Ингаляция дексаметазон: В доступе на страницу отказано

Мера отчаяния: дексаметазон при COVID-19 поможет лишь тяжелым больным | Статьи

Препарат дексаметазон, успешные клинические испытания которого глава ВОЗ назвал научным прорывом, действительно может быть эффективен для пациентов, находящихся в реанимации. Он подавляет активность иммунитета и останавливает «цитокиновый шторм», от которого сегодня умирают многие инфицированные COVID-19. Однако его ни в коем случае нельзя принимать людям с симптомами легкой и средней тяжести заболевания, предупреждают ученые. Если человек начнет использовать его раньше времени, то просто уничтожит свою иммунную систему и спасти его будет практически невозможно. Также при длительном применении данное противовоспалительное средство может вызывать ожирение, диабет, остеопороз, глаукому и даже психические отклонения. Поэтому использовать препарат нужно с большой осторожностью под строгим врачебным контролем.

Прорыв из прошлого

Иммунодепрессанты, к которым относится противовоспалительный препарат дексаметазон, могут помочь бороться с тяжелой формой течения коронавирусной инфекции. Как сообщил «Известиям» заместитель директора по научной работе ИФХЭ РАН Олег Батищев, это средство помогает при осложнениях, вызванных гиперактивностью иммунной системы (так называемым цитокиновым штормом).

— Насколько мне известно, проверялось достаточно много препаратов, которые должны были помочь в борьбе с развитием такого пути протекания заболевания. Все они существуют давно, и их использовали при лечении ряда других, в основном аутоиммунных, патологий, — рассказал ученый. — Тот факт, что дексаметазон показал свою эффективность, безусловно, важная находка. Надеюсь, это поможет в лечении тяжелых форм COVID-19.

О прорывных результатах ранее заявили сотрудники Оксфордского университета. В сообщении на их сайте говорится о том, что недорогой и давно известный дексаметазон снижает смертность у госпитализированных пациентов с тяжелыми респираторными осложнениями COVID-19.

Британские инфекционисты провели рандомизированное исследование, в рамках которого 2104 пациента получали по 6 мг этого препарата один раз в сутки (в виде таблеток или внутривенно) в течение десяти дней.

Фото: тасс/dpa/Marcel Kusch

Результаты оказались настолько впечатляющими, что о них тут же сообщила ВОЗ. И это несмотря на то, что само исследование еще не опубликовано. Генеральный директор ВОЗ назвал «научным прорывом» полученные данные об эффективности дексаметазона. По его словам, противовоспалительный препарат снижает риск смерти пациентов с COVID-19, подключенных к аппаратам ИВЛ, на 35%. А среди больных, получающих кислород, — на 20%.

Справка «Известий»

Дексаметазон широко применяется с 1980-х годов. Это лекарство из группы глюкокортикостероидов, которое оказывает выраженное противовоспалительное, противоаллергическое, противоотечное и иммуносупрессивное ( подавляющее иммунитет ) действие на организм. Средство имеет синтетическое происхождение, по сути это аналог собственных гормонов человека, выделяемых надпочечниками. Оно подавляет функции тканевых макрофагов, а также ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Как подчеркивают специалисты, использование данного препарата опасно, так как все стероиды имеют большое количество серьезных побочных эффектов.

Неволшебная палочка

Несмотря на заявления ВОЗ, сам препарат не станет «волшебной палочкой» при коронавирусе, сообщил «Известиям» ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии МГУ им. М.В. Ломоносова Роман Зиновкин.

— Научным прорывом его применение считать нельзя, это просто довольно логичный ход, продиктованный особенностями COVID-19, — подчеркнул ученый. — В первую очередь препарат представляет собой иммунодепрессант. Когда у человека есть инфекция, давать ему подавители иммунитета — нестандартное решение. Но в тяжелых случаях COVID-19, когда собственная иммунная система начинает разрушать организм, такой подход, видимо, работает.

При этом у пациентов, к которым применяют дексаметазон, повышается риск получения вторичной бактериальной пневмонии, которая будет активнее развиваться на фоне подавленного иммунитета. Кроме того, возможно, будут хуже синтезироваться антитела к SARS-Cov-2 — в меньшем количестве, чем без этого препарата. В итоге у человека, перенесшего инфекцию и принимавшего дексаметазон, шанс заболеть второй раз становится выше. Использовать это лекарство можно только в отношении пациентов в тяжелом состоянии — на ИВЛ и при кислородной поддержке, пояснил Роман Зиновкин.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе

Сами медики говорят, что ничего неожиданного в том, что данное лекарство оказалось эффективным, нет. Его применяют при различных угрожающих жизни состояниях, в том числе патологиях легких, рассказал «Известиям» врач скорой помощи Андрей Игнатов.

Дексаметазон — это препарат выбора, так называемая терапия отчаяния. Его используют по жизненным показаниям, чтобы остановить острое воспаление, — отметил специалист. — При этом, как и у любых гормонов, у данного лекарства есть серьезные побочные эффекты.

В частности, при длительном применении, может нарушиться нормальная работа собственных надпочечников организма пациента. Также прием препарата временно повышает сахар крови, что будет способствовать набору веса и в крайнем случае — развитию диабета. Еще одно серьезное ограничение связано с тем, что глюкокортикостероиды способны вызывать остеопороз. Дексаметазон вымывает кальций из костей, из-за чего повышается их ломкость. В связи с чем возможно развитие катаракты, глаукомы, могут даже возникнуть проблемы с психикой.

Применять с осторожностью

В целом кортикостероиды вызывают ряд опасений у медицинского сообщества. В научной периодике встречается множество статей с критикой использования этих лекарств при атипичной пневмонии. Так, в мае в журнале Nature вышла статья группы ученых из КНР, в которой был проведен анализ имеющихся научных данных о влиянии терапии кортикостероидами на людей с коронавирусной инфекцией. «Использование кортикостероидов у субъектов с инфекциями SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV задержало очистку от вирусов и не привело к убедительному улучшению выживаемости, уменьшению продолжительности госпитализации или меньшему использованию искусственной вентиляции легких», — сказано в статье.

Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе

— SARS ранее действительно лечили с использованием кортикостероидов, причем высокими дозами, вплоть до такого побочного эффекта, как асептические некрозы головки бедренной кости, — рассказал «Известиям» научный сотрудник лаборатории анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения МФТИ (вуз — участник проекта «5-100»), младший научный сотрудник лаборатории экспериментальной хирургии и онкологии Курского государственного медицинского университета Давид Наимзада.

Более того, использовать данное лекарство можно только в отношении пациентов в тяжелом состоянии — на ИВЛ и при кислородной поддержке.

— Для них этот препарат действительно нужен, — подчеркнул Роман Зиновкин. — Пациентам с легкими формами COVID-19 это средство безумно опасно. Возможно, у них даже есть тенденция к увеличению смертности при применении данного препарата. Если человек начнет применять его раньше времени, то просто уничтожит свою иммунную систему и спасти его будет практически невозможно. Так что использовать дексаметазон следует только под строгим врачебным надзором.

В России дексаметазон широко применяют. Лекарство продается по рецепту в любой аптеке. Рекомендация использовать его присутствует и во временных методических руководствах для лечения коронавирусной инфекции. Средство предлагают применять при угрозе «цитокинового шторма» в сочетании с иммунодепрессантом тоцилизумабом.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Клинические исследование Взрослые пациенты, перенесшие плановую операцию с общей анестезией и введением LMA: лидокаин ингаляции; дексаметазон внутривенно – Реестр клинических исследований

Вмешательство

Тип вмешательства: Препарат, средство, медикамент

Название вмешательства: лидокаин ингаляции; дексаметазон внутривенно

Описание: 1,5 мг / кг массы тела (BW) для ингаляции 2% -ного лидокаина, разбавленного 2-3 мл физиологического раствора до тех пор, пока общий объем не станет 6 мл, и внутривенная инъекция физиологического раствора; Группа внутривенного введения дексаметазона: ингаляции физиологического раствора и 10 мг дексаметазона внутривенно.

Приемлемость

Критерии:

Критерии включения: – пациенты в возрасте 20-59 лет, с Американским обществом анестезиологов (ASA) физическое состояние I-II, которое было выполнено плановую операцию во время операции. комната под общей анестезией и необходимая установка LMA – Маллампати I или II класса – испытуемым объяснили об исследовании, они согласились и подписали Форма информированного согласия – Субъекты без боли в горле в анамнезе Критерий исключения: – Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, анамнезом, анальгетиков и стероидов до операции, хирургический участок шеи, ротовой полости, глотки и гортани – Субъекты с инфекцией верхних дыхательных путей – Субъекты с историей лекарственной аллергии, участвовавшие в исследовании, и с вероятностью затрудненного дыхательные пути – Беременным, страдающим ожирением, активным курением, неконтролируемым диабетом и гипертонией. – Пациенты с язвенной болезнью в анамнезе. Критерии отсева: – Субъекты, чьи попытки вставки LMA более одного раза – Пациенты с продолжительностью операции> 150 минут – Субъекты, которым потребовалась искусственная вентиляция легких после операции, субъекты, у которых рвота – Субъекты, у которых LMA превратилась в эндотрахеальную трубку во время операции – Субъекты, получающие дополнительный опиоид во время операции

Пол:

Все

Минимальный возраст:

20 лет

Максимальный возраст:

59 лет

Здоровые волонтеры:

Принимает здоровых добровольцев

Лекарство от COVID-19: станет ли дексаметазон панацеей от коронавируса? | События в мире – оценки и прогнозы из Германии и Европы | DW

Ремдесивир, гидроксихлорохин, дексаметазон – все эти уже допущенные к использованию лекарственные препараты один за другим стали считаться эффективными средствами от COVID-19. Происходит все по одному и тому же сценарию: вначале исследовательский институт публикует на своем сайте заранее многообещающие результаты исследования и составляет пресс-релиз, затем средства массовой информации накидываются на эту информацию, эксперты или даже президенты комментируют ее, а потом люди по всему миру бегут в аптеки, скупают и глотают лекарства в надежде на выздоровление.

И только после этого у экспертов появляется возможность изучить и проверить результаты исследований. За этим следует разочарование или уточнение условий, при которых препарат действительно эффективен. А иногда выясняется, что он может вызвать и тяжелые побочные эффекты.

Что известно о дексаметазоне?

Те немногие данные о дексаметазоне, которые известны к настоящему времени, получены в результате рандомизированных контролируемых клинических исследований, проводимых в Великобритании. В процессе подобных исследований проверяется эффективность при лечении COVID-19 уже имеющихся на рынке препаратов. В исследованиях приняли участие более 11,5 тыс. пациентов из 175 больниц в Великобритании.

Дексаметазон на треть снижает летальность среди пациентов на ИВЛ

Часть исследования, в которой тестировался дексаметазон, называлась Recovery. Участвовали в ней 2,1 тыс. человек. Им давали ежедневно по 6 мг препарата в течение десяти дней. Контрольная группа состояла из 4,3 тыс. человек, и лечение они получали стандартное.

Предварительные результаты пока еще не опубликованных клинических испытаний позволяют предположить, что дексаметазон наиболее всего эффективен при лечении тяжелых случаев COVID-19. У пациентов на аппаратах ИВЛ  смертность снизилась на треть по сравнению с контрольной группой. Среди пациентов, получавших кислородную терапию, но не подвергавшихся искусственной вентиляции легких, летальность уменьшилась  на 20 процентов. При лечении пациентов с легкой формой заболевания прием дексаметазона не дал никакого эффекта.

Сразу после того как были опубликованы результаты исследования, в Великобритании было принято решение использовать дексаметазон в качестве средства терапии при коронавирусной инфекции.

Как действует дексаметазон?

Иммунная система пациентов с тяжелым течением COVID-19 часто дает настолько мощный ответ, что это может вызвать “цитокиновый шторм” и привести к острому респираторному дистресс-синдрому. Активное вещество дексаметазон, относящееся к группе кортикостероидов, подавляет иммунную систему, оказывая при этом противовоспалительное действие и уменьшая воспалительные процессы.

Дексаметазон широко известен, недорог и его легко можно найти в аптеках и больницах во всем мире. Препарат обычно применяется при воспалительных заболеваниях кожи и суставов, отеках головного мозга, вызванного опухолями, а также для предотвращения тошноты и рвоты во время противораковой терапии.  

Как эксперты оценивают результаты исследований?

Поднявшейся вокруг дексаметазона шумихе, безусловно, способствовал и тот факт, что глава ВОЗ Тедрос Адханом Гебрейесус охарактеризовал исследования с этим препаратом как “прорыв” в борьбе против COVID-19. “Я поздравляю правительство Великобритании, Оксфордский университет и многие больницы и пациентов в Великобритании, которые внесли свой вклад в этот жизненно важный научный прорыв”, – заявил он.

Однако достоверных заявлений о “новом чудодейственном лекарстве” дексаметазоне до сих пор не сделал ни один ученый. Несмотря на то, что этот препарат известен уже давно, его эффективность при лечении больных COVID-19 до сих пор толком не изучена.

Какое-то время чудодейственным лекарством от SARS CoV-2 считался также гидроксихлорохин – лекарство от малярии

Каких-либо научных публикаций по этому вопросу пока тоже нет, а результаты контролируемого клинического исследования еще не смогли досконально проверить другие эксперты – британские ученые только выложили онлайн первоначальные результаты исследования для дальнейшего изучения.

Немецкие эксперты с осторожным оптимизмом относятся к тем немногим данным, которые уже имеются в наличии. “Результаты очень хорошо вписываются в наше нынешнее представление о том, что чрезмерная реакция иммунной системы играет решающую роль в течении болезни COVID-19 на позднем этапе. Итоги исследования, еще полностю не опубликованные, говорят в пользу использования кортикостероидов при тяжелом течении инфекции SARS-CoV-2”, – отмечает профессор д-р Герд Феткенхойер (Gerd Fätkenheuer), заведующий кафедрой инфектологии Кельнской университетской больницы.

Сходной точки зрения придерживается и профессор Мария Верешильд (Maria Vehreschild), заведующая отделом инфектологии Университетской больницы при Университете Гете во Франкфурте. “Кортизон – это классический способ подавления иммунной системы. Удивляет, насколько мощным оказался эффект от применения дексаметазона”, – говорит она. Однако окончательный вывод об эффективности этого препарата можно будет сделать только после детального изучения всех исходных данных, подчеркивает профессор Верешильд.

Смотрите также:  

  • Как коронавирус изменил мир

    Европа открыла внутренние границы

    С 15 июня большинство стран-членов ЕС восстановили свободное перемещение внутри Евросоюза и Шенгенской зоны. Ограничения, введенные из-за пандемии коронавируса в марте этого года, сняты для всех государств ЕС, кроме Швеции. Неблагоприятная эпидемиологическая ситуация там, ставшая результатом шведского “особого пути” борьбы с COVID-19, не соответствует критериям ЕС для открытия внутренних границ.

  • Как коронавирус изменил мир

    Евросоюз спасает свою экономику

    Брюссель выделил 500 миллиардов евро для помощи странам-членам ЕС, сильнее всего пострадавшим от последствий пандемии. Планируется также создать временный Фонд восстановления (Recovery Fund), средства из которого будут направлены на оздоровление европейской экономики.

  • Как коронавирус изменил мир

    130 млрд евро для поддержки немецкой экономики

    Меры по преодолению экономических последствий пандемии коронавируса приняли и власти Германии. Объем антикризисной программы на 2020-2021 годы, утвержденной правительством ФРГ, составляет 130 млрд евро. До конца года в стране будет снижена ставка НДС с 19% до 16%, семьям выплатят по 300 евро на каждого ребенка, а пострадавшим от карантинных мер отраслям выделят до 25 млрд евро.

  • Как коронавирус изменил мир

    Приложение Corona-Warn-App отследит контакты с больными коронавирусом

    В Германии появилось официальное приложение Corona-Warn-App, предупреждающее о возможной опасности заражения коронавирусом. Оно будет фиксировать перемещение владельцев смартфонов и уведомлять их о контакте с человеком, инфицированным SARS-CoV-2, что поможет проследить и разорвать цепочки заражений вирусом. Скачать приложение можно в Google Play Store и Apple Store.

  • Как коронавирус изменил мир

    Перенос “Оскаров”, отмена “Евровидения”

    Из-за пандемии коронавируса по всему миру были отменены или отложены запланированные на 2020 год мероприятия. Церемонию вручения премии американской киноакадемии “Оскар” перенесли с 28 февраля на 25 апреля. Большинство кинокомпаний были вынуждены прервать производство фильмов. Отмененный конкурс “Евровидение-2020” состоялся в виде онлайн-концертов.

  • Как коронавирус изменил мир

    Олимпиада и ЧЕ по футболу – не ранее 2021 года

    Жертвами коронавируса стали также Олимпийские игры в Токио и чемпионат Европы по футболу: оба мероприятия перенесены на 2021 год. МОК долго пытался спасти Олимпиаду, но в итоге был вынужден отложить ее. Аналогичное решение приняли и в УЕФА на совещании представителей 55 национальных футбольных федераций, входящих в европейский футбольный союз.

  • Как коронавирус изменил мир

    Коронавирус – не помеха параду в России

    Несмотря на неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию в РФ, поводом для отмены парада по случаю 75-й годовщины Победы коронавирус не стал. По указу Владимира Путина мероприятие состоится 24 июня – в день, когда парад прошел в столице в 1945 году. Не отменен в стране и референдум по внесению поправок в конституцию, назначенный на 1 июля. ВОЗ предостерегает Россию от проведения обоих мероприятий.

  • Как коронавирус изменил мир

    Тунис объявил о победе над коронавирусом

    Первой страной, объявившей о полной победе над коронавирусом, стал Тунис. Премьер-министр страны Элиас Фахфах заявил, что возможность второй волны минимальна, хотя и призвал граждан сохранять бдительность. Власти Туниса намерены открыть границы 27 июня. Прибывающие в страну туристы должны будут предоставить справку об отрицательном тесте на коронавирус.

  • Как коронавирус изменил мир

    В Пекине – новая вспышка SARS-CoV-2

    Несмотря на то, что во многих странах количество заражений SARS-CoV-2 идет на спад, не исключена опасность второй волны. Так, в КНР вновь зафиксирована вспышка COVID-19, число заболевших превысило 100 человек. Новым очагом стал продовольственный рынок “Синьфади”. Власти Пекина ограничили автомобильное сообщение столицы с другими районами страны, чтобы уменьшить риск распространения заболевания.

  • Как коронавирус изменил мир

    Когда появится вакцина от коронавируса?

    На появление вакцины от коронавируса надеются во всем мире. Число лабораторий, работающих над ее созданием, велико. У ученых уже есть несколько вариантов вакцины, их тестируют на животных. ФРГ, Франция, Италия и Нидерланды объединились в альянс, чтобы после создания препарата совместно обеспечить вакциной все страны ЕС. Но, судя по всему, вакцина появится на рынке не ранее середины 2021 года.

    Автор: Марина Барановская


Врач предупредил о вреде дексаметазона при лечении легкой формы COVID-19

https://ria.ru/20200620/1573217295.html

Врач предупредил о вреде дексаметазона при лечении легкой формы COVID-19

Врач предупредил о вреде дексаметазона при лечении легкой формы COVID-19 – РИА Новости, 20.06.2020

Врач предупредил о вреде дексаметазона при лечении легкой формы COVID-19

Использование дексаметазона для лечения легких форм COVID-19 или профилактики заболевания может нанести вред здоровью пациента, рассказал в интервью РИА Новости РИА Новости, 20.06.2020

2020-06-20T03:36

2020-06-20T03:36

2020-06-20T18:00

распространение коронавируса

в мире

израиль

коронавирус covid-19

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/04/0a/1569870450_0:0:3072:1728_1920x0_80_0_0_72b367c228567b05967f26aa7d3fee98.jpg

ТЕЛЬ-АВИВ, 20 июн — РИА Новости. Использование дексаметазона для лечения легких форм COVID-19 или профилактики заболевания может нанести вред здоровью пациента, рассказал в интервью РИА Новости директор Института пульмонологии при больнице Ассута (Ашдод) Даниэль Старобин.Ранее Минздрав Великобритании сообщил, что испытания дексаметазона продемонстрировали, что он существенно снижает риск смерти среди пациентов, которым требуется кислородное лечение. Премьер-министр Борис Джонсон на брифинге во вторник, 16 июня, назвал результаты исследований “крупнейшим на данный момент прорывом” в борьбе с коронавирусом.По словам доктора Старобина, действие стероидов угнетает иммунную систему, что может быть опасным при начальных и легких формах болезни.При этом врач добавил, что те, кто принимает стероидные препараты на постоянной основе для лечения каких-то хронических болезней, в том числе онкологических заболеваний, ни в коем случае не должны прекращать принимать лекарства.Ранее сообщалось, что генеральный директор Всемирной организации здравоохранения Тедрос Адханом Гебрейесус назвал “научным прорывом” результаты клинических испытаний препарата дексаметазон. Согласно результатам проведенного в Оксфорде исследования, противовоспалительный препарат снижает риск смерти пациентов, подключенных к аппаратам ИВЛ, на 35%, среди пациентов, находящихся на кислородном лечении, — на 20%.Результаты исследования британских медиков израильский специалист назвал обнадеживающими при лечении крайне тяжелых форм коронавируса. В таких случаях иммуноподавляющий эффект стероидных препаратов как раз может принести пользу.В Институте пульмонологии, возглавляемом доктором Старобиным, стероиды при лечении тяжелых больных с COVID-19 не применялись, поскольку израильские врачи считают, что результаты британских медиков требуют дополнительных клинических подтверждений.”Опять-таки, еще рано говорить, является это (исследование. — Прим. ред.) чем-то драматически хорошим для тяжелых заболеваний или просто так случайно получилось, потому что группа (испытуемых. — Прим. ред.) больных была небольшая относительно, но это, конечно, какой-то просвет”, — подытожил Старобин.

израиль

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e4/04/0a/1569870450_143:0:2874:2048_1920x0_80_0_0_7ceb983d8ddac6e15236a608536b2119.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

в мире, израиль, коронавирус covid-19

ТЕЛЬ-АВИВ, 20 июн — РИА Новости. Использование дексаметазона для лечения легких форм COVID-19 или профилактики заболевания может нанести вред здоровью пациента, рассказал в интервью РИА Новости директор Института пульмонологии при больнице Ассута (Ашдод) Даниэль Старобин.Ранее Минздрав Великобритании сообщил, что испытания дексаметазона продемонстрировали, что он существенно снижает риск смерти среди пациентов, которым требуется кислородное лечение. Премьер-министр Борис Джонсон на брифинге во вторник, 16 июня, назвал результаты исследований “крупнейшим на данный момент прорывом” в борьбе с коронавирусом.

“Пока вот это исследование — работа на тяжелых больных, она показала эффективность, но это совершенно не говорит о том, что стероиды могут быть эффективны в более легких формах COVID-19. Тем более я не говорю о профилактике. Там скорее все будет со знаком минус”, — утверждает врач.

23 апреля 2020, 10:43Распространение коронавирусаГолыми руками не возьмешь: чего боится новый коронавирус

Инфографика

Посмотреть

По словам доктора Старобина, действие стероидов угнетает иммунную систему, что может быть опасным при начальных и легких формах болезни.

“На сегодняшний день до сих пор в силе предостережение ВОЗ, что стероиды как таковые для COVID-19 представляют опасность. В том смысле, что, во-первых, они могут ослаблять иммунную систему и люди, которые используют стероиды, могут легче заразиться, а те, которые уже заразились и принимают стероиды, у них заболевание может с большей легкостью развиваться, потому что подавляется сила иммунной системы. Поэтому оно (заболевание. — Прим. ред.) может быстрее переходить из легкой степени в тяжелые”, — пояснил агентству специалист.

При этом врач добавил, что те, кто принимает стероидные препараты на постоянной основе для лечения каких-то хронических болезней, в том числе онкологических заболеваний, ни в коем случае не должны прекращать принимать лекарства.

Ранее сообщалось, что генеральный директор Всемирной организации здравоохранения Тедрос Адханом Гебрейесус назвал “научным прорывом” результаты клинических испытаний препарата дексаметазон. Согласно результатам проведенного в Оксфорде исследования, противовоспалительный препарат снижает риск смерти пациентов, подключенных к аппаратам ИВЛ, на 35%, среди пациентов, находящихся на кислородном лечении, — на 20%.15 мая 2020, 22:13Распространение коронавирусаТемпы распространения и летальность COVID-19 в России и Москве

Инфографика

Посмотреть

Результаты исследования британских медиков израильский специалист назвал обнадеживающими при лечении крайне тяжелых форм коронавируса. В таких случаях иммуноподавляющий эффект стероидных препаратов как раз может принести пользу.

“Логика у этого есть, потому что тяжелые формы COVID-19 опираются с точки зрения патофизиологии на то, что есть воспалительный процесс, вызванный самим вирусом, и реакция на него преувеличенная, приумноженная реакция иммунной системы организма. И эта вот умноженная реакция может привести к тому, что появляется недостаточность разных органов, начиная от дыхательной системы и всех остальных, поэтому больные умирают. Это в тяжелой форме COVID-19”, — рассказал врач.

В Институте пульмонологии, возглавляемом доктором Старобиным, стероиды при лечении тяжелых больных с COVID-19 не применялись, поскольку израильские врачи считают, что результаты британских медиков требуют дополнительных клинических подтверждений.

“Опять-таки, еще рано говорить, является это (исследование. — Прим. ред.) чем-то драматически хорошим для тяжелых заболеваний или просто так случайно получилось, потому что группа (испытуемых. — Прим. ред.) больных была небольшая относительно, но это, конечно, какой-то просвет”, — подытожил Старобин.

8 апреля 2020, 17:08Распространение коронавирусаСамые популярные мифы о новом коронавирусе

Инфографика

Посмотреть

Памятка Родителям – про синдром крупа у детей

Памятка Родителям – про синдром крупа у детей
(разработана специалистами ФГАУ «Национальный медицинский
исследовательский центр здоровья детей»)


У детей первых лет жизни ложный круп возникает довольно часто, поэтому родителям нужно иметь представление об этом особом заболевании. Своевременное распознавание симптомов крупа поможет быстрее справиться с этим состоянием.

Что такое ложный круп?

• Круп — это затруднение дыхания из-за сужения гортани. Чтобы почувствовать, где находится гортань, можно приложить руку к передней поверхности шеи и произнести любой звук гортань будет вибрировать под вашей рукой.
• Истинным крупом называется воспаление гортани при дифтерии, когда просвет гортани перекрывается плотными пленками. К счастью, благодаря массовой вакцинации во всем мире эта грозная тяжелая болезнь в наши дни встречается крайне редко.
• Ложный круп — состояние, при котором ребенку становится трудно дышать из-за отека и сужения дыхательных путей. Причина – вирусная инфекция, которая приводит к отечности слизистой оболочки не только в носоглотке, но и в гортани трахее. Чаще всего круп вызывает вирус парагриппа. Слизистая оболочка воспаляется под действием вируса, отекает, и хотя пленки, как при дифтерии, не образуются, результат выходит тот же — ребенку трудно дышать.
• Часть дыхательных путей в области гортани достаточно узкая, и если слизистая оболочка отекает, она может полностью перекрыть просвет гортани, и воздух не будет попадать в легкие. У детей до 5-6 лет дыхательные пути более узкие, чем у взрослых, поэтому и круп на фоне вирусной инфекции развивается обычно в первые годы жизни, не встречаясь у старших детей и взрослых.
Если у простуженного малыша кашель становится «лающим», а голос осипшим, вдох становится шумным и затрудненным, можно предполагать, что у него развивается синдром крупа.

Можно ли предотвратить ложный круп?

• Не все дети болеют крупом. Но один или два ложных крупа в младшем возрасте – это обычная ситуация, не вызывающая беспокойства в отношении будущего.
• Что предрасполагает к развитию крупа? Очевидно, есть дети с особенностями анатомии гортани, дыхательных путей, которые более склонны к этому заболеванию. Нередко кто-либо из родителей у таких малышей в детстве тоже болел крупом. С другой стороны, есть вирусы, которые чаще прочих вызывают круп. Поэтому встреча именно с этими возбудителями инфекций повышает вероятность развития ложного крупа.
• В большинстве случаев ложный круп развивается не более одного или двух раз за всю жизнь. Но есть дети, у которых почти каждое респираторное заболевание осложняется крупом.
• С возрастом вероятность развития крупа снижается, а после 6-7 лет это состояние обычно возникает лишь в особых случаях; у детей с пороками развития гортани и трахеи или у детей с аллергическими реакциями (отек гортани у них связан не с вирусной инфекцией, а с аллергией).

Как все начинается?
Обычно сначала появляются привычные симптомы острой респираторной инфекции, то есть насморк, кашель, возможно повышение температуры. Первые признаки близости ложного крупа возникают или усиливаются к вечеру и ранним утром: это нарастающий сухой «лающий» кашель и осипший голос. Затем вдох становится «шумным» — сначала только во время плача или беспокойства, то есть когда малыш глубже и быстрее дышит. Спустя время при отсутствии лечения эти симптомы сохраняются и в спокойном состоянии.
При крупе малышу трудно именно вдохнуть, то есть вдох получается шумным, с усилием, а выдох остается нормальным. Во время вдоха можно заметить, как втягивается внутрь ярёмная ямка (углубление в нижней части шеи между ключицами). Этот признак появляется только при выраженном отеке дыхательных путей и является поводом к незамедлительной помощи ребенку.

Что делать при ложном крупе?

• Итак, основные три признака развития ложного крупа у ребенка — это осиплость голоса, грубый «лающий» кашель (его ни с чем не спутаешь!) и шумное дыхание. У ребенка с вирусной инфекцией (с насморком) обычно эти симптомы появляются внезапно ночью или под утро.
• Если это случилось у вашего ребенка, прежде всего, нужно успокоить себя и ребенка, потому что при волнении, плаче мышцы гортани сжимаются, и дышать становится еще тяжелее.
• Вызовите «Скорую помощь»!
• Чтобы облегчить состояние, можно приложить холодное к передней поверхности шеи. Можно открыть окно. Может несколько помочь паровая ингаляция.
• Однако эти средства помогают не всем и, кроме того, процедура может потратить драгоценное время!
• Если вам уже приходилось встречаться с таким состоянием, скорее всего, у вас дома есть небулайзер, будесонид для ингаляций и четкая инструкция от педиатра о последовательности ваших действий.
• Если же это не так, и ситуация для вас новая, вызывайте бригаду скорой помощи, не тратьте время на наблюдение за ребенком.
• Обычно при крупе врач назначает специальные ингаляции гормональным препаратом. Пусть вас не пугает слово «гормональный», потому что этот препарат действует только местно — в дыхательных путях, устраняя воспаление, и никакое другое лекарство при ложном крупе не будет таким эффективным.
• В тяжелых случаях врач введет ребенку гормональный препарат (преднизолон или дексаметазон) внутримышечно. Не тревожьтесь по поводу побочных эффектов, потому что короткие курсы лечения гормональными препаратами безопасны, при этом в таких ситуациях они спасают жизнь!
• Если вам предлагают госпитализировать ребенка, не отказывайтесь, потому что после временного облегчения нарушения дыхания могу повториться!

Что если не круп?

Даже если вы опытный родитель, умеете справляться с ложным крупом у ваших детей, нужно помнить, что есть состояния, которые можно спутать с ложным крупом. К ним относится, например, воспаление надгортанника (хряща, который закрывает гортань при глотании). Эта болезнь называется эпиглоттитом: температура у ребенка поднимается обычно выше 39‘С, беспокоит боль в горле, с трудом открывается рот, появляется слюнотечение (проблемы с глотанием). В этом случае гормональные препараты не помогут. Ребенка нужно срочно госпитализировать, причем транспортировать его необходимо в присутствии медицинского персонала, в положении сидя, не причиняя никакого дискомфорта, чтобы уменьшить его волнение. При воспалении надгортанника ребенка кладут в больницу и лечат антибиотиками. Но эта болезнь встречается редко, а ложный круп вызывают вирусы, поэтому в подавляющем большинстве случаев антибиотиками круп лечить бессмысленно.






Толкын Батаева, терапевт: «Если раньше COVID-19 больше поражал нервную систему, то сейчас и желудочно-кишечный тракт»

По поводу медикаментозного лечения: многие в семейных чатах делятся схемой лечения. То есть, врачом было прописано индивидуальное лечение определенному пациенту, оно ему помогло, и он начинает делиться этой схемой с другими. Там, возможно, есть такие медикаментозные препараты как антикоагулянты, которые были показаны именно ему, а с антикоагулянтами нужно быть очень осторожными. Антикоагулянты — такие препараты, как ксалерто, ривароксабан, гепарин, они направлены на предотвращение коагуляции, соответственно побочное действие — кровотечение. Если есть язва желудка, геморрой, то может всё закровить, и потом очень сложно остановить кровотечение, потому что на фоне антикоагулянтов кровь не свертывается. Такие антикоагулянты, как кардиомагнил в профилактической дозировке 75, мы можем рекомендовать без анализов, учитывая хронические заболевания сердца, возраст и лишний вес. Но такие антикоагулянты, как ксалерто, назначаются только по показаниям и с учетом мониторинга. То же самое касается дексаметазона. Помните, одна врач начала рекомендовать дексаметазон и все принялись его колоть? А ведь он назначается при цитокиновом шторме, когда иммунная система сходит с ума, и это приходится подавлять гормонами. Это следует делать только в стационаре, только под контролем врачей, учитывая симптоматику.

Еще хочу добавить про внутривенные вливания. У нас любят внутривенно вливать аскорбинку с глюкозой. Но это то же самое, что выпить стакан воды. У нас же любят колоть в вену, а это риск тромбоза. Внутривенные вливания категорически нельзя проводить в домашних условиях. Разница между системой и таблетками — время действия. Если система действует в течение 5-10 минут, то таблетка — через 20-30 минут, эти минуты сыграют роль? Систему вводят в больницах, потому что там некогда ждать, а если ты сидишь дома, стабильный, переносишь в легкой степени болезнь, то зачем лежать под капельницей? Мы сейчас отходим от внутривенных вливаний.

— Постоянно появляется новая информация о ковиде, последних исследованиях, о вакцинах. Нужно ли Казахстану медицинское сообщество, единый ресурс, которые бы следили за последними научными исследованиями и давали врачам какие-то рекомендации?

— Сейчас это зарождается, например, есть medsupport, они не только поддерживают население, но и медиков, свободно отвечают на интересующие вопросы. Есть еще Ассоциация семейных врачей, у них есть телеграм-поддержка именно для медиков, поэтому врач, ищущий информацию, ее всегда найдет. Но у нас есть системная проблема: на врача в поликлинике приходится 3 000 человек, это столько же документации. Время приема в поликлинике — 20 минут, естественно, там всегда либо зависает система, либо еще что-то, график сбивается, пациент приходит, успевает только рассказать про свои жалобы, и время приема заканчивается. Врач не успевает создать коммуникативные доверительные отношения. Он смотрит в компьютер, пациент сам по себе, дается стандартное лечение, естественно, пациент не привержен ему. 70% успеха лечения в том, чтобы врач выслушал и создал доверительную связь, только тогда пациент будет исполнять рекомендации врача. Связи этой не произошло, и пациент ищет извне информацию, и, к сожалению, она не всегда правильная.

— Пандемия длится уже второй год, и хотелось бы поговорить о том, как справляться с перегоранием у врачей, какая реабилитация нужна?

— В первую очередь, должна быть поддержка государства. Почему возникает выгорание именно у врачей поликлиники? Потому что низкая оплата труда, она несоизмерима с нагрузкой, плюс информационный поток. Помимо того, что мы боремся с заболеванием пациента, мы еще должны его убедить в именно этом лечении, нужно доказать что ты, врач, прав.

При этом мы, медики, должны сами следовать своим рекомендациям: подключать физическую нагрузку, отвлекаться от работы, что-то читать. Конечно, мои коллеги скажут: когда мы это будем делать, я на приёме с 8 до 8, а дома у меня семья. Но нужно находить для себя время, потому что перегоревший врач — это нелеченое население. Он не будет заинтересован в лечении, он просто будет выполнять свою работу чисто механически.

От дексаметазона до молнупиравира. О новых и старых лекарствах для лечения COVID-19

Вот назначение сотруднику Vласти из платного медцентра. Он был вакцинирован еще весной, но заболел в начале осени, переносил болезнь достаточно легко, она не перешла в пневмонию, была высокая температура, которая легко сбивалась. При этом у него нет хронических заболеваний. Врач ему назначил: фавиковид, за который он заплатил около 50 тысяч тенге, дексаметазон, ксарелто, нексиум и верошпирон.

Анжела: Это препараты уже немного другого уровня. Начну про фавиковид — это фавипиравир. Препарат очень интересный, он впервые был изобретен в Японии, причем там он уже давно не используется, потому что не оправдал ожиданий. В России в него решили вдохнуть новую жизнь и начали им лечить ковид. Но он оказался неэффективен против коронавирусной инфекции. Стоит очень дорого и никак не поможет.

Что касается дексаметазона: этот препарат прекрасный, замечательный, он спасает жизни. Но здесь очень важна оговорка: когда. Это глобально важно, потому что если вы молодой человек, если у вас нет хронических болезней, если вы привиты, мы ожидаем, что ваш ковид протечет легко. Конечно, есть исключения, есть мизерный процент среди молодого поколения, который даже при вакцинации может заболеть тяжело. Если вы молоды и ваш ковид протекает легко, практически ничего принимать не надо, можно: ибупрофен, парацетамол, витамины. Ничего не имею против витаминов, если это не токсическая доза. Но дексаметазон нужно принимать, если ваше состояние переходит в среднюю или средне тяжелую степень тяжести. Дексаметазон — это гормон, который снижает функцию вашего иммунного ответа, то есть он не дает развиваться цитокиновому шторму, он улучшает сатурацию. Если стабильно сатурация ниже 94-93%, появляется одышка, то тогда надо начинать принимать дексаметазон. Есть такие случаи, когда человек паникует: у меня температура 37,2, начинает принимать дексаметазон, и состояние ухудшается. И в этот момент уже невозможно сказать, наступило ли это ухудшение, потому что это ковид так повлиял или же дексаметазон не дал развиться нормальному иммунному ответу, и всё пошло по накатанной. Поэтому дексаметазон стоит принимать только в больнице. Препарат непростой, он повышает уровень сахара в крови, давление. Если представить, то чаще всего тяжело болеют люди с давлением, с диабетом, то нужен контроль всех жизненно важных функций организма, а дома это обеспечить нереально. Дексаметазон дома принимать не надо.

Асель Мусабекова: Я хочу рассказать одну историю, которая повергла меня в шок. Я читала врачам семинары по лечению ковида. У меня был синдром самозванца, потому что я доктор, но не врач, я ученый. Группе медиков я рассказывала о том, что происходит, почему лучше всего дексаметазон помогает пациентам на ИВЛ, что лучше начинать его прием, только когда уже нужен кислород. И вот я говорю о том, что антивирусные надо принимать только в начале, кортикостероиды только во второй части в тяжелом состоянии, и тут меня перебивает пожилой врач и говорит: «Вы вообще абсолютно не практик, кто вы такая, у меня 30 лет опыта работы, и я дексаметазон сразу применяю, потому что мы теряем время. Я вот своей семимесячной внучке каждый раз, когда у нее поднимается температура, сразу ставлю укольчик дексаметазона». Семимесячной внучке! Этот случай мне помог бороться с синдромом самозванца. Потому что я понимаю, что это катастрофа. Вспомните, как использовалось это лекарство в нашей стране прошлым летом! Дексаметазона не хватало тем больным, которым он на самом деле нужен, а это люди с аутоиммунными заболеваниями. И огромное количество казахстанцев покупало его на всякий случай — даже не болея, не имея никаких симптомов. Нам в medsupport присылали фотографии результата домашних кустарных инъекций дексаметазона — результате были страшные, кошмарные абсцессы, приходилось откачивать гной. То, как у нас сейчас население относится к подобного рода лекарствам, это ужас. И мы должны понимать, что у каждого лекарства, а особенно у такого серьезного, как гормональные средства, кортикостероиды, есть огромное количество побочных действий. Такие лекарства нужно получать только по назначению врача. А если вы видите, что врач их назначил, а у вас легкая форма ковида, нет одышки и вы понимаете, что логически это показание неверно, бегите от этого врача. Желательно ему даже об этом сказать и прислать ему ссылку на наш подкаст, пусть послушает и образуется.

Анжела: Ксарелто тоже стал очень популярным. Если дексаметазон все-таки колют, но, к примеру, пару инъекций сделали, а потом передумали, потому что температура упала, то ксарелто занимает почетное место, всего его пьют, пьют месяцами, чтобы разжижить кровь, чтобы тромбы не образовывались. На самом деле с побочными эффектами ксарелто я в своей практике встречаюсь чаще, чем с последствиями приема дексаметазона. В основном это маточные кровотечения у женщин, особенно во время месячных. Был один тяжелый случай, у человека оказалась язва желудка, было очень тяжелое кровотечение на фоне приема ксарелто, там уже никакой ковид особой роли не играл, человек был госпитализирован в приагональном состоянии. Ксарелто — это антикоагулянт, препарат, который, грубо говоря, разжижает кровь. Действительно, антикоагулянты используются при ковиде, потому что ковид — это не просто горло запершило, пневмония и т.д, это еще и острый воспалительный процесс, то есть, именно во время ковида мы видим повышение острофазовых белков, таких, как ферритин, D-димер.

Ингаляционные кортикостероиды при астме | Michigan Medicine

Информация об этом лекарстве

Что самое важное, что вам нужно знать о своих лекарствах?

Убедитесь, что вы знаете о каждом из принимаемых вами лекарств. Это включает в себя, почему вы принимаете его, как принимать, чего вы можете ожидать во время приема, а также любые предупреждения о лекарстве.

Информация, представленная здесь, носит общий характер. Поэтому обязательно прочтите информацию, прилагаемую к вашему лекарству.Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения, поговорите со своим фармацевтом или врачом.

Почему при астме используются ингаляционные кортикостероиды?

Для помощи используются ингаляционные кортикостероиды:

  • Вы дышите лучше.
  • Профилактика и облегчение симптомов астмы.
  • Уменьшает приступы астмы.

Эти лекарства обычно используются для лечения астмы. Они хорошо работают и считаются очень безопасными. Они являются предпочтительными лекарствами для долгосрочного контроля астмы.Существуют и другие типы контролирующих лекарств.

Какие два типа лекарств от астмы?

Лекарства от астмы делятся на две группы.

  • Лекарственные средства длительного (контрольного) действия используются каждый день. Они могут уменьшить количество симптомов астмы и помочь предотвратить приступы астмы.
  • Лекарства быстрого действия помогают лучше дышать во время приступа астмы. Вы используете их только тогда, когда вам это нужно.

Большинство лекарств от астмы вдыхаются.Эти типы лекарств попадают прямо в дыхательные пути.

Какие примеры ингаляционных кортикостероидов при астме?

Вот несколько примеров ингаляционных кортикостероидов. Для каждого элемента в списке сначала идет общее название, за которым следуют любые торговые марки.

  • беклометазон (QVAR)
  • будесонид (Pulmicort)
  • флутиказон (Flovent)
  • мометазон (Asmanex Twisthaler)

Это не полный список этих лекарств.

Как действуют ингаляционные кортикостероиды при астме?

Ингаляционные кортикостероиды уменьшают воспаление и слизь в дыхательных путях, по которым воздух попадает в легкие. Так вам будет легче дышать.

А побочные эффекты?

У вас может появиться боль во рту или горле или ваш голос может стать хриплым при использовании ингаляционных кортикостероидов. Вы также можете получить грибковую инфекцию во рту (молочницу).

Общая информация о побочных эффектах

Все лекарства могут вызывать побочные эффекты.У многих людей нет побочных эффектов. А незначительные побочные эффекты иногда проходят через некоторое время.

Но иногда побочные эффекты могут быть проблемой или серьезными.

Если у вас возникли проблемы с побочными эффектами, поговорите со своим врачом. Он или она может снизить вашу дозу или перейти на другое лекарство.

Всегда удостоверьтесь, что у вас есть конкретная информация о лекарствах, которые вы принимаете. Полный список побочных эффектов можно найти в информации, прилагаемой к лекарству, которое вы принимаете.Если у вас есть вопросы, поговорите со своим фармацевтом или врачом.

Меры предосторожности в отношении ингаляционных кортикостероидов при астме

Меры предосторожности в отношении ингаляционных кортикостероидов при астме включают следующее:

  • Чтобы контролирующие лекарственные средства работали, вам необходимо принимать их каждый день.
  • Контроллерные лекарства не помогают сразу при приступе астмы. Они действуют слишком медленно.
  • Всегда полощите рот после использования ингалятора кортикостероидов.Это поможет избежать молочницы – грибковой инфекции во рту.

Предупреждения для всех лекарств

  • Аллергические реакции: Все лекарства могут вызывать реакцию. Иногда это может быть чрезвычайной ситуацией. Прежде чем принимать какое-либо новое лекарство, сообщите врачу или фармацевту о любых аллергических реакциях, которые у вас были в прошлом.
  • Взаимодействие с лекарствами: Иногда одно лекарство может мешать эффективному действию другого лекарства.Или вы можете получить неожиданный побочный эффект. Лекарства также могут взаимодействовать с некоторыми продуктами или напитками, такими как грейпфрутовый сок и алкоголь. Некоторые взаимодействия могут быть опасными.
  • Вред для нерожденных младенцев и новорожденных: Если вы беременны, пытаетесь забеременеть или кормите грудью, спросите своего врача или фармацевта, могут ли какие-либо лекарства, которые вы принимаете, нанести вред вашему ребенку.
  • Другие проблемы со здоровьем: Прежде чем принимать лекарство, убедитесь, что ваш врач или фармацевт знает обо всех ваших проблемах со здоровьем.Другие проблемы со здоровьем могут повлиять на ваше лекарство. Или лекарство от одной проблемы со здоровьем может повлиять на другую проблему со здоровьем.

Всегда сообщайте своему врачу или фармацевту обо всех лекарствах, которые вы принимаете. Сюда входят лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, витамины, травы и добавки. Эта информация поможет предотвратить серьезные проблемы.

Всегда удостоверьтесь, что у вас есть конкретная информация о лекарствах, которые вы принимаете. Полный список предупреждений можно найти в информации, прилагаемой к лекарству, которое вы принимаете.Если у вас есть вопросы, поговорите со своим фармацевтом или врачом.

Связанные темы

Ингаляционные кортикостероиды: быстрый обзор доказательств для лечения или профилактики COVID-19

22 июня 2020

Лаура С. Армитидж и Рэйчел Бреттелл

От имени Оксфордской группы службы доказательств COVID-19
Центр доказательной медицины, Наффилд Департамент первичной медико-санитарной помощи
Оксфордский университет

Для корреспонденции: лаура[email protected]


ВЕРДИКТ
Целью этого обзора является синтез текущей литературы о роли ингаляционных кортикостероидов в сдерживании течения или тяжести заболевания COVID-19. Было показано, что вдыхаемый циклесонид подавляет репликацию SARS-CoV-2 в культивируемых клетках, и предполагается, что он проявляет противовирусную активность прямого действия в дополнение к своей внутренней противовоспалительной функции. Таким образом, ингаляционный циклесонид был предложен в качестве лекарственного средства-кандидата для лечения пациентов, страдающих Covid19.Однако необходимы дальнейшие исследования in vitro, чтобы выяснить, можно ли воспроизвести это открытие. Кроме того, на момент написания не было никаких клинических испытаний или наблюдательных исследований, посвященных использованию ICS при COVID-19. Потребуются клинические испытания, чтобы установить, можно ли использовать эти препараты для лечения этого заболевания.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА
Этот быстрый обзор изложен в

  1. Изучите возможный механизм действия любого эффекта терапии ингаляционными кортикостероидами на течение или тяжесть COVID-19.
  2. Синтезировать любые соответствующие доказательства принципиальных данных о влиянии терапии ингаляционными кортикостероидами на COVID-19 или инфекцию.
  3. Синтезировать любые соответствующие доступные клинические данные, включая данные наблюдений и клинические испытания, изучающие острое введение ингаляционных кортикостероидов во время COVID-19

С момента выявления вируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) в 2003 году роль стероидной терапии в лечении острых респираторных заболеваний обсуждалась.Системное введение стероидов доминировало в научной литературе, причем недавно было показано, что системный дексаметазон снижает риск смерти от COVID-19. 1 Наряду с этим было рассмотрено, следует ли людям с астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) продолжать принимать свои обычные ингаляционные кортикостероидные препараты во время пандемии COVID-19. Однако информация об использовании ингаляционных кортикостероидов для лечения COVID-19 или их влиянии на вирус SARS-CoV-2 ограничена.Патогенез SARS включает высвобождение провоспалительных цитокинов иммунными клетками, называемыми макрофагами, в альвеолах легких. 2 Стероиды подавляют адгезию и действие цитокинов, и было высказано предположение, что за счет такого замедления иммунного ответа ингаляционные кортикостероиды могут предотвратить развитие острого респираторного дистресс-синдрома. 2 Мы провели быстрый обзор литературы, чтобы усвоить современные научные данные по этой теме.

НОВЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА
Мы провели поиск в Medline, Google Scholar и MedRxive 6 мая 2020 года на предмет исследований, которые включали термины для ингаляционных кортикостероидов, COVID-19 и других связанных острых коронавирусных инфекций дыхательных путей (стратегия поиска приведена ниже).Цитирования Google Scholar проверялись до тех пор, пока не было 5 последовательных страниц с цитированием без соответствующих результатов, то есть всего было проверено 250 цитат. После удаления дубликатов наш комбинированный поиск по базе данных дал 289 ссылок. После проверки по заголовку и аннотации 29 были сочтены подходящими, и мы смогли получить полные тексты статей для всех, кроме одной, так как это не было доступно в Интернете, и мы не смогли установить контакт с авторами. 3 Еще 21 цитата была выявлена ​​в результате ручного поиска цитирований соответствующих статей и систематических обзоров и их полных текстовых статей.Полнотекстовые статьи были собраны для 49 цитирований и проверены обоими рецензентами; Право на включение были признаны 4 статьи. 4–7 Они включали 3 исследования in vitro и 1 серию случаев. Три статьи были опубликованы в виде препринтов, 4,5,7 без рецензирования и 1 рецензировалась. 6

Исследования in vitro
Jeon et al проверили около 3000 одобренных FDA лекарств из библиотеки лекарств против SARS-CoV, чтобы определить противовирусные препараты-кандидаты для терапевтической разработки. 7 Авторы выбрали библиотеку препаратов SARS-CoV из-за высокой степени сходства между вирусами SARS-CoV и SARS-CoV-2, предполагая, что препараты, проявляющие противовирусную активность против SARS-CoV, вероятно, будут демонстрировать аналогичную степень противовирусного воздействия. активность против SARS-CoV-2. Авторы отобрали 35 препаратов для дальнейшего скрининга, а также 13 дополнительных препаратов, которые были включены на основании рекомендаций специалистов-инфекционистов. Лекарства были проверены против SARS-CoV-2 путем добавления каждого лекарства к клеткам млекопитающих, которые обычно используются для вирусологических исследований (клетки Vero), а затем инфицирования клеток вирусом.Зараженные клетки оценивали через 24 часа после заражения с использованием иммунофлуоресцентного анализа с использованием антител, специфичных к вирусному белку N SARS-CoV-2. Эффективность лекарственного средства измеряли с использованием полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ). Это указывает на то, сколько лекарственного средства необходимо для подавления биологического процесса наполовину, таким образом обеспечивая меру эффективности лекарственного средства-антагониста в исследованиях. 8 Авторы сравнили лекарственную эффективность циклесонида, ингаляционного кортикостероидного препарата, используемого для лечения астмы и аллергического ринита, с лекарственной эффективностью хлорохина, лопинавира и ремдесивира в качестве препаратов сравнения.Они обнаружили, что циклезонид имел IC 50 4,33 мкМ, что было намного ниже, чем у хлорохина (9,12 мкМ), лопинавира (7,28 мкМ) и ремдесивира (11,41 мкМ). Поэтому авторы предположили, что циклезонид проявляет противовирусную активность прямого действия в дополнение к своей внутренней противовоспалительной функции.

Мацуяма и др. Также провели скрининг лекарств из химической библиотеки, и циклесонид, флутиказон и мометазона фуроат (все ингаляционные кортикостероиды) были включены в список проверенных лекарств. 4 В этом случае цитопатический эффект, вызванный инфекцией БВРС-КоВ, измеряли для оценки репликации вируса, когда клетки обрабатывали этими четырьмя стероидными соединениями. Циклезонид обеспечивает выживаемость клеток> 95%, проявляет низкую цитотоксичность и приводит к сильному подавлению репликации вируса. Их авторы исследовали противовирусные эффекты стероидов против других респираторных вирусов, включая HCoV-229E (одна из причин простуды) и SARS-CoV. Циклесонид и мометазон подавляли репликацию этих вирусов.Авторы стремились исследовать вирусную мишень, проведя 11 последовательных пассажей БВРС-КоВ в присутствии 40 мкМ циклесонида или 40 мкМ мометазона. Был получен мутантный вирус, у которого развилась устойчивость к циклезониду. Секвенирование следующего поколения выявило аминокислотную замену в неструктурном белке (NSP-15), эндорибонуклеазе, в мутантном вирусе. Рекомбинантный вирус, содержащий эту аминокислотную замену, преодолел противовирусное действие циклесонида. Авторы пришли к выводу, что NSP15 является молекулярной мишенью циклезонида.Авторы также заметили, что мутантный вирус все еще подавлялся мометазоном, предполагая, что противовирусная мишень мометазона отличается от цели циклесонида.

Yamaya et al. Провели дополнительное исследование in vitro. 6 Они получили эпителиальные клетки носа человека и эпителиальные клетки трахеи человека от 50 пациентов с хроническим риносинуситом, перенесших эндоскопическую операцию. Исследователи заразили эти клетки коронавирусом 229E (HCoV-229E) и изучили вирусные титры и уровни нескольких воспалительных цитокинов, вызванных инфекцией, через 24, 48, 72 и 120 часов после заражения.Клетки были предварительно обработаны одним из следующих препаратов или комбинаций лекарственных средств: (i) гликопирроний (мускариновый антагонист длительного действия) только, (ii) только формотерол (бета-агонист длительного действия), (ii) гликопирроний с формотеролом и будесонидом ( GFB) или (vi) будесонид (ингаляционный кортикостероид) отдельно. Результаты показали, что обработки (i), (ii) и (iii) снижали титр вируса и экспрессию вирусной РНК, но лечение одним будесонидом (iv) не снижало титры вируса или уровни РНК.Клетки, предварительно обработанные обработками i, ii и iii, также были менее восприимчивы к вирусной инфекции. Предварительная обработка будесонидом действительно снижала вызванную инфекцией секрецию воспалительных цитокинов IL-6, IL-8, IFN-β, IFN-λ 1 и IFN-γ. Концентрации IL-6 и IL-8 были ниже в клетках, обработанных GFB, чем в клетках, обработанных одним будесонидом.

Клинические исследования
Ивабучи и др. Представляют истории болезни трех пациентов, госпитализированных в больницу в Китае, которые были положительными на вирус SARS-CoV-2 и у которых во время пребывания у них было клиническое ухудшение. 5 У всех трех пациентов была плохая оксигенация и результаты КТ, и их лечили ингаляционным циклесонидом на протяжении всего периода их госпитализации. Авторы описывают степень тяжести заболевания у этих трех пациентов как от легкой до средней стадии. Случай 1 был госпитализирован на 8-й день от появления симптомов. На 11-й день пациенту была начата кислородная терапия и лопинавир / ритонавир. На 16-й день терапия лопинавиром / ритонавиром была прекращена из-за диареи и повреждения печени, а назогастральное (НГ) кормление было начато из-за плохого аппетита.На 17 день начали принимать циклезонид по 200 мкг дважды в день. На 19 день у пациента повысилась температура, оксигенация и аппетит улучшились, так что оксигенотерапия и кормление NG были прекращены. Никаких данных о результатах пациента после этого момента не предоставлено, но пациент был выписан из больницы на 25-й день. Случай 2 начал назальный кислород на 14-й день с момента появления симптомов, а затем 200 мкг циклесонида два раза в день, начиная с 15-го дня. 17 октября была прекращена кислородная терапия и улучшилась переносимость физических нагрузок.На 27 день суточная доза циклезонида для пациента была увеличена до 1200 мкг / день в три приема. Никаких данных о результатах лечения пациента после этого момента не предоставлено, но пациент был выписан из больницы на 37-й день. Случай 3 начал прием кислорода и ингаляции циклесонида (200 мкг дважды в день) на 16-й день от появления симптомов и на 28-й день. доза была увеличена до 1200 мкг / сут в три приема. Данных о результатах у пациента после 28-го дня нет, но пациент был выписан из больницы на 37-й день.Авторы продолжают обсуждать, что циклесонид для ингаляций считается безопасным лекарством, которое легко и недорого вводить. Они рекомендуют частое введение высоких доз и глубокие ингаляции, чтобы обеспечить попадание достаточного количества препарата в альвеолы, и лечение в течение 14 дней или более, чтобы избежать реактивации остаточного вируса и появления устойчивого вируса. Они признают малочисленность и наблюдательный характер этих трех случаев и предполагают, что необходимы дальнейшие более масштабные исследования. К интерпретации этих случаев следует относиться с осторожностью, поскольку авторы не сообщают, были ли дополнительные пациенты, получавшие ингаляционный циклесонид, у которых не было благоприятных исходов.

ВЫВОДЫ

  • Мы определили три исследования, в которых изучали противовирусный потенциал ингаляционных кортикостероидов циклесонида.
  • В одном исследовании изучали противовирусный потенциал циклесонида против вируса SARS-CoV-2 in vitro, в одном – против вирусов MERS-CoV, HCoV-229E и SARS-CoV in vitro, а в одном – трех пациентов, госпитализированных с COVID-19, получавших ингаляционный циклесонид.
  • Оба исследования in vitro показали, что циклезонид обладает противовирусными свойствами против этих респираторных вирусов, и клиническое исследование показало благоприятные результаты у трех представленных пациентов, однако к этим клиническим результатам следует относиться с осторожностью.
  • Ожидается, что вдыхаемый циклесонид уменьшит репликацию вирусов и легочное воспаление, обладая при этом более низким иммуносупрессивным действием по сравнению с систематическими кортикостероидами.
  • Единственное исследование in vitro, в котором изучали противовирусный потенциал будесонида, не выявило снижения репликации вируса в клетках, обработанных будесонидом, и никакого снижения высвобождения воспалительных цитокинов.
  • Требуются дополнительные данные как in vitro, так и in vivo, чтобы помочь решить, можно ли использовать ингаляционные кортикостероиды для лечения пневмонии COVID-19; на момент написания в настоящее время ведется одно исследование, посвященное изучению безопасности и эффективности ингаляционного циклесонида для лечения COVID-19 в США, и еще три исследования, которые должны быть набраны (по одному в Швеции, Канаде и Южной Корее). 9

Заявление об ограничении ответственности : статья не рецензировалась; он не должен заменять индивидуальное клиническое суждение, и следует проверять цитируемые источники. Мнения, выраженные в этом комментарии, отражают точку зрения авторов, а не обязательно точку зрения принимающего учреждения, NHS, NIHR или Департамента здравоохранения и социального обеспечения. Взгляды не заменяют профессиональные медицинские консультации.

АВТОРЫ
Д-р Лаура Армитаж – врач общей практики и клинический исследователь, базирующаяся в Департаменте первичной медико-санитарной помощи Наффилда Оксфордского университета.
Д-р Рэйчел Бреттелл – врач общей практики и почетный клинический исследователь Департамента первичной медико-санитарной помощи Наффилда Оксфордского университета.

БЛАГОДАРНОСТИ
Мы хотели бы поблагодарить Ниа Робертс, специалиста по медицинской информации Бодлианской библиотеки Оксфордского университета за ее помощь в разработке стратегии поиска для поиска в базе данных.

УСЛОВИЯ ПОИСКА

Подгруппа Используемые расширенные поисковые запросы
Коронавирус и родственные инфекции коронавирусные инфекции, тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус, коронавирус, 2019nCoV, коронавирус Ухань, тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2, 2019-nCoV, WN-CoV, nCoV, SARS-CoV-2, HCoV-19, новый коронавирус, вирусная пневмония, MERS, ближневосточный респираторный синдром Коронавирус, вирус SARS
Кортикостероиды ингаляционные противоастматические средства, ингаляционные кортикостероиды, ICS, беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат, циклесонид, флунизолид

ССЫЛКИ

  1. Обнаружен первый препарат для снижения смертности госпитализированных пациентов с респираторными осложнениями COVID-19.https://www.nihr.ac.uk/news/first-drug-to-reduce-mortality-in-hospitalised-patients-with-respiratory-complications-of-covid-19-found/25061. Опубликовано 2020 г. Проверено 18 июня 2020 г.
  2. Pyrc K, Berkhout B, van der Hoek L. Противовирусные стратегии против коронавируса человека. Инфекционное расстройство – Наркотики нацелены . 2007; (7): 59-66.
  3. Rothuizen LE, Livio F, Buclin T. [Лекарства, усугубляющие течение COVID-19: правда?]. Рев Мед Свисс . 2020; 16 (№ 691-2): 852-854.
  4. Мацуяма С., Кавасе М., Нао Н. и др.Ингаляционный кортикостероид циклесонид блокирует репликацию РНК коронавируса, воздействуя на вирусный NSP15. bioRxiv . Январь 2020: 2020.03.11.987016. DOI: 10.1101 / 2020.03.11.987016
  5. Iwabuchi K, Yoshie K, Kurakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Терапевтический потенциал ингаляции циклесонида при пневмонии COVID-19: отчет о трех случаях. J Заразить Chemother . 2020; 26 (6): 625-632. DOI: 10.1016 / j.jiac.2020.04.007
  6. Ямая М., Нисимура Х, Дэн Х и др. Ингибирующие эффекты гликопиррония, формотерола и будесонида на репликацию коронавируса HCoV-229E и продукцию цитокинов первичными культурами эпителиальных клеток носа и трахеи человека. Респир Расследование . 2020; 58 (3): 155-168. DOI: 10.1016 / j.resinv.2019.12.005
  7. Чон С., Ко М., Ли Дж. И др. Выявление кандидатов в противовирусные препараты против SARS-CoV-2 из препаратов, одобренных FDA. Противомикробные агенты Chemother . Май 2020 г .: AAC.00819-20. DOI: 10.1128 / AAC.00819-20
  8. Aykul S, Martinez-Hackert E. Определение полумаксимальной ингибирующей концентрации с использованием анализа взаимодействия белков на основе биосенсора. Анальная биохимия . 2016; 508: 97-103. DOI: 10.1016 / j.ab.2016.06.025
  9. Поиск: циклезонид | COVID – Список результатов – ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=Ciclesonide&cntry=&state=&city=&dist. По состоянию на 18 июня 2020 г.

Ингаляционные кортикостероиды: влияние на сосудистую сеть дыхательных путей при бронхиальной астме

Реферат

Ингаляционные кортикостероиды подавляют воспаление дыхательных путей и компоненты ремоделирования дыхательных путей при бронхиальной астме.В трахеобронхиальной сосудистой сети (дыхательных путях) они включают ингибирование воспалительной гиперперфузии, повышенную проницаемость микрососудов, образование отека слизистой оболочки и образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез).

В настоящее время известно, что кортикостероиды оказывают влияние на сосудистую сеть дыхательных путей посредством геномных и негеномных механизмов. Геномные действия включают регуляцию целевых генов и подавление большинства сосудистых элементов воспаления и ангиогенеза в дыхательных путях.Напротив, негеномные действия опосредуются быстрыми клеточными механизмами и вызывают временное сужение сосудов в дыхательных путях, тем самым обращая вспять воспалительную гиперперфузию.

Сосудистое действие кортикостероидов способствует контролю клинических симптомов астмы, прежде всего, за счет влияния на калибр дыхательных путей на периферии легких и гиперреактивность дыхательных путей.

В этой обзорной статье рассматриваются последние достижения в понимании клеточных механизмов и клинических последствий взаимодействия ингаляционных кортикостероидов и сосудистой сети дыхательных путей при астме.

Воспаление дыхательных путей – центральный признак бронхиальной астмы. Помимо инфильтрации воспалительных клеток в стенке бронхов 1, гистологический анализ образцов эндобронхиальной биопсии и новые методы измерения кровотока выявили заметные изменения трахеобронхиальной (дыхательной) сосудистой сети у пациентов с астмой. Основные структурные и функциональные изменения, связанные с циркуляцией дыхательных путей, включают пролиферацию кровеносных сосудов (ангиогенез) 2–4, усиление кровотока 5, 6, повышенную проницаемость микрососудов 7, 8 и образование отека в стенке дыхательных путей 9.Эти сосудистые компоненты, по-видимому, имеют важное клиническое значение из-за их корреляции с тяжестью астмы, включая ограничение воздушного потока 10–13 и гиперчувствительность бронхов 7, 11, 14–18. Недавние успехи в понимании клеточных механизмов, ответственных за эти сосудистые аномалии, могут в конечном итоге привести к новым терапевтическим подходам к лечению астмы.

С 1949 года, когда Hench et al. 19 опубликовал свои данные о кортизоне, вызывающем резкое улучшение состояния пациентов с ревматоидным артритом, кортикостероиды стали наиболее мощными противовоспалительными средствами в фармакотерапии различных хронических воспалительных заболеваний, включая астму 20.Воспалительный процесс при астме включает повышенную экспрессию различных провоспалительных хемокинов, цитокинов, факторов роста, липидных медиаторов, молекул адгезии, ферментов и рецепторов тех же медиаторов воспаления 21. Кортикостероиды являются наиболее эффективными лекарствами для подавления воспаления дыхательных путей, главным образом за счет подавления провоспалительных белков 22, 23. Вдобавок кортикостероиды, по-видимому, обращают вспять компоненты структурных изменений, вызванных астмой (ремоделирование дыхательных путей), включая повышенную васкуляризацию бронхиальной стенки 24.

Противовоспалительное действие кортикостероидов проявляется со значительной задержкой (в течение нескольких часов или дней) из-за нескольких этапов клеточных действий, необходимых для изменения экспрессии белка. Однако сейчас накапливаются доказательства быстрого действия кортикостероидов 25, 26 и существования мембраносвязанных стероидных рецепторов, которые могут опосредовать эти быстрые действия 27, 28. Быстрые эффекты кортикостероидов также были продемонстрированы в сосудистой сети дыхательных путей в последние годы 29 , 30.Эти «неклассические» действия могут способствовать противовоспалительному эффекту кортикостероидов; однако лежащие в основе клеточные механизмы явно несовместимы с транскрипционно-опосредованными (геномными) действиями.

Здесь авторы предоставляют обзор быстро расширяющейся информации о: 1) молекулярных основах геномного и негеномного действия кортикостероидов; 2) сосудистые проявления астмы; и 3) взаимодействия кортикостероидов и кровеносных сосудов дыхательных путей, посредством которых воспалительные изменения сосудистой сети дыхательных путей могут быть обращены вспять у пациентов с астмой.

ГЕНОМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ

Ингаляционные кортикостероиды подавляют воспаление дыхательных путей, которое отвечает за связанные с астмой изменения сосудистой сети дыхательных путей. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов обусловлены активацией или репрессией генов-мишеней, участвующих в воспалительном процессе (рис. 1⇓). Эти геномные действия опосредуются внутриклеточными рецепторами (глюкокортикоидными рецепторами; GR), которые в конечном итоге изменяют транскрипцию посредством прямого связывания ДНК 31 или инактивации фактора транскрипции 32.Поскольку геномные механизмы требуют дополнительных этапов, таких как синтез, сортировка, модификация и внутриклеточный транспорт белка, противовоспалительные эффекты кортикостероидов проявляются по крайней мере в течение нескольких часов.

Рис. 1—

Принципиальная схема комплексного клеточного действия кортикостероидов. Геномные действия опосредуются цитоплазматическими рецепторами, которые в конечном итоге изменяют транскрипцию посредством A) прямого связывания ДНК или B) инактивации фактора транскрипции. Напротив, негеномные действия опосредуются C) мембраносвязанными или D) цитоплазматическими рецепторами или E) неспецифическими взаимодействиями с клеточной мембраной.cGR: цитоплазматический глюкокортикоидный рецептор; mGR: мембранный рецептор глюкокортикоидов; LBD: лиганд-связывающий домен; DBD: ДНК-связывающий домен; Hsp90: белок теплового шока 90; RE: элемент ответа; NF-κB: ядерный фактор-κB; AP-1: активирующий белок-1.

Активация гена прямым связыванием ДНК (трансактивация)

Согласно классической модели действия стероидных гормонов, липофильные молекулы кортикостероидов легко пересекают липидный бислой клеточной мембраны, чтобы проникать в клетку и связываться со специфическими рецепторами 33.После связывания кортикостероидов и диссоциации двух субъединиц белка теплового шока 90 (hsp90), которые действуют как молекулярный шаперон, активированные GR перемещаются в ядро ​​и связываются с палиндромными последовательностями ДНК (элементами ответа) в промоторных областях генов-мишеней. . В зависимости от положительной или отрицательной активности регуляторных элементов связывание рецепторного комплекса, активируемого лигандом, может усиливать или подавлять транскрипцию гена и, таким образом, синтез белка. Кортикостероиды увеличивают транскрипцию некоторых противовоспалительных генов за счет прямого связывания ДНК; однако этот механизм, по-видимому, играет второстепенную роль в подавлении воспаления.Например, сообщалось, что кортикостероиды эффективно подавляют воспаление у мышей с дефектным GR, который не может связывать ДНК 34. Недавно было высказано предположение, что трансактивация ответственна за некоторые побочные эффекты ( например, индукция диабета, атрофия кожи), вызванные кортикостероиды 35.

Репрессия гена за счет перекрестного взаимодействия белок-белок (трансрепрессия)

Транскрипция активируется для множества воспалительных генов, которые играют центральную роль в воспалении дыхательных путей, ассоциированном с астмой 21.Повышенная транскрипция индуцируется провоспалительными факторами транскрипции, такими как ядерный фактор-κB 36 и активирующий белок-1 37. Для подавления воспаления GR, активируемый лигандом, напрямую связывается с провоспалительными факторами транскрипции и вмешивается в их функции 32. Инактивация фактора транскрипции приводит к снижению транскрипции и синтеза воспалительных белков, тем самым нарушая воспалительный процесс. В настоящее время трансрепрессия считается основным механизмом, с помощью которого кортикостероиды подавляют воспаление дыхательных путей при астме.В поисках новых противовоспалительных препаратов со сниженным риском побочных эффектов, вызванных трансактивацией, несколько соединений, избирательно трансрепрессирующих их, проходят клинические исследования 38.

Посттранскрипционная регуляция экспрессии генов

Посттранскрипционные механизмы регулируют стабильность мРНК и трансляцию многих провоспалительных генов, участвующих в патофизиологии астмы 39. В отличие от основных путей, активируемых в ответ на воспалительные клеточные стимулы для стабилизации мРНК ( e.г. p38 митоген-активированная протеинкиназа 40), было показано, что кортикостероиды увеличивают деградацию мРНК и, таким образом, блокируют продукцию нескольких провоспалительных цитокинов и других белков. Фактически, стероидные гормоны были одной из первых молекул, способных подавлять экспрессию генов за счет увеличения скорости распада мРНК. С тех пор было показано, что все большее количество генов ингибируется кортикостероидами посредством посттранскрипционного механизма 41. Однако клинические последствия действия кортикостероидов на стабильность мРНК при астме не выяснены 42.

БЫСТРЫЕ НЕГЕНОМНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ

Хотя основные противовоспалительные эффекты кортикостероидов обусловлены механизмами транскрипции, растет количество доказательств того, что действие проявляется в течение секунд или минут. Эти эффекты опосредуются клеточными механизмами, которые слишком быстры, чтобы вовлекать экспрессию генов, и были названы негеномными действиями 43. Негеномные действия инициируются специфическими взаимодействиями с мембраносвязанными или цитоплазматическими GR или неспецифическими взаимодействиями с клеточной мембраной (рис.1⇑). Несмотря на большое механистическое разнообразие среди разных типов клеток, негеномные действия имеют некоторые общие черты (таблица 1).

Таблица 1—

Геномное и негеномное действие кортикостероидов

В отличие от геномного действия, о клиническом значении быстрого негеномного действия кортикостероидов известно гораздо меньше. Было показано, что при бронхиальной астме вдыхаемый флутиказона пропионат резко снижает кровоток в слизистой оболочке дыхательных путей 29, 44, ингибирует индуцированное вдыханием АМФ сужение бронхов 45 и защищает от обструкции бронхов, вызванной физической нагрузкой, у детей 46.Также было показано, что кортикостероиды резко уменьшают зуд в носу при аллергическом рините 47. В соответствии с ранними сообщениями об усилении бронхолитического действия кортикостероидами 48, 49, будесонид резко усиливал быстрое начало бронхорасширяющего действия формотерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. в недавнем исследовании 50. Хотя быстрое воздействие на ограничение воздушного потока также было предложено у пациентов с острой астмой 51, недостаточно доказательств того, что терапия ингаляционными кортикостероидами приводит к клинически важным быстрым изменениям легочной функции 52, тогда как для системных кортикостероидов, вероятно, требуется> 6 часов до 24 часов для улучшения легочной функции 53.

Действия, инициированные мембранными рецепторами

Кортикостероиды вызывают ряд быстрых клеточных эффектов, не проникая в клетки. В некоторых случаях эти действия, инициируемые клеточной мембраной, также чувствительны к блокаторам цитоплазматического GR. Эти наблюдения в конечном итоге привели к открытию сайтов связывания кортикостероидов и рецепторов, связанных с клеточной мембраной. После ранней демонстрации сайтов связывания высокоаффинных клеточных мембран для кортикостероидов в печени крыс 54, мембраносвязанные рецепторы были обнаружены в мозге амфибий 55 и клетках лимфомы мышей 56.Связанные с мембраной GR также присутствуют в различных клетках человека, включая лейкемические 57 и мононуклеарные клетки периферической крови 28. Недавно были продемонстрированы мембранные участки связывания кортикостероидов в гладкомышечных клетках, выделенных из кровеносных сосудов дыхательных путей человека 58, 59. Связывание лиганда с ними. мембранный рецептор может быть ответственным за ингибирующее действие гормона на захват норадреналина этими клетками 60.

Молекулярная структура мембраны GR до сих пор неизвестна.Анализ распределения рецепторов предполагает, что один и тот же рецептор может функционировать как в ядерной, так и в мембранной локализации 27. Мембранный рецептор оказался модифицированной формой классического GR в некоторых случаях нейронных клеток 61. Напротив, сверхэкспрессия His-меченных цитоплазматических рецепторов не увеличивали экспрессию мембранных рецепторов в недавнем исследовании 28, которое предполагает, что они не являются взаимозаменяемыми популяциями рецепторов. Подтверждая существование различных рецепторных белков, рецептор нейрональной мембраны головного мозга амфибий был идентифицирован как кислый гликопротеин с кажущейся молекулярной массой 63 кДа 62, что несовместимо с характеристиками и прогнозируемой массой ( i.е. 96 кДа) цитоплазматического белка GR. Было показано, что активация мембранных рецепторов вызывает быстрое воздействие на различные системы вторичных мессенджеров (Ca 2+ , аденозин 3 ‘, 5’-монофосфат, инозитолтрифосфат, протеинкиназа C) для изменения клеточных процессов 63, 64. Кроме того, к мембранно-ассоциированным рецепторам кортикостероиды могут связывать другие рецепторы, ионные каналы, ферменты, переносчики и ранее не описанные белки в клеточной мембране 27.

Действия, инициированные внутриклеточными рецепторами

Было показано, что активация цитоплазматических GR запускает быстрые негеномные действия.После связывания лиганда белки теплового шока (, например, hsp90) и киназы митоген-активируемой протеинкиназной системы (, например, Src) быстро высвобождаются из комплекса GR-шаперон-белок, и считается, что высвобожденные белки вызывают быстрое клеточные ответы 65. Например, белки теплового шока, по-видимому, опосредуют индуцированное дексаметазоном повышение активности кальциневрина почечных протоков 66, тогда как белки Src, как сообщается, ответственны за индуцированное дексаметазоном ингибирование фосфолипазы A 2 в клетках аденокарциномы легких 67.Связывание лиганда цитоплазматического GR также приводит к быстрой активации синтазы оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках; механизм, с помощью которого быстрое введение фармакологических доз (40 мг · кг -1 ) дексаметазона, по-видимому, уменьшает сосудистое воспаление и уменьшает размер инфаркта миокарда после ишемии и реперфузионного повреждения у мышей 68.

Неспецифические действия

Кортикостероиды могут вызывать быстрое действие за счет изменения физико-химических свойств клеточной мембраны.Молекулы липофильных кортикостероидов интеркалируют в фосфолипидные бислои клеточных мембран. В высоких концентрациях кортикостероиды, как правило, накапливаются в мембранах, изменяют текучесть мембран и, таким образом, вызывают быстрые изменения клеточных функций 69. Поскольку эффекты текучести мембран требуют концентраций кортикостероидов> 10 -4 M, функциональное значение этого механизма весьма сомнительно. Однако интеркаляция кортикостероидов в клеточной мембране может влиять на функцию интегральных белков ( i.е. Д. подавлять поглощение органических катионов (или захват внешних нейронов) 60; это имеет решающее значение для инактивации норадреналина в дыхательных путях 71. Это быстрое негеномное действие, вероятно, увеличивает продолжительность сигнала норадреналина / вазоконстриктора и, следовательно, снижает кровоток в дыхательных путях, как это наблюдается у здоровых и астматических субъектов после ингаляции кортикостероидов 29.Подобный феномен, ингибирование захвата норадреналина глиальными клетками головного мозга, как предполагается, увеличивает накопление норадреналина в синапсе и может ускорить клинические эффекты антидепрессантов, ингибирующих обратный захват норадреналина 72.

ВАСКУЛАТУРА ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У БОЛЬНЫХ АСТМОЙ

<1? Twb?>

Помимо того, что они служат источником питательных веществ для бронхиальной стенки 73, циркуляция дыхательных путей играет важную роль в тепло- и водообмене 74, 75, гиперреактивности дыхательных путей 7, 14, 17, 76 и, возможно, в регулировании калибра дыхательных путей в периферия легкого 10–13, 77–80.Кроме того, циркуляция дыхательных путей функционирует как канал для рекрутирования воспалительных клеток 81, 82 и участвует в удалении локально высвобождаемых биологически активных веществ 83, 84 и вдыхаемых материалов, переносимых с поверхности в более глубокие ткани 85.

Как заболевание дыхательных путей, характеризующееся одновременным непрерывным воспалением и восстановительными процессами, астма, как известно, приводит как к функциональным (вазодилатация, гиперперфузия, повышенная проницаемость микрососудов, формирование отека и рекрутирование воспалительных клеток), так и к структурным изменениям (ангиогенез) в сосудистой сети дыхательных путей.Сосудистые изменения имеют значительные патофизиологические последствия и, таким образом, вероятно, участвуют в клинических проявлениях астмы 86, 87. Несмотря на комплексное действие медиаторов воспаления, нейротрансмиттеров и нейропептидов на эндотелиальные клетки сосудов и гладкомышечные клетки, клеточные механизмы приводят к сосудистым проявлениям. астмы полностью не выяснены.

Повышенный кровоток

Гиперемия и гиперперфузия – постоянные признаки воспаления.Следовательно, ожидается, что астма связана с усилением кровотока в дыхательных путях. На модели астмы у овец с атопией было показано, что ингаляционное заражение антигеном вызывает усиление кровотока в дыхательных путях, что связано с медиаторами воспаления 88–90. Используя недавно изобретенный неинвазивный метод измерения кровотока в дыхательных путях, эти результаты впоследствии были подтверждены на людях. При измерении поглощения вдыхаемого растворимого инертного газа (диметилового эфира) 91, 92 было показано, что кровоток слизистой оболочки дыхательных путей (составляющий ~ 70% от общего кровотока в дыхательных путях) увеличивается у пациентов со стабильной бронхиальной астмой 5, 29, 93, 94.Рассчитанный как объем проводящих дыхательных путей от трахеи до концевых бронхиол (без учета самых проксимальных 50 мл), средние значения кровотока в дыхательных путях были на 24–77% выше у астматиков, чем у здоровых людей 5, 94.

В дыхательных путях астмы усиление кровотока происходит из-за расширения резистентных артерий и увеличения количества сосудов. В моделях на животных большинство медиаторов воспаления вызывают расширение сосудов 73. Гистамин оказывает трехфазный эффект с начальным расширением сосудов, за которым следует сужение сосудов, а затем – длительное расширение сосудов.Сенсорные нейропептиды, выделяемые из афферентных нервов, также являются сильными вазодилататорами 95. Несмотря на очевидное расширение сосудов, некоторые медиаторы, выделяемые в дыхательных путях астматиков, являются вазоконстрикторами, включая эндотелин-1 96, который, по-видимому, негативно регулируется провоспалительным фактором некроза опухоли-α 97 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить вклад гиперваскулярности дыхательных путей в усиление кровотока в дыхательных путях у астматиков.

Нарушения регуляции кровотока

Симпатическая нервная система обеспечивает местный контроль кровотока в дыхательных путях, высвобождая норадреналин, который вызывает сужение сосудов за счет активации α 1 -адренорецепторов на гладких мышцах сосудов 98–100.Α 1 -адренергическая реактивность кровотока в дыхательных путях была подтверждена in vivo , и дополнительно показано, что она усиливается у астматиков 94. Эта гиперреактивность сосудов дыхательных путей, о которой также сообщалось в моделях атопии 99 на животных, сходна с бронхиальная гиперреактивность к α-адренорецепторам, наблюдаемая у астматиков 101. Возможные механизмы сосудистой гиперреактивности, связанной с астмой, включают повышенную экспрессию и функцию α-адренорецепторов, измененную передачу сигнала, нарушение инактивации α-адренергических агонистов процессами клеточного захвата или их комбинация 102, 103.Предполагаемый эндотелиальный сократительный фактор также считается ответственным за повышенную чувствительность сосудов к α 1 -адренергическим агонистам 99.

Хотя β 2 -адренергические агонисты вызывают вазодилатацию в бронхиальном кровообращении преимущественно за счет увеличения синтеза эндотелиального NO 104, 105, недавние исследования показали притупление опосредованной β 2 -адренорецептора вазодилатации дыхательных путей у астматиков 94,106. передача сигнала или снижение экспрессии β-адренергических рецепторов 102, ослабление индуцированной β 2 -адренергическим агонистом вазодилатации может быть связано с максимальной вазодилатацией, достигаемой в ответ на воспаление дыхательных путей 5.

Повышенная проницаемость сосудов

Повышенная проницаемость микрососудов и образование отеков – общие черты воспаления. У пациентов с аллергической астмой вдыхание аллергена вызывает воспалительные реакции как немедленной, так и поздней фазы, во время которых происходит экстравазация плазмы из микроциркуляции дыхательных путей 107–109. Считается, что связанная с астмой утечка плазмы происходит в основном за счет образования межклеточных промежутков между прочно связанными эндотелиальными клетками в посткапиллярных венулах 110–112.Экстравазированная плазма может проходить через эпителий, собираться в дыхательных путях, нарушать целостность эпителия и цилиарную функцию и тем самым способствовать чрезмерной секреции дыхательных путей с образованием слизистых пробок в просвете 113. Утечка плазмы также может привести к отеку слизистой оболочки и набуханию стенок бронхов, что может уменьшить проходимость дыхательных путей. калибра и вызывают ограничение воздушного потока 80. Кроме того, повышенная проницаемость микрососудов может способствовать гиперчувствительности бронхов при астме 8, 18.

Экстравазация плазмы рассматривается как специфическая реакция на ассоциированный с астмой воспалительный инсульт, включающий высвобождение медиаторов воспаления, факторов роста, нейропептидов, белков гранул эозинофилов, цитокинов и протеаз в дыхательных путях 109, 114.Гистамин, фактор активации тромбоцитов, лейкотриен D 4 и брадикинин могут увеличивать проницаемость микрососудов за счет образования межклеточных промежутков 115–118. Индуцированные уровни в мокроте фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который, как было показано, вызывает фенестрацию эндотелиальных клеток 119, повышены 120 и коррелируют с проницаемостью сосудов дыхательных путей у пациентов с астмой 8, 121. В отличие от результатов, полученных у грызунов 122, 123, феномен «нейрогенного воспаления», по-видимому, играет незначительную роль в увеличении проницаемости при астме из-за вдыхания раздражающего капсаицина, который активирует немиелинизированные сенсорные нервы с высвобождением воспалительных нейропептидов ( i.е. (вещество P и пептид, связанный с геном кальцитонина) не вызывает экссудации плазмы в дыхательных путях у людей 124. В дополнение к воспалительным экссудативным агентам, вазодилатация и закупорка микрососудов увеличивают проницаемость микрососудов 125. В последнее время кровеносные сосуды вновь образовались при хронических заболеваниях. Было показано, что воспаление дыхательных путей протекающее, незрелое и нестабильное 3, что может способствовать увеличению проницаемости сосудов при астме.

Рекрутинг воспалительных клеток

Сосудистые проявления астмы включают приток лейкоцитов из микроциркуляции дыхательных путей во внесосудистые ткани 81, 82.Рекрутинг лейкоцитов направлен, в основном, за счет связанного с воспалением высвобождения пептидных хемокинов 126 и липидных медиаторов, таких как лейкотриен B 4 и простагландин D 2 127. За это ответственны определенные подмножества молекул клеточной адгезии как на лейкоцитах, так и на эндотелиальных клетках. для различных этапов экстравазации лейкоцитов 128. Основные этапы трансмиграции лейкоцитов в сосуды обычно известны как катание лейкоцитов по эндотелиальной поверхности, активация воспалительными хемоаттрактантами, связывание с молекулами межклеточной адгезии эндотелия, экстравазация и хемотаксис к участкам воспалительного тканевого повреждения 129, 130.В то время как воспаление вызывает эндотелиальные промежутки и утечку плазмы в посткапиллярных венулах, миграция лейкоцитов в основном происходит при собирании венул в дыхательных путях 111.

Ангиогенез и ремоделирование микрососудов

Известно, что циркуляция дыхательных путей увеличивается при различных патологических состояниях. Помимо окклюзии 131 легочной артерии, абсцесса 132 легкого, туберкулеза легких 133 и опухолей легких 134, кровообращение дыхательных путей, как было показано, претерпевает структурные изменения при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей 135.Хроническое воспаление приводит к росту новых кровеносных сосудов из существующих (ангиогенез) и изменению существующих кровеносных сосудов (ремоделирование микрососудов). Ранние гистологические исследования у пациентов с астмой показали, что аномально толстая слизистая оболочка бронхов содержит увеличенные и перегруженные кровеносные сосуды 136, 137. С тех пор ряд исследований продемонстрировал повышенную васкуляризацию (, т. Е. размера и количества сосудов, или поперечного сечения). сосудистая область) слизистой оболочки бронхов у пациентов с астмой 10–13, 15–17, 138–141.Воспаление, связанное с астмой, также приводит к функциональным изменениям кровеносных сосудов, на что указывают нарушения регуляции кровотока в дыхательных путях 29, 94.

Сообщалось, что различные факторы роста, цитокины, хемокины, ферменты и другие факторы (, например, гипоксия ) индуцируют ангиогенез 142, но их соответствующие роли при астме четко не определены. Поскольку уровни VEGF в дыхательных путях увеличиваются при астме, прямо коррелируют с васкуляризацией слизистой оболочки дыхательных путей и обратно пропорционально коррелируют с функцией дыхательных путей и гиперреактивностью 7, 15, 16, 120, VEGF может быть критическим регулятором образования новых сосудов при астме.Кроме того, у трансгенных мышей, нацеленных на легкие, селективная сверхэкспрессия VEGF вызвала астматический фенотип с ремоделированием сосудов (ангиогенез, повышенная проницаемость, образование отеков) 143 и внесосудистым ремоделированием (метаплазия слизи, гиперплазия миоцитов, гиперреактивность дыхательных путей) в дыхательных путях 144. кроме того, фактор некроза опухоли-α, трансформирующий фактор роста-α, интерлейкин-8 145, протеазы ремоделирования матрикса 146, фактор-1140, полученный из стромальных клеток, основной фактор роста фибробластов 147 и ангиогенин 16, все были предположительно играют определенную роль. в ангиогенезе и ремоделировании микрососудов при астме.

Увеличенные и переполненные кровеносные сосуды слизистой оболочки дыхательных путей способствуют увеличению толщины стенки дыхательных путей при астме и, следовательно, являются потенциальными факторами ограничения воздушного потока и гиперчувствительности дыхательных путей 80. У пациентов с астмой была обнаружена корреляция между васкуляризацией дыхательных путей и гиперчувствительностью дыхательных путей 11, 15, 16; Остается показать, существует ли причинно-следственная связь.

БЫСТРОЕ ВЛИЯНИЕ КОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ВАСКУЛАТУРУ ДЫХАТЕЛЬНОГО ПУТИ

Кортикостероиды оказывают быстрое, отсроченное и долгосрочное действие на сосудистую сеть дыхательных путей при астме (рис.2⇓). Среди этих эффектов было показано, что кортикостероиды резко (в течение нескольких минут) изменяют тонус сосудов за счет негеномных клеточных действий. В 1962 году Маккензи и Стоутон были первыми, кто сообщил, что кортикостероиды, наносимые на кожу, вызывают побледнение из-за местного сужения сосудов 148. Хотя для появления побледнения кожи после местного применения кортикостероидов требуется несколько часов, внутрикожная инъекция кортикостероидов вызывает побледнение в течение часа, что предполагает негеномное действие. Подобный феномен был недавно зарегистрирован в седалищном нерве 149 крысы и слизистой оболочке бронхов человека 29.Также было показано, что кортикостероиды резко усиливают реакцию на вазоконстрикторы в нескольких системных сосудистых руслах, включая лучевую 150, коронарную 151, глазную 152 и бронхиальные 153. Кроме того, кортикостероиды могут быстро (в течение 60 минут) восстанавливать вазоконстрикторные реакции на норэпинефрин у пациентов с медицинские условия нарушения выработки эндогенных кортикостероидов 154 и экспериментальной адреналэктомии 155.

Рис. 2—

Быстрое ( # ), отсроченное () и долгосрочное ( + ) сосудистые эффекты ингаляционных кортикостероидов в дыхательных путях больных астмой.Эффекты расположены вертикально по оси Y просто для облегчения чтения.

Уменьшение кровотока в дыхательных путях

Было показано, что вдыхаемые кортикостероиды резко подавляют гиперперфузию дыхательных путей, связанную с астмой. Было показано, что однократная доза ингаляционного флутиказона пропионата снижает кровоток в слизистой оболочке дыхательных путей у здоровых и астматических субъектов с максимальным эффектом примерно через 30 минут после ингаляции и возвращением к исходному уровню через 90 минут 29. Эффект кровотока увеличивался при дозе: зависимым образом до 880 мкг флутиказона пропионата со значительно большим эффектом у астматиков, чем у здоровых людей.Острое сосудосуживающее действие также было продемонстрировано после ингаляции беклометазона дипропионата и будесонида 44.

На сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что кортикостероиды уменьшают кровоток в дыхательных путях, модулируя опосредованный норадреналином (симпатический) контроль тонуса сосудов. Предварительная обработка 5 мг теразозина, который является селективным антагонистом α 1 -адренорецепторов, подавляла эффект флутиказона пропионата на кровоток 153, предполагая, что кортикостероиды облегчают передачу норадренергического сигнала, вызывая нейрогенную вазоконстрикцию.Существует множество возможных механизмов, облегчающих передачу норадренергического сигнала 156. При эссенциальной гипертонии предполагается, что нарушение нейронального поглощения норэпинефрина является ответственным за повышение симпатического тонуса 157. Напротив, известно, что кортикостероиды резко ингибируют экстранейрональный захват норадреналина 158, таким образом, усиление передачи симпатического сигнала 159 и тонуса сосудов 160. В дыхательных путях кортикостероиды ингибируют опосредованное экстранейрональным транспортером моноамина поглощение норэпинефрина гладкомышечными клетками бронхиальных артерий 58, 60.Этот быстрый эффект снижает выведение норадреналина, высвобождаемого из нервов дыхательных путей, и, следовательно, может быть ответственным за зависимое от α 1 -адренорецепторное сосудосуживающее действие кортикостероидов (рис. 3). Кроме того, нарушение всасывания норэпинефрина в экстранейронах при атопии, как показано на кроликах, сенсибилизированных овальбумином 103, может приводить к повышенной сосудосуживающей чувствительности к кортикостероидам, наблюдаемой у пациентов с астмой 29. Также ожидается, что кортикостероиды быстро увеличивают фармакологическое действие катионных препаратов, инактивированных Экстранейронный захват 161.Это мнение подтверждается открытием, что вдыхаемый флутиказона пропионат резко усиливает сосудосуживающий эффект вдыхаемого α 1 -адренергический агонист 153.

Рис. 3—

Предлагаемый механизм острого вазоконстрикторного эффекта вдыхаемых кортикостероидов в дыхательных путях. Кортикостероиды способствуют передаче норадренергического (симпатического) нервно-мышечного сигнала за счет быстрого (в течение 5 минут) ингибирования экстранейронального переносчика моноаминов (EMT) в гладкомышечных клетках сосудов.

В качестве альтернативы, острые сосудистые эффекты кортикостероидов могут включать другие негеномные эффекты, такие как быстрая стимуляция распада фосфоинозитидов для повышения внутриклеточных уровней инозитол-1,4,5-трифосфата 162, зависимая от протеинкиназы C активация клеточной мембраны Na + / H + обменник 163, и мобилизация кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов 164.

Быстрые эффекты прочие

Кортикостероиды могут нарушить воспалительный процесс за счет быстрого ингибирующего действия на клеточные процессы или медиаторы, связанные с воспалением 65, 165, 166.Например, было показано, что кортикостероиды быстро ингибируют высвобождение протеолитических ферментов за счет стабилизации лизосомных мембран печени крысы 167, активности фосфолипазы A 2 , стимулированной эпидермальным фактором роста, и высвобождения арахидоновой кислоты в клеточной линии аденокарциномы человека A549 67, 168. Они также ингибируют цикл катионов через клеточную мембрану и дыхание в лимфоцитах, активируемых митогеном concanavalin A 169, фагоцитоз и продукцию супероксидных анионов в макрофагах 170, 171, активацию эндотелиальных клеток и лейкоцит-эндотелиальные взаимодействия 165 и дегрануляцию нейтрофилов периферической крови 172.Быстрое ингибирование воспалительных реакций могло бы уменьшить связанную с астмой повышенную проницаемость микрососудов, образование отеков и привлечение воспалительных клеток в дыхательные пути; однако эти острые эффекты кортикостероидов плохо документированы у пациентов с астмой.

ЗАДЕРЖАННОЕ ВЛИЯНИЕ КОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ВАСКУЛАТУРУ ДЫХАТЕЛЬНОГО ПУТИ

Кортикостероиды взаимодействуют с сосудистой сетью для поддержания и, в избытке, повышения тонуса сосудов 173. Нарушение выработки эндогенных кортикостероидов при различных заболеваниях ( e.г. острая надпочечниковая недостаточность) обычно ассоциируется с системной гипотензией. Напротив, введение кортикостероидов или избыточное производство эндогенных кортикостероидов (, например, синдром Кушинга), как полагают, вызывает системную гипертензию, частично за счет повышения тонуса периферических сосудов. Сосудистые эффекты в значительной степени опосредуются геномными механизмами и, таким образом, возникают с задержкой на часы или дни.

При астме, ингаляционные кортикостероиды, как было показано, противодействуют всем сосудистым проявлениям воспаления дыхательных путей, действуя непосредственно на гладкие мышцы сосудов или эндотелий, или косвенно путем ингибирования высвобождения вазоактивных медиаторов воспаления 174, 175.Поскольку тяжесть заболевания, по-видимому, коррелирует с изменениями сосудов дыхательных путей у пациентов с астмой, эти геномные сосудистые эффекты ингаляционных кортикостероидов могут иметь терапевтическое значение и недавно вызвали повышенный интерес 176.

Уменьшение кровотока в дыхательных путях

Ряд исследований продемонстрировали, что терапия ингаляционными кортикостероидами снижает кровоток через слизистые дыхательных путей у пациентов с астмой. В поперечном исследовании кровоток через слизистую дыхательных путей был выше на ~ 23% у пациентов, не принимавших кортикостероиды, чем у астматиков, получавших кортикостероиды 5.В интервенционных исследованиях ингаляционная терапия флутиказона пропионатом (440 мкг · день -1 ) в течение 2 недель снижала кровоток примерно на 12% и 21% в двух разных группах пациентов с астмой 6, 93 и дополнительно показала, что кровь из дыхательных путей возвращается в норму. уровень предварительной обработки через 2 недели после прекращения терапии.

Считается, что кортикостероиды уменьшают поток воздуха через слизистую дыхательных путей за счет подавления воспаления и высвобождения медиаторов вазодилататора. Это подтверждается тем фактом, что эффект ингаляционного флутиказона пропионата (440 мкг · -1 день) был аналогичен эффекту лейкотриенового модификатора монтелукаста (10 мг · -1 дня), чтобы уменьшить кровоток в дыхательных путях в 2-х случаях. недельный период лечения больных астмой 6.Кортикостероиды также могут действовать непосредственно как на гладкие мышцы сосудов, так и на эндотелиальные клетки (таблица 2⇓), тем самым повышая тонус сосудов и уменьшая поток воздуха в сосудистой сети дыхательных путей. В эндотелиальных клетках кортикостероиды, как было показано, снижают доступность сильнодействующего вазодилататора NO 187, возможно, за счет ингибирования активности эндотелиальной NO-синтазы 188 или за счет усиления элиминации NO за счет перепроизводства активных форм кислорода 191. В гладкомышечных клетках сосудов кортикостероиды усиливают ответы на эндогенные вазоконстрикторы с помощью нескольких механизмов.Среди прочего, они могут включать увеличение экспрессии рецептора 179, трансмембранной передачи сигналов путем связывания рецептора с G-белком 192, притока кальция 193 и кальциевой чувствительности сократительных белков 194.

Таблица 2-

Потенциально вазоактивные гены и их регуляция кортикостероидами в сосуде гладкие мышцы и эндотелиальные клетки

Влияние на регуляцию кровотока

Первоначальные сообщения показывают, что кортикостероиды могут восстанавливать чувствительность сосудов к адренергическим агонистам 94, что согласуется с наблюдениями по нарушению адренергической реакции гладкой мускулатуры бронхов.В то время как вазодилатация дыхательных путей, опосредованная β 2 -адренорецепторами, притуплена у не принимавших кортикостероиды астматиков 94, 106, сосудорасширяющий эффект ингаляционного альбутерола присутствовал у пациентов с астмой, получавших ингаляционную кортикостероидную терапию 5. Сосудорасширяющая реакция на ингаляционный альбутерол также восстанавливалась посредством 2-недельное лечение ингаляционным флутиказона пропионатом (440 мкг · день -1 ) 93. В настоящее время нет сообщений о влиянии ингаляционной терапии кортикостероидами на α 1 -адренергическая сосудистая гиперреактивность, наблюдаемая у пациентов с астмой.

Подавление образования отеков

Кортикостероиды подавляют повышенную проницаемость микрососудов и образование отеков, связанных с воспалением дыхательных путей. В трахее крыс лечение дексаметазоном уменьшало экстравазацию плазмы, продуцируемую медиаторами нейрогенного воспаления, такими как тахикинины и вещество P 195. У сенсибилизированных овальбумином крыс лечение дексаметазоном уменьшало экстравазацию белка в ответ на аллергическое воспаление, вызванное воздействием овальбумина 118.Было показано, что у пациентов с астмой терапия ингаляционными кортикостероидами подавляет повышенную проницаемость микрососудов и утечку плазмы в просвет дыхательных путей, что определяется путем измерения концентраций высокомолекулярных белков (, например, α 2 -макроглобулин) в индуцированной мокроте 121 , 196 и жидкость бронхоальвеолярного лаважа 14, 197. Поскольку повышенная проницаемость микрососудов играет определенную роль в обструкции дыхательных путей, связанной с астмой, антипроницаемость кортикостероидов может иметь терапевтическое значение.

При нейрогенном воспалении ингибирующие эффекты кортикостероидов, вероятно, опосредуются нейтральной эндопептидазой и ангиотензин-превращающим ферментом, поскольку действие дексаметазона было полностью отменено путем ингибирования этих ферментов, разрушающих тахикинин 198. Для подавления экстравазации белков плазмы в дыхательные пути дексаметазон, по-видимому, оказывает блокируют дегрануляцию тучных клеток и, таким образом, высвобождение лейкотриенов B 4 и C 4 в дыхательных путях сенсибилизированных овальбумином крыс в ответ на провокацию антигеном 118.В недавнем исследовании астматиков, получавших ингаляционный беклометазон дипропионат (800 мкг · день -1 ), была обнаружена значительная корреляция между снижением проницаемости сосудов дыхательных путей и индуцированными уровнями VEGF в мокроте 8; это согласуется с идеей, но не с определенным доказательством, что ингаляционные кортикостероиды могут снижать повышенную проницаемость микрососудов дыхательных путей за счет снижения уровней VEGF, мощного стимулятора проницаемости сосудов, в дыхательных путях.

Подавление рекрутирования воспалительных клеток

Молекулы адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток критически вовлечены в экстравазацию лейкоцитов из кровотока в окружающую перибронхиальную ткань при воспалительных заболеваниях дыхательных путей и, следовательно, эти молекулы обычно рассматриваются как мишени для противовоспалительных терапевтических вмешательств 128.Взаимодействуя с этими ключевыми молекулами каскада рекрутирования 199, кортикостероиды ингибируют эмиграцию лейкоцитов из посткапиллярных венул во внесосудистый матрикс, тем самым уменьшая инфильтрацию воспалительных клеток в стенке 24 дыхательных путей. Кортикостероиды, как известно, препятствуют адгезии молекул лейкоцитов и эндотелиальных клеток через множественные механизмы 165; однако при астме они не выяснены полностью. Было показано, что геномное действие снижает экспрессию различных молекул адгезии ( e.г. молекула внутриклеточной адгезии 1 и 3, Е-селектин, молекула адгезии сосудистых клеток 1, антиген, связанный с функцией лимфоцитов) участвует в привлечении воспалительных клеток в дыхательных путях при астме 22, 199, 200. Кортикостероиды также могут подавлять выработку цитокинов и ответственных хемокинов. для повышенной экспрессии молекул адгезии, связанных с воспалительными состояниями 201, 202. Кроме того, было предложено, чтобы кортикостероиды индуцировали синтез таких противовоспалительных медиаторов ( e.г. аннексин I), которые подавляют функции молекул клеточной адгезии 165.

ДОЛГОВРЕМЕННОЕ ВЛИЯНИЕ КОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ВАСКУЛАТУРУ ВОЗДУХА

Современные терапевтические подходы к подавлению воспаления дыхательных путей не могут контролировать все симптомы астмы. Таким образом, в последние годы внимание было сосредоточено на связанных с воспалением структурных изменениях в дыхательных путях (собирательно называемых ремоделированием дыхательных путей). Морфологические изменения связаны с ускоренным ухудшением дыхательной функции, необратимой или частично обратимой обструкцией воздушного потока и стойкой гиперреактивностью бронхов, наблюдаемой у некоторых пациентов с астмой 203, 204.Однако, какие элементы ремоделирования дыхательных путей вызывают обструкцию дыхательных путей и гиперреактивность дыхательных путей, а также масштабы этих эффектов остаются предметом споров.

Среди других связанных с астмой структурных изменений слизистой оболочки дыхательных путей количественные (ангиогенез) и качественные (ремоделирование микрососудов) изменения кровеносных сосудов дыхательных путей, по-видимому, коррелируют с тяжестью заболевания, включая функцию легких 12, 13 и гиперреактивность бронхов 11, 16, 18. Таким образом, морфологические изменения сосудистой сети дыхательных путей теперь рассматриваются как потенциальные цели для терапевтического вмешательства; однако их роль в патофизиологии астмы все еще остается предположительной.

Регресс кровеносных сосудов дыхательных путей

Кортикостероиды обладают потенциальной терапевтической ролью в изменении компонентов ремоделирования дыхательных путей при астме. Это было проверено в некоторых недавних исследованиях с использованием моноклональных антител против коллагена IV типа для идентификации кровеносных сосудов в образцах бронхов, полученных от пациентов с астмой. В поперечном исследовании было показано, что терапия ингаляционным дипропионатом беклометазона связана с уменьшением площади собственной пластинки, занимаемой сосудами; однако количество сосудов уменьшилось только у пациентов, получавших высокие дозы (≥800 мкг · день -1 ) ингаляционного кортикостероида 11.На основании интервенционных исследований суточные ингаляционные дозы и продолжительность терапии, по-видимому, являются решающими детерминантами сосудистых эффектов ингаляционных кортикостероидов. Более того, ингибирующее действие на процесс ремоделирования, по-видимому, проявляется только при длительной терапии кортикостероидами. В то время как 6-месячное лечение ежедневной дозой 800 мкг беклометазона дипропионата уменьшало количество кровеносных сосудов и сосудистой области 139, 6-недельное лечение флутиказона пропионатом было эффективным только при суточной ингаляционной дозе 1000 мкг, а не при 200 мкг, чтобы значительно уменьшить количество кровеносных сосудов и сосудистой области 17.Более того, у пациентов с астмой, получающих суточную дозу 400–1000 мкг ингаляционных кортикостероидов (беклометазона дипропионат или будесонид), добавление суточной дозы 200 мкг флутиказона пропионата не оказало никакого влияния на сосудистую систему дыхательных путей 205.

Подавляющее действие длительной терапии ингаляционными кортикостероидами на ангиогенез дыхательных путей предположительно связано с подавлением ангиогенетических факторов, связанных с воспалением дыхательных путей; однако их еще предстоит изучить.

КЛИНИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ

Недавние исследования показывают, что ингаляционные кортикостероиды играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости и структуры дыхательных путей у пациентов с астмой. Можно ожидать, что эти сосудистые эффекты кортикостероидов на кровеносные сосуды дыхательных путей будут иметь диагностическое и терапевтическое значение при лечении астмы 176.

Несмотря на растущее понимание геномных и негеномных механизмов, лежащих в основе сосудистого действия, остаются значительные пробелы в понимании закономерностей действия кортикостероидов и их влияния на патофизиологию астмы, включая тяжесть и стойкость заболевания.Более того, у пациентов с астмой, которые плохо реагируют на терапию кортикостероидами 206, еще предстоит установить нечувствительность как к геномному, так и к негеномному действию кортикостероидов.

Кровоток в дыхательных путях как биомаркер воспаления

Продолжается поиск маркеров воспаления дыхательных путей, которые можно оценить независимо от функции легких как показатель тяжести заболевания и использовать для количественного определения ответа на противовоспалительную терапию у пациентов с астмой 207.Было использовано несколько инвазивных и неинвазивных методов, включая анализ клеточных и бесклеточных компонентов индуцированной мокроты и жидкости бронхоальвеолярного лаважа, гистологическое исследование образцов биопсии бронхов, анализы маркеров воспалительной сыворотки, измерения концентраций выдыхаемых газов (, например, NO ) и медиаторов воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха. С появлением неинвазивного метода измерения кровотока в дыхательных путях 5, 92, гиперперфузия дыхательных путей недавно была предложена в качестве биомаркера воспаления, связанного с астмой, учитывая, что гиперперфузия сосудов является постоянным признаком воспаления тканей.Сообщаемое уменьшение кровотока в дыхательных путях при противовоспалительной терапии у астматиков подтверждает эту концепцию 6, 93.

Тканевая биодоступность ингаляционных кортикостероидов

Стандартный скрининговый тест in vivo для ранжирования относительной противовоспалительной активности и тканевой биодоступности местных кортикостероидов – это тест Маккензи на «побледнение кожи» 148. Тест основан на способности кортикостероидов вызывать относительно быстро (в пределах нескольких ч.) сужение сосудов кожи после местного применения 208.Несмотря на хорошую корреляцию с аффинностью связывания GR 209, тест Маккензи далек от идеала для прогнозирования противовоспалительного действия ингаляционных кортикостероидов при астме. Это было продемонстрировано в недавнем исследовании, показывающем отсутствие значительной корреляции между эффектами 3-недельной терапии ингаляционным будесонидом (400 мкг · день -1 ) на гиперреактивность бронхов к метахолину, уровням NO в выдыхаемом воздухе, количеству эозинофилов в крови и эффектам будесонида на Тест Маккензи у больных астмой 210.

Известно, что активность кортикостероида in vivo зависит от скорости и степени, с которой лекарство абсорбируется и становится доступным в месте действия 211. Это можно проверить, измерив чувствительность кровотока в дыхательных путях к вдыхаемым кортикостероидам, что кажется быть идеальным для оценки того, как эти препараты получают доступ к участкам их действия в стенке бронхов 29, 44. Таким образом, анализ быстрого сосудосуживающего эффекта ингаляционных кортикостероидов может предоставить подробную информацию об их биодоступности в тканях дыхательных путей, которая зависит от аэрозольного препарата. физико-химические характеристики и устройство для генерации аэрозолей.Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить связь между быстрым негеномным вазоконстриктором и противовоспалительным действием ингаляционных кортикостероидов.

Проводимость дыхательных путей

Было высказано предположение, что нагрубание сосудов дыхательных путей, отек подслизистой оболочки и скопление жидкости в просвете способствует чрезмерному сужению дыхательных путей и гиперреактивности дыхательных путей у пациентов с астмой. Хотя известно, что сосудистая сеть дыхательных путей занимает значительную часть внутренней бронхиальной стенки 212, 213, в отношении крови в дыхательных путях и сосудистого нагрубания, сообщения противоречивы 78, 213–215.Меньше разногласий по поводу эффекта отека дыхательных путей, который сужает дыхательные пути за счет увеличения толщины внутренней бронхиальной стенки и способствует гиперреактивности дыхательных путей в той же степени, что укорочение мышц дыхательных путей вызывает большее сужение просвета по сравнению с нормальными дыхательными путями 9, 216.

Непосредственное влияние ингаляционных кортикостероидов на функцию легких у пациентов с острой астмой оказывается незначительным 29, 52, 53. Отсроченное ингибирующее действие на гиперемию дыхательных путей, повышенную проницаемость, образование отеков и ангиогенез предполагает, что длительная терапия ингаляционными кортикостероидами может значительно уменьшить размер сосудистого отсека и, как следствие, уменьшить препятствие для воздушного потока.Однако эти результаты должны быть подтверждены будущими исследованиями.

Взаимодействие с ингаляционными бронходилататорами

Циркуляция дыхательных путей играет решающую роль в выводе вдыхаемых лекарств из дыхательных путей и распределении системных лекарств в дыхательные пути. Ожидается, что при астме воспалительное усиление кровотока в дыхательных путях улучшит клиренс и, следовательно, уменьшит величину и продолжительность эффектов вдыхаемых бронхоактивных препаратов.Напротив, усиление кровотока в дыхательных путях может способствовать распределению системно вводимых лекарств в дыхательные пути. Таким образом, воспалительное усиление кровотока в дыхательных путях, по-видимому, имеет как клинически положительные, так и нежелательные эффекты при фармакотерапии астмы 87.

Снижение кровотока в дыхательных путях, вызванное кортикостероидами, вероятно, усиливает действие ингаляционных бронходилататоров за счет уменьшения их клиренса из дыхательных путей. Хотя эта гипотеза еще не была напрямую проверена на пациентах с астмой, существуют доказательства, подтверждающие усиление биологических эффектов соединений, доставляемых в дыхательные пути с нарушенным кровотоком 83.Кроме того, быстрое сужение сосудов дыхательных путей, вызванное вдыханием будесонида 44, может быть ответственно за усиление бронходилатирующего действия вдыхаемого формотерола, как это наблюдается у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких 50. Поскольку вызванная кортикостероидами вазоконстрикция быстро достигает пика (~ 30 мин после вдыхания лекарства), одновременный прием ингаляционных кортикостероидов и бронходилататоров может иметь клиническое значение.

ВЫВОДЫ

Комплексное сосудистое действие кортикостероидов предполагает, что ангиогенез, связанный с астмой, гиперперфузия, повышенная проницаемость и рекрутирование лейкоцитов являются противовоспалительными мишенями.Тормозящие эффекты связаны с действием геномных лекарств. Недавно продемонстрированное быстрое негеномное действие кортикостероидов на гладкие мышцы сосудов дыхательных путей открывает новые возможности для дополнительных вмешательств в фармакотерапии астмы.

  • Получено 21 апреля 2005 г.
  • Принято 22 июля 2005 г.

Ссылки

  1. Джеффри ПК. Ремоделирование и воспаление бронхов при астме и хронической обструктивной болезни легких.Proc Am Thor Soc 2004; 1: 176–183.

  2. Чаран Н.Б., Бэйле Э.М., Паре, PD. Застой бронхиальных сосудов и ангиогенез. Eur Respir J 1997; 10: 1173–1180.

  3. McDonald DM. Ангиогенез и ремоделирование сосудистой сети дыхательных путей при хроническом воспалении. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: S39 – S45.

  4. Mitzner W, Wagner EM. Ремоделирование сосудов при кровообращении в легких.J Appl Physiol 2004; 97: 1999–2004.

  5. Кумар С.Д., Эмери М.Дж., Аткинс Н.Д., Данта И., Ваннер А. Кровоток слизистой оболочки дыхательных путей при бронхиальной астме. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 153–156.

  6. Mendes ES, Campos MA, Hurtado A, Wanner A. Влияние монтелукаста и флутиказона пропионата на кровоток слизистой оболочки дыхательных путей при астме. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 1131–1134.

  7. Канадзава Х., Асаи К., Хирата К., Йошикава Дж.Поражение сосудов в сужении дыхательных путей, вызванном физической нагрузкой, у пациентов с бронхиальной астмой. Сундук 2002; 122: 166–170.

  8. Канадзава Х., Номура С., Йошикава Дж. Роль проницаемости микрососудов в физиологических различиях при астме и эозинофильном бронхите. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 1125–1130.

  9. Brown RH, Zerhouni EA, Mitzner W. Отек дыхательных путей усиливает реактивность дыхательных путей.J Appl Physiol 1995; 79: 1242–1248.

  10. Ли Х, Уилсон Дж. У. Повышенная васкуляризация слизистой оболочки бронхов при легкой форме астмы. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 229–233.

  11. Орсида Б.Э., Ли Х, Хикки Б., Тьен Ф., Уилсон Дж. У., Уолтерс Э. Х. Васкуляризация дыхательных путей при астме: отношение к дозе ингаляционных стероидов. Thorax 1999; 54: 289–295.

  12. Vrugt B, Wilson S, Bron A, Holgate ST, Djukanovic R, Aalbers R.Бронхиальный ангиогенез при тяжелой глюкокортикоидной астме. Eur Respir J 2000; 15: 1014–1021.

  13. Сальвато Г. Количественный и морфологический анализ сосудистого русла в образцах биопсии бронхов от астматиков и неастматиков. Thorax 2001; 56: 902–906.

  14. Nocker RE, Веллер FR, Out TA, de Riemer MJ, Jansen HM, van der Zee JS. Двойное слепое исследование влияния ингаляционных кортикостероидов на экссудацию белков плазмы при астме.Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1499–1505.

  15. Hoshino M, Nakamura Y, Hamid QA. Экспрессия генов фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов и ангиогенез при бронхиальной астме. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 1034–1038.

  16. Хосино М., Такахаши М., Аоике Н. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов, основного фактора роста фибробластов и иммунореактивности ангиогенина в астматических дыхательных путях и ее связь с ангиогенезом.J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 295–301.

  17. Chetta A, Zanini A, Foresi A, et al. Сосудистый компонент ремоделирования дыхательных путей при астме снижается высокой дозой флутиказона. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 751–757.

  18. Отани К., Канадзава Х., Фудзивара Х., Хирата К., Фудзимото С., Йошикава Дж. Детерминанты тяжести вызванного физической нагрузкой бронхоспазма у пациентов с астмой.J Asthma 2004; 41: 271–278.

  19. Хенч П.С., Кендалл ЕС, Слокамб СН, Полли Х.Ф. Влияние гормона коры надпочечников (17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон, соединение E) и адренокортикотропного гормона гипофиза на ревматоидный артрит. Сотрудники Proc знакомятся с Mayo Clin 1949; 24: 181–197.

  20. McFadden ER Jr. Век астмы. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 215–221.

  21. Барнс П.Дж., Чанг К.Ф., Пейдж CP.Воспалительные медиаторы астмы: обновленная информация. Pharmacol Rev 1998; 50: 515–596.

  22. Де Босчер К., Ванден Берге В., Хегеман Г. Взаимодействие между рецептором глюкокортикоидов и ядерным фактором-каппаВ или белком-активатором-1: молекулярные механизмы репрессии генов. Endocr Rev 2003; 24: 488–522.

  23. Adcock IM, Ito K, Barnes PJ. Глюкокортикоид: влияние на транскрипцию генов. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 247–254.

  24. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Влияние ингаляционных кортикостероидов на патологию при астме и хронической обструктивной болезни легких. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 184–190.

  25. Лосел Р., Велинг М. Негеномные действия стероидных гормонов. Nature Rev Mol Cell Biol 2003; 4: 46–56.

  26. Norman AW, Mizwicki MT, Norman DP.Быстрое действие стероидных гормонов, мембранные рецепторы и модель конформационного ансамбля. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 27–41.

  27. Watson CS, Gametchu B. Белки нескольких классов могут участвовать в негеномных стероидных действиях. Exp Biol Med 2003; 228: 1272–1281.

  28. Bartholome B, Spies CM, Gaber T, et al. Мембранные глюкокортикоидные рецепторы (mGCR) экспрессируются в нормальных мононуклеарных клетках периферической крови человека и активируются после стимуляции in vitro и у пациентов с ревматоидным артритом.FASEB J 2004; 18: 70–80.

  29. Кумар С.Д., Бриева Дж.Л., Данта И., Ваннер А. Преходящий эффект вдыхаемого флутиказона на кровоток слизистой оболочки дыхательных путей у субъектов с астмой и без нее. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 918–921.

  30. Пареди П., Харитонов С.А., Барнс П.Дж. Корреляция температуры выдыхаемого воздуха с бронхиальным кровотоком при астме. Respir Res 2005; 6: 15

  31. Хаяси Р., Вада Х, Ито К., Адкок И.М.Влияние глюкокортикоидов на транскрипцию генов. Eur J Pharmacol 2004; 500: 51–62.

  32. Карин М. Новые повороты в регуляции генов глюкокортикоидными рецепторами: связывание ДНК необязательно. Cell 1998; 93: 487–490.

  33. Беато М. Регуляция генов стероидными гормонами. Cell 1989; 56: 335–344.

  34. Reichardt HM, Tuckermann JP, Gottlicher M, et al. Подавление воспалительных реакций в отсутствие связывания ДНК рецептором глюкокортикоидов. EMBO J 2001; 20: 7168–7173.

  35. Schacke H, Schottelius A, Docke WD, et al. Диссоциация трансактивации от трансрепрессии селективным агонистом рецептора глюкокортикоидов приводит к разделению терапевтических эффектов от побочных эффектов. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 227–232.

  36. Барнс П.Дж., Карин М.Ядерный фактор-каппаВ: ключевой фактор транскрипции при хронических воспалительных заболеваниях. N Engl J Med 1997; 336: 1066–1071.

  37. Nguyen C, Teo JL, Matsuda A, et al. Хемогеномная идентификация Ref-1 / AP-1 как терапевтической мишени для лечения астмы. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 1169–1173.

  38. Barnes PJ. Новые препараты от астмы. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 831–844.

  39. Wilusz CJ, Wilusz J.Акцентирование внимания на роли распада мРНК в контроле экспрессии генов. Тенденции Genet 2004; 20: 491–497.

  40. Саклатвала Дж. Путь киназы p38 MAP как терапевтическая мишень при воспалительном заболевании. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 372–377.

  41. Кларк А.Р., Ласа М. Перекрестные помехи между глюкокортикоидами и сигнальными путями митоген-активируемой протеинкиназы. Curr Opin Pharmacol 2003; 3: 404–411.

  42. Стеллато С. Посттранскрипционные и негеномные эффекты глюкокортикоидов. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 255–263.

  43. Losel RM, Falkenstein E, Feuring M, et al. Негеномное действие стероидов: споры, вопросы и ответы. Physiol Rev 2003; 83: 965–1016.

  44. Mendes ES, Pereira A, Danta I, Duncan RC, Wanner A.Сравнительная бронхиальная сосудосуживающая эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов. Eur Respir J 2003; 21: 989–993.

  45. Кетчелл Р.И., Дженсен М.В., Ламли П., Райт А.М., Алленби М.И., О’Коннор Б.Дж. Быстрый эффект ингаляционного флутиказона пропионата на чувствительность дыхательных путей к аденозин-5′-монофосфату при легкой форме астмы. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 603–606.

  46. Thio BJ, Slingerland GL, Nagelkerke AF, Roord JJ, Mulder PG, Dankert-Roelse JE.Эффекты однократной дозы флутиказона на астму, вызванную физической нагрузкой, у детей с астмой: пилотное исследование. Педиатр Пульмонол 2001; 32: 115–121.

  47. Тиллманн Х.С., Штук Б.А., Феуринг М., и др. Отсроченное геномное и острое негеномное действие глюкокортикостероидов при сезонном аллергическом рините. Eur J Clin Invest 2004; 34: 67–73.

  48. Джеффри Дж., Гарсия Дж., Авнер Б.П. Кортикостероидное усиление катехоламиновых бронходилататоров: возможные механизмы действия.Proc West Pharmacol Soc 1979; 22: 149–153.

  49. Джеффри Дж. Л., Авнер Б. П.. Блокада захвата2: механизм быстрой кортикостероидной потенциации бронхолитических препаратов в гладких мышцах трахеи. Proc West Pharmacol Soc 1980; 23: 355–359.

  50. Cazzola M, Santus P, Di Marco F, et al. Начало действия формотерола / будесонида в одном ингаляторе по сравнению с формотеролом у пациентов с ХОБЛ.Pulm Pharmacol Ther 2004; 17: 121–125.

  51. Rodrigo G, Rodrigo C. Кортикостероиды в терапии острой астмы у взрослых в отделениях неотложной помощи: оценка, основанная на доказательствах. Chest 1999; 116: 285–295.

  52. Эдмондс М.Л., Камарго Калифорния младший, Поллак К.В. младший, Роу Б.Н. Раннее использование ингаляционных кортикостероидов в отделениях неотложной помощи при лечении острой астмы (обновление Кокрановской базы данных Syst Rev 2001; CD002308; PMID: 11279763).Кокрановская база данных систематических обзоров 2003 г .; CD002308:

  53. Родриго Дж. Дж., Родриго К., Холл Дж. Б. Острая астма у взрослых: обзор. Сундук 2004; 125: 1081–1102.

  54. Суйэмицу Т., Тераяма Х. Специфические сайты связывания для природных глюкокортикоидов в плазматических мембранах печени крысы. Эндокринология 1975; 96: 1499–1508.

  55. Орчиник М., Мюррей TF, Мур, Флорида.Рецептор кортикостероидов в мембранах нейронов. Наука 1991; 252: 1848–1851.

  56. Гаметчу Б., Чен Ф., Саки Ф., Пауэлл К., Уотсон К.С. Резидентные глюкокортикоидные рецепторы плазматической мембраны в моделях лимфомы грызунов и лейкемии человека. Стероиды 1999; 64: 107–119.

  57. Gametchu B, Watson CS, Wu S. Использование рецепторных антител для демонстрации мембранного глюкокортикоидного рецептора в клетках пациентов с лейкемией человека.FASEB J 1993; 7: 1283–1292.

  58. Horvath G, Sutto Z, Torbati A, Conner GE, Salathe M, Wanner A. Транспорт норэпинефрина с помощью экстранейронального переносчика моноаминов в гладкомышечных клетках бронхов и артерий человека. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285: L829 – L837.

  59. Хорват Г., Ваннер А. Молекулярные мишени для стероидов в гладких мышцах сосудов дыхательных путей. Arch Physiol Biochem 2003; 111: 341–344.

  60. Horvath G, Lieb T., Conner GE, Salathe M, Wanner A. Стероидная чувствительность поглощения норэпинефрина клетками гладких мышц бронхов, артерий и аорты кролика человека. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: 500–506.

  61. Макара Г.Б., Халлер Дж. Негеномные эффекты глюкокортикоидов в нервной системе. Доказательства, механизмы и последствия. Прог Нейробиол 2001; 65: 367–390.

  62. Evans SJ, Мюррей TF, Мур, Флорида.Частичная очистка и биохимическая характеристика мембранного рецептора глюкокортикоидов мозга земноводных. Дж. Стероид Биохим Мол Биол 2000; 72: 209–221.

  63. Борски Р.Дж. Негеномные мембранные действия глюкокортикоидов у позвоночных. Тенденции Endocrinol Metab 2000; 11: 427–436.

  64. Cato AC, Nestl A, Mink S. Быстрые действия стероидных рецепторов в клеточных сигнальных путях.Научно-исследовательский институт STKE 2002; 138: RE9

  65. Buttgereit F, Scheffold A. Быстрое действие глюкокортикоидов на иммунные клетки. Стероиды 2002; 67: 529–534.

  66. Тумлин Дж. А., Ли Дж. П., Суонсон К. Э., Смит К. Л., Эдж СС, Сомерен Дж. С.. Альдостерон и дексаметазон стимулируют активность кальциневрина посредством независимого от транскрипции механизма с участием белков теплового шока, связанных со стероидными рецепторами. Дж. Клин Инвест 1997; 99: 1217–1223.

  67. Croxtall JD, Choudhury Q, Flower RJ. Глюкокортикоиды действуют в течение нескольких минут, подавляя рекрутирование сигнальных факторов на активированные рецепторы EGF через рецептор-зависимый, независимый от транскрипции механизм. Br J Pharmacol 2000; 130: 289–298.

  68. Hafezi-Moghadam A, Simoncini T, Yang Z, et al. Острые сердечно-сосудистые защитные эффекты кортикостероидов опосредуются нетранскрипционной активацией эндотелиальной синтазы оксида азота.Нат Мед 2002; 8: 473–479.

  69. Whiting KP, Restall CJ, Brain PF. Вызванные стероидными гормонами эффекты на текучесть мембран и их потенциальная роль в негеномных механизмах. Life Sci 2000; 67: 743–757.

  70. Buttgereit F. Механизмы и клиническое значение негеномного действия глюкокортикоидов. Z Rheumatol 2000; 59: Suppl. 2 119–123.

  71. Russell JA, Kircher KW.Метаболизм норадреналина во время нервной стимуляции трахеи собаки. J Appl Physiol 1985; 59: 1236–1241.

  72. Шильдкраут Дж. Дж., Муни Дж. Дж. К быстродействующему антидепрессанту: гипотеза норметанефрина и экстранейронального переносчика моноаминов (захват 2). Am J Psychiatry 2004; 161: 909–911.

  73. Widdicombe JG, Webber SE. Нейрорегуляция и фармакология трахеобронхиального кровообращения. В : Батлер Дж. Изд. Бронхиальное кровообращение. Нью-Йорк / Базель / Гонконг, Марсель Деккер, 1992; стр. 249–289

  74. Deal EC Jr, McFadden ER Jr, Ingram RH Jr, Strauss RH, Jaeger JJ. Роль респираторного теплообмена в возникновении астмы, вызванной физической нагрузкой. J Appl Physiol Resp Environ Exerc Physiol 1979; 46: 467–475.

  75. Пинто Дж. М., Ассанасен П., Баруди ФМ, Наурецкас Е., Солуэй Дж., Наклерио РМ.Лечение воспаления носа снижает способность людей, страдающих астмой, кондиционировать вдыхаемый воздух. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 863–869.

  76. McFadden ER Jr, Гилберт ИА. Астма, вызванная физическими упражнениями. N Engl J Med 1994; 330: 1362–1367.

  77. Cabanes L, Costes F, Weber S, et al. Улучшение выполнения упражнений при вдыхании метоксамина у пациентов с нарушением функции левого желудочка (комментарий).N Engl J Med 1992; 326: 1661–1665.

  78. Csete ME, Abraham WM, Wanner A. Вазомоторная реакция влияет на воздушный поток в периферических дыхательных путях. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 1409–1413.

  79. Blosser S, Mitzner W, Wagner EM. Влияние увеличения бронхиального кровотока на морфометрию, сопротивление и реактивность дыхательных путей. J Appl Physiol 1994; 76: 1624–1629.

  80. Джеймс А.Л., Паре Полицейский, Хогг Дж.Механика сужения дыхательных путей при астме. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 242–246.

  81. Gallagher SJ, Shank JA, Bochner BS, Wagner EM. Методы отслеживания транзита лейкоцитов и эритроцитов через сосудистую сеть бронхов у овец. J. Immunol. Методы 2002; 271: 89–97.

  82. Lim LH, Bochner BS, Wagner EM. Рекрутинг лейкоцитов в дыхательных путях: прижизненное микроскопическое исследование микроциркуляции трахеи крыс.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 282: L959 – L967.

  83. Kelly L, Kolbe J, Mitzner W, Spannhake EW, Bromberger-Barnea B, Menkes H. Бронхиальный кровоток влияет на восстановление после сужения периферии легких собаки. J Appl Physiol 1986; 60: 1954–1959.

