дыхательных путей используются разовые дозы от 20 до 75 мг. В дополнение к этим показаниям амброксол используется при лечении синдрома дыхательной недостаточности у младенцев, когда его вводят внутриутробно, а также при лечении синдрома острой дыхательной недостаточности в виде внутривенной инфузии (1 г в день, инфузия в течение 4 ч, обычно в течение 5 дней). . Благодаря хорошему профилю безопасности амброксол применялся в дозах до 3 г в сутки в течение 53 дней или перорально в дозах 1 г.3 г в день в течение 33 дней (Кьяра и др., 1983; Кимья и др., 1995; Луэрти и др., 1987; Шиллингс и Пробст, 1992).

Однако до сих пор о судорогах, вызванных лечением амброксолом, у людей не сообщалось, хотя высокие дозы амброксола применялись более 3000 пациенто-лет (неопубликованные данные, хранящиеся в досье Boehringer-Ingelheim). В отличие от других блокаторов каналов Na + , таких как мексилетин или бупивакаин, при приеме амброксола не наблюдалось летальных исходов (хотя его активность в отношении блокады каналов Na + , а также внутривенно вводимых доз выше, чем у амброксола). другие блокаторы каналов Na + ).Как показано выше, амброксол также сильно ингибирует каналы Ca 2+ , не вызывая типичных эффектов, связанных с ЦНС, о которых сообщают блокаторы центральных каналов N-типа (Ca v 2.2) Ca 2+ . Это свидетельствует о том, что амброксол не проникает в ЦНС в клинически значимых концентрациях или что его уровень в головном мозге слишком низок, чтобы вызывать соответствующие центрально-опосредованные эффекты.

Выводы

Помимо воздействия на дыхательные пути, амброксол является мощным блокатором нейрональных каналов Na + и Ca 2+ , а также блокирует рецепторы глутамата AMPA-типа.В моделях на животных амброксол эффективно подавлял симптомы хронической, воспалительной и невропатической боли. Токсикологические эксперименты показали, что амброксол может оказывать действие на ЦНС, но только в очень высоких дозах; такие эффекты не наблюдались в клинической практике. Его воздействия на периферические, чувствительные к боли нервные волокна достаточно, чтобы объяснить его обезболивающее действие при местном или системном введении. Основываясь на имеющейся в настоящее время информации, не ожидается, что амброксол будет оказывать влияние на ЦНС у людей в клинически используемых дозах, и его не следует рассматривать как препарат, влияющий на ЦНС.

Благодарности

Выражаем признательность Рози Юэн, Стефану Курце и Амелии Станиленд за умелую техническую помощь.

    Конфликт интересов

    Автор является сотрудником корпорации Boehringer Ingelheim. Амброксол был открыт и производится компанией Dr. Karl Thomae GmbH, подразделением Boehringer Ingelheim. Срок действия патента на амброксол истек, и препарат доступен в качестве дженерика от многих различных компаний.Автор не имеет финансовой заинтересованности в производстве или распространении амброксола.

    .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *