Суспензия арбидол детский инструкция по применению до 3 лет отзывы: Арбидол суспензия — инструкция по применению для детей

Инструкция по медицинскому применениюлекарственного препарата Ингавирин® для детей с 3-х лет

Фармакодинамика

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингави-рин® в отношении вирусов гриппа типа A (A(h2N1), в т.ч. пандемический штамм A(h2N1)pdm09 («свиной»), A(h4N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса.

Ингавирин® снижает вирусную нагрузку, ускоряет элиминацию вирусов, сокращает про-должительность болезни, снижает риск развития осложнений. Механизм действия реализу-ется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммуни-тета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилирова-нием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции синтеза

противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингиби-рующий внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию вирусных белков, таким образом замедляя и останавливая процесс вирусной репродукции.

Действие препарата Ингавирин® заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфициро-ванных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологической картины тканей в зоне инфекционного процесса, как на ранних, так и на поздних его стадиях. Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4 классу токсичности ‒ «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсично-сти летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцеро-генными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин® на систему кроветворения при приеме соответ-ствующей возрасту дозы рекомендованными схемой и курсом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение.

В эксперименте с использованием радиоактивной метки установлено: действующее веще-ство быстро поступает в кровь из желудочно-кишечного тракта, распределяясь по внутрен-ним органам. В исследовании у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозе 90 мг максимальная концентрация (Cmax) составила 441,45 ± 252,99 нг/мл; время ее достижения (Tmax) – 1,30 ± 0,41 часа.

В доклинических исследованиях было установлено, что при курсовом приеме препарата один раз в сутки происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препа-рата тождественны: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0,5-1 час после приема и затем медленное снижение к 24 часам. Величины AUC (пло-щадь под фармакокинетической кривой «концентрация‒время») почек, печени и легких незначительно превышают AUC крови. Величины AUC для селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови.

Метаболизм.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Выведение.

В исследовании у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозе 90 мг период полувыведения (Т1/2) составил 1,82 ± 0,23 часа. В доклинических исследованиях было установлено, что основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80 % принятой дозы: 34,8 % выводится во временном интервале от 0 до 5 часов и 45,2 % во временном интервале от 5 до 24 часов. Из них 77 % выводится через кишечник и 23 % ‒ через почки.

инструкция к препарату, показания, форма выпуска, аналоги, отзывы

При появлении у ребенка признаков простуды, каждая мама будет стараться облегчить эти симптомы с помощью противовирусных лекарств, ведь они отлично проявляют себя в борьбе с инфекциями. Одним из самых популярных препаратов считается детский «Арбидол». Родители склонны относиться к этому лекарству по-разному. Кто-то считает, что данный препарат необходимо использовать при первых симптомах болезни, а некоторые и вовсе отказываются от медикаментозного лечения, отдавая предпочтение народным методам.

На самом деле, «Арбидол» для детей можно давать даже самым маленьким малышам. Он почти не имеет побочных реакций и хорошо переносится растущим организмом ребенка. Чтобы убедиться в эффективности этого лекарства, необходимо тщательно изучить его свойства, а также инструкцию по использованию.

Свойства «Арбидола»

Этот препарат обладает противовирусным действием. Он увеличивает в организме выработку натурального белка под названием интерферон, который отвечает за противостояние с вирусом. Его задача состоит в том, чтобы устранить как можно большее количество вредоносных клеток, а также выработать иммунитет к возбудителям заболевания. Детская форма «Арбидола» увеличивает активную деятельность клеток, которые защищают иммунную систему от инфекций. Главной целью лекарства является оказание препятствия микробам, оседающим на здоровых тканях организма в процессе заражения.

Многих родителей волнует вопрос: “С какого возраста детский «Арбидол» назначается педиатрами?”. Все врачи единогласны в том, что принимать это лекарство можно лишь с 3 лет. Именно после достижения этого возраста ребенок может осознанно глотать таблетки и пить приготовленный из порошка сироп.

После лечения детским «Арбидолом» малыш намного реже болеет, а сам процесс выздоровления начинает приходить в разы быстрее. Прием этого препарата способствует укреплению иммунитета и снижению уровня интоксикации организма. Благодаря лекарству клеточные мембраны обволакиваются тонкой пленкой, которая защищает их от вирусов.

Формы выпуска детского «Арбидола»

В аптечных пунктах можно увидеть несколько видов этого лекарственного препарата:

  • Таблетки. Детский «Арбидол» в этом виде может быть в дозировке по 50, 100 или 200 мг активного вещества на каждое драже. Выпускаются таблетки бежевого или белого оттенка. Несколько блистеров продаются упакованными в картонную коробку. Каждая может содержать от 10 до 30 таблеток.
  • Порошок. Его покупают для приготовления питьевого раствора в виде сладкого сиропа. Содержимое упаковки с лекарством представляет из себя гранулы мелкого размера. Производители помещают порошок в темную, стеклянную тару, которая продается в картонной коробке. В комплекте всегда находится мерная ложка, а также инструкция к детскому «Арбидолу». В 5 мл готовой жидкости будет содержаться 25 мг активного вещества.
  • Капсулы. Эта форма выпуска также, как и таблетки, продается в дозировке по 50, 100 и 200 мг лекарства на 1 капсулу. Каждая упаковка обычно содержит от 10 до 40 капсул. Детский «Арбидол», выпускаемый в таком виде, тяжело глотается из-за больших размеров, поэтому капсулы не рекомендуется давать маленьким детям. Малышам лучше давать сироп, приготовленный из детского «Арбидола» в виде порошка.

Прежде чем приобретать в аптеке этот препарат, следует сходить на консультацию к врачу, а также тщательно изучить подробную инструкцию к детскому «Арбидолу».

Показания к лекарству

Согласно информации, которая предоставлена производителем в инструкции, этот медикаментозный препарат можно давать тем малышам, которые старше двух лет. Уже после 14 лет врачи могут прописать «Арбидол Максимум», подходящий лишь взрослым. Принимают это лекарство при следующих случаях:

  • Для профилактики простудных заболеваний в период эпидемии.
  • Во время лечения ОРВИ, гриппа, а также других заболеваний, вызванных попаданием инфекции.
  • При поражении дыхательных путей.
  • Для лечения заболеваний, вызванных заражением инфекцией желудка или кишечника.
  • При комплексном лечении заболеваний, которые поражают ЛОР-органы.
  • При рецидивах вирусных заболеваний.
  • При бронхите.

Чаще всего этот препарат используют для лечения ОРВИ, ОРЗ и гриппа. Назначают детский «Арбидол» при ротавирусе и аденовирусе. В любом случае, прежде чем давать ребенку это лекарство, необходимо в первую очередь получить одобрение врача-педиатра. Скорей всего одних лишь таблеток будет недостаточно для того, чтобы устранить болезнь в кратчайшие сроки. Врач не только даст рецепт на покупку этого медикамента, но и составит перечень действий, которые помогут иммунитету ребенка быстрее восстановиться после болезни.

Побочные действия от «Арбидола» и противопоказания

Этот препарат отлично переносится, но это происходит лишь в том случае, если дозировка не превышает необходимую норму. Именно поэтому очень важно не пренебрегать походом к врачу. Если не придерживаться инструкции к детскому «Арбидолу» могут возникнуть такие осложнения, как:

  • Головная боль.
  • Постоянная тошнота.
  • Проблемы со сном.
  • Появление слабости, апатия.
  • Сильная рвота.

Помимо вышеперечисленных осложнений, от «Арбидола» может проявиться аллергическая кожная реакция. Поэтому необходимо следить за состоянием ребенка и при первых симптомах побочных реакций прекратить давать лекарство.

Всем родителям следует помнить, что несмотря на хороший состав детского «Арбидола» им нельзя лечить малышей, которые младше 2 лет. Приготовленную из порошка суспензию и таблетки рекомендуется давать только с указанного возраста. При этом необходимо учитывать, что малыш должен уметь хорошо глотать целые драже. Крошить и разжевывать таблетки не разрешается.

Особую осторожность нужно проявлять тем родителям, которые собираются лечить ребенка, страдающего от сахарного диабета. Им нельзя давать препараты, содержащие сахар. Тоже самое относится и к тем детям, которые имеют непереносимость фруктозы. Прямым противопоказанием к лечению «Арбидолом» считаются следующие патологии:

  • Проблемы с почками.
  • Заболевания печени.
  • Нарушения работы сердца.
  • Проблемы с сосудами.

Несмотря на имеющиеся противопоказания, детский «Арбидол» – это один из самых действенных препаратов, направленных на борьбу с вирусной инфекцией. По сравнению с другими аналогами, он имеет небольшой список побочных реакций и совершенно не вызывает привыкания. Исходя из многочисленных отзывов о детском «Арбидоле» можно сделать вывод о том, что это средство действительно обладает отличной переносимостью. Врачи отмечают, что это лекарство крайне редко вызывает аллергическую реакцию, а также отлично подходит для лечения и профилактики многих заболеваний.

Инструкция по применению детского сиропа

Маленьким детям педиатры рекомендуют давать детский «Арбидол» в виде сиропа. Его готовят из порошка, который продается в стеклянной тубе с емкостью в 125 мл. Порошок обычно имеет приятный аромат фруктов. После разведения его с водой образуется суспензия кремового или белого цвета. Каждая упаковка с бутылочкой имеет мерную ложку, которая помогает правильно дозировать лекарство. Готовить детский сироп «Арбидол» нужно по следующей инструкции:

  • Вскипятить и остудить воду до комнатной температуры.
  • Добавить в бутылку с порошком 30 мл подготовленной воды.
  • Закрыть крышкой и хорошо перемешать, чтобы содержимое стало одинаковой консистенции.
  • Добавить в бутылку еще 100 мл воды.
  • Тщательно взболтать.

После выполнения вышеперечисленных действий суспензия будет готова к употреблению. Перед приемом очередной дозы лекарства бутылку с сиропом детского «Арбидола» нужно хорошо взбалтывать.

Правила приема суспензии

Каждый родитель должен знать, какую дозировку лекарства можно давать ребенку, а также сколько необходимо продолжать лечение. Правила приема суспензии детского «Арбидола» зависит от состояния организма и диагноза, поставленного врачом. Для профилактических мер препарат можно употреблять до 20 дней подряд. Обычно его начинают давать малышу в период эпидемии в школе или детском саду. При этом сироп дают не чаще 2 раз в неделю. Дозировка определяется в зависимости от возраста ребенка.

При лечении вирусного заболевания суспензию детского «Арбидола» дают не дольше 5 дней. Лекарство необходимо пить до 4 раз в день, через одинаковые периоды времени. Малышам в возрасте 3-6 лет препарат дают в количестве 10 мл, 6-12 лет по 20 мл, от 12 лет – 40 мл.

Инструкция по применению таблеток

Вторая, наиболее распространенная форма детского «Арбидола» выпускается в таблетках. Маленьким детям глотать их намного легче, чем большие капсулы. Поэтому после суспензии, этот вид лекарства находится на втором месте по популярности. Таблетки и капсулы разрешены детям, которым больше 3 лет. Дробить, разжевывать или разламывать драже не рекомендуется. Поэтому перед тем, как пить детский «Арбидол» ребенок должен научиться глотать таблетки.

Для лечения инфекционного заболевания драже нужно давать не дольше 5 дней. Прием лекарства должен происходить каждые 5-6 часов, чтобы общее количество приемов доходило до четырех раз в день. Необходимая дневная доза таблеток зависит от возраста ребенка:

  • От 3 до 6 лет – 50 мг за один прием.
  • От 6 до 12 лет – 100 мг.
  • От 12 лет – 200 мг.

В качестве профилактических мер «Арбидол» можно давать до 2 раз в день по 1 таблетке. Такой дозировки будет достаточно, чтобы предотвратить возникновение болезни. Всем родителям необходимо помнить, когда нужно давать малышу детский «Арбидол», до еды или после. Если забывать об это важном нюансе, можно свести процесс лечения на нет. Независимо от вида выпуска лекарства препарат дают детям за 20 минут до еды. Запивать его нужно стаканом чистой воды.

Аналоги лекарства

Многих родителей заботит вопрос: “Существуют ли аналоги детского «Арбидола»?”. К счастью, они есть. Не каждый из них будет стоить дешевле этого популярного лекарства, но итоговый результат от их применения будет таким же, как и от «Арбидола». Из наиболее популярных аналогов следует выделить следующие препараты:

  • «Гроприносин» в таблетках по 500 мг.
  • Суспензия «Орвирем».
  • Детские таблетки «Анаферон».
  • Капсулы «Тамифлю».
  • Таблетки «Кагоцел».
  • Гомеопатическое лекарство «Афлубин».

Все вышеперечисленные лекарства подходят для лечения детей в возрасте от 3-4 лет. Некоторые из них можно давать ребенку с первых дней жизни. Независимо от возраста малыша, каждый препарат необходимо тщательно изучать, уделяя особое внимание инструкции по применению. Нельзя заниматься самолечением и давать своему ребенку первое попавшееся лекарство из ближайшей аптеки. За «Арбидолом» или его аналогом нужно отправляться только после консультации врача-терапевта. Только он может назначить максимально подходящее лекарство для ребенка.

Отзывы родителей о детском «Арбидоле»

Большинство родителей отзываются о данном препарате положительно. Они отмечают, что прием «Арбидола» на раннем этапе заболевания помогал в быстрые сроки победить недуг. Всего за несколько дней постоянного применения проходил насморк и другие симптомы простуды. При повышенной температуре тела «Арбидол» также помогал облегчить состояние ребенка. Благодаря лечению суспензией уменьшался риск возникновения различных осложнений, которые часто появляются после перенесенного гриппа.

Отзывы о детском «Арбидоле» свидетельствуют о том, что многие мамы отдают предпочтение этому лекарству за приятный вкус и аромат. Это значительно упрощает прием препарата. Дети с удовольствием пьют сладкий сироп, который является одной из самых популярных форм выпуска детского «Арбидола». Суспензия легко глотается, поэтому лечение малышей проходит без слез и криков. Среди минусов родители отмечают короткий срок хранения приготовленного сиропа.

Почему педиатры предпочитают «Арбидол»

Это лекарство является одним из самых любимых у большинства педиатров страны. Именно поэтому его чаще всего назначают детям в период эпидемии или проявления вирусной инфекции. Применение «Арбидола» не сопровождается побочными действиями. Этот препарат не вызывает привыкания, которое часто сопутствует лечению другими медикаментами. Благодаря этому его можно использовать для профилактики многих заболеваний.

Активные вещества, содержащиеся в лекарстве, угнетают патогены, а также помогают разрушить их защитную оболочку. Это останавливает процесс распространения вируса в организме и ускоряет выздоровление. Педиатры рекомендуют давать детям «Арбидол» из-за следующих явных преимуществ перед другими препаратами:

  • Лекарство уменьшает срок любого инфекционного заболевания.
  • Снижает неприятные симптомы болезни.
  • Активируют защитные функции организма.
  • Помогает выздороветь на три или четыре дня раньше.
  • Снижает возникновение осложнений после тяжелой болезни.
  • Легко переносится детским организмом, имеет удобную форму выпуска для малышей в виде суспензии.

Инструкция к детскому «Арбидолу» содержит информацию о том, что существуют определенные риски, связанные с появлением возможных побочных действий. Однако такую информацию можно прочесть на большинстве инструкций от многих известных производителей фармацевтических компаний. Что касается практики, то в 95% случаях, побочных действий от приема этого лекарства не наблюдается.

Официальный сайт Стопдиар – кишечный антисептик для лечения диареи. Стоп, диарея! Стопдиар

Международное непатентованное название

Нифуроксазид.

Торговое название:

СТОПДИАР.

Описание лекарственной формы

Суспензия светло-желтого цвета, с банановым запахом; при хранении возможно образование осадка, после взбалтывания возвращается в состояние однородной суспензии.

Фармакологическое действие

Противомикробное.

Фармакодинамика

Нифуроксазид — противомикробное средство, производное нитрофурана. Блокирует активность дегидрогеназ и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов в микробной клетке. Разрушает мембрану микробной клетки, снижает продукцию токсинов микроорганизмами.
Высоко активен в отношении Campylobacteг jejuni, Escheгichia coli, Salmonella spp, Shigella spp; Clostгidium peгfringens, Vibгio cholerae, патогенных Vibrions и Vibrio paгahaemolytique, Staphylococcus spp. Препарат практически не всасывается из пищеварительного тракта, действует исключительно в просвете кишечника. Слабо чувствительны к нифуроксазиду: Citrobacter spp, Enterobacter cloacae и Proteus indologenes. Резистентны к нифуроксазиду: Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp. Нифуроксазид не нарушает равновесие кишечной микрофлоры. При острой бактериальной диарее восстанавливает эубиоз кишечника. При инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции.

Фармакокинетика

После перорального применения нифуроксазид практически не всасывается из пищеварительного тракта и свое антибактериальное действие оказывает исключительно в просвете кишечника. Нифуроксазид выводится кишечником: 20% в неизмененном виде, а остальное количество нифуроксазида — химически измененным.

Показания препарата Стопдиар

Острая бактериальная диарея, протекающая без ухудшения общего состояния, повышения температуры тела, интоксикации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, производным нитрофурана или любым вспомогательным веществам препарата; непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточность сахаразы и изомальтазы; беременность; период новорожденности до 1 месяца, недоношенность.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях на животных не было выявлено тератогенного эффекта. Однако в качестве меры предосторожности принимать нифуроксазид во время беременности не рекомендуется.
Во время периода лактации возможно продолжение грудного вскармливания в случае короткого курса лечения препаратом.
Необходимо проконсультироваться с врачом.

Побочные действия

Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок). Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие

Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, вызывающими развитие дисульфирамоподобных реакций, лекарственными препаратами, угнетающими функцию центральной нервной системы.
Если Вы принимаете другие лекарственные препараты (в том числе безрецептурные), перед применением препарата Стопдиар проконсультируйтесь с врачом.

Способ применения и дозы

Перед приемом препарата следует несколько раз встряхнуть флакон, чтобы суспензия стала однородной.
Препарат можно запивать водой.
Дети в возрасте от 1 до 6 месяцев: 110 мг (1 малая мерная ложка суспензии) 2-3 раза в сутки (интервал между приемами 8-12 ч).
Дети в возрасте от 6 месяцев до 3 лет:

110 мг (1 малая мерная ложка суспензии) 3 раза в сутки (интервал между приемами 8 ч).
Дети в возрасте от 3 до 6 лет: 220 мг (1 большая мерная ложка суспензии) 3 раза в сутки (интервал между приемами 8 ч).
Дети в возрасте от 6 до 18 лет: 220 мг (1 большая мерная ложка суспензии) 3-4 раза в сутки (интервал между приемами 6-8 ч).
Взрослые: 220 мг (1 большая мерная ложка суспензии) 4 раза в сутки (интервал между приемами 6 ч).
Препарат Стопдиар следует применять 5-7 дней, но не более 7 дней. Если в течение первых 3 дней приема улучшения не наступило, то следует обратиться к врачу.
Применяйте препарат только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом перед применением лекарственного препарата.

Передозировка

Симптомы передозировки неизвестны.
Лечение симптоматическое.

Особые указания

При лечении диареи одновременно с терапией нифуроксазидом необходимо проводить регидратационную терапию.
Лечение диареи у детей до 3 лет рекомендуется проводить под наблюдением врача.
В случае бактериальной диареи с признаками системного поражения (ухудшение общего состояния, повышение температуры тела, симптомы интоксикации или инфекции) следует обратиться к врачу для решения вопроса о применении антибактериальных препаратов системного действия.
При проявлении симптомов гиперчувствительности (одышка, сыпь, зуд) следует прекратить прием препарата.
Во время терапии запрещено употребление алкоголя.
Препарат Стопдиар содержит сахарозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы и изомальтазы не должны принимать этот препарат.
В связи с содержанием метилпарагидроксибензоата препарат Стопдиар может вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные).
В одной малой мерной ложке суспензии содержится 0,09 ХЕ (хлебных единиц), в одной большой мерной ложке суспензии содержится 0,18 ХЕ.
Суточная доза суспензии для детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет содержит 0,27 ХЕ. Суточная доза суспензии для детей в возрасте от 3 лет до 6 лет содержит 0,54 ХЕ. Максимальная суточная доза суспензии для детей в возрасте от 6 лет до 18 лет содержит 0,72 ХЕ. Суточная доза суспензии для взрослых содержит 0,72 ХЕ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Суспензия для приема внутрь, 220 мг/5 мл.
По 90 мл суспензии во флакон из оранжевого стекла емкостью 125 мл, снабженный вкладышем из полиэтилена, облегчающим выливание суспензии, закупоренный завинчивающимся колпачком из полиэтилена.
По 1 флакону вместе с двойной дозирующей ложечкой из полистирола емкостью 2,5 мл и 5 мл и инструкцией по применению в картонную пачку.

Производитель

ООО «Гедеон Рихтер Польша». 05-825, Гродзиск Мазовецкий, ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Польша.
Владелец РУ: ОАО «Гедеон Рихтер». Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.
Претензии потребителей направлять по адресу: Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер». 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 8.
Тел.: (495) 363-39-50; факс: (495) 363-39-49.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения препарата Стопдиар

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Стопдиар

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Вскрытый флакон должен храниться не более 14 дней.

Международное непатентованное название

Нифуроксазид.

Торговое название:

СТОПДИАР.

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы, размер №1. Крышечка и корпус капсулы желтого цвета. Содержимое капсул — порошок желтого цвета.

Фармакологическое действие

Противомикробное.

Фармакодинамика

Нифуроксазид высоко активен в отношении Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp.; Clostrifium perfringens, Vibrio cholerae, патогенных Vibrions и Vibrio parahemolytique, Staphylococcus spp. Слабо чувствительны к нифуроксазиду: Citrobacter spp., Enteгobacter cloacae и Proteus indologenes. Резистентны к нифуроксазиду: Кlebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp.
Нифуроксазид не влияет на состав нормальной бактериальной флоры пищеварительного тракта.
Нифуроксазид предположительно тормозит активность дегидрогеназ и синтез белков в клетках бактерий.
Не вызывает возникновения лекарственно-устойчивых штаммов, не наблюдалась также перекрёстная устойчивость с другими антибактериальными препаратами, что позволяет, при необходимости, при генерализованных инфекциях применять его в комплексной терапии с системными препаратами.
При кишечных инфекциях вирусного генеза предупреждает развитие бактериальной суперинфекции. Эффективность действия нифуроксазида не зависит ни от рН в просвете кишечника, ни от чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Препарат практически не всасывается из пищеварительного тракта, действует исключительно в просвете кишечника. Эффект проявляется с первых часов лечения.

Фармакокинетика

Нифуроксазид выводится кишечником: 20% в неизмененном виде, а остальное количество нифуроксазида — химически измененным.

Показания препарата Стопдиар

Острая бактериальная диарея, протекающая без ухудшения общего состояния, повышения температуры тела, интоксикации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, производным нитрофурана или любым вспомогательным веществам препарата; детский возраст до 3 лет; беременность; непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточность сахаразы и изомальтазы (из-за наличия в составе препарата сахарозы).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности противопоказано. Грудное вскармливание допустимо только в случае короткого курса лечения препаратом.

Побочные действия

Аллергические реакции, такие как кожные высыпания, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок. Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, следует сообщить об этом врачу.

Взаимодействие

При одновременном применении с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобной реакции (боль в животе, тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, нечеткое зрение, слабость, судороги). Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, угнетающими функцию центральной нервной системы.

Способ применения и дозы

Внутрь. Взрослым и детям старше 6 лет по 1 капсуле (200 мг) 4 раза в сутки; суточная доза 800 мг. Детям 3-6 лет по 1 капсуле (200 мг) 3 раза в сутки; суточная доза 600 мг.
Если в течение первых трех дней улучшения не наступило, то следует обратиться к врачу.

Передозировка

Нет данных.

Особые указания

В случае бактериальной диареи с признаками системного поражения (ухудшение общего состояния, повышение температуры тела, симптомы интоксикации или инфекции) следует обратиться к врачу для решения вопроса о применении антибактериальных препаратов системного действия.
Препарат Стопдиар следует применять не более 7 дней. Показания для длительной терапии отсутствуют. При сохранении непрерывной диареи более 3 дней следует обратиться к врачу.
В случае тяжелой инвазивной диареи рекомендуется применять системные антибиотики, так как нифуроксазид не всасывается в желудочно-кишечном тракте.
При развитии реакций гиперчувствительности ( одышка, отек лица, губ, языка, кожная сыпь, зуд) следует немедленно прекратить приём препарата Стопдиар.
На фоне приема препарата Стопдиар необходимо соблюдение диеты, в том числе исключение соков, сырых овощей и фруктов, специй и тяжелой пищи.
Во время приема препарата Стопдиар при лечении острой диареи следует проводить постоянную регидратационную терапию (пероральную или внутривенную) в зависимости от общего состояния пациента.
Во время лечения нифуроксазидом запрещено употребление алкоголя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы, 200 мг. В блистере из алюминия/ПВХ по 12 шт. 1 блистер в картонной пачке.

Производитель

ООО «Гедеон Рихтер Польша». 05-825, Гродзиск Мазовецкий, ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Польша.
Владелец РУ: ОАО «Гедеон Рихтер». Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.
Претензии потребителей направлять по адресу: Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер». 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 8.
Тел.: (495) 363-39-50; факс: (495) 363-39-49.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения препарата Стопдиар

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Стопдиар

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Международное непатентованное название

Нифуроксазид.

Торговое название:

СТОПДИАР.

Описание лекарственной формы

Таблетки: покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакологическое действие

Противомикробное.

Фармакодинамика

Нифуроксазид является производным нитрофурана, оказывает противобактериальное действие в отношении желудочно-кишечных грамположительных бактерий из рода Staphylococcus и некоторых грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae из рода Yersinia spp., Escherichia spp., Citobacter spp., Enterobacter spp., Salmonella spp.
Нифуроксазид не оказывает противобактерийного действия на бактерии вида Proteus vulgaris, Klebsiella spp., Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.
Не влияет на состав нормальной бактериальной флоры толстого кишечника. Подробный механизм действия препарата неизвестен.
Нифуроксазид предположительно тормозит активность дегидрогеназ и синтез белков в клетках бактерий.
Не вызывает возникновение лекарственно-устойчивых штаммов, не наблюдалась также перекрестная устойчивость с другими противобактериальными препаратами. Эффективность действия нифуроксазида не зависит ни от рН, существующего в просвете кишечника, ни от чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Препарат практически не всасывается из пищеварительного тракта, действует исключительно в просвете кишечника.

Фармакокинетика

Нифуроксазид трудно растворим. После перорального приема практически не всасывается из пищеварительного тракта и не обладает системным эффектом. Выводится через кишечник.

Показания препарата Стопдиар

Острая и хроническая диарея бактериального происхождения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, производным нитрофурана или любому вспомогательному веществу; детский возраст до 7 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и в период грудного вскармливания применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Побочные действия

Нифуроксазид хорошо переносится, побочные эффекты практически не наблюдались.
В единичных случаях, при наличии повышенной индивидуальной чувствительности к нифуроксазиду, возможны боль в животе, тошнота и усиление диареи, гранулоцитопения, кожная сыпь, в т.ч. пустулезная; узелковая почесуха; реакции гиперчувствительности (одышка, отек лица, губ, языка, кожная сыпь, зуд). Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, следует сообщить об этом врачу.

Взаимодействие

Во время лечения нифуроксазидом следует избегать одновременного приема других лекарственных препаратов для приема внутрь из-за выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетку следует проглотить целиком, не разжевывать, не размельчать, запивая ее соответствующим количеством воды.
Взрослые и дети старше 7 лет: по 2 табл. (200 мг) 4 раза в день через 6 ч. Курс лечения — 3 дня, если после этого срока симптомы не исчезнут, следует обратиться к врачу.

Передозировка

Симптомы: не описаны.
Лечение: симптоматическое, рекомендуется промывание желудка.

Особые указания

Во время лечения необходимо перорально или парентерально, в зависимости от состояния больного, восполнять потерю жидкости.
Употребление алкогольных напитков во время лечения нифуроксазидом может вызвать дисульфирамоподобную реакцию.
В случае появления реакции гиперчувствительности (одышка, отек лица, губ, языка, кожная сыпь, зуд) следует немедленно прекратить прием препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг. В блистере из алюминия/ПВХ по 24 шт. 1 блистер в картонной пачке.

Производитель

ООО «Гедеон Рихтер Польша». 05-825, Гродзиск Мазовецкий, ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Польша.
Владелец РУ: ОАО «Гедеон Рихтер». Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.
Претензии потребителей направлять по адресу: Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер». 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 8.
Тел.: (495) 363-39-50; факс: (495) 363-39-49.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения препарата Стопдиар

В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Стопдиар

4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

инструкция по применению, способ изготовления, отзывы, аналоги

Для стимуляции иммунной системы и борьбы с вирусами разработан препарат, который чрезвычайно эффективен, если верить отзывам. «Но» (инструкцию по применению важно соблюдать, чтобы не навредить собственному приему) призвано предотвратить заболевание и облегчить его симптомы. Важный аспект – возможность обращения за лечением детей.

Действие

Как указано в инструкции по применению, капсула «но» и суспензия (сироп) оказывают специфическое действие на некоторые патологические организмы.Препарат эффективен против провокации вирусов гриппа А, В и коронавируса. Активные ингредиенты предотвращают слияние, вступают в реакцию с гемагглютинином вируса, в результате чего жировая оболочка вируса может взаимодействовать с клеточной мембраной.

Иммуномодулирующий эффект оценивается как умеренный. Соединения активируют клеточный иммунитет, гуморальные реакции. Стимулированная фагоцитарная активность макрофагов. Под действием «Арбидола» активно образуется интерферон, повышающий естественную сопротивляемость организма агрессивным инфекционным агентам.Как указано в инструкции по применению, «но» снижает вероятность осложнений на фоне заражения вирусом. Его прием помогает предотвратить обострение хронических заболеваний, вызванных патологическими бактериями.

При заражении вирусом под воздействием активных компонентов «Арбидола» симптомы отравления организма ослабляются, частично возникают клинические проявления, что позволяет сократить продолжительность заболевания.

Важно!

Как указано в инструкции по применению, «но» для детей и взрослых не представляет никакой опасности, если использовать средство в разумных дозах, желательно – предварительная консультация специалиста.Препарат относится к категории малотоксичных, поэтому разрешен к применению большинству пациентов (определенные противопоказания «но»). Клинические испытания позволяют с уверенностью сказать, что при применении в рекомендованной дозировке «но» не оказывает негативного воздействия на организм человека.

Kinetics

Действующее вещество после приема внутрь быстро всасывается в кровоток, равномерно распределяется по всем системам и органам. Наибольший уровень концентрации в плазме крови при одноразовом применении 50 мг наблюдается через 1 год.2 часа. При удвоении дозы эта продолжительность увеличивается до полутора часов. В печени происходят трансформационные процессы.

Рекомендуется

Что делать, если у вас потрескалась кожа на руках?

Каждый из нас хоть раз в жизни сталкивается с небольшой, но очень, при этом, потрескавшейся кожей на руках. В это время появляются ранки разного размера, которые болят и доставляют неудобства, особенно при контакте с водой или моющими средствами. …

Инструкция по применению «Арбидола» указывает, что период полувыведения происходит за 17-21 час.Чуть менее половины активного соединения отображается без обработки. Около 0,12% выходит из организма с мочой, остальной объем – желчными путями. 90% принятого внутрь препарата выводится через 24 часа после употребления.

Что?

На аптечных полках препарат представлен в виде таблеток белого или кремового оттенка, выпуклой с двух сторон капсулы. Если вы разрежете экземпляр, вы увидите два слоя. В таблетке содержится действующее вещество в количестве 0,05 г, а также вспомогательные компоненты:

  • Крахмал;
  • Глюкоза;
  • Кислота;
  • Целлюлоза;
  • Тальк.

В упаковке один или два блистера «Арбидол» (50 мг) и инструкция по применению.

Второй вариант – таблетированный релиз – желтые или бело-желтые капсулы, содержащие вдвое больше действующего вещества. В составе также есть вспомогательные вещества. В картонной коробке находится сопроводительная документация и 1-2 блистера с лекарственным средством. Конкретное количество таблеток необходимо указать на внешней стороне упаковки.

Также в продаже имеется предназначенный для приготовления жидкий порошок – суспензия «но».Инструкция по применению детям и взрослым несколько отличается – варьируется дозировка. Перед применением следует ознакомиться с рекомендациями производителя, а еще лучше – проконсультироваться с врачом.

Использование по назначению – залог

Как указано в инструкции по применению, «но» не оказывает влияния на центральную нервную систему. Это позволяет использовать его в качестве профилактического средства. «Но» разрешено людям разных профессий, его использование не накладывает ограничений на возможности управления движением или контроля высокоточных станков.

Как показали клинические исследования, одновременное применение «Арбидола» и других препаратов не оказывает негативного воздействия на организм, если все препараты приняты согласно инструкции. «Но» используются для приема внутрь перед едой.

Количество применяемого препарата за один прием зависит от возраста пациента. По инструкции по применению «Но» для детей в возрасте 3-6 лет следует применять в количестве одной таблетки, содержащей 50 мг действующего вещества. До двенадцати лет доза увеличивается вдвое.Для лиц старше 12 лет и для взрослых рекомендуемая дозировка – 200 мг.

Featuresuse

Препарат назначается в качестве неспецифического профилактического средства при высоком риске вирусной инфекции. Оптимальная дозировка для людей, вынужденных контактировать с больными:

  • В возрасте 3-6 лет – 50 мг;
  • В возрасте 6-12 лет – 100 мг;
  • 12 лет и старше – 200 мг.

Инструкция по применению «Арбидол» рекомендует применять препарат в таком количестве от десяти дней до двух недель.

Если начинается эпидемия гриппа, увеличивается масса, заболеваемость другими респираторно-вирусными заболеваниями, «но» используйте описанную схему не менее трех недель. Подобный подход требует профилактики рецидива герпеса, острого бронхита (хронического). Следует обратить внимание: в инструкции по применению 100 мг «Арбидола» – дозировка рекомендована для пациентов в возрасте от шести до 12 лет. Для лиц младше возраста требуется вдвое уменьшить объем используемого состава.

Профилактические меры при необходимости контакта с человеком, страдающим респираторным синдромом тяжелой степени, предполагают применение «Арбидола» по следующей схеме:

  • 6-12 лет – 100 мг ежедневно до еды;
  • 12 лет и старше – 200 мг.

Препарат принимают 1 раз в сутки. Продолжительность курса – от 12 дней до двух недель.

Профилактика осложнений после операций.

  • Дозировка, эквивалентная указанной выше;
  • Препарат разрешен с трехлетнего возраста;
  • Используйте первую дозу за два дня до запланированных мероприятий;
  • Повторный прием происходит на вторые и пятые сутки после операции.

Важно соблюдать правильную дозировку таблеток «Арбидол» взрослым: инструкция по применению содержит указание на возможную неэффективность соединения при игнорировании рекомендаций производителя.Еще важнее дать правильную дозу состава детям.

«но» терапия

При неосложненном вирусном заболевании «но» применяют следующим образом:

  • От трех лет до шести – 50 мг;
  • С шести до 12 лет – дважды;
  • 12 лет и старше – 200 мг.

Препарат принимают четыре раза в день в течение пяти дней подряд. Между приемами делайте шестичасовой перерыв.

Инструкция по применению таблеток «Но» рекомендует состав при вирусном заболевании, сопровождаемом осложнениями, в аналогичной дозе – первые пять дней болезни, затем еще месяц для продолжения терапии, принимая дозу один раз в семь дней.

Если установлен тяжелый респираторный синдром, «но» используется для пациентов от 12 лет и старше. Дважды в день принимайте по 200 мг препарата. Продолжительность курса – 8-10 дней.

Инструкция по применению таблеток «Но» дает рекомендации по применению препарата при лечении бронхита в хронической форме вируса герпеса. Медикамент рекомендован в составе комплексного лечения, а не в качестве монотерапии. При дозе, аналогичной описанной выше, курс обмена формируется по следующим правилам:

  • Таблетки есть четыре раза в день;
  • В перерывах делаю шестичасовые перерывы;
  • Основное блюдо длится от пяти дней до полной недели;
  • Вспомогательная программа длится еще месяц, средство используется два раза в неделю для разовых дозировок.

Ротавирус, спровоцировавший кишечное заболевание в острой форме, лечил «Арбидолой» детей от трех лет и старше. Дозировка аналогична указанной выше, таблетки применяют четыре раза в день, делая перерывы между приемами пищи по шесть часов. Продолжительность программы – пять дней.

Не могу

Основное противопоказание, указанное в инструкции по применению «Арбидола», – детский. Средство не применяется для лечения и профилактики заболеваний у детей младше трех лет.Кроме того, нельзя принимать препарат, если установлена ​​гиперчувствительность к какому-либо ингредиенту, используемому при его изготовлении.

Показания, указанные в инструкции по применению «Арбидола», – детский грипп, ОРВИ, простуда, ОРВИ и подобные заболевания у взрослых. Можно использовать препарат как в случае самостоятельного заболевания, так и при наличии осложнений. «Но» указывается для:

  • Устойчивость к отказу вторичного состояния;
  • Операции по профилактике заражения;
  • Необходимость нормализации работы иммунной системы, состояния иммунитета во время операции;
  • Острое кишечное инфекционное воспаление, вызванное ротавирусом;
  • Хронический бронхит, герпес, склонность к рецидивам пневмонии.

В последних двух случаях «но» используется как часть комплексного подхода.

Нюансы

В инструкции по применению «Арбидола» для детей и взрослых указано, что препарат может вызывать аллергическую реакцию организма. Это известный побочный эффект препарата.

При правильном использовании «но» помогает укрепить иммунную систему и сделать организм более устойчивым к инфекционным агентам, вирусам. Аптечный продукт продается по рецепту.

Альтернатива

Чаще всего «но» принимают в виде таблеток, но это не всегда удобно.В частности для лечения детей раннего возраста (от двух лет и немного старше) больше подходит сироп «но». Инструкция по применению этой формы аналогична описанной выше, отличительная особенность – дозировка. В комплекте с лекарством идет ложка, по которой можно точно дозировать порошок. Вещество развести в воде и поить больного. Этот формат разрешен к использованию с двух лет. Дозировка активного компонента для детей от двух до шести лет – 50 мг (10 мл раствора).

Приготовление суспензии «Арбидол» инструкция по применению – задача относительно несложная. На бутылке есть специальная отметка, которая указывает, сколько воды следует налить в емкость. В сопроводительной документации производитель отмечает, что перед следующим применением препарат взбалтывается, жидкость становится однородной. Готовое «но» имеет приятный вкус и фруктовый аромат, поэтому не вызывает отторжения у малышей, малыши не сопротивляются. По заверениям производителя, «но »В виде суспензии стал, пожалуй, наиболее применимым в педиатрической практике нашей страны составом для лечения гриппа и ОРВИ у детей разного возраста.

Интересное

В период вынашивания ребенка «но» в любой форме противопоказано. Официальной информации о способности активного компонента воздействовать на плод нет.

Если есть необходимость в лечении «Арбидолом», следует отказаться от грудного вскармливания. Нет точной информации относительно проникновения компонентов состава в материнское молоко, невозможно предсказать, подействует ли препарат на ребенка. Для предотвращения негативного воздействия ребенка временно переводят на искусственное вскармливание.

Аналоги

По отзывам, инструкция по применению «Арбидола» проста и понятна, а препарат эффективен, вполне доступен по цене (от 200 рублей за упаковку). И все же иногда бывает необходимо заменить его альтернативным способом. Прибегают к применению следующих препаратов:

  • «Ферровир».
  • «энгистол».
  • «в итоге они».

Хорошо зарекомендовавшие себя препараты «ДатаКапитал», «Кагоцел», «Арменикум». Перед тем как сравнивать инструкцию по применению «Арбидола» и аналогов, подбирать замену самостоятельно, следует проконсультироваться с врачом.Это позволяет заменить деталь на наиболее эффективную в конкретном случае.

Отрасль: «энгистол»

Аналог «Арбидола» в аптеках дороже в среднем, просил 380 руб. Препарат предназначен для лечения вялотекущих заболеваний в хронической форме. Производитель рекомендует применять при:

  • рините;
  • Слабость;
  • лихорадка;
  • Различные хронические патологии;
  • вирусы;
  • Зараженный.

Энгистол помогает при головной боли, простуде или гриппе. Препарат относится к категории гомеопатических, выпускается в форме таблеток, предназначенных для растворения под языком.

Иногда не

«энгистол» не подходит для следующих групп лиц:

  • Дети до трех лет;
  • Страдает повышенной чувствительностью к компонентам лекарства;
  • Родился с лактазной недостаточностью.

Препарат не принимать при установленном синдроме мальабсорбции или галактоземии.

Условия использования

«энгистол» помещается под язык. Разовая доза – одна таблетка, кратность – трижды в сутки. Максимальная эффективность наблюдается при употреблении лекарства за час до еды. Продолжительность программы – от двух до трех недель. При необходимости курс можно повторить, но с одобрения врача.

При обострении заболевания энгистол принимают в течение двух часов по одной таблетке каждые 15 минут.

Правильное использование инструментов помогает стимулировать иммунную систему. Активные ингредиенты останавливают вирусную активность.

Из побочных эффектов следует отметить аллергическую реакцию.

Диагностика и лечение

Ограниченная возможность применения «Ангитола» пациентам с сахарным диабетом, так как каждая доза содержит 0,025 HEH.

В начале применения состава возможно обострение симптомов заболевания. При наблюдении этого эффекта прекратите употребление и обратитесь к лечащему врачу.

Согласно клиническим испытаниям «энгистол» не взаимодействует с другими лекарственными средствами. Применение гомеопатического состава не накладывает ограничений на возможность терапии другими лекарственными средствами.

Отрасль: «Кагоцел»

«Кагоцел» стимулирует иммунную систему и борется с вирусами. Препарат назван по названию действующего вещества – кагоцел. В одной капсуле содержится 12 мг этого соединения. «Кагоцел» – российская фармацевтическая компания, выпускаемая в форме таблеток для приема внутрь.Каждая капсула окрашена в кремовый оттенок. В упаковке – блистер с десятком таблеток и инструкцией по применению.

«Кагоцел» относится к категории противовирусных иммуностимуляторов. Под действием активных компонентов активизируются:

  • Активность защитных сил организма от вирусов;
  • Производство интерферона.

Клинические исследования показали, что «Кагоцел» не обладает токсичными свойствами. Активные вещества не накапливаются в тканях организма, даже при длительном применении не наблюдается токсических эффектов.Наибольшие показатели покажет курс, начатый при появлении первых симптомов болезни.

Применение: все по инструкции

«Кагоцел» рекомендовано для:

  • Острые вирусные заболевания;
  • Грипп;
  • Холодный;
  • Герпес;
  • Заражение хламидиозом.

В составе комплексной терапии «Кагоцел» применяется при бронхите, простудных заболеваниях. Средство не только лечит болезнь, но и предотвращает осложнения.

«Кагоцел» неэффективен, если проблема вызвана не инфекцией, а другими причинами.Для уточнения состояния рекомендуется обратиться к врачу, и только после этого приступить к применению препарата.

Противопоказания

«Кагоцел» не применять:

  • Во время беременности;
  • В период грудного вскармливания;
  • Для лечения детей до трех лет;
  • Обнаружение гиперчувствительности к компонентам препарата.

Нельзя применять «Кагоцел», если у Вас установлен синдром мальабсорбции, недостаток лактазы, непереносимость лактозы.

Прием

«Кагоцел» предназначен для приема внутрь незадолго до еды. Таблетку запивают чистой водой (четверть стакана). Лекарство проглотить, не нарушая целостности скорлупы. Лучший курс:

  • Трижды в день по паре таблеток два дня;
  • Трижды в день по одной таблетке в течение двух дней.

Общая продолжительность программы – четыре дня.

В профилактических целях «Кагоцел» применяют:

  • Дважды в день по одной таблетке в течение двух дней;
  • Пятидневный перерыв;
  • Повторить цикл.

Количество повторов необходимо определить на приеме у врача. Иногда достаточно недели, иногда – месяца и более.

Герпес «Кагоцел» принимать пять дней подряд: трижды в день, каждый раз по две таблетки. При хламидиозе препарат применяют аналогично.

Программа лечения детей до достижения шестилетнего возраста:

  • Таблетка два раза в день в течение двух дней подряд;
  • Одна таблетка в день в течение еще двух дней.

С шестилетнего возраста первые два дня пациенту назначают по одной таблетке трижды в сутки, двое суток – по одной таблетке два раза в сутки.

Схема профилактики для детей старше шести лет: два дня на таблетках, затем пятидневный перерыв и повторение цикла. Количество повторов нужно уточнять у врача.

Побочные эффекты и передозировка

Избыток «Кагоцела» в организме может проявиться:

Может повредить желудок.

Первая помощь – при появлении рвоты, запить большим количеством жидкости.

Как показали клинические исследования, «Кагоцел» безопасен, и единственная установленная побочная реакция при его применении – аллергия. При наблюдении такой реакции организма прием препарата немедленно прекращают.

Чтобы снизить риск побочных эффектов перед применением, внимательно прочтите инструкцию, особенно противопоказания. Чаще всего аллергические реакции наблюдаются на фоне непереносимости лактозы.

Оценка противовирусной эффективности рибавирина, арбидола и Т-705 (фавипиравира) на мышиной модели крымско-конголезской геморрагической лихорадки

Аннотация

Фон

Мыши, лишенные рецептора интерферона типа I (мыши IFNAR – / – ), воспроизводят соответствующие аспекты крымско-конголезской геморрагической лихорадки (CCHF) у людей, включая повреждение печени.Мы стремились охарактеризовать патологию печени у мышей IFNAR – / – , инфицированных вирусом CCHF, с помощью иммуногистохимии и использовали модель для оценки противовирусной эффективности рибавирина, арбидола и Т-705 против вируса CCHF.

Методология / основные выводы

инфицированных вирусом CCHF IFNAR – / – мышей умерли через 2–6 дней после заражения с повышенным уровнем аминотрансферазы и высокими титрами вируса в крови и органах. Основным патологическим изменением был острый гепатит с обширным мостиковым некрозом, реактивная пролиферация гепатоцитов и легкая или умеренная воспалительная реакция с активацией моноцитов / макрофагов.В некротических областях скопились инфицированные вирусом и апоптотические гепатоциты. Рибавирин, арбидол и Т-705 подавляли репликацию вируса in vitro на ≥3 логарифмических единиц (IC 50 0,6–2,8 мкг / мл; IC 90 1,2–4,7 мкг / мл). Рибавирин [100 мг / (кг × день)] не увеличивал выживаемость мышей IFNAR – / – , но увеличивал время до смерти (p <0,001) и снижал уровни аминотрансферазы и титры вируса. Арбидол [150 мг / (кг × сут)] не имел эффективности in vivo .Животные, обработанные Т-705 через 1 час [15, 30 и 300 мг / (кг × день)] или до 2 дней [300 мг / (кг × день)] после заражения, выжили, не проявили никаких признаков заболевания и вирусов в крови и органах не было. Совместное введение рибавирина и Т-705 дало скорее положительные, чем побочные эффекты.

Выводы / Значение

Активированные печеночные макрофаги и клетки, происходящие из моноцитов, могут играть роль в провоспалительном цитокиновом ответе при CCHF. Скопление инфицированных гепатоцитов в некротизированных областях без выраженного воспаления предполагает вирусные цитопатические эффекты.Т-705 очень эффективен против вируса CCHF in vitro и in vivo . Его in vivo эффективность превышает эффективность существующего стандартного препарата для лечения CCHF, рибавирина.

Сведения об авторе

Крымско-конголезская геморрагическая лихорадка (КГЛ) является эндемическим заболеванием в Африке, Азии, Юго-Восточной Европе и на Ближнем Востоке. Летальность составляет 30–50%. Исследования по патофизиологии и лечению CCHF были затруднены из-за отсутствия подходящей модели на животных. В качестве модели заболевания мы использовали инфицированных вирусом CCHF трансгенных мышей с дефектом врожденного иммунного ответа.Эти мыши умирают от инфекции и проявляют признаки заболевания, аналогичные тем, которые обнаруживаются у людей. Во-первых, мы изучили патологию печени у животных, поскольку некроз печени является характерной чертой CCHF человека. Во-вторых, мы использовали модель для проверки эффективности противовирусных препаратов, которые используются в клинической практике или на продвинутой стадии клинических испытаний. Помимо рибавирина, стандартного препарата для лечения CCHF, мы протестировали арбидол, препарат, применяемый в клинической практике против респираторных инфекций, и Т-705, новый препарат, находящийся в клинической разработке для лечения инфекции вируса гриппа.В то время как рибавирин и арбидол показали некоторый положительный эффект или не показали его, соответственно, Т-705 был очень эффективен в модели на животных. Эти данные обещают клиническую эффективность Т-705 при CCHF человека.

Образец цитирования: Oestereich L, Rieger T, Neumann M, Bernreuther C, Lehmann M, Krasemann S, et al. (2014) Оценка противовирусной эффективности рибавирина, арбидола и Т-705 (фавипиравир) на мышиной модели геморрагической лихорадки Крым-Конго. PLoS Negl Trop Dis 8 (5): e2804.https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002804

Редактор: Сунит Кумар Сингх, Центр клеточной и молекулярной биологии (CCMB), Индия

Поступила: 25 августа 2013 г .; Одобрена: 9 марта 2014 г .; Опубликовано: 1 мая 2014 г.

Авторские права: © 2014 Oestereich et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Это исследование было поддержано грантами FP7 228292 (Европейский вирусный архив) и 260644 (низкомолекулярные ингибиторы, ведущие по сравнению с появляющимися и забытыми РНК-вирусами) Европейского сообщества. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Вирус Крымско-Конго геморрагической лихорадки (CCHFV) представляет собой РНК-вирус с отрицательной цепью, принадлежащий к роду Nairovirus семейства Bunyaviridae .Вирус эндемичен в Африке, Азии, Юго-Восточной Европе и на Ближнем Востоке. Клещи Hyalomma передают вирус людям, диким животным и животным. Люди также могут заразиться при контакте с зараженным домашним скотом. Передача от человека к человеку происходит в основном в больничных условиях. У людей вирус вызывает лихорадочное заболевание, которое может быть связано с кровотечением, некрозом печени, шоком и полиорганной недостаточностью. Другими отличительными признаками заболевания являются повышенные уровни сывороточного аспартата и аланинаминотрансферазы (AST и ALT соответственно), тромбоцитопения и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия.Средняя летальность составляет 30–50%, но может быть выше при внутрибольничных вспышках [1] – [5].

Патофизиология болезни изучена недостаточно. Считается, что повреждение эндотелиальных клеток и клеток печени, индукция провоспалительных цитокинов и нарушение регуляции каскада свертывания крови играют определенную роль [3] – [8]. Исследования патофизиологии Крымско-Конго геморрагической лихорадки (КГЛ) затруднены из-за отсутствия подходящей модели на животных, поскольку до сих пор не описано ни одного млекопитающего с полностью функциональной иммунной системой, за исключением людей, у которого при заражении развивается болезнь.Первой животной моделью была новорожденная мышь [9]. Недавно были описаны две модели трансгенных мышей для CCHF: во-первых, у мышей, лишенных преобразователя сигнала и активатора транскрипции 1 (мыши STAT1 – / – ), и во-вторых, у мышей, лишенных рецептора интерферона типа I (альфа / бета) (IFNAR). – / – мышей) [10] – [12]. Обе мыши с нокаутом имеют дефект врожденного иммунного ответа, быстро умирают от инфекции CCHFV и воспроизводят соответствующие аспекты CCHF человека. В суррогатных моделях CCHF используются мыши IFNAR – / – , инфицированные вирусом Dugbe или Hazara [13], [14], двумя наировирусами, связанными с CCHFV, которые, как известно, не вызывают заболевания у человека.Работа с этими моделями может осуществляться на уровне биобезопасности (BSL) -2, в то время как для работы с инфекционными CCHFV необходимы средства BSL-4.

В настоящем исследовании мы стремились более подробно охарактеризовать патологические изменения в печени мышей IFNAR – / – , инфицированных CCHFV. Кроме того, мы использовали эту модель для оценки противовирусной эффективности рибавирина, арбидола и Т-705 (фавипиравира) против CCHFV in vivo . Эти препараты либо используются в клинических условиях, либо находятся на продвинутой стадии клинических испытаний.Рибавирин ингибирует репликацию CCHFV в культуре клеток [15] и вводится пациентам с CCHF, хотя его клиническая польза не доказана и обсуждается спорно [16] – [19]. Он показывает положительные эффекты на неонатальных моделях мышей и на моделях STAT1 – / – [9], [10]. Рибавирин в настоящее время является единственным препаратом, доступным для лечения хронической сердечной недостаточности. Арбидол представляет собой противовирусное средство широкого спектра действия, проявляющее активность против ряда РНК-вирусов in vitro и in vivo , в первую очередь вируса гриппа A [20] – [24].В России и Китае препарат клинически используется в основном для профилактики и лечения острых респираторных инфекций, в том числе гриппа. Предполагается, что арбидол действует посредством гидрофобных взаимодействий с мембранами и вирусными белками, таким образом подавляя слияние и проникновение вирусов [25] – [27]. Т-705 является мощным ингибитором in vitro и на животных моделях вируса гриппа, флебовирусов, хантавирусов, аренавирусов, альфавирусов, пикорнавирусов и норовирусов [28] – [35]. После преобразования в T-705-рибофуранозил-5′-трифосфат, он предположительно действует как аналог нуклеотида, который избирательно ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу или вызывает летальный мутагенез при включении в вирусную РНК [36] – [40].Т-705 (фавипиравир) в настоящее время находится на поздней стадии клинических разработок для лечения инфекции вируса гриппа.

Материалы и методы

Заявление об этике

Это исследование было проведено в строгом соответствии с рекомендациями Немецкого общества лабораторных зоотехник под наблюдением ветеринара. Протокол был одобрен Комитетом по этике экспериментов на животных города Гамбурга (разрешение № 44/11). Были предприняты все усилия, чтобы минимизировать количество животных, используемых для экспериментов, и минимизировать страдания животных во время экспериментов.Все сотрудники, проводящие эксперименты на животных, прошли программу обучения и подготовки в соответствии с категорией B или C Федерации европейских ассоциаций лабораторных зоотехников. Об экспериментах на животных в этом исследовании сообщается в соответствии с рекомендациями ARRIVE [41]. В этом исследовании было использовано 162 мыши, и все мыши были включены в анализ.

Вирусы

Штамм

CCHFV Afg-09 2990 был выделен в 2009 году в нашей лаборатории от пациента со смертельным течением инфекции [42] и пересеян 2 раза, прежде чем он был использован в этом исследовании.Запас вируса выращивали на клетках Vero E6, количественно определяли иммунофокусным анализом (см. Ниже) и хранили при -70 ° C до использования в экспериментах in vitro, и in vivo, .

Противовирусные препараты

Рибавирин (номер CAS 36791-04-5; PubChem CID 37542) был получен от MP Biomedicals (номер заказа 02196066), арбидола гидрохлорид (номер CAS 131707-23-8; PubChem CID 131410) от Waterstone Technology, США ( номер заказа 49823), а Т-705 (фавипиравир; номер CAS 259793-96-9; PubChem CID 492405) был специально синтезирован BOC Sciences, Creative Dynamics, США.

Тестирование противовирусных препаратов и токсичности в культуре клеток

Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации примерно 10 мг / мл и хранили при -20 ° C. Конечная концентрация ДМСО в супернатанте клеточной культуры составляла 0,1%. Клетки Vero E6 выращивали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM) (PAA Laboratories) с добавлением 5% фетальной телячьей сыворотки (FCS) и стрептомицином / пенициллином, и высевали с плотностью 4 × 10 4 клеток на лунку 24- лунный планшет за 1 день до заражения.Клетки инокулировали CCHFV при множественности инфицирования (MOI) 0,01 в лаборатории BSL-4. Посевной материал удаляли через 1 ч и заменяли свежей средой с различными концентрациями соединения. Для экспериментов с арбидолом клетки дополнительно обрабатывали арбидолом за 18 ч до заражения. Концентрацию инфекционных вирусных частиц в супернатанте клеточной культуры измеряли через 2–4 дня после заражения (p.i.) с помощью иммунофокусного анализа. Рост и жизнеспособность клеток при обработке соединением определяли методом 3- (4,5-диметилтиазол-2-ил) -2,5-дифенил-2H-тетразолийбромида (МТТ), как описано [43].Сигмоидальная кривая доза-ответ была подогнана к данным с использованием Prism GraphPad 6.0 (программное обеспечение GraphPad). Ингибирующие концентрации, которые снижали титр вируса на 50%, 90% и 99% (IC 50 , IC 90 и IC 99 , соответственно) и цитотоксические концентрации, которые снижали рост клеток на 50% и 90%. % (CC 50 и CC 90 соответственно) были рассчитаны из сигмоидальных функций.

Для анализа комбинаций двух препаратов была протестирована матрица концентраций 8 × 8.Лекарства x и y испытывали в концентрациях c = 0; IC 90 /8; IC 90 /4; IC 90 /2; IC 90 ; IC 90 • 2; IC 90 • 4; IC 90 • 8 во всех возможных комбинациях ( c x , c y ). Значения IC 90 были получены из предыдущих экспериментов с одним лекарством. Данные по комбинации препаратов анализировали с использованием модели взаимодействия лекарственных средств независимости Блисса [44].Эта модель определяется уравнением E xy = E x + E y – ( E x E y ), где E

3 xy – это аддитивный эффект лекарств x и y , как предсказано их индивидуальными эффектами E x и E y . E x = ( V obs (0,0) – V obs ( c x , 0)) / V obs (0,0) и E y = ( V obs (0,0) – V obs (0, c y )) / V obs (0,0), где V obs ( c x , c y ) – наблюдаемое, т.е.е. экспериментально определенный титр вируса для ( c x , c y ). По аналогии с программой MacSynergy II [44], [45], которая оценивает антивирусные данные в соответствии с моделью независимости Блисса, трехмерный подход использовался для выявления областей, в которых наблюдаемые эффекты больше (синергия) или меньше (антагонизм), чем предсказанные E xy . С этой целью соотношение между прогнозируемым титром вируса V pred ( c x , c y ) = V obs (0,0) • (1- E xy ) и наблюдаемый титр вируса V obs ( c x , c y ) был рассчитан для каждой комбинации препаратов ( c x , c y ) .Отношение> 1 указывает на синергию (т.е. для ( c x , c y ) титр вируса, предсказанный для аддитивного эффекта, выше, чем экспериментально определенный титр вируса), соотношение <1 указывает на антагонизм (т.е. ( c x , c y ) титр вируса для прогнозируемого аддитивного эффекта ниже, чем титр вируса, определенный экспериментально).

Эксперименты на мышах

IFNAR – / – мышей (фон 129Sv) [46] разводили в учреждении для животных, свободных от специфических патогенов, Института Бернхарда-Нохта.Во всех экспериментах использовались самки животных в возрасте от шести до двенадцати недель (средний вес 20 г, диапазон 15-24 г), за исключением девяти самцов, которые использовались для определения летальной дозы вируса. Ожидалось, что размер группы из 5 животных обеспечит достаточно точные оценки выживаемости, вирусемии и параметров клинической химии. Это позволяет выявить 80% -ную разницу в выживаемости между контрольной группой и группой лечения с p (альфа) = 0,05 и степенью (1 – бета) = 0,8. Экспериментальные группы были сопоставимы по возрасту.От трех до пяти животных в группе содержали вместе в обычной клетке без обогащения. У них был доступ к пище и воде ad libitum . Эксперименты по заражению CCHFV проводились в помещении для животных лаборатории BSL-4 с искусственными циклами свет / темнота.

От трех до десяти животных в группе (в зависимости от того, планировался ли сбор органов) инфицировали внутрибрюшинной (i.p.) инъекцией от 0,3 до 10 4 фокусообразующих единиц (FFU) CCHFV в 100 или 200 мкл DMEM, содержащей 2% FCS.Способ введения был выбран для облегчения сопоставимости с ранее описанными моделями мышей CCHF [10], [11]. После заражения мышей ежедневно контролировали на предмет признаков заболевания, а массу тела и ректальную температуру тела измеряли с помощью термометра BIO-TK8851 с ректальным датчиком BIO-BRET-3 для мышей (Bioseb, Франция). Животных с тяжелыми признаками заболевания, такими как судороги, кровотечение, вздутие живота, диарея, агония или потеря веса> 15% в течение 2 дней, умерщвляли. Образцы крови в количестве 30–80 мкл на животное отбирали путем пункции хвостовой вены с интервалами 1–4 дня в течение 14 дней (всего ≤5 заборов крови) для клинической химии и измерения вирусемии.Что касается сбора органов, то при соблюдении критериев эвтаназии и в конце эксперимента животных умерщвляли передозировкой изофлурана с последующим смещением шейки матки. Органы собирали после смерти или на 3-й день р.и. от 2–3 животных, выбранных случайным образом из экспериментальных групп по 7–10 животных и проанализированных на титр инфекционного вируса и гистопатологические изменения. Опыты не повторялись.

Тестирование противовирусных препаратов и токсичности

in vivo

Рибавирин вводили один раз в день i.п. маршрут. Перед каждым применением готовили раствор 10 мг / мл в 0,9% NaCl. Животные получали дозу рибавирина 100 мг / (кг × сут) (200 мкл для 20-граммовой мыши) или 200 мкл 0,9% NaCl в качестве плацебо. Доза рибавирина, смертельная для 50% мышей (LD 50 ), составляет 220 мг / (кг × сут) [47]. Лечение было начато через 1 час. и продолжали до смерти или 8-го дня. Арбидол вводили перорально один раз в день с помощью желудочного зонда. Суспензии 15 или 30 мг / мл в 0,5% метилцеллюлозе готовили перед каждым применением.Животные получали арбидол в дозе 75 или 150 мг / (кг × сут) (100 мкл суспензии для 20-граммовой мыши) или 100 мкл 0,5% метилцеллюлозы в качестве плацебо. Лечение начинали за 1 день до заражения и продолжали до смерти или 8-го дня. In vivo токсичность арбидола оценивали на 26 неинфицированных животных, получавших 0, 25, 75, 150, 300 или 600 мг / (кг × день) для 8 дн. В этом диапазоне доз токсических эффектов не наблюдалось. Т-705 вводили перорально дважды в день с помощью желудочного зонда. Подвески 0.Ежедневно готовили 75, 1,5, 3 или 30 мг / мл в 0,5% метилцеллюлозе. Животные получали дозу Т-705 в размере 7,5, 15, 30 или 300 мг / (кг × сут) (100 мкл суспензии два раза в день для 20-граммовой мыши) или 100 мкл 0,5% метилцеллюлозы два раза в день. Лечение было начато через 1 час. или позже и продолжалось до смерти или 8-го дня.

Титрование вирусов и антител

Частицы инфекционного вируса в крови и образцах органов определялись иммунофокусным методом. Образцы органов гомогенизировали в 500 мкл DMEM – 2% FCS с использованием Lysing Matrix D (MP Biomedicals) в битовой мельнице.Клетки Vero в 24-луночных планшетах инокулировали 200 мкл последовательных 10-кратных разведений образца. Посевной материал удаляли через 1 час и заменяли слоем 1% -метилцеллюлоза – DMEM – 6% FCS. После 5 дней инкубации клетки фиксировали 4% формальдегидом в фосфатно-солевом буфере (PBS), промывали водой и повышали проницаемость 0,5% Triton X-100 в PBS. После промывки и блокирования 10% FCS в PBS очаги инфицированных клеток выявляли с помощью специфичного к нуклеопротеину (NP) CCHFV моноклонального антитела A4 [48].После промывания клетки инкубировали с меченным пероксидазой антимышиным IgG. Очаги визуализировали с помощью тетраметилбензидина и подсчитывали.

Вирус-специфические антитела в крови были обнаружены с помощью иммунофлуоресцентного анализа (IFA) с использованием клеток, инфицированных штаммом CCHFV Afg-09 2990 в качестве антигена. Сыворотку мышей инактивировали в течение 1 ч при 60 ° C и тестировали при разведении 1∶20.

Клиническая химия

Образцы сыворотки разбавляли 1∶10 или выше, при необходимости, в 0,9% NaCl и анализировали на активность AST и ALT с использованием имеющихся в продаже наборов для колориметрического анализа при 25 ° C (предел обнаружения для неразбавленной сыворотки составляет 2.25 Ед / л для АСТ и 2,65 Е / л для АЛТ) (Reflotron, Roche Diagnostics). Параметры измеряли для отдельных животных.

Гистология и иммуногистохимия

Легкие, почки, сердце, селезенка, мозг и печень собирали, фиксировали в 4% формальдегиде в PBS и заливали парафином с использованием процессора тканей Leica ASP300 S и станции для заливки Leica EG1160 (Leica). Срезы (4 мкм) окрашивали гематоксилин-эозином (H&E) или обрабатывали для иммуногистохимии (IHC). Срезы ИГХ окрашивали с использованием автоматической системы окрашивания Ventana BenchMark XT (Ventana Medical Systems) и раствора для кондиционирования клеток 1 или 2 (Ventana) в течение 30–60 мин.Срезы инкубировали с первичными антителами, направленными против B-клеточного маркера B220 (1-400; eBioscience), каспазы-3, расщепленной маркером апоптоза (1-100; R&D Systems), Т-клеточного маркера CD3 (1-100; Dako), миелоидного происхождения. клеточный (например, макрофагальный) маркер Iba-1 (1-2000; Wako Chemicals), индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), экспрессируемая активированными клетками, происходящими из моноцитов (1-50; Abcam), и маркер пролиферации клеток Ki67 (1-250; Abcam) на 1 час. Первичные антитела выявляли с помощью иммуноферментного полимера против IgG мыши, кроличьего IgG или IgG крысы. Комплект обнаружения DAB (Ventana).Клетки контрастировали гематоксилином. ИГХ с использованием первичных антител, направленных против NP CCHFV (моноклональное антитело A4 [48], 1-500) и маркера нейтрофилов Ly6G (1-1000; BD Bioscience), выполняли вручную. Срезы кипятили в цитратном буфере (pH 6) в течение 1 ч и инкубировали с антителом при 4 ° C в течение ночи. Первичные антитела выявляли с помощью иммуноферментного полимера против IgG мыши Histofine Simple Stain AP или иммуноферментного полимера против IgG G Histofine Simple Stain MAX PO и окрашивали субстратом Fast Red (Roche) или DAB (Sigma-Aldrich) соответственно.Для контрастного окрашивания использовали раствор гематоксилина Майера. Срезы закрывали монтажной средой Tissue Tek (Sakura Finetek).

Статистический анализ

Статистический анализ выполнялся с помощью GraphPad 6.0 (GraphPad Software). Непарные группы сравнивались с двусторонним U-критерием Манна – Уитни для непрерывных параметров и с двусторонним точным критерием Фишера для частот. Кривые выживаемости сравнивали с логранговым тестом (Мантел-Кокса).

Результаты

Оптимизация модели мыши IFNAR

– / – для противовирусного тестирования

Перед тестированием противовирусных препаратов на мышиной модели IFNAR – / – мы стремились определить оптимальную инфекционную дозу для штамма CCHFV Afg09-2990 и охарактеризовать заболевание, вызываемое этим конкретным штаммом.С этой целью мыши IFNAR – / – были инфицированы i.p. с 0,3, 1, 3, 10, 100, 1000 и 10 000 FFU. Животные умерли от инфекции даже после инокуляции 0,3 FFU (инокулят, погибшие / инфицированные: 0,3 FFU, 4/5; 1 FFU, 5/5; 3 FFU, 4/5; 10 FFU, 6/8; 100 FFU 13 / 13; 1000 FFU, 8/8; 10,000 FFU, 3/3). Это указывает на то, что только нескольких инфекционных вирусных частиц штамма CCHFV Afg09-2990 достаточно, чтобы инициировать продуктивную инфекцию. Летальный исход постоянно наблюдался при ≥100 FFU. Таким образом, модель была дополнительно охарактеризована для доз инокуляции 10, 100, 1000 и 10000 FFU (рис.1). Животные, инфицированные 100 или 1000 FFU, умерли между 3 и 6 днями, в то время как животные, инфицированные 10 000 FFU, равномерно умерли на 2 день. Перед смертью животные потеряли около 15% массы тела (рис. 1). На 2-й день средние значения АСТ и АЛТ составляли около 300 Ед / л и 100 Ед / л, соответственно, у животных, которым вводили 100–1000 FFU. Оба значения были выше в группе 10 000 FFU (AST 1600 U / л и ALT 500 U / л) (рис. 1). Повышение АСТ и АЛТ указывает на повреждение клеток, в частности клеток печени. На 2-й день титр вируса в крови варьировался от уровня ниже обнаружения в группе 10 FFU, через 3 log 10 FFU / мл в группах 100 и 1000 FFU, до 5 log 10 FFU / мл в 10 000 FFU группа (рис.1). На 3-й день вирус был обнаружен во всех проанализированных органах (селезенка, почки, печень, сердце, легкие и мозг) с титрами в диапазоне 4–7 log 10 FFU / g независимо от дозы инокуляции (рис. 1). Максимальная концентрация вируса обнаружена в печени. Поскольку инокуляция ≤10 FFU не всегда была летальной, а инокуляция 10000 FFU оставляет только 2 дня между инфицированием и летальным исходом для терапевтического вмешательства, дальнейшие эксперименты были проведены с дозой 100 или 1000 FFU.

Рисунок 1.Выживаемость, масса тела, АСТ, АЛТ и титр вируса в крови и органах мышей IFNAR – / – , инфицированных различными дозами CCHFV.

Мышей инокулировали i.p. с 10, 100, 1000 или 10000 FFU вируса. Титры органов определяли у животных, которые умерли от инфекции или подверглись эвтаназии из-за тяжести заболевания. Среднее и стандартное отклонение показаны для титров органов, преобразованных по массе и логарифмически. Вертикальные полосы на графиках для AST и ALT (обратите внимание на логарифмическую шкалу оси Y) и логарифмически преобразованные титры вирусов в крови представляют собой средние значения.Данные для групп 100 и 1000 FFU наивных животных были объединены с соответствующими данными из контрольной группы плацебо, показанной на рис. 5, чтобы обеспечить более надежные оценки параметров. Серым цветом выделен диапазон виремии ниже предела обнаружения иммунофокусного анализа, а также нормальный референсный диапазон АСТ и АЛТ у мышей [59]. Примечания. Группа 10 FFU: 2 выживших животных не показали ни повышения AST / ALT, ни виремии на 4 день (значение ALT для одного животного не определялось). Группа 100 FFU: животное, которое умерло на 6 день, не показало повышения AST / ALT и виремии на 2 и 4 дни.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002804.g001

Гистопатологические корреляты болезни

Легкие, сердце, почки, мозг, печень и селезенка мышей IFNAR – / – , инфицированных CCHFV, собирали на 3 день и оценивали на срезах, окрашенных H и E. Распределение вируса во всех органах и воспалительный ответ в печени визуализировали с помощью ИГХ. Наивные мыши IFNAR – / – служили контролем.

Печень.

В печени мышей IFNAR – / – , инфицированных CCHFV, обнаружен острый гепатит с обширным мостиковым гепатоцеллюлярным некрозом и воспалительной реакцией от легкой до умеренной (рис.2). В некротических областях было обнаружено накопление CCHFV NP в гепатоцитах (рис. 2) и расщепленных каспазо-3-положительных (апоптотических) гепатоцитах (рис. 3). Клеточная пролиферация, определяемая окрашиванием ядерного антигена Ki67, была увеличена. Хотя большинство Ki67-положительных клеток можно отнести к воспалительной реакции, пролиферация гепатоцитов также была очевидна (рис. 3). Архитектура Iba-1-положительных макрофагов (клеток Купфера) в некротических областях была нарушена; клетки показали увеличенные клеточные тела и очаговые скопления (рис.3). Кроме того, были обнаружены экспрессирующие iNOS активированные клетки, происходящие из моноцитов, которых нет в нормальной печени (рис. 3). Эти изменения указывают на активацию моноцитов / макрофагов. Количество CD3-позитивных Т-клеток, B220-позитивных В-клеток и Ly6G-позитивных гранулоцитов было немного увеличено (рис. 3).

Рисунок 2. Гистопатология и распределение вирусного антигена в печени и селезенке наивных и инфицированных CCHFV мышей IFNAR – / – и эффект лечения рибавирином и Т-705.

Животных инокулировали i.p. с 100 FFU CCHFV. Вверху: печень собирали (i) у наивных животных (ii) у животных, которые умерли от инфекции без лечения на 3-й день p.i., (iii) которые умерли от инфекции на 9-й день p.i. после обработки рибавирином 100 мг / (кг × сут) и (iv) умерщвлены на 3-й день p.i. во время обработки Т-705 300 мг / (кг × сут). Лечение рибавирином или Т-705 начинали через 1 час в день. и продолжали до смерти или до 8-го дня. Внизу: селезенку собирали у наивных животных и животных, которые скончались от инфекции без лечения на 3-й день.я. Срезы окрашивали H&E, и распределение CCHFV в ткани визуализировали с использованием моноклональных антител против CCHFV NP. Патогистологические данные являются репрезентативными для 2–3 животных, анализируемых в каждой группе. Шкала шкалы = 50 мкм.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002804.g002

Рис. 3. ИГХ для маркеров воспаления, апоптоза и пролиферации в печени наивных и инфицированных CCHFV мышей IFNAR – / – и эффект лечения рибавирином и Т-705.

Животных инокулировали i.p. с 100 FFU CCHFV. Печень собирали (i) у наивных животных (ii) у животных, которые скончались от инфекции без лечения на 3 день p.i., (iii) которые умерли от инфекции на 9 день p.i. после обработки рибавирином 100 мг / (кг × сут) и (iv) умерщвлены на 3-й день p.i. во время обработки Т-705 300 мг / (кг × сут). Лечение рибавирином или Т-705 начинали через 1 час в день. и продолжали до смерти или 8-го дня. Срезы окрашивали антителами против CD3, B220, Ly6G, Iba-1, iNOS, расщепленной каспазы-3 и Ki67.Т-клетки отмечены стрелками, поскольку антитело против CD3 демонстрирует ложную перекрестную реактивность. Патогистологические данные являются репрезентативными для 2–3 животных, анализируемых в каждой группе. Шкала шкалы = 50 мкм.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002804.g003

Селезенка.

В селезенке мышей, инфицированных CCHFV, было обнаружено умеренно пониженное количество лимфоцитов и повышенное количество клеточного дебриса в красной и белой пульпе. Кроме того, количество мегакариоцитов уменьшилось (рис.2). NP CCHFV обнаруживался в клетках селезенки, хотя сигналы были гораздо менее интенсивными, чем в печени (рис. 2).

Легкие, сердце, почки и мозг.

Гистопатологический анализ не выявил каких-либо очевидных различий в тканях легких, сердца, почек и головного мозга у мышей, инфицированных CCHFV, и наивных мышей. Уровень антигена вируса был ниже предела обнаружения ИГХ (данные не показаны).

Таким образом, у мышей IFNAR – / – , инфицированных CCHFV, наблюдались патологические изменения в печени и селезенке.Основным результатом был острый гепатит с обширным некрозом, реактивной пролиферацией гепатоцитов, легкой или умеренной воспалительной реакцией и морфологическими признаками активации моноцитов / макрофагов. CCHFV-инфицированные и апоптотические гепатоциты сгруппированы в некротических областях.

Тестирование противовирусных препаратов и токсичности

in vitro

Противовирусная активность рибавирина, арбидола гидрохлорида и Т-705 против штамма CCHFV Afg09-2990 была протестирована на клетках Vero E6. Все три соединения были способны подавлять репликацию вируса на 3–4 log 10 единиц при концентрациях ≥10 мкг / мл (рис.4). Значения IC 50 и IC 90 находились в диапазоне 0,6–2,8 мкг / мл и 1,2–4,7 мкг / мл соответственно. Значения IC 99 находились в диапазоне 2,0–9,5 мкг / мл. Токсичность клеток в тестовом диапазоне, измеренная с помощью теста МТТ, была очевидна только для гидрохлорида арбидола (рибавирин CC 50 > 32 мкг / мл; арбидола гидрохлорид CC 50 8,3 мкг / мл, CC 90 20 мкг / мл; -705 CC 50 > 15 мкг / мл) (рис. 4). В заключение, все три соединения показали мощный противовирусный эффект против CCHFV Afg09-2990 в культуре клеток.Арбидол проявил токсичность с терапевтическим индексом около 10.

.

Рис. 4. Тестирование противовирусной активности рибавирина, арбидола гидрохлорида и Т-705 в культуре клеток.

Клетки Vero E6 инокулировали CCHFV с MOI 0,01 и добавляли соединение 1–4 дня p.i. иммунофокусом. Рост и жизнеспособность клеток при обработке соединением определяли методом МТТ. Кривые “доза-ответ” были подогнаны к полученным данным. На графиках показаны репрезентативные эксперименты с точками данных, представляющими среднее значение и стандартное отклонение ≥3 повторов.Значения IC 50 , IC 90 и IC 99 были рассчитаны на основе сигмоидальных функций 2–3 независимых экспериментов и показаны под графиками (среднее значение и диапазон).

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002804.g004

Противовирусное тестирование

in vivo

Рибавирин сравнивали с группой плацебо, получавшей носитель (0,9% раствор NaCl) (рис. 5). Обе группы мышей IFNAR – / – были инфицированы 100 FFU CCHFV.Хотя одно животное выжило после лечения, рибавирин существенно не увеличил выживаемость (p = 0,4). Однако препарат увеличивал время до смерти (медиана 3 дней по сравнению с 6 днями для плацебо по сравнению с рибавирином, p = 0,0007), снижал уровни AST (p = 0,001) и ALT (p = 0,006) на 2-й день, уменьшал титр вируса в крови на 2-й день (p = 0,0007), увеличение веса на 2-й и 3-й день (p = 0,03 и p = 0,002, соответственно) и снижение конечной концентрации вируса во всех органах по сравнению с плацебо на 3-й день ( р <0.001 отдельно для каждого органа). Гистопатологический анализ органов, собранных на 3-й день у мышей, получавших рибавирин, выявил только небольшие диссеминированные очаги некроза; большая часть паренхимы печени напоминала наивных мышей. Заметное снижение гепатоцеллюлярного некроза коррелировало с низким количеством апоптотических гепатоцитов (расщепленная каспаза-3), Т-клеток (CD3), B-клеток (B220) и активированных клеток, полученных из моноцитов (iNOS). Антиген-положительные клетки (NP) вируса были значительно уменьшены в печени и селезенке по сравнению с необработанными или получавшими плацебо мышами (данные не показаны).Однако у мышей, получавших рибавирин, которые умерли от инфекции на 4–9 дни, к моменту смерти был обнаружен обширный мостиковый гепатоцеллюлярный некроз (рис. 2). Как и у необработанных мышей, некроз сопровождался присутствием многочисленных Iba-1-положительных макрофагов (клеток Купфера), демонстрирующих увеличенные тела клеток и очаговую кластеризацию, а также экспрессирующие iNOS активированные клетки, происходящие из моноцитов (рис. 3). Оба изменения указывают на сильную активацию моноцитов / макрофагов. Однако, в отличие от необработанных мышей, вирусный антиген с трудом обнаруживался в ткани печени обработанных мышей (рис.2), что соответствует низкому титру вируса во всех органах (рис. 5, внизу). Таким образом, рибавирин снижает нагрузку CCHFV и задерживает прогрессирование заболевания, но не предотвращает терминальный некроз печени, активацию моноцитов / макрофагов и летальный исход на мышиной модели IFNAR – / – .

Рисунок 5. Лечение инфицированных CCHFV мышей IFNAR – / – рибавирином и арбидола гидрохлоридом.

Мышей инокулировали i.p. с 10, 100 или 1000 FFU вируса. Рибавирин вводили i.п. раз в день. Животные получали дозу рибавирина 100 / (кг × сут) или 0,9% NaCl в качестве плацебо. Лечение было начато через 1 час. и продолжали до смерти или 8-го дня. Арбидол вводили перорально один раз в день с помощью желудочного зонда. Животные получали арбидол в дозе 150 мг / (кг × сут) или 0,5% метилцеллюлозы в качестве плацебо. Лечение начинали за 1 день до заражения и продолжали до смерти или 8-го дня. Титры органов определяли у животных, которые умерли от инфекции или должны были быть подвергнуты эвтаназии из-за тяжести заболевания.Кроме того, три животных из группы, получавшей рибавирин, были случайным образом умерщвлены на 3-й день p.i. для определения титра вируса в органах (данные о весе, AST, ALT и виремии, полученные от этих мышей до дня 3, были включены в соответствующие графики). Среднее и стандартное отклонение показаны для титров органов, преобразованных по массе и логарифмически. Вертикальные полосы на графиках для AST и ALT (обратите внимание на логарифмическую шкалу оси Y) и логарифмически преобразованные титры вирусов в крови представляют собой средние значения. Продолжительность лечения на графиках выживаемости, диапазон виремии ниже предела обнаружения иммунофокусного анализа, а также нормальный референсный диапазон АСТ и АЛТ у мышей [59] заштрихованы серым цветом.Примечания. Группа 100 FFU плацебо: животное, которое умерло на 6-й день, не показало повышения AST / ALT и виремии на 4-й день. Группа 100 FFU рибавирина: у выжившего животного не обнаруживалась виреемия, но наблюдалось повышение AST. Виремия не определялась на 11-й день. Группа 10 FFU арбидола: у выжившего животного не было повышения уровня АСТ и виремии на 4-й день. Некоторые значения для дней 4, 8 и 11 не определялись из-за недостаточного количества крови.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002804.g005

Гидрохлорид арбидола [75 и 150 мг / (кг × день)] был протестирован по сравнению с группой плацебо, получавшей носитель (0,5% метилцеллюлозы) [Рис. 5 и данные не показаны для 75 мг / (кг × сут)]. Обе группы были инфицированы 1000 FFU CCHFV. За день до инокуляции мышей предварительно обрабатывали. Однако препарат не изменил ни выживаемость, ни время выживания, ни какой-либо другой измеренный параметр. Даже снижение дозы инокуляции до 10 FFU не имело никакого эффекта по сравнению с исторической контрольной группой.

T-705 был протестирован в сравнении с группой плацебо, получавшей носитель (0,5% метилцеллюлозы) (фиг. 6). Все группы были инфицированы 100 FFU CCHFV. Первоначально была протестирована высокая доза Т-705 [300 мг / (кг × сут)]. Препарат вводили с 0 по 8 день. Животные, получавшие плацебо, умерли между 3 и 4 днями. На 3 день они показали потерю веса почти на 20%, повышение температуры тела до 40 ° C, значения AST 1 200–2 51 000 Ед / л и значения АЛТ 260–6 700 Ед / л. Все животные экспериментальной группы пережили инфекцию и не проявили никаких признаков заболевания.Вирус не обнаружен ни в крови, ни в органах на протяжении всего периода наблюдения (рис. 6 и данные не представлены). Гистопатология и ИГХ на 3-й день выявили в основном нормальную ткань печени без вирусного антигена и воспалительных клеток (рис. 2 и 3).

Фигура 6. Обработка инфицированных CCHFV мышей IFNAR – / – Т-705 и эксперименты по времени добавления.

Мышей инокулировали i.p. с 100 FFU вируса. Т-705 вводили перорально дважды в день с помощью желудочного зонда.Животные получали дозу Т-705 300 мг / (кг × сут) или 0,5% метилцеллюлозы в качестве плацебо. Лечение начинали через 1 час, 1 день или 2 дня каждый день. и продолжали до смерти или до 8-го дня. Двое животных на схему лечения были умерщвлены на 3-й день p.i. для определения титра вируса в органах. Среднее и стандартное отклонение показаны для веса и температуры. Вертикальные полосы на графиках для AST и ALT (обратите внимание на логарифмическую шкалу оси Y) и логарифмически преобразованные титры вирусов в крови представляют собой средние значения. Продолжительность лечения на графиках выживаемости, диапазон виремии ниже предела обнаружения иммунофокусного анализа, а также нормальный референсный диапазон АСТ и АЛТ у мышей [59] заштрихованы серым цветом.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002804.g006

Для определения эффективности препарата на поздней стадии инфекции были проведены эксперименты по времени добавления (рис. 6). Лечение высокой дозой лекарственного средства начинали через 1 или 2 дня после инокуляции вируса и продолжали до 8-го дня. Выживаемость составляла 100% в обеих группах, и животные почти не проявляли никаких признаков заболевания. Только если лечение начиналось через 2 дня p.i., незначительные изменения веса, температуры и AST наблюдались на 3 день.Вирус оставался не обнаруживаемым в крови и органах в обеих группах времени добавления на протяжении всего периода наблюдения. Чтобы предоставить доказательства инфицирования животных в группах лечения Т-705, развитие CCHFV-специфических антител измеряли 21 день p.i. Только 1/10 (10%) животных, получавших лечение после контакта, но 10/10 (100%) животных, получавших лечение с 1-го дня или 2 p.i. выработали антитела, что указывает на то, что репликации вируса при постэкспозиционной обработке Т-705 было недостаточно даже для выработки антител.

Чтобы определить наименьшую эффективную дозу Т-705, животные получали 30, 15 или 7,5 мг / (кг × сут) Т-705 или 0,5% метилцеллюлозы в качестве плацебо (рис. 7). Лечение было начато через 1 час. и продолжали до смерти или до 8-го дня. Все животные из групп, получавших 30 и 15 мг / (кг × день), выжили и почти не проявили никаких признаков заболевания. Вирус был обнаружен на низком уровне только в крови одного животного из группы, получавшей 15 мг / (кг × сут), на 11 день (фиг. 7). Доза 7,5 мг / (кг × сут) не предотвратила летального исхода, хотя и увеличила время до смерти (p = 0.0007) и снижал уровни AST (p = 0,0007) и ALT (p = 0,004) на 3-й день. Вместе взятые, T-705 высокоэффективен против CCHFV в мышиной модели IFNAR – / – .

Рисунок 7. Определение наименьшей эффективной дозы Т-705.

Мышей инокулировали i.p. с 100 FFU вируса. Т-705 вводили перорально дважды в день с помощью желудочного зонда. Животные получали дозу Т-705 30, 15 или 7,5 мг / (кг × сут) или 0,5% метилцеллюлозы в качестве плацебо. Лечение начато 1 ч. Р.я. и продолжали до смерти или до 8-го дня. Титр вируса в органах определяли у животных, которые умерли от инфекции, и у 3 животных из группы 30 мг / (кг × сут), которых умерщвляли на 3-й день. Анализ органов не проводился на группа 15 мг / (кг × сут) (nd). Среднее и стандартное отклонение (или диапазон для n = 2) показаны для веса, температуры и логарифмически преобразованных титров органов. Вертикальные полосы на графиках для AST и ALT (обратите внимание на логарифмическую шкалу оси Y) и логарифмически преобразованные титры вирусов в крови представляют собой средние значения.Продолжительность лечения на графиках выживаемости, диапазон виремии ниже предела обнаружения иммунофокусного анализа, а также нормальный референсный диапазон АСТ и АЛТ у мышей [59] заштрихованы серым цветом. Примечания. Группа плацебо: животное, которое умерло на 5-й день, не показало повышения AST / ALT и виремии на 3-й день. 7,5 мг / (кг × день) Группа T-705: выжившее животное не показало ни повышения AST / ALT, ни виремии. время.

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002804.g007

Комбинация рибавирина и Т-705

in vitro и in vivo

Рибавирин в настоящее время клинически используется для лечения хронической сердечной недостаточности [16] – [19].Поэтому важно знать, можно ли назначать Т-705 в сочетании с рибавирином и как оба препарата взаимодействуют. Сначала в культуре клеток определяли противовирусную активность 64 комбинаций рибавирина и Т-705. Матрица концентраций 8 × 8 была разработана на основе значений IC 90 для обоих лекарств, как определено выше. Частицы инфекционного вируса измеряли через 3 дня p.i. с помощью иммунофокусного анализа и жизнеспособность клеток определяли методом МТТ. Поверхность “доза-ответ” демонстрирует, что комбинации рибавирина и Т-705 проявляют сильные противовирусные эффекты с подавлением репликации вируса более чем на 5 логарифмических единиц (рис.8А). Возможные антагонистические или синергетические эффекты оценивались с использованием модели независимости Bliss по аналогии с алгоритмами программы MacSynergy II [44], [45]. Этот анализ выявил явные синергетические эффекты, когда лекарства были объединены в концентрациях, близких к их IC 90 . В этой области матрицы экспериментальный титр вируса был на 2 логарифмических единицы ниже, чем титр, предсказанный в соответствии с моделью независимости Блисса для аддитивного эффекта (фиг. 8B). МТТ-тест не выявил токсичности препарата по всей матрице (рис.8Б).

Рисунок 8. Тестирование противовирусной активности комбинации рибавирина и Т-705 в культуре клеток.

Клетки Vero E6 инокулировали CCHFV с MOI 0,01 и добавляли соединения. Матрица комбинации лекарств 1 × 8 была разработана, как описано в разделе «Материалы и методы». Концентрацию инфекционных вирусных частиц в супернатанте клеточной культуры измеряли через 3 дня p.i. иммунофокусом. Рост и жизнеспособность клеток при обработке соединением определяли методом МТТ.(A) Поверхность “доза-реакция” для комбинации рибавирина и Т-705. Сигмоидальные кривые доза-ответ были подогнаны к данным для одного лекарства, и значения IC 50 и IC 90 для рибавирина и Т-705 были рассчитаны на основе функций. (B) По аналогии с программой MacSynergy II [44], [45], трехмерный подход использовался для определения областей, где наблюдаемые эффекты больше (синергия) или меньше (антагонизм), чем предсказано моделью независимости Блисса. С этой целью соотношение между предсказанным титром вируса и наблюдаемым титром вируса было рассчитано для каждой комбинации лекарственных средств.Отношение> 1 указывает на синергию (т. Е. Титр вируса, предсказанный для аддитивного эффекта, выше, чем титр вируса, определенный экспериментально), отношение <1 указывает на антагонизм (т. Е. Титр вируса для предсказанного аддитивного эффекта ниже, чем титр вируса, определенный экспериментально) . Комбинации лекарств, показывающие явное различие между экспериментальным и прогнозируемым титром (≥4-кратное), отмечены желтым цветом, а соотношение указано красным. Значения МТТ показаны синим цветом для каждой комбинации препаратов.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pntd.0002804.g008

Для тестирования эффектов комбинации препаратов in vivo животные получали дозу Т-705 30 или 7,5 мг / (кг × день) в сочетании с дозой рибавирина 100 мг / (кг × сут). Доза Т-705 30 мг / (кг × сут), которая является защитной при введении одного лекарственного средства, была выбрана для проверки того, влияет ли добавление рибавирина на эффективность Т-705. Чтобы выяснить, может ли комбинация двух неэффективных доз привести к эффективному лечению, одновременно вводили 7,5 мг / (кг × сутки) Т-705 и 100 мг / (кг × сутки) рибавирина.Ни один из параметров в группе 30 мг / (кг × сутки) Т-705 плюс 100 мг / (кг × сутки) рибавирина (рис.9, слева) не отличался статистически значимо от параметров группы 30 мг / (кг × сутки). г) Группа монотерапии Т-705 (рис. 7). С другой стороны, комбинация дозы 7,5 мг / (кг × сутки) Т-705 с дозой рибавирина 100 мг / (кг × сутки) (рис.9 справа) улучшила выживаемость по сравнению с монотерапией. лечения (рис. 5 и 7), хотя увеличение не достигло статистической значимости (p = 0,08 для T-705 + рибавирин vs.Только Т-705 и p = 0,07 для Т-705 + рибавирин по сравнению с одним рибавирином; двусторонний точный тест Фишера). В заключение, Т-705 и рибавирин проявляют синергетические эффекты в соответствии с моделью независимости Блисса при объединении в концентрациях, близких к их IC 90 in vitro . Совместное введение обоих препаратов на животной модели предполагает, что комбинированное лечение дает скорее положительные, чем побочные эффекты.

Рисунок 9. Лечение мышей комбинацией рибавирина и Т-705.

Мышей инокулировали i.p. с 100 FFU вируса. Т-705 вводили перорально дважды в день с помощью желудочного зонда. Рибавирин вводили внутрибрюшинно. раз в день. Животные получали дозу Т-705 30 или 7,5 мг / (кг × сутки) в сочетании с дозой рибавирина 100 мг / (кг × сутки). Контрольные группы плацебо показаны на рис. 7, так как оба эксперимента проводились параллельно. Лечение было начато через 1 час. и продолжалось до смерти или до 8-го дня. Для веса и температуры показаны среднее и стандартное отклонение.Вертикальные полосы на графиках для AST и ALT (обратите внимание на логарифмическую шкалу оси Y) и логарифмически преобразованные титры вирусов в крови представляют собой средние значения. Продолжительность лечения на графиках выживаемости, диапазон виремии ниже предела обнаружения иммунофокусного анализа, а также нормальный референсный диапазон АСТ и АЛТ у мышей [59] заштрихованы серым цветом. Примечания. У двух животных, умерших на 6-й день, не было обнаруживаемого вируса в органах или крови и не было повышения уровня АСТ / АЛТ.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pntd.0002804.g009

Обсуждение

В этом исследовании мы использовали IFNAR – / – мышей в качестве модели in vivo для оценки эффективности противовирусных препаратов против CCHFV. Основным патологическим изменением у мышей, инфицированных недавно выделенным штаммом CCHFV Afg09-2990, был острый гепатит с обширным некрозом, реактивная пролиферация гепатоцитов, легкая или умеренная воспалительная реакция и морфологические признаки активации моноцитов / макрофагов.В некротических областях были обнаружены гепатоциты, инфицированные CCHFV, и гепатоциты с апоптозом. Рибавирин, арбидол гидрохлорид и Т-705 были активны против CCHFV Afg09-2990 в культуре клеток. Однако гидрохлорид арбидола был неактивным in vivo . Рибавирин был частично активен, тогда как Т-705 был высокоэффективным на мышиной модели. Последний препарат был эффективен, даже если интервал терапевтического вмешательства составлял менее 2 дней.

В прошлом были описаны три мышиные модели CCHF: модель новорожденных мышей, мыши STAT1 – / – и мыши IFNAR – / – [9] – [12].Последние модели используют дефект врожденного иммунного ответа, который, по-видимому, важен для защиты мышей от продуктивной инфекции CCHFV. Во всех трех моделях мыши умирают от инфекции в течение нескольких дней. Мы предпочитаем работать с мышами IFNAR – / – , поскольку генетический дефект касается только передачи сигналов интерферона I типа, в то время как дефицит STAT1 предотвращает активацию генов из-за сигнала интерферонов I или II типа, а новорожденные мыши иммунологически иммунны. толерантный (неонатальная толерантность).IFNAR – / – мыши очень восприимчивы к инфекции CCHFV. Посевной материал, достаточный для инициирования продуктивной инфекции, очень низкий – 0,3 FFU, что предположительно соответствует всего нескольким инфекционным вирусным частицам. Это согласуется с экспериментами на мышах AG129, лишенных рецепторов интерферона типа I и типа II, в которых инокулята 0,1 БОЕ вируса лимфоцитарного хориоменингита было достаточно для заражения животных [49].

Совсем недавно было показано, что модель IFNAR – / – имитирует признаки заболевания CCHF человека [12].Эти результаты расширены здесь более подробным иммуногистопатологическим анализом печени. Гистопатология, измерение вирусной нагрузки, окрашивание антигенов в различных органах и измерение AST и ALT демонстрируют, что печень является основным органом-мишенью CCHFV. Хотя вирус был обнаружен во всех органах, его титр в печени самый высокий и в некоторых экспериментах превышает 7 log 10 FFU / g. Более высокий титр вируса в печени по сравнению с другими органами может объяснить, почему анализ ИГХ на вирусный антиген выявил четко положительные клетки только в печени, в то время как сигналы в других органах были слабыми или отсутствовали.В исключительных случаях значения АСТ и АЛТ достигали 10 000 Ед / л и 1000 Ед / л соответственно, что свидетельствует о массивном повреждении клеток печени. Однако, хотя АЛТ специфичен для этого органа, АСТ также присутствует на высоком уровне в сердце, скелетных мышцах, почках, головном мозге и эритроцитах [50]. Следовательно, высокое соотношение AST / ALT может также указывать на повреждение внепеченочных клеток. В целом, гистологические и биохимические данные совместимы с диагнозом молниеносного поражения печени. Наши результаты также согласуются с патологическими наблюдениями при CCHF человека; гепатоцеллюлярный некроз с гиперпластическими и гипертрофическими клетками Купфера и легкими или отсутствующими воспалительными клеточными инфильтратами является выдающейся гистопатологической находкой у людей [3].Заслуживают внимания два новых аспекта, которые могут дать некоторые ключи к разгадке патофизиологии CCHF. Во-первых, в некротических поражениях печени кластеризовались как гепатоциты, инфицированные CCHFV, так и апоптозные гепатоциты. Это может указывать на то, что клетки, инфицированные CCHFV, подвергаются апоптозу и некрозу. Поскольку воспалительная реакция была от легкой до умеренной, прямое цитопатическое действие вируса на гепатоциты может быть связано с индукцией апоптоза и некроза. Важно отметить, что эта гипотеза была выдвинута в ранних исследованиях ИГХ на людях с CCHF [3].Во-вторых, в печени были обнаружены активированные Iba-1-положительные макрофаги и активированные клетки, происходящие из моноцитов, экспрессирующие iNOS. Эти клетки могут играть решающую роль в сильных провоспалительных иммунных ответах после инфицирования CCHFV, о чем свидетельствует значительное увеличение сывороточных провоспалительных цитокинов и молекул хемоаттрактантов у мышей IFNAR – / – и STAT1 – / – , а также у людей. [6] – [8], [10], [12].

В этом исследовании мы использовали модель IFNAR – / – на мышах для тестирования противовирусных препаратов против CCHFV in vivo .Рибавирин является стандартным лечением при ГКГН человека, хотя его клиническая эффективность не доказана [16] – [19] – и показывает положительные эффекты на неонатальных моделях и моделях мышей STAT1 – / – [9], [10]. Поэтому мы сначала оценили модель мыши IFNAR – / – с использованием этого препарата. Время выживания было увеличено, при этом выживаемость не увеличилась, что в значительной степени соответствует результатам экспериментов с заражением высокими дозами на мышах STAT1 – / – [10]. Несмотря на задержку прогрессирования заболевания и снижение вирусной нагрузки в крови и органах, о чем свидетельствуют титрование вируса и ИГХ, рибавирин не смог предотвратить летальный патофизиологический каскад.Важно отметить, что развитие терминального некроза печени с заметной активацией моноцитов / макрофагов при фактическом отсутствии вируса в органе демонстрирует, что пути хозяина, когда они запускаются вирусом, опосредуют патологию и смерть независимо от наличия триггера.

Вторым испытанным соединением был арбидол гидрохлорид, противовирусный препарат широкого спектра действия, применяемый в клинической практике против гриппа [20] – [24]. Арбидола гидрохлорид эффективно подавлял CCHFV в культуре клеток. Однако никаких положительных эффектов на мышиной модели IFNAR – / – не наблюдалось.Препарат вводили тем же путем, но в более высоких дозах, чем в предыдущих исследованиях, которые показали положительный эффект против гриппа A, вируса Коксаки B и хантаана у мышей [20], [22]. Соединение обладало значительной токсичностью при более высоких концентрациях в культуре клеток. Возможно, что его противовирусный эффект in vitro , по крайней мере, частично связан с общими токсическими эффектами на клетки, которые не обнаруживаются в анализе МТТ, используемом для оценки жизнеспособности клеток. Следовательно, возможно, что данные in vitro переоценивают истинный противовирусный эффект препарата против CCHFV.Кроме того, арбидол чрезвычайно гидрофобен, что может снизить его пероральную биодоступность у мышей. Возможно, в будущем стоит испытать арбидол в составе фармацевтических препаратов с повышенной растворимостью [51].

Важным наблюдением в нашем исследовании является сильный противовирусный эффект Т-705 против CCHFV в культуре клеток и на мышиной модели IFNAR – / – . Было показано, что это соединение высокоактивно против ряда вирусов in vitro и in vivo , включая ортомиксовирусы, аренавирусы и буньявирусы родов hantavirus и phlebovirus [28] – [34].Следовательно, его активность против CCHFV, буньявируса из рода наировирус , не является неожиданным. Однако, ввиду низкой или недостаточной активности рибавирина и арбидола in vivo , оба из которых имеют почти такие же значения IC 50 и IC 90 , чем T-705, высокая эффективность in vivo T -705 удивительно. IC 50 для CCHFV в 5–30 раз ниже, чем значения IC 50 для других буньявирусов [35], что может указывать на особую чувствительность этого вируса к T-705.Даже если его вводили за 2 дня до предполагаемого времени смерти, животные выживали и почти не проявляли признаков болезни. Если препарат вводится сразу после контакта, он подавляет репликацию вируса ниже уровня, необходимого для выработки антител. Мы могли снизить дозу в 20 раз [с 300 до 15 мг / (кг × сут)], при этом лекарство все еще показывало эффективность после воздействия.

Механизм действия Т-705 против CCHFV неизвестен. По аналогии с другими сегментированными вирусами с отрицательной цепью, Т-705-рибофуранозил-5′-трифосфат может быть включен в формирующуюся цепь РНК и ингибировать дальнейшее удлинение цепи или вызвать летальный мутагенез [36] – [40].Как рибавирин действует против CCHFV, до сих пор неизвестно, хотя препарат используется в клинической практике уже несколько десятилетий. Для других вирусов было предложено несколько механизмов: он может быть включен в вирусную РНК, вызывая летальный мутагенез [52], препятствовать кэппированию [53], ингибировать вирусную РНК-полимеразу [54], [55] или ингибировать фермент клетки-хозяина инозин. монофосфатдегидрогеназа (IMPDH), приводящая к снижению уровня GTP [56] – [58]. T-705-рибофуранозил-5′-монофосфат был в 150 раз слабее рибавирин-5′-монофосфата по своему ингибирующему эффекту IMPDH, что позволяет предположить, что IMPDH не является основным ферментом-мишенью для T-705 [39], [40].Учитывая, что механизм действия обоих препаратов плохо изучен, трудно предсказать, как они взаимодействуют. Однако, поскольку рибавирин является стандартным препаратом для лечения CCHF [16] – [19], комбинированное лечение рибавирин / T-705 было бы очевидным вариантом в клинической практике. Наши эксперименты предполагают, что оба препарата не действуют антагонистическим образом in vitro и in vivo . Согласно модели независимости Блисса есть даже свидетельства синергического взаимодействия in vitro , а эксперименты на модели животных указывают на полезное, а не неблагоприятное взаимодействие in vivo .В заключение, наши данные обещают клиническую эффективность комбинированного лечения Т-705 или рибавирин / Т-705 при ГКГН человека.

Благодарности

Авторы благодарят Cesar Munoz-Fontela за плодотворные обсуждения. Отделение вирусологии Института Бернхарда-Нохта – это центр, сотрудничающий с ВОЗ по справочным материалам и исследованиям по арбовирусам и геморрагической лихорадке (DEU-115).

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: LO TR XdL SÖ SG.Проведены эксперименты: LO TR MN ML SK SW SÖ. Проанализированы данные: LO TR MN CB ML SK SÖ SG. Внесенные реагенты / материалы / инструменты анализа: PE. Написал статью: LO TR MN CB SÖ SG.

Ссылки

  1. 1. Joubert JR, King JB, Rossouw DJ, Cooper R (1985) Нозокомиальная вспышка крымско-конголезской геморрагической лихорадки в больнице Tygerberg. Часть III. Клиническая патология и патогенез. S Afr Med J 68: 722–728.
  2. 2. Свейнпол Р., Гилл Д.Е., Шеперд А.Дж., Леман П.А., Минхардт Дж. Х. и др.(1989) Клиническая патология Крымско-Конго геморрагической лихорадки. Rev Infect Dis 11 Suppl 4: S794–800.
  3. 3. Берт Ф.Дж., Свейнпол Р., Шие В.Дж., Смит Дж.Ф., Леман П.А. и др. (1997) Иммуногистохимическая локализация и локализация in situ вируса Крымско-Конго геморрагической лихорадки (CCHF) в тканях человека и значение для патогенеза CCHF. Arch Pathol Lab Med 121: 839–846.
  4. 4. Whitehouse CA (2004) Крымско-Конго геморрагическая лихорадка. Antiviral Res 64: 145–160.
  5. 5.Эргонул О. (2006) Крымско-Конго геморрагическая лихорадка. Lancet Infect Dis 6: 203–214.
  6. 6. Ergonul O, Tuncbilek S, Baykam N, Celikbas A, Dokuzoguz B (2006) Оценка сывороточных уровней интерлейкина (IL) -6, IL-10 и фактора некроза опухоли альфа у пациентов с Крымско-Конго геморрагической лихорадкой. J Infect Dis 193: 941–944.
  7. 7. Саксида А., Дух Д., Врабер Б., Дедушадж И., Ахмети С. и др. (2010) Взаимодействие иммунных механизмов и вирусной нагрузки в патогенезе крымско-конго геморрагической лихорадки.Clin Vaccine Immunol 17: 1086–1093.
  8. 8. Папа А., Бино С., Вело Э, Харкси А., Кота М. и др. (2006) Уровни цитокинов при Крымско-Конго геморрагической лихорадке. J Clin Virol 36: 272–276.
  9. 9. Tignor GH, Hanham CA (1993) Эффективность рибавирина в модели инфекции вируса крымско-конголезской геморрагической лихорадки (CCHF) in vivo. Antiviral Res 22: 309–325.
  10. 10. Бенте Д.А., Алимонти Дж. Б., Шие В. Дж., Камю Дж., Штрохер У. и др. (2010) Патогенез и иммунный ответ вируса Крымско-Конго геморрагической лихорадки на модели мышей с нокаутом STAT-1.J Virol 84: 11089–11100.
  11. 11. Bereczky S, Lindegren G, Karlberg H, Akerstrom S, Klingstrom J, et al. (2010) Инфекция, вызванная вирусом крымско-конголезской геморрагической лихорадки, смертельна для взрослых мышей с нокаутом рецепторов интерферона I типа. J Gen Virol 91: 1473–1477.
  12. 12. Зивчек М., Сафронец Д., Скотт Д., Робертсон С., Эбихара Н. и др. (2013) Смертельная вирусная инфекция крымско-конголезской геморрагической лихорадки у мышей с нокаутом рецепторов интерферона альфа / бета связана с высокой вирусной нагрузкой, провоспалительными реакциями и коагулопатией.J Infect Dis 207: 1909–1921.
  13. 13. Boyd A, Fazakerley JK, Bridgen A (2006) Патогенез инфекции вирусом Дугбе у мышей дикого типа и мышей с дефицитом интерферона. J Gen Virol 87: 2005–2009.
  14. 14. Доуэлл С.Д., Финдли-Уилсон С., Рейнер Э., Пирсон Дж., Пикерсгилл Дж. И др. (2012) Инфекция вирусом Хазара является смертельной для взрослых мышей с нокаутом рецепторов интерферона I типа и может выступать в качестве суррогата инфекции, вызываемой патогенным для человека вирусом крымско-конголезской геморрагической лихорадки.J Gen Virol 93: 560–564.
  15. 15. Watts DM, Ussery MA, Nash D, Peters CJ (1989) Ингибирование вирусной инфекционности крымско-конголезской геморрагической лихорадки дает in vitro рибавирин. Am J Trop Med Hyg 41: 581–585.
  16. 16. Фишер-Хох С.П., Хан Дж.А., Рехман С., Мирза С., Хуршид М. и др. (1995) Крымская конго-геморрагическая лихорадка, леченная пероральным рибавирином. Ланцет 346: 472–475.
  17. 17. Элалди Н., Бодур Х., Ачиоглу С., Челикбас А., Озкурт З. и др. (2009) Эффективность перорального лечения рибавирином при Крымско-Конго геморрагической лихорадке: квазиэкспериментальное исследование, проведенное в Турции.J Заражение 58: 238–244.
  18. 18. Ascioglu S, Leblebicioglu H, Vahaboglu H, Chan KA (2011) Рибавирин для пациентов с Крымско-Конго геморрагической лихорадкой: систематический обзор и метаанализ. J Antimicrob Chemother 66: 1215–1222.
  19. 19. Дуйгу Ф., Кая Т., Байсан П. (2012) Переоценка 400 случаев крымско-конголезской геморрагической лихорадки в эндемичной зоне: подходит ли лечение рибавирином? Переносимые переносчиками зоонозы Dis 12: 812–816.
  20. 20. Ши Л., Сюн Х, Хе Дж, Дэн Х, Ли Кью и др.(2007) Противовирусная активность арбидола против вируса гриппа A, респираторно-синцитиального вируса, риновируса, вируса Коксаки и аденовируса in vitro и in vivo. Arch Virol 152: 1447–1455.
  21. 21. Чжун Кью, Ян З., Лю И, Дэн Х, Сяо Х и др. (2009) Противовирусная активность арбидола против вируса Коксаки B5 in vitro и in vivo. Arch Virol 154: 601–607.
  22. 22. Deng HY, Luo F, Shi LQ, Zhong Q, Liu YJ и др. (2009) Эффективность арбидола в отношении смертельных инфекций вируса hantaan у грудных мышей и in vitro.Acta Pharmacol Sin 30: 1015–1024.
  23. 23. Delogu I, Pastorino B, Baronti C, Nougairede A, Bonnet E и др. (2011) Противовирусная активность арбидола против вируса чикунгунья in vitro и характеристики выбранного устойчивого мутанта. Antiviral Res 90: 99–107.
  24. 24. Брукс М.Дж., Бурцева Е.И., Эллери П.Дж., Марш Г.А., Лью А.М. и др. (2012) Противовирусная активность арбидола, препарата широкого спектра действия против респираторных вирусов, варьируется в зависимости от условий испытаний.J Med Virol 84: 170–181.
  25. 25. Борискин Ю.С., Ленева И.А., Печер Е.И., Поляк С.Ю. (2008) Арбидол: противовирусное соединение широкого спектра действия, блокирующее слияние вирусов. Curr Med Chem 15: 997–1005.
  26. 26. Ленева И.А., Рассел Р.Дж., Борискин Ю.С., Хэй А.Дж. (2009) Характеристики устойчивых к арбидолу мутантов вируса гриппа: значение для механизма противогриппозного действия арбидола. Противовирусный Res 81: 132–140.
  27. 27. Teissier E, Zandomeneghi G, Loquet A, Lavillette D, Lavergne JP, et al.(2011) Механизм ингибирования слияния оболочечной вирусной мембраны противовирусным препаратом арбидол. PLoS One 6: e15874.
  28. 28. Фурута Ю., Такахаши К., Фукуда Ю., Куно М., Камияма Т. и др. (2002) Активность соединения Т-705 против вируса гриппа in vitro и in vivo. Антимикробные агенты Chemother 46: 977–981.
  29. 29. Гоуэн Б. Б., Вонг М. Х., Юнг К. Х., Сандерс А. Б., Менденхолл М. и др. (2007) Активность Т-705 in vitro и in vivo против аренавирусных и буньявирусных инфекций.Антимикробные агенты Chemother 51: 3168–3176.
  30. 30. Gowen BB, Smee DF, Wong MH, Hall JO, Jung KH и др. (2008) Лечение поздней стадии заболевания на модели аренавирусной геморрагической лихорадки: эффективность и снижение токсичности Т-705 предлагает альтернативу рибавирину. PLoS One 3: e3725.
  31. 31. Кисо М., Такахаши К., Сакаи-Тагава Ю., Шинья К., Сакабе С. и др. (2010) Активность Т-705 (фавипиравира) против летальных вирусов гриппа H5N1 A. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 882–887.
  32. 32. Гоуэн Б. Б., Вонг М. Х., Юнг К. Х., Сми Д. Ф., Морри Д. Д. и др. (2010) Эффективность фавипиравира (Т-705) и производных пиразина Т-1106 на моделях флебовирусных заболеваний. Antiviral Res 86: 121–127.
  33. 33. Менденхолл М., Рассел А., Сми Д.Ф., Холл Дж. О., Скирпстунас Р. и др. (2011) Эффективная пероральная терапия фавипиравиром (Т-705), начатая после начала клинического заболевания на модели аренавирусной геморрагической лихорадки. PLoS Negl Trop Dis 5: e1342.
  34. 34. Safronetz D, Falzarano D, Scott DP, Furuta Y, Feldmann H, et al.(2013) Противовирусная эффективность фавипиравира против двух известных этиологических агентов хантавирусного легочного синдрома. Антимикробные агенты Chemother 57: 4673–4680.
  35. 35. Furuta Y, Gowen BB, Takahashi K, Shiraki K, Smee DF и др. (2013) Фавипиравир (Т-705), новый ингибитор вирусной РНК-полимеразы. Antiviral Res 100: 446–454.
  36. 36. Баранович Т., Вонг С.С., Армстронг Дж., Марджуки Х., Уэбби Р.Дж. и др. (2013) Т-705 (фавипиравир) индуцирует летальный мутагенез вирусов гриппа A h2N1 in vitro.J Virol 87: 3741–3751.
  37. 37. Джин З., Смит Л.К., Раджванши В.К., Ким Б., Деваль Дж. (2013) Неоднозначное спаривание оснований и высокая субстратная эффективность рибофуранозил-5′-трифосфата Т-705 (фавипиравир) в отношении полимеразы вируса гриппа А. PLoS One 8: e68347.
  38. 38. Naesens L, Guddat LW, Keough DT, van Kuilenburg AB, Meijer J, et al. (2013) Роль гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы человека в активации противовирусного агента Т-705 (фавипиравир). Mol Pharmacol 84: 615–629.
  39. 39. Сми Д.Ф., Херст Б.Л., Эгава Х., Такахаши К., Кадота Т. и др. (2009) Внутриклеточный метаболизм фавипиравира (T-705) в неинфицированных и инфицированных вирусом гриппа A (H5N1) клетках. J Antimicrob Chemother 64: 741–746.
  40. 40. Фурута Й., Такахаши К., Куно-Маекава М., Сангава Х., Уехара С. и др. (2005) Механизм действия Т-705 против вируса гриппа. Антимикробные агенты Chemother 49: 981–986.
  41. 41. Килкенни С., Браун В.Дж., Катхилл И.К., Эмерсон М., Альтман Д.Г. (2010) Улучшение отчетности по бионаучным исследованиям: рекомендации ARRIVE по отчетности об исследованиях на животных.PLoS Biol 8: e1000412.
  42. 42. Ölschläger S, Gabriel M, Schmidt-Chanasit J, Meyer M, Osborn E, et al. (2011) Полная последовательность и филогенетическая характеристика вируса Крымско-Конго геморрагической лихорадки из Афганистана. J Clin Virol 50: 90–92.
  43. 43. Günther S, Asper M, Roser C, Luna LK, Drosten C и др. (2004) Применение ПЦР в реальном времени для тестирования антивирусных соединений против вируса Ласса, коронавируса SARS и вируса Эбола in vitro. Antiviral Res 63: 209–215.
  44. 44. Greco WR, Bravo G, Parsons JC (1995) Поиск синергизма: критический обзор с точки зрения поверхности отклика. Pharmacol Rev 47: 331–385.
  45. 45. Причард М.Н., Шипман С.-младший (1990) Трехмерная модель для анализа лекарственного взаимодействия. Antiviral Res 14: 181–205.
  46. 46. Muller U, Steinhoff U, Reis LF, Hemmi S, Pavlovic J, et al. (1994) Функциональная роль интерферонов типа I и типа II в противовирусной защите. Наука 264: 1918–1921.
  47. 47. Sidwell RW, Bailey KW, Wong MH, Barnard DL, Smee DF (2005) Эффекты вирамидина, ингибирующие вирус гриппа in vitro и in vivo. Противовирусный Res 68: 10–17.
  48. 48. Эммерих П., Авшич-Зупанк Т., Чиникар С., Саксида А., Том-Болдуан С. и др. (2010) Ранняя серодиагностика острых вирусных инфекций Крымско-Конго геморрагической лихорадки человека с помощью новых методов захвата. Дж. Клин Вирол 48: 294–295.
  49. 49. Чуреа А., Кленерман П., Хунцикер Л., Хорват Е., Одерматт Б. и др.(1999) Персистенция вируса лимфоцитарного хориоменингита на очень низких уровнях у иммунных мышей. Proc Natl Acad Sci U S A 96: 11964–11969.
  50. 50. Джаннини EG, Testa R, Savarino V (2005) Изменение ферментов печени: руководство для клиницистов. Cmaj 172: 367–379.
  51. 51. Еропкин М.Ю., Соловский М.В., Смирнова М.Ю., Брязжикова Т.С., Гудкова Т.М. и др. (2009) Синтез и биологическая активность водорастворимых полимерных комплексов арбидола. Pharm Chem J 43: 563–567.
  52. 52.Кротти С., Мааг Д., Арнольд Дж. Дж., Чжун В., Лау Дж. Й. и др. (2000) Противовирусный рибонуклеозид рибавирин широкого спектра действия представляет собой мутаген РНК-вируса. Нат Мед 6: 1375–1379.
  53. 53. Госвами BB, Borek E, Sharma OK, Fujitaki J, Smith RA (1979) Противовирусный агент широкого спектра действия рибавирин ингибирует кэппирование мРНК. Biochem Biophys Res. Commun. 89: 830–836.
  54. 54. Эрикссон Б., Хельгстранд Э., Йоханссон Н.Г., Ларссон А., Мисиорни А. и др. (1977) Ингибирование полимеразы рибонуклеиновой кислоты вируса гриппа рибавиринтрифосфатом.Антимикробные агенты Chemother 11: 946–951.
  55. 55. Fernandez-Larsson R, O’Connell K, Koumans E, Patterson JL (1989) Молекулярный анализ ингибирующего действия фосфорилированного рибавирина на полимеразную реакцию in vitro вируса везикулярного стоматита. Антимикробные агенты Chemother 33: 1668–1673.
  56. 56. Стритер Д.Г., Витковски Д.Т., Харе Г.П., Сидвелл Р.В., Бауэр Р.Дж. и др. (1973) Механизм действия 1-бета-D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (виразол), нового противовирусного агента широкого спектра действия.Proc Natl Acad Sci U S A 70: 1174–1178.
  57. 57. Leyssen P, Balzarini J, De Clercq E, Neyts J (2005) Преобладающий механизм, с помощью которого рибавирин проявляет свою противовирусную активность in vitro против флавивирусов и парамиксовирусов, опосредуется ингибированием дегидрогеназы IMP. J Virol 79: 1943–1947.
  58. 58. Smee DF, Bray M, Huggins JW (2001) Исследования противовирусной активности и механизма действия рибавирина и микофеноловой кислоты против ортопоксвирусов in vitro. Antivir Chem Chemother 12: 327–335.
  59. 59. Zhou X, Hansson GK (2004) Влияние пола и возраста на биохимические контрольные диапазоны сыворотки у мышей C57BL / 6J. Comp Med 54: 176–178.
Классификация

, обзор 7 лучших

Сегодня фармацевтический рынок переполнен противовирусными препаратами, которые различаются по механизму действия, эффективности, направленности, способу применения и цене.

Особое место на полках аптек занимает ряд противовирусных препаратов для детей.Эти препараты значительно легче переносят многие заболевания, однако широко используются при ОРВИ, кишечных инфекциях, вирусных поражениях печени, кожи и других органов.

Кроме того, очевидным преимуществом противовирусных препаратов является их высокая эффективность при лечении и профилактике вирусных инфекций. Но главное преимущество этих средств – их безопасность для детского организма.

Учитывая вышесказанное, мы предлагаем разобраться, что такое противовирусные препараты для детей, какие они есть и когда их применение оправдано.Также мы представим вам обзор самых эффективных противовирусных препаратов для детей.

Содержимое

  • 1. Что такое вирус и как бороться с организмом пациента?
  • 2. Обосновано ли применение противовирусных препаратов у детей?
  • 3. Классификация противовирусных препаратов
  • 4. Топ-7: самые эффективные противовирусные препараты.
    • 4.1. виферон
    • 4,2. Анаферон
    • 4.3. Назоферон
    • 4,4. Арбидол
    • 4,5. осельтамивир
    • 4.6. Гропринозин
    • 4,7. римантадин

Что такое вирус и как бороться с организмом пациента?

Вирус – это микроорганизм, состоящий из генетического материала и капсидного белка, но не имеющий органелл, отвечающих за обмен веществ, поэтому он не может распространяться за пределы организма.

Для репликации вируса требуется проникнуть в клетку человеческого тела и использовать в ней органеллы, как свои собственные. Таким образом, возбудитель инфекции размножается, а в клетке микроорганизма погибает.

процесс репликации вируса можно разделить на нескольких этапов:

    Вирус
  • извлекает ферменты, расплавившие клеточную стенку, после чего он проникает в генетический материал клеток, введенных в нить ДНК или РНК, и перепрограммирует их работу. Пораженная клетка человеческого тела действует на вирус и не функционирует;
  • дочерних предприятия синтезированных вирусов;
  • вирусных клетки заполняются клеткой человека, пока она еще функционирует, а затем высвобождаются из нее и воздействуют на здоровые клетки.

Здоровая иммунная система имеет механизм и вещества, которые способны противостоять вирусной инфекции организма. Среди них следует выделить следующих:

  • интерфероны – это особые белки, синтез которых активируется при возникновении воспаления в организме. Вирус интерферона повреждает ферментную систему, препятствуя проникновению его в клетки организма;
  • макрофаги и лимфоциты – ищут вирусные клетки, поглощают и переваривают их;
  • цитотоксических лимфоцитов – – компоненты клеточного иммунитета, отвечающие за разрушение инфицированных вирусом клеток организма;
  • , антитела к вирусу, которые синтезируются клетками гуморального иммунитета, а именно – В-лимфоцитами.

Чтобы помочь организму бороться с инфекцией, были разработаны лекарства, влияющие или опосредованные иммунитетом, а именно вакцины, интерфероны, а также индукторы и ингибиторы ферментов вирусов. Более подробная классификация противовирусных препаратов будет рассмотрена ниже.

Обосновано ли применение противовирусных препаратов у детей?

Экспертное заключение заключается в том, чтобы назначать противовирусные препараты, особенно содержащие интерферон, строго по показаниям. Эти препараты влияют на иммунную систему и могут вызвать сбой в ее работе, а это, в свою очередь, может стать отправной точкой в ​​развитии рака и аутоиммунных заболеваний.

Например, на морозе посмотреть на состояние ребенка. Если температура тела низкая, он ведет активный, нормальный прием пищи и питья, то можно обойтись без противовирусных препаратов.

Не рекомендуется принимать противовирусные препараты, содержащие интерферон, чаще 1 раза в полгода. Также категорически запрещено заниматься самолечением, ведь только специалист может определить показания к применению противовирусных препаратов, выбрав действенный и безопасный вариант.

В случаях, когда состояние ребенка тяжелое и требуется помощь, педиатр или врач-инфекционист может назначить противовирусный препарат в соответствии с его возрастом.

Если говорить о том, как правильно принимать препараты интерферона, то существует правило: препарат будет эффективен, если его ввести в первые 24-72 часа, так как в дальнейшем он не подействует.

Известный телевизионный педиатр Коморовский считает, что противовирусные препараты следует вводить только при слабой иммунной системе, которая не может справиться с вирусной инфекцией.

А как насчет профилактического приема противовирусных препаратов? Для профилактики лучше использовать растительные или гомеопатические средства, которые практически не имеют побочных эффектов и безопасны для детей.Хотя с уверенностью сказать, что эти средства очень эффективны, как заявляют их производители, тоже нельзя.

Классификация противовирусных препаратов

В зависимости от того, какие вирусы являются антивирусами, они делятся на следующие группы.

  1. гриппа: амантадин, римантадин, занамивир, осельтамивир и другие. Эти препараты убивают вирусы.
  2. антигерпетические: Ацикловир, Валацикловир, Зовиракс и другие, которые не позволяют вирусам размножаться и тем самым останавливают прогрессирование заболевания.
  3. Препараты широкого спектра действия: Анаферон, Виферон, Лавомакс, Арбидол и другие. Также могут применяться противовирусные препараты, перечисленные при ротавирусной инфекции, герпетических поражениях кожи,
  4. Антиретровирусные. Эта группа используется исключительно для лечения и профилактики вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Кроме того, все противовирусные препараты можно разделить на группы в зависимости от того, в какой возрастной группе они могут применяться.

Представляем вашему вниманию перечень противовирусных препаратов с дифференциацией по возрасту детей.

Противовирусные препараты для новорожденных:

  • Афлубин;
  • Интерферон лейкоцитарный
  • ;
  • виферон;
  • Oscillococcinum;
  • Гриппферон и другие.

Противовирусные препараты для детей от 6 месяцев:

  • Анаферон;
  • иммунофлазид;
  • Вибурколь;
  • Назоферон;
  • Эргоферон и другие.

Противовирусные препараты для детей от 1-2 лет:

  • Иммунал;
  • Орвирем;
  • осельтамивир;
  • Цитовир-3 и другие.

Противовирусные препараты для детей старше 3 лет:

  • Арбидол;
  • Гропринозин;
  • Кагоцел;
  • Энгистол и другие.

Противовирусные препараты для детей от 4-7 лет:

  • Ингавирин 60;
  • римантадин;
  • Relenza;
  • Циклоферон и другие.

Топ 7: самые эффективные противовирусные препараты

виферон

Иммуномодулятор Виферон обладает антиоксидантными свойствами.Его активные ингредиенты оказывают неблагоприятное воздействие на вирусы, увеличивая активность Т-лимфоцитов и ускоряя созревание В-лимфоцитов.

Состав: человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2, витамины Е и С.

Применение Виферона при антибактериальной, гормональной и химиотерапии повышает эффективность и сокращает продолжительность лечения.

Форма выпуска:

  • суппозиториев ректальные 150 тыс. Руб. МЕ, 500 тыс.МЕ, МЕ 1,3 млн МЕ;
  • мазь 40 тыс. IU;
  • лари 36 тыс. IU.

Показания: Виферон назначают при ОРВИ, пневмонии, менингите, сепсисе, внутриутробных инфекциях, вирусных гепатитах, а также в составе вспомогательной терапии заболеваний, вызванных энтеровирусом.

Виферон в виде мази применяется при поражениях кожи вирусом герпеса и папиломовирусом.

Вождение и администрация:

  • доношенные дети – 1 суппозиторий (150 тыс.МЕ) два раза в день;
  • недоношенным детям – по 1 суппозиторию (150 тыс. МЕ) 3 раза в сутки каждые 8 ​​часов.

Продолжительность лечения не должна превышать 5 дней. При ОРВИ, пневмонии, сепсисе и других заболеваниях курс повышения квалификации проводится не ранее, чем через 5 дней.

Побочные действия: кожные аллергические реакции, такие как кожный зуд, крапивница, дерматит.

Противопоказания:

  • гиперчувствительность к ингредиентам препарата;
  • болезнь аутоиммунного происхождения.

Средняя стоимость по России:

  • Виферон 150 тысяч суппозиториев. МЕ, 10 шт .: 250 руб .;
  • суппозиториев Виферон 500 тыс. Шт. МЕ, 10 шт .: 350 руб .;
  • суппозиториев Виферон 1 млн МЕ, 10 шт .: 500 руб .;
  • суппозиториев Виферон 3 млн МЕ, 10 шт .: 900 руб .;
  • мазь Виферон 40 тыс. Руб. МЕ, 12 г: 160 руб .;
  • Лари Виферон 36 тыс. Руб. МЕ, 12 грамм: 160 руб.

Анаферон

Анаферон – один из недорогих и эффективных гомеопатических противовирусных препаратов, основной ингредиент которого – очищенные антитела к гамма-интерферону человека.

Форма выпуска: таблеток.

Показания: Препарат, широко применяемый при ОРВИ, гриппе, герпетических поражениях кожи. Анаферон назначают также в профилактических целях.

Вождение и администрация:

  • при простуде препарат рассасывается под языком до полного растворения по следующей схеме: в 1-й день принимать по 1 таблетке каждые 30 минут в течение двух часов, еще трижды по 1 таблетке через равные промежутки времени, а со 2-го дня – по 1 таблетке трижды. день.Детям старше 6 месяцев таблетку можно растворить в ложке воды или молока;
  • Профилактика вирусных заболеваний заключается в приеме по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 12 недель.

Побочные действия: Очень редко возможно проявление аллергии на компоненты препарата.

Противопоказания:

  • аллергия на компоненты препарата;
  • возраст младше 6 мес.

Средняя стоимость по России:

  • Анаферон детский 20 таблеток – 200 руб.

Назоферон

Назоферон относится к интерферонам и состоит из рекомбинантного человеческого альфа-2b-интерферона. Препарат губительно действует на вирусы, повышает возможность иммунитета и снижает выраженность воспаления в верхних дыхательных путях.

Форма выпуска: Спрей назальный в каплях по 1 мл / 100 тыс. IU.

Показания:

  • Лечение ОРВИ, гриппа, частых простудных заболеваний;
  • Профилактика ОРВИ у контактных лиц во время эпидемии.

Способ применения и дозы:

  • детям до года и новорожденным закапывать по 1 капле в каждую ноздрю 5 раз в сутки;
  • Детям 1-3 лет назначают по 2 дозы спрея в нос 3-4 раза в день;
  • детям 4-14 лет – по 2 дозы в каждую ноздрю от 4 до 5 раз в сутки.

Из профилактики назначать по 1 дозе препарата два раза в день в течение недели.

Побочные действия: Индивидуальная непереносимость препарата.

Противопоказания: аллергия на препарат в анамнезе.

Средняя стоимость по России:

  • Назоферон капли 5 мл – 380 руб .;
  • Спрей Назоферон 5 мл – 430 руб.

Арбидол

Арбидол относится к противовирусным препаратам широкого спектра действия, поскольку блокирует проникновение вируса гриппа, коронавируса и ротавируса в клетки человека.

Действующее вещество препарата – умифеновир, обладающий противовирусным и иммуномодулирующим действием.

Форма выпуска: Капсулы по 50 и 100 мг.

Показания:

  • терапия и профилактика ОРВИ, гриппа А и В;
  • хронический бронхит;
  • рецидивирующая герпетическая инфекция;
  • лечение ротавирусной инфекции у детей;
  • лечение вторичных иммунодефицитов.

Способ применения и дозы:

  • детям 3-6 лет назначают внутрь по 50 мг 4 раза в сутки;
  • детям 6-12 лет – по 100 мг 4 раза в сутки;
  • детям 12-14 лет – по 200 мг 4 раза в сутки.

Курс лечения – 5 дней.

Побочные действия: аллергия на препарат.

Противопоказания: индивидуальный ингредиент.

Средняя стоимость по России:

  • Арбидол капсулы 50 мг, 20 шт. – 260 рублей;
  • Арбидол капсулы 100 мг, 20 шт. – 460 руб.

осельтамивир

Осельтамивир (Тамифлю) – эффективный противовирусный препарат, который применяется при лечении и профилактике гриппа А и В.

Своевременное применение осельтамивира для ускорения выздоровления, уменьшения выраженности симптомов гриппа и предотвращения осложнений. Этот препарат эффективен с точки зрения профилактики при контакте с больными гриппом А и В, к тому же не влияет на иммунную систему.

Форма выпуска:

  • капсулы 30, 45 и 75 мг осельтамивира;
  • суспензия 1мл / 12 осельтамивира.

Показания:

  • лечение гриппа A и B;
  • Профилактика гриппа A и B в контактных пунктах.

Следует знать, что препарат не эффективен при простудных заболеваниях, поэтому назначается только при отсутствии достоверных данных об этиологии заболевания.

Схема проезда и дозы у детей в зависимости от массы тела:

  • менее 15 кг – 30 мг 2 раза в сутки;
  • 15-23 кг – 45 мг 2 раза в сутки;
  • 23-40 кг – 60 мг 2 раза в сутки;
  • 40 кг – 75 мг 2 раза в сутки.

Детям до 12 лет применяется исключительно подвеска.

Курс лечения – 5 дней.

С профилактической целью препарат назначают в дозах 1 раз в сутки в течение 10 дней, а при эпидемии гриппа А и В – в течение 1,5 месяцев.

Побочные эффекты:

  • со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли в животе, диарея;
  • Центральная нервная система: головная боль, бессонница, слабость, судороги и др .;
  • со стороны дыхательной системы: кашель, насморк;
  • кожи: кожная аллергия и др.

Противопоказания:

  • идиосинкразии компонентов рецептуры;
  • возраст младше 12 месяцев;
  • почечная недостаточность тяжелой степени.

Средняя стоимость по России:

  • Осельтамивир капсулы 75 мг, 10 шт. – 700 руб.

Гропринозин

Гропринозин, действующее вещество которого – инозин пранобекс, обладает прямым противовирусным и иммуномодулирующим действием.

Форма выпуска: Таблетки по 500 мг.

Показания: Препарат назначают при ОРВИ, вирусном бронхите, кори, эпидемическом паротите, герпевирусных инфекциях, вирусных гепатитах.

Режим дозирования и дозы для детей:

  • При простуде, мононуклеозе, цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекциях суточная доза составляет 50 мг на 1 кг массы тела, которую разделяют на 3-4 приема. Курс лечения – 7-14 дней;
  • при кашле (бронхит, трахеит, ларингит) суточная доза – 50 мг на 1 кг массы тела 3-4 человека.Курс лечения – 14-28 дней;
  • Корь суточная доза составляет 100 мг на 1 кг веса в 3-4 приема. Курс лечения – 7-14 дней.

Побочные эффекты: временное повышение мочевой кислоты, тошнота, снижение аппетита, боли в животе, нарушение стула, аллергия на препарат.

Противопоказания:

  • Повышенная чувствительность к препарату;
  • тяжелое нарушение функции почек.

Средняя стоимость по России:

  • Таблетки Гропринозин 500 мг, 50 шт.- 980 руб.

римантадин

Римантадин активен против гриппа A и B, подавляет их распространение в организме путем ингибирования репликации.

Форма выпуска: таблеток по 50 мг.

Показания: Лечение острых инфекций, вызванных вирусами гриппа, у детей старше семи лет.

Способ применения и дозы:

  • Детям от 7 до 10 лет назначают внутрь по 50 мг 2 раза в сутки;
  • детям 11-14 лет – по 50 мг 3 раза в сутки.

Курс лечения – 5 дней.

Побочные действия: кожные проявления аллергии на компоненты препарата, диарея, тошнота, снижение настороженности, сонливость, слабость и другие.

Противопоказания:

  • аллергия на компоненты препарата;
  • нарушение работы почек и печени;
  • повышенная секреция гормонов щитовидной железы.

Средняя стоимость по России:

  • Римантадин таблетки 50 мг, 20 шт.- 150 руб.

Как видите, сегодня мы предлагаем как дорогие, так и дешевые противовирусные препараты. Но не всегда качество и эффективность препарата зависит от цены.

Только врач знает, какие противовирусные препараты можно давать детям, поэтому при первых признаках вирусной инфекции у ребенка не бегите в аптеку за лекарством, а обратитесь к специалисту. Самолечение может быть не только неэффективным, но и опасным для здоровья вашего потомства!

«Арбидол»: инструкция по применению, формы выпуска, отзывы, аналоги

.

Для стимуляции иммунной системы и борьбы с вирусами был разработан препарат, который, по отзывам, чрезвычайно эффективен.«Арбидол» (инструкция по применению, которую важно соблюдать, чтобы не навредить себе, принимая) предназначен для предотвращения заболевания и снятия его симптомов. Важный аспект – возможность использования для лечения детей.

Закон

Как указано в инструкции по применению, Арбидол в капсулах и суспензии (сиропе) оказывает специфическое действие на определенные патологические микроорганизмы. Препарат эффективен против вирусов гриппа А, В, а также коронавируса. Активные компоненты препятствуют слиянию, реагируют с вирусным гемагглютинином, из-за чего жировая вирусная мембрана не может взаимодействовать с клеточной мембраной.

Иммуномодулирующий эффект оценивается как умеренный. Соединения активируют клеточный иммунитет, гуморальные реакции. Стимулируется фагоцитарная активность макрофагов. Под действием Арбидола активнее образуется интерферон, растет естественная сопротивляемость организма агрессивным инфекционным агентам. Как указано в инструкции по применению, Арбидол снижает вероятность осложнений из-за заражения вирусом. Его употребление помогает предотвратить обострение хронических заболеваний, вызванных патологическими бактериями.

При заражении вирусом под воздействием активных компонентов Арбидола симптомы отравления организма ослабевают, клинические проявления частично проходят, что способствует сокращению длительности заболевания.

Важно!

Как указано в инструкции по применению, Арбидол для детей и взрослых не представляет опасности при применении препарата в разумных дозах, желательно после предварительной консультации со специалистом. Препарат относится к категории малотоксичных, поэтому разрешен к применению большинством пациентов («Арбидол» имеет определенные противопоказания).Клинические испытания позволяют с уверенностью сказать, что при применении в рекомендованной дозировке Арбидол не оказывает отрицательного воздействия на организм человека.

Кинетика

Действующее вещество при пероральном приеме быстро всасывается в систему кровообращения, равномерно распределяется по всем системам и органам. Наибольший уровень концентрации в плазме крови при однократном применении 50 мг наблюдается через 1,2 часа. При двойном приеме эта продолжительность увеличивается до полутора часов.В печени происходят трансформационные процессы.

В инструкции по применению «Арбидола» указано, что период полувыведения наступает через 17-21 час. Без обработки выводится чуть меньше половины объема активного соединения. Около 0,12% выводится из организма с мочой, остальной объем – через желчевыводящие пути. 90% поступившего в организм лекарства выводится через 24 часа после употребления.

Что в продаже?

На полках аптек препарат представлен в форме таблеток: капсулы белого или кремового цвета, выпуклые с обеих сторон.Если разрезать экземпляр поперёк, можно увидеть два слоя. Таблетка содержит действующее вещество в количестве 0,05 г, а также вспомогательные компоненты:

  • крахмал;
  • глюкоза;
  • кислоты;
  • целлюлоза;
  • тальк.

В упаковке один или два блистера Арбидола (50 мг) и инструкция по применению.

Второй вариант выпуска таблеток – желтые или бело-желтые капсулы, содержащие в два раза больше действующего вещества.В составе также есть вспомогательные вещества. В картонной коробке находится сопроводительная документация и 1-2 блистера с препаратом. Конкретное количество таблеток должно быть указано на внешней стороне упаковки.

Также в продаже есть порошок, предназначенный для приготовления жидкостей – суспензия Арбидола. Инструкция по применению для детей и взрослых несколько отличается – дозировка различается. Перед применением необходимо ознакомиться с рекомендациями производителя, а еще лучше – проконсультироваться с врачом.

Правильное использование – залог безопасности

Как указано в инструкции по применению, Арбидол не влияет на центральную нервную систему. Это позволяет принимать его в качестве профилактического средства. «Арбидол» разрешен людям разных профессий, его применение не накладывает ограничений на способность управлять автотранспортом или управлять точными машинами.

Как показали клинические исследования, одновременное применение Арбидола и других лекарственных средств не становится источником негативного воздействия на организм, если все препараты принимать согласно инструкции.Арбидол предназначен для приема внутрь перед едой.

Количество препарата, применяемого за один прием, зависит от возраста пациента. Согласно инструкции по применению, Арбидол детям в возрасте 3-6 лет следует применять в количестве одной таблетки, содержащей 50 мг действующего вещества. До двенадцати лет доза увеличивается вдвое. Для лиц старше 12 лет, а также для взрослых рекомендуемая дозировка составляет 200 мг.

Особенности использования

Препарат назначают в качестве неспецифического профилактического средства при повышенном риске вирусной инфекции.Оптимальная дозировка для людей, которые вынуждены контактировать с больными:

  • в возрасте 3-6 лет – 50 мг;
  • в возрасте 6-12 лет – 100 мг;
  • от 12 лет и старше – 200 мг.

Инструкция по применению «Арбидола» рекомендует применять препарат в таких количествах от десяти дней до двух недель.

Если начинается эпидемия гриппа, увеличивается массовая заболеваемость другими респираторно-вирусными заболеваниями, Арбидол применяют по описанной схеме не менее трех недель.Подобный подход требует профилактики рецидивов герпеса, обострения бронхита (хроника). Следует отметить: в инструкции по применению Арбидола 100 мг – дозировка, рекомендованная для пациентов от шести до 12 лет. Для лиц моложе необходимо вдвое уменьшить объем используемого состава.

Профилактические мероприятия при необходимости контакта с человеком, страдающим тяжелым респираторным синдромом, предлагают применение «Арбидола» по следующей схеме:

  • от 6