  84. Csete ME, Chediak AD, Abraham WM, Wanner A. Кровоток в дыхательных путях изменяет аллергическое сокращение гладких мышц дыхательных путей. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 59–63.

  85. Вагнер Э.М., Фостер ВМ. Взаимозависимость бронхиального кровообращения и клиренса 99mTc-DTPA с поверхности дыхательных путей. J Appl Physiol 2001; 90: 1275–1281.

  86. Ваннер А. Кровообращение слизистой оболочки дыхательных путей. J Appl Physiol 1989; 67: 917–925.

  87. Ваннер А. Клинические перспективы: роль циркуляции дыхательных путей в лекарственной терапии.J Aerosol Med 1996; 9: 19–23.

  88. Long WM, Yerger LD, Martinez H, et al. Изменение бронхиального кровотока при аллергических реакциях дыхательных путей. J. Appl Physiol 1988; 65: 272–282.

  89. Long WM, Yerger LD, Abraham WM, Lobel C. Поздняя фаза реакции бронхиальных сосудов у овец с аллергией. J Appl Physiol 1990; 69: 584–590.

  90. Ваннер А, Чедиак AD, Чете ME.Кровоток слизистой оболочки дыхательных путей: ответ на вегетативные и воспалительные раздражители. Eur Respir J 1990; 3: Suppl. 12 618–623 с.

  91. Онорато Д. Д., Демирозу М. С., Брейтенбухер А., Аткинс Н. Д., Чедиак А. Д., Ваннер А. Кровоток слизистой оболочки дыхательных путей у людей. Ответ на адренергические агонисты. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1132–1137.

  92. Скури М., Маккаскилл В., Чедиак А.Д., Абрахам В.М., Ваннер А. Измерение кровотока в слизистой оболочке дыхательных путей с помощью диметилового эфира: проверка с помощью микросфер.J Appl Physiol 1995; 79: 1386–1390.

  93. Бриева Дж. Л., Данта И., Ваннер А. Влияние ингаляционного глюкокортикостероида на кровоток слизистой оболочки дыхательных путей при легкой форме астмы. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 293–296.

  94. Бриева Дж., Ваннер А. Адренергическая реакция гладких мышц сосудов дыхательных путей у здоровых и астматических субъектов. J Appl Physiol 2001; 90: 665–669.

  95. Joos GF, Germonpre PR, Pauwels RA.Роль тахикининов при астме. Аллергия 2000; 55: 321–337.

  96. Sylvin H, Weitzberg E, Alving K. Эндотелин-индуцированные сосудистые и бронхиальные эффекты в дыхательных путях свиней: роль в острых аллергических реакциях. J Appl Physiol 2002; 93: 1608–1615.

  97. Вагнер Э.М. TNF-альфа индуцированная вазоконстрикция бронхов. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279: H946 – H951.

  98. Barker JA, Chediak AD, Baier HJ, Wanner A.Ответы кровотока слизистой оболочки трахеи на вегетативные агонисты. J Appl Physiol 1988; 65: 829–834.

  99. Zschauer AO, Sielczak MW, Wanner A. Изменение сократительной чувствительности изолированной бронхиальной артерии к фенилэфрину у кроликов, сенсибилизированных овальбумином. J Appl Physiol 1999; 86: 1721–1727.

  100. Carvalho P, Thompson WH, Charan NB. Сравнительные эффекты стимуляции альфа-рецепторов и нитрергического ингибирования на бронховаскулярный тонус.J Appl Physiol 2000; 88: 1685–1689.

  101. Henderson WR, Shelhamer JH, Reingold DB, Smith LJ, Evans R 3rd, Kaliner M. Альфа-адренергическая гиперчувствительность при астме. N Engl J Med 1979; 300: 642–647.

  102. Barnes PJ, Dollery CT, MacDermot J. Увеличение легочных альфа-адренергических и снижение бета-адренергических рецепторов при экспериментальной астме. Природа 1980; 285: 569–571.

  103. Horvath G, Torbati A, Conner GE, Salathe M, Wanner A.Системная сенсибилизация овальбумином подавляет поглощение норэпинефрина гладкомышечными клетками аорты кролика. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 746–751.

  104. Чаран Н.Б., Джонсон С.Р., Лакшминараян С., Томпсон У.Х., Карвалью П. Оксид азота и бета-адренергические агонисты, индуцированные расширением артериальных сосудов бронхов. J Appl Physiol 1997; 82: 686–692.

  105. Carvalho P, Johnson SR, Charan NB. Не-цАМФ-опосредованная вазодилатация бронхиальной артерии в ответ на вдыхание бета-агонистов.J Appl Physiol 1998; 84: 215–221.

  106. Перейра А., Мендес Э, Феррейра Т., Ваннер А. Влияние вдыхаемого рацемического и (R) -альбутерола на тонус гладких мышц сосудов дыхательных путей у здоровых и астматических субъектов. Легкое 2003; 181: 201–211.

  107. Лю М.К., Хаббард В.С., Гордый Д., и др. Немедленные и поздние воспалительные реакции на воздействие антигена амброзии периферических дыхательных путей у аллергических астматиков.Изменения клеток, посредников и проницаемости. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 51–58.

  108. Свенссон С., Гроннеберг Р., Андерссон М., и др. Индуцированное аллергеном проникновение альфа-2-макроглобулина и триптазы в носовые и бронхиальные пути человека. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 239–246.

  109. Greiff L, Andersson M, Erjefalt JS, Persson CG, Wollmer P. Экстравазация микрососудов в дыхательных путях и проникновение плазмы в просвет.Clin Physiol Func Imaging 2003; 23: 301–306.

  110. McDonald DM. Эндотелиальные щели и проницаемость венул в трахее крыс, подвергшихся воздействию воспалительных стимулов. Am J Physiol 1994; 266: L61 – L83.

  111. Baluk P, Bolton P, Hirata A, Thurston G, McDonald DM. Эндотелиальные промежутки и прикрепленные лейкоциты в индуцированной аллергеном утечке плазмы ранней и поздней фазы в дыхательные пути крыс. Am J Pathol 1998; 152: 1463–1476.

  112. McDonald DM, Thurston G, Baluk P. Эндотелиальные промежутки как места утечки плазмы при воспалении. Микроциркуляция 1999; 6: 7–22.

  113. Голди Р.Г., Педерсен К.Е. Механизмы повышенной проницаемости микрососудов дыхательных путей: роль в воспалении и обструкции дыхательных путей. Clin Exp Pharmacol Physiol 1995; 22: 387–396.

  114. Persson CG, Erjefalt JS, Greiff L, et al. Белки, полученные из плазмы, для защиты дыхательных путей, болезней и восстановления эпителиальных повреждений. Eur Respir J 1998; 11: 958–970.

  115. Greiff L, Wollmer P, Andersson M, Svensson C, Persson CG. Эффекты формотерола на индуцированную гистамином плазменную экссудацию в индуцированной мокроте здоровых субъектов. Thorax 1998; 53: 1010–1013.

  116. Greiff L, Erjefalt I, Erjefalt JS, Wollmer P, Sundler F, Persson CG.Влияние местного фактора активации тромбоцитов на трахеобронхиальную слизистую оболочку морских свинок in vivo. Acta Physiol Scand 1997; 160: 387–391.

  117. Erjefalt I, Persson CG. Фармакологический контроль экссудации плазмы в трахеобронхиальные дыхательные пути. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1008–1014.

  118. Damazo AS, Tavares de Lima W, Perretti M, Oliani SM. Фармакологическая модуляция аллергического воспаления в дыхательных путях крыс и связь с гетерогенностью тучных клеток.Eur J Pharmacol 2001; 426: 123–130.

  119. Феррара Н. Фактор роста эндотелия сосудов: фундаментальные науки и клинический прогресс. Endocr Rev 2004; 25: 581–611.

  120. Асаи К., Канадзава Х., Камои Х., Сираиси С., Хирата К., Йошикава Дж. Повышенные уровни фактора роста эндотелия сосудов в индуцированной мокроте у пациентов с астмой. Clin Exp Allergy 2003; 33: 595–599.

  121. Канадзава Х., Хирата К., Йошикава Дж.Участие фактора роста эндотелия сосудов в упражнениях вызывало бронхоспазм у пациентов с астмой. Thorax 2002; 57: 885–888.

  122. Rogers DF, Belvisi MG, Aursudkij B, Evans TW, Barnes PJ. Эффекты и взаимодействия сенсорных нейропептидов на утечку микрососудов дыхательных путей у морских свинок. Br J Pharmacol 1988; 95: 1109–1116.

  123. McDonald DM, Bowden JJ, Baluk P, Bunnett NW.Нейрогенное воспаление. Модель для изучения эфферентных действий сенсорных нервов. Adv Exp Med Biol 1996; 410: 453–462.

  124. Halldorsdottir H, Greiff L, Wollmer P, et al. Влияние вдыхаемого гистамина, метахолина и капсаицина на уровень альфа-2-макроглобулина в мокроте. Thorax 1997; 52: 964–968.

  125. Erjefalt I, Persson CG. Влияние адреналина и тербуталина на медиаторную проницаемость сосудов в трахее кошки.Br J Pharmacol 1982; 77: 399

  126. Глянец AD. Хемокины – хемотаксические цитокины, опосредующие воспаление. N Engl J Med 1998; 338: 436–445.

  127. Глянец AD, Тагер AM. Торговля Т-клетками при астме: липидные медиаторы прокладывают путь. Нат Рев Иммунол 2004; 4: 711–724.

  128. Ulbrich H, Eriksson EE, Lindbom L. Молекулы адгезии лейкоцитов и эндотелиальных клеток в качестве мишеней для терапевтических вмешательств при воспалительных заболеваниях.Trends Pharmacol Sci 2003; 24: 640–647.

  129. Мясник EC. Распознавание лейкоцитов и эндотелиальных клеток: три (или более) шага к специфичности и разнообразию. Cell 1991; 67: 1033–1036.

  130. Wagner JG, Roth RA. Механизмы миграции нейтрофилов с упором на легочную сосудистую сеть. Pharmacol Rev 2000; 52: 349–374.

  131. Вирхов Р.Gesammelte Werke. В : Abhandlungen zur Wissenschlaftlichen Medizin. Франкфурт, Мейдингер 1856; стр. 285–286

  132. Cudkowicz L. Леонардо да Винчи и бронхиальное кровообращение. Br J Dis Chest 1953; 47: 23–30.

  133. Guillot N. Recherches anatomiques et patologiques sur les amas de charbon products подвеска la vie dans les organes дыхательных органов человека. Arch Gen Med 1845; 7: 151–284.

  134. Фолкман Дж. Ангиогенез опухоли: терапевтические последствия. N Engl J Med 1971; 285: 1182–1186.

  135. Уилсон Дж. Бронхиальная микроциркуляция при астме. Clin Exp Allergy 2000; 30: Suppl. 1 51–53.

  136. Вудс Д.А., Миллер М. Роль двойного малого круга кровообращения при различных патологических состояниях легких. J Thorac Surg 1938; 7: 649–670.

  137. Dunnill MS. Патология бронхиальной астмы с особым акцентом на изменения слизистой оболочки бронхов. Дж. Клин Патол 1960; 13: 27–33.

  138. Кэрролл Н.Г., Кук С., Джеймс А.Л. Размеры бронхиальных кровеносных сосудов при астме. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 689–695.

  139. Hoshino M, Takahashi M, Takai Y, Sim J, Aoike N. Вдыхаемые кортикостероиды уменьшают васкуляризацию слизистой оболочки бронхов у пациентов с астмой.Clin Exp Allergy 2001; 31: 722-730.

  140. Хосино М., Аоике Н., Такахаши М., Накамура Ю., Накагава Т. Повышенная иммунореактивность фактора-1, полученного из стромальных клеток, и ангиогенез при астме. Eur Respir J 2003; 21: 804–809.

  141. Танака Х., Ямада Г., Сайкай Т., и др. Повышенная васкуляризация дыхательных путей при впервые выявленной астме с помощью бронховидеоскопа с большим увеличением. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1495–1499.

  142. Янкопулос Г. Д., Дэвис С., Гейл Н. В., Радж Дж. С., Виганд С. Дж., Холаш Дж. Факторы роста, специфичные для сосудов, и формирование кровеносных сосудов. Природа 2000; 407: 242–248.

  143. Baluk P, Lee CG, Link H, et al. Регулируемый ангиогенез и регрессия сосудов у мышей, избыточно экспрессирующих фактор роста эндотелия сосудов в дыхательных путях. Ам Дж. Патол 2004; 165: 1071–1085.

  144. Lee CG, Link H, Baluk P, et al. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) индуцирует ремоделирование и усиливает Th3-опосредованную сенсибилизацию и воспаление в легких. Нат Мед 2004; 10: 1095–1103.

  145. Dahlqvist A, Umemoto EY, Brokaw JJ, Dupuis M, McDonald DM. Тканевые макрофаги, связанные с ангиогенезом при хроническом воспалении дыхательных путей у крыс. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 237–247.

  146. Балук П., Раймонд У.В., Атор Э, Куссенс Л.М., Макдональд Д.М., Каугей Г.Х.Экспрессия матричной металлопротеиназы-2 и -9 увеличивается в инфицированных микоплазмами дыхательных путях, но не требуется для ремоделирования микрососудов. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 287: L307 – L317.

  147. Redington AE, Roche WR, Madden J, et al. Основной фактор роста фибробластов при астме: измерение в жидкости бронхоальвеолярного лаважа базально и после провокации аллергеном. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 384–387.

  148. McKenzie AW, Стоутон, РБ.Метод сравнения чрескожной абсорбции стероидов. Arch Dermatol 1962; 86: 608–610.

  149. Shishido H, Kikuchi S, Heckman H, Myers RR. Дексаметазон снижает кровоток в нормальных нервах и ганглиях задних корешков. Spine 2002; 27: 581–586.

  150. Гинзбург Дж. Влияние внутриартериального гидрокортизона на адренергические реакции в руке. BMJ 1958: 424–427.

  151. Кальснер С.Сенсибилизация ответов норадреналина ингибиторами экстранейронального захвата в препарате коронарной артерии. Br J Pharmacol 1974; 51: 453–455.

  152. Окубо Х., Чиба С. Сосудистые реакции глазных артерий на экзогенный и эндогенный норадреналин. Exp Eye Res 1989; 48: 539–547.

  153. Ваннер А., Хорват Г., Бриева Дж. Л., Кумар С. Д., Мендес Е. С.. Негеномное действие глюкокортикостероидов на сосудистую сеть дыхательных путей при астме.Proc Am Thor Soc 2004; 1: 235–238.

  154. Annane D, Bellissant E, Sebille V, et al. Нарушение прессорной чувствительности к норадреналину у пациентов с септическим шоком с нарушением резерва функции надпочечников и без него. Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 589–597.

  155. Фриц И., Левин Р. Действие кортикальных стероидов надпочечников и норадреналина на сосудистые реакции на стресс у адреналэктомированных крыс.Am J Physiol 1951; 165: 456–465.

  156. Eisenhofer G. Роль нейрональных и экстранейрональных переносчиков плазматической мембраны в инактивации периферических катехоламинов. Pharmacol Ther 2001; 91: 35–62.

  157. Schlaich MP, Lambert E, Kaye DM, et al. Симпатическое увеличение при гипертонии: роль возбуждения нервов, обратного захвата норадреналина и нейромодуляции ангиотензина.Гипертония 2004; 43: 169–175.

  158. Iversen LL, Salt PJ. Ингибирование захвата катехоламина-2 стероидами в изолированном сердце крысы. Br J Pharmacol 1970; 40: 528–530.

  159. Чан СС, Калснер С. Прекращение ответов на стимуляцию симпатических нервов и на норадреналин в перфузируемом артериальном препарате: роль нейронального и экстранейронального захвата. J. Pharmacol Exp Ther 1982; 222: 731-740.

  160. Кальснер С. Роль экстранейрональных механизмов в прекращении сократительной реакции на амины в сосудистой ткани. Br J Pharmacol 1975; 53: 267–277.

  161. Koepsell H. Полиспецифические переносчики органических катионов: их функции и взаимодействие с лекарственными средствами. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 375–381.

  162. Steiner A, Locher R, Sachinidis A, Vetter W.Кортизол-стимулированный метаболизм фосфоинозитидов в гладкомышечных клетках сосудов: роль глюкокортикоидов в контроле артериального давления. J Hypertens Suppl. 6 1989; 7: S140 – S141.

  163. Muto S, Ebata S, Okada K, Saito T, Asano Y. Глюкокортикоид модулирует обменную активность Na + / H + в гладкомышечных клетках сосудов с помощью негеномных и геномных механизмов. Kidney Int 2000; 57: 2319–2333.

  164. Wehling M, Neylon CB, Fullerton M, Bobik A, Funder JW.Негеномные эффекты альдостерона на внутриклеточный Ca 2+ в гладкомышечных клетках сосудов. Circ Res 1995; 76: 973–979.

  165. Pitzalis C, Pipitone N, Perretti M. Регулирование лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий глюкокортикоидами. Энн Н. Ю. Акад. Наук, 2002; 966: 108–118.

  166. Гулдинг, штат Нью-Джерси. Молекулярная сложность действия глюкокортикоидов при воспалении – четырехконтактный цирк.Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 629–636.

  167. Hinz B, Hirschelmann R. Мегадозы дексаметазона стабилизируют лизосомные мембраны печени крысы за счет негеномных и геномных эффектов. Pharm Res 2000; 17: 1489–1493.

  168. Croxtall JD, van Hal PT, Choudhury Q, Gilroy DW, Flower RJ. Различные глюкокортикоиды различаются по своему геномному и негеномному механизму действия в клетках A549. Br J Pharmacol 2002; 135: 511–519.

  169. Шмид Д., Бурместер Г. Р., Трипмахер Р., Кунке А., Буттгерайт Ф. Биоэнергетика метаболизма мононуклеарных клеток периферической крови человека в состоянии покоя, активации и лечения глюкокортикоидами. Biosci Rep 2000; 20: 289–302.

  170. Baccan GC, Oliveira RDR, Mantovani B. Стресс и иммунологический фагоцитоз: возможное негеномное действие кортикостерона. Life Sci 2004; 75: 1357–1368.

  171. Лонг Ф, Ван YX, Лю Л., Чжоу Дж, Цуй Р.Й., Цзян Ц. Быстрые негеномные ингибирующие эффекты глюкокортикоидов на фагоцитоз и продукцию супероксид-анионов макрофагами. Стероиды 2005; 70: 55–61.

  172. Лю Л., Ван YX, Чжоу Дж., и др. Быстрые негеномные ингибирующие эффекты глюкокортикоидов на дегрануляцию нейтрофилов человека. Inflamm Res 2005; 54: 37–41.

  173. Ullian ME.Роль кортикостероидов в регуляции тонуса сосудов. Cardiovasc Res 1999; 41: 55–64.

  174. Perretti M, Ahluwalia A. Микроциркуляция и воспаление: место действия глюкокортикоидов. Микроциркуляция 2000; 7: 147–161.

  175. Ян С., Чжан Л. Глюкокортикоиды и сосудистая реактивность. Curr Vasc Pharmacol 2004; 2: 1–12.

  176. Буссе В., Бэнкс-Шлегель С., Ноэль П., и др. Будущие направления исследований астмы: отчет Рабочей группы NHLBI. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 683–690.

  177. Сакауэ М., Хоффман ББ. Глюкокортикоиды индуцируют транскрипцию и экспрессию гена адренергического рецептора альфа 1B в гладкомышечных клетках DTT1 MF-2. Дж. Клин Инвест, 1991; 88: 385–389.

  178. Смит Л., Смит Дж. Б.. Регулирование обменника натрия и кальция глюкокортикоидами и факторами роста в гладких мышцах сосудов.J Biol Chem 1994; 269: 27527–27531.

  179. Sato A, Suzuki H, Murakami M, Nakazato Y, Iwaita Y, Saruta T. Глюкокортикоид увеличивает рецептор ангиотензина II типа 1 и экспрессию его гена. Гипертония 1994; 23: 25–30.

  180. Brem AS, Bina RB, Mehta S, Marshall J. Глюкокортикоиды подавляют экспрессию кальций-зависимых калиевых каналов в гладких мышцах сосудов. Мол Генет Метаб 1999; 67: 53–57.

  181. Мурасава С., Мацубара Н., Кизима К., Маруяма К., Мори Ю., Инада М. Глюкокортикоиды регулируют экспрессию рецептора вазопрессина V1a путем повышения стабильности мРНК в клетках гладких мышц сосудов. Гипертония 1995; 26: 665–669.

  182. Nuglozeh E, Mbikay M, Stewart DJ, Legault L. Гены рецепторов натрийуретических пептидов крыс регулируются глюкокортикоидами in vitro. Life Sci 1997; 61: 2143–2155.

  183. Fishel RS, Eisenberg S, Shai SY, Redden RA, Bernstein KE, Berk BC. Глюкокортикоиды вызывают экспрессию ангиотензинпревращающего фермента в гладких мышцах сосудов. Гипертония 1995; 25: 343–349.

  184. Provencher PH, Вильнёв А., Морен С. Глюкокортикоиды увеличивают экспрессию препроэндотелина-1 в аорте крысы. Endocr Res 1998; 24: 737–741.

  185. Muto S, Nemoto J, Ebata S, Kawakami K, Asano Y.Кортикостерон и 11-дегидрокортикостерон стимулируют экспрессию гена Na, K-АТФазы в гладкомышечных клетках сосудов. Kidney Int 1998; 54: 492–508.

  186. Мендельсон Ф.А., Ллойд К.Дж., Качел С., Финансирующий Дж.В. Индукция глюкокортикоидами продукции ангиотензинпревращающего фермента из бычьих эндотелиальных клеток в культуре и легких крыс in vivo. Дж. Клин Инвест, 1982; 70: 684–692.

  187. Валлерат Т., Витте К., Шафер С.К., и др. Подавление экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, вероятно, способствует опосредованной глюкокортикоидами гипертензии. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 13357–13362.

  188. Schafer SC, Wallerath T, Closs EI, et al. Дексаметазон подавляет eNOS и CAT-1 и вызывает окислительный стресс в резистентных артериолах мышей. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288: h536 – h544.

  189. Льюис Г.Д., Кэмпбелл В.Б., Джонсон АР.Подавление синтеза простагландинов глюкокортикоидами в эндотелиальных клетках человека. Эндокринология 1986; 119: 62–69.

  190. Иноуэ Н., Умесоно К., Нишимори Т., Хирата Ю., Танабе Т. Глюкокортикоидное подавление промоторной активности гена циклооксигеназы-2 модулируется экспрессией его рецептора в эндотелиальных клетках сосудов. Biochem Biophys Res Commun 1999; 254: 292–298.

  191. Iuchi T, Akaike M, Mitsui T, et al. Избыток глюкокортикоидов вызывает выработку супероксида в эндотелиальных клетках сосудов и вызывает дисфункцию эндотелия сосудов. Circ Res 2003; 92: 81–87.

  192. Калавантаванич К, Шрамм СМ. Дексаметазон усиливает связывание высокоаффинных бета-агонистов и экспрессию белка g (s) альфа в гладких мышцах дыхательных путей. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 278: L1101 – L1106.

  193. Корнель Л., Пранкан А.В., Канамарлапуди Н., Хайнс Дж., Кузяник Э.Изучение механизмов гипертонии, индуцированной глюкокортикоидами – глюкокортикоиды увеличивают трансмембранный приток Ca2 + в гладкие мышцы сосудов in vivo. Endocr Res 1995; 21: 203–210.

  194. Xiao D, Huang X, Bae S, Ducsay CA, Zhang L. Кортизол-опосредованное усиление сократимости маточной артерии: эффект беременности. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283: h338 – h346.

  195. Piedimonte G, McDonald DM, Nadel JA.Глюкокортикоиды подавляют нейрогенную экстравазацию плазмы и предотвращают вызванную вирусом экстравазацию в трахее крысы. Дж. Клин Инвест, 1990; 86: 1409–1415.

  196. Schoonbrood DFM, Out TA, Lutter R, Reimert CM, Vanoverveld FJ, Jansen HM. Утечка белков плазмы и локальная секреция белков, оцениваемая в мокроте при астме и ХОБЛ – эффект ингаляционных кортикостероидов. Clin Chim Acta 1995; 240: 163–178.

  197. Vandegraaf EA, Out TA, Roos CM, Jansen HM.Проницаемость респираторной мембраны и гиперреактивность бронхов у пациентов со стабильной астмой – эффекты терапии ингаляционными стероидами. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 362–368.

  198. Piedimonte G, McDonald DM, Nadel JA. Нейтральная эндопептидаза и кининаза II опосредуют глюкокортикоидное ингибирование нейрогенного воспаления в трахее крысы. Дж. Клин Инвест, 1991; 88: 40–44.

  199. Кронштейн Б.Н., Киммель С.К., Левин Р.И., Мартинюк Ф., Вайсманн Г.Механизм противовоспалительного действия кортикостероидов – рецептор глюкокортикоидов регулирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и экспрессию молекулы адгезии эндотелиальных лейкоцитов-1 и молекулы межклеточной адгезии-1. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 9991–9995.

  200. Cengizlier R, Demirpolat E, Tulek N, Cakmak F. Циркулирующие уровни ICAM-1 при бронхиальной астме и эффект ингаляционных кортикостероидов. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84: 539–541.

  201. Pipitone N, Sinha M, Theodoridis E, et al. Глюкокортикоидное ингибирование экспрессии LFA-1 и CD2 мононуклеарными клетками человека отменяется IL-2, IL-7 и IL-15. Eur J Immunol 2001; 31: 2135–2142.

  202. Hakonarson H, Halapi E, Whelan R, Gulcher J, Stefansson K, Grunstein MM. Связь между индуцированными IL-1beta / TNF-alpha чувствительными к глюкокортикоидами изменениями экспрессии нескольких генов и измененной реактивностью гладких мышц дыхательных путей.Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: 761–771.

  203. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen GA. Контрольное исследование дыхательной функции у взрослых с астмой в течение 15 лет. N Engl J Med 1998; 339: 1194–1200.

  204. Boulet LP, Laviolette M, Turcotte H, et al. Бронхиальный субэпителиальный фиброз коррелирует с реакцией дыхательных путей на метахолин. Chest 1997; 112: 45–52.

  205. Орсида Б.Э., отделение С., Ли Х, и др. Влияние бета2-агониста длительного действия в течение трех месяцев на ремоделирование сосудов стенки дыхательных путей при астме. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 117–121.

  206. Adcock IM, Lane SJ. Астма, нечувствительная к кортикостероидам: молекулярные механизмы. J Endocrinol 2003; 178: 347–355.

  207. Харитонов С.А., Барнс П.Дж. Влияние кортикостероидов на неинвазивные биомаркеры воспаления при астме и хронической обструктивной болезни легких.Proc Am Thor Soc 2004; 1: 191–199.

  208. полдень, JP, Evans CE, Haynes WG, Webb DJ, Walker BR. Сравнение методов оценки побледнения кожи после местного применения глюкокортикоидов. Br J Dermatol 1996; 134: 837–842.

  209. Джонсон М. Фармакодинамика и фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 169–176.

  210. Уилсон AM, Coutie WJ, Sims EJ, Lipworth BJ.Анализ кожных сосудосуживающих средств не коррелирует в значительной степени с дыхательными путями или системной реакцией на вдыхание будесонида у пациентов с астмой. Eur J Clin Pharmacol 2003; 58: 643–647.

  211. Хаммонд ГЛ. Детерминанты биодоступности стероидных гормонов. Biochem Soc Trans 1997; 25: 577–582.

  212. Мариасси А.Т., Газероглу Х., Ваннер А. Морфометрия субэпителиального кровообращения в дыхательных путях овец.Эффект закупорки сосудов. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 162–166.

  213. Baile EM, Сотрес-Вега A, Паре, PD. Кровоток в дыхательных путях и закупорка бронхов у овец. Eur Respir J 1994; 7: 1300–1307.

  214. Cabanes LR, Weber SN, Matran R, et al. Бронхиальная гиперреактивность к метахолину у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка. N Engl J Med 1989; 320: 1317–1322.

  215. Wagner EM, Mitzner W. Влияние нагрубания сосудов бронхов на размеры дыхательных путей. J Appl Physiol 1996; 81: 293–301.

  216. Pellegrino R, Dellaca R, Macklem PT, et al. Влияние быстрой инфузии физиологического раствора на механику легких и чувствительность дыхательных путей у людей. J Appl Physiol 2003; 95: 728–734.

Недостаточно данных об использовании ингаляционных кортикостероидов для лечения COVID-19

Целевая группа EMA по COVID-19 (COVID-ETF) 1 сообщает медицинским работникам, что в настоящее время недостаточно доказательств того, что ингаляционные кортикостероиды полезны для людей с COVID- 19.

Хотя целевая группа пока не обнаружила рисков для безопасности в исследованиях, она не могла исключить возможность вреда от использования ингаляционных кортикостероидов у пациентов с COVID-19 с нормальным уровнем кислорода.

Рекомендации основаны на обзоре текущих данных на фоне растущего интереса к ингаляционным кортикостероидам (например, будесониду, циклесониду) для лечения амбулаторных пациентов с COVID-19. 2, 3, 4

Ингаляционные кортикостероиды обычно используются для лечения воспалительных состояний легких, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).Чтобы установить преимущества ингаляционных кортикостероидов у людей с COVID-19, необходимы дополнительные доказательства клинических испытаний.

Текущие данные клинических испытаний подтверждают использование дексаметазона, системного кортикостероида, у пациентов с COVID-19. В сентябре 2020 года на основе надежных данных EMA одобрило использование перорального или инъекционного дексаметазона пациентам с COVID-19, которым требуется дополнительная кислородная терапия.

EMA продолжит мониторинг использования лекарств для лечения или профилактики COVID-19 с целью предоставления актуальных рекомендаций специалистам в области здравоохранения в ЕС.


1 COVID-ETF – это группа, объединяющая экспертов из всей европейской сети регулирования лекарственных средств для содействия быстрым и скоординированным регуляторным действиям в отношении лекарств и вакцин от COVID-19.

2 Рамакришнан С., Николау Д.В., мл., Лэнгфорд Б. и др. Ингаляционный будесонид в лечении раннего COVID-19 (STOIC): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Lancet Respir Med , апрель 2021 г. doi: https://doi.org/10.1016 / S2213-2600 (21) 00160-0

3 Основная совместная группа, Ю. Л., Бафадель М. и др. Ингаляция будесонида при COVID-19 у людей с повышенным риском неблагоприятных исходов в сообществе: промежуточный анализ исследования PRINCIPLE. MedRxiv . Апрель 2021 г. doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.10.21254672

4 Covis Pharma Group объявляет основные данные по безопасности и эффективности плацебо-контролируемого исследования COVID-19 фазы 3 с использованием ингаляционных кортикостероидов (циклесонида). ).15 апреля 2021 г. www.investegate.co.uk/article.aspx?id=20210415120000H7401, по состоянию на 11 мая 2021 г.

Ингаляционные кортикостероиды | AAAAI

Ингаляторы комбинированные

Общее название

Фирменное наименование

Использование

Обычная дозировка

Ссылки на продукты (при наличии)

будесонид
в сочетании с
Формотерол
(бронходилататор)

Symbicort 80/4.5
Универсальный

Symbicort 160 /4,5

Веб-сайт Symbicort

Ведение астмы. Возраст от 12 лет и старше.

Symbicort 80 / 4.5:
2 затяжки два раза в день.

Симбикорт 160 / 4.5:
2 затяжки два раза в день.

Рецептик должен указать точную концентрацию 80 / 4,5 или 160 / 4,5.

Флутиказона фуроат 100 мкг
и
Вилантерол 25 мкг

Breo Ellipta

Mybreo.com

Для поддерживающего лечения и уменьшения обострений ХОБЛ.


Поддержание астмы в возрасте 18 лет и старше.

1 затяжку 1 раз в день.

флутиказона фуроат 200 мкг и вилантерол 25 мкг

Breo Ellipta

Mybreo.ком

Для поддерживающего лечения.

Поддержание астмы в возрасте 18 лет и старше.

1 затяжку 1 раз в день.

Ингаляционный порошок флутиказона фуроата, умеклидиния и вилантерола

Trelegy Ellipta
100/62.5/25 мкг

Веб-сайт Trelegy (ХОБЛ)

Trelegy Ellipta
200 / 62,5 / 25 мкг

Веб-сайт Trelegy (астма)

Поддерживающее лечение ХОБЛ и астмы в возрасте от 18 лет и старше.

Поддерживающее лечение астмы в возрасте 18 лет и старше.

1 затяжка в день.

1 затяжка в день.

Флутиказон в
комбинация с
Сальметерол
(бонходилататор)

Адваир Дискус
100/50
Адваир Дискус
250/50
Адваир Дискус
500/50

Адваир HFA 45/21
Адваир HFA 115/21
Advair HFA 230/21

Информация о продукте и вкладыш Advair Diskus

Контроль / предотвращение
астма.

Advair Diskus 100/50 для детей от 4 до 11 лет.

Advair Diskus 100/50, 250/50 и 500/50 предназначены для детей от 12 лет и старше.

Одна ингаляция два раза в день.

Адваир HFA (все 3 сильные стороны)
Возраст от 12 лет и старше.
2 ингаляции 2 раза в день.

Пропионат флутиказона и салметерол

AirDuo Respiclick 55/14, 113/14 и 232/14, а также общий для каждого

AirDuo Digihaler

Myairduo Website

12 и более поддерживающее лечение астмы.

Поддерживающее лечение астмы от 12 лет и старше (подключается к сопутствующему мобильному приложению).

По 1 затяжке два раза в день.

По 1 затяжке два раза в день.

Порошок для ингаляций флутиказона пропионата и салметерола

WIXELA INHUB
100/50, 250/50, 500/50 (универсальный состав)

Wixela.ком

Ведение / борьба с астмой и ХОБЛ.

Возраст 4-11 лет 100/50 дозы.

Возраст 12 и старше начинается с 100/50; максимум 500/50.

1 ингаляция 2 раза в сутки.


Мометазон в
комбинация с
Формотерол
(бронходилататор)

Дулера
100/5 и 200/5

Веб-сайт Dulera

Контроль / профилактика астмы.

Для детей от 12 лет.

Две затяжки два раза в день.

Бета2-агонисты, антидоты, прочие, кортикостероиды, хелаторы, циклоплегики / мидриатики, подщелачивающие агенты

Автор

Кейт А. Лафферти, доктор медицины Адъюнкт-профессор экстренной медицины, Медицинский факультет Темплского университета; Студент-медик, директор Департамента неотложной медицины, Медицинский центр побережья Мексиканского залива

Кейт Лафферти, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американской медицинской ассоциации, Медицинского общества Пенсильвании

Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

Соавтор (ы)

Кейша Бонхомм, MD Врач-резидент, Отделение внутренней медицины, Медицинский центр Сент-Винсента

Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

Клаудиа В. Мартинес, доктор медицины Врач-резидент, отделение неотложной медицины, Медицинский колледж Нижнего штата Нью-Йорка

Клаудиа В. Мартинес, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неотложной медицины, резиденты скорой медицинской помощи «Ассоциация

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Sage W Wiener, MD Доцент кафедры неотложной медицины, Медицинский центр Нижнего штата Нью-Йорка; Директор медицинской токсикологии, отделение неотложной медицины, Госпитальный центр округа Кингс

Сейдж Винер, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии клинической токсикологии, Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа медицинской токсикологии, Общества Academic Emergency Medicine

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Дениз Серебриски, доктор медицины Доцент кафедры педиатрии Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна; Директор отделения легочной медицины отделения педиатрии им. Льюиса М. Фрада, Медицинский центр Якоби / Северный центральный госпиталь Бронкса; Директор Детского центра астмы и аллергии Якоби, Медицинский центр Якоби

Дениз Серебриски, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американское торакальное общество

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Рэйчел Диллинджер Медицинский факультет Льюиса Каца при Университете Темпл

Раскрытие: Ничего не говорится.

Главный редактор

Джо Алкок, доктор медицины, магистр медицины Доцент кафедры неотложной медицины, Центр медицинских наук Университета Нью-Мексико

Джо Алкок, доктор медицины, магистр медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия экстренной медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Благодарности

Майкл Р. Бай, доктор медицины Профессор клинической педиатрии, отделение легочной медицины, Колледж врачей и хирургов Колумбийского университета; Лечащий врач отделения детской легочной медицины, Детская больница Морган Стэнли, Нью-Йорк, пресвитерианская, Медицинский центр Колумбийского университета

Майкл Р. Бай, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского колледжа грудных врачей и Американского торакального общества

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Чарльз Каллахан, профессор DO , заместитель начальника клинической службы, Армейский медицинский центр имени Уолтера Рида,

Чарльз Каллахан, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского колледжа грудных врачей, Американского колледжа педиатров-остеопатов, Американского торакального общества, Ассоциации военных хирургов США и Христианского медицинского и стоматологического общества

.

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Хайди Коннолли, доктор медицины Адъюнкт-профессор педиатрии и психиатрии, Школа медицины и стоматологии Рочестерского университета; Директор, Служба детской медицины сна, Центр сильных расстройств сна

Хайди Коннолли, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского торакального общества и Общества интенсивной терапии

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Роберт Дж. Дарлинг, доктор медицины, FACEP Адъюнкт-клинический доцент военной и неотложной медицины, Университет медицинских наук военнослужащих, Медицинская школа Эдварда Хеберта; Заместитель директора Центра медицины катастроф и гуманитарной помощи

Роберт Дж. Дарлинг, доктор медицины, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Американской медицинской ассоциации, Американской ассоциации телемедицины и Ассоциации военных хирургов США

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Дэниел Дж. Дайр, доктор медицины, FACEP, FAAP, FAAEM Клинический профессор, факультет неотложной медицины, Медицинская школа Техасского университета в Хьюстоне; Клинический профессор кафедры педиатрии, Центр медицинских наук Техасского университета, Сан-Антонио,

Дэниел Дж. Дайр, доктор медицины, FACEP, FAAP, FAAEM является членом следующих медицинских обществ: Американской академии клинической токсикологии, Американской академии неотложной медицины, Американской академии педиатрии, Американского колледжа врачей неотложной помощи и Ассоциации военных хирургов. США

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Гарри Дж. Гетт, доктор медицины Доцент кафедры неотложной медицины, больница Темплского университета

Гарри Дж. Гетт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи, Американской медицинской ассоциации и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Марк Кейм, доктор медицины Старший научный советник, Офис директора, Национальный центр гигиены окружающей среды, Центры по контролю и профилактике заболеваний

Марк Кейм, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей скорой помощи

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Эмили Б. Назарян, доктор медицины Ассистент-профессор педиатрии, научный руководитель отделения интенсивной педиатрической помощи, Детская больница Голизано в Стронге,

Эмили Б. Назарян, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Гириш Д. Шарма, доктор медицины Профессор педиатрии, Медицинский колледж Раша; Старший врач отделения педиатрии, директор отделения детской пульмонологии и центра кистозного фиброза Rush, Медицинский центр Университета Раш

Гириш Д. Шарма, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского колледжа грудных врачей, Американского торакального общества и Королевского колледжа врачей Ирландии

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Medscape Salary Employment

Джеймс Стивен Уокер, DO, MS Клинический профессор хирургии, Департамент хирургии, Медицинский колледж Университета Оклахомы

Джеймс Стивен Уокер, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи, Американского колледжа врачей неотложной остеопатии и Американской остеопатической ассоциации

.

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Флутиказон Устные ингаляции: Информация о лекарствах MedlinePlus

Флутиказон выпускается в виде аэрозоля для вдыхания через рот с помощью ингалятора и в виде порошка для вдыхания через рот с помощью ингалятора. Аэрозоль флутиказона для пероральных ингаляций (Flovent HFA) обычно вдыхается два раза в день.Порошок флутиказона для оральных ингаляций обычно вдыхают один раз в день (Armonair, Arnuity Ellipta) или два раза в день (Armonair Respiclick, Flovent Diskus). Старайтесь принимать флутиказон примерно в одно и то же время каждый день. Тщательно следуйте инструкциям на этикетке рецепта и попросите своего врача или фармацевта объяснить любую часть, которую вы не понимаете. Используйте флутиказон точно так, как указано. Не используйте его в больших или меньших количествах или чаще, чем предписано вашим доктором.

Поговорите со своим врачом о том, как вам следует использовать другие пероральные и ингаляционные лекарства от астмы во время лечения с помощью ингаляций флутиказона.Если вы принимаете какие-либо другие ингаляционные лекарства, спросите своего врача, следует ли вам вдыхать эти лекарства за определенное время до и после ингаляции флутиказона. Если вы принимали пероральные стероиды, такие как дексаметазон, метилпреднизолон (Medrol) или преднизон (Rayos), ваш врач может захотеть постепенно снизить дозу стероидов, начиная по крайней мере через 1 неделю после того, как вы начнете использовать флутиказон.

Флутиказон помогает предотвратить приступы астмы (внезапные приступы одышки, хрипы и кашель), но не остановит приступ астмы, который уже начался.Не используйте флутиказон во время приступа астмы. Ваш врач назначит ингалятор короткого действия для использования во время приступов астмы.

Ваш врач, вероятно, назначит вам среднюю дозу флутиказона. Ваш врач может уменьшить вашу дозу, когда ваши симптомы контролируются, или увеличить ее, если ваши симптомы не улучшились по крайней мере через 2 недели.

Флутиказон контролирует астму, но не лечит ее. Ваши симптомы могут улучшиться через 24 часа после начала приема флутиказона, но может пройти 2 недели или больше, прежде чем вы почувствуете все преимущества препарата.Продолжайте принимать флутиказон, даже если чувствуете себя хорошо. Не прекращайте прием флутиказона, не посоветовавшись с врачом.

Если ваш ребенок будет использовать ингалятор, убедитесь, что он знает, как им пользоваться. Наблюдайте за своим ребенком каждый раз, когда он использует ингалятор, чтобы быть уверенным, что он использует его правильно.

Сообщите своему врачу, если во время лечения ваша астма ухудшится. Позвоните своему врачу, если у вас приступ астмы, который не прекращается при использовании быстродействующих лекарств от астмы, или если вам нужно использовать больше лекарств быстрого действия, чем обычно.

Ингалятор, который поставляется с аэрозолем флутиказона, предназначен для использования только с баллоном флутиказона. Никогда не используйте его для вдыхания каких-либо других лекарств и никогда не используйте другие ингаляторы для вдыхания флутиказона.

Каждый продукт рассчитан на 30, 60 или 120 ингаляций, в зависимости от типа ингалятора. После использования указанного количества ингаляций последующие ингаляции могут не содержать нужного количества лекарства. Вам следует отслеживать количество использованных ингаляций.Вы можете разделить количество ингаляций в вашем ингаляторе на количество ингаляций, которые вы делаете каждый день, чтобы узнать, сколько дней будет работать ваш ингалятор. Утилизируйте баллон после того, как вы сделали указанное количество ингаляций, даже если он все еще содержит немного жидкости и продолжает выпускать спрей при нажатии. Не погружайте канистру в воду, чтобы проверить, есть ли в ней лекарства.

Не используйте аэрозольный ингалятор с флутиказоном, когда вы находитесь рядом с открытым пламенем или источником тепла.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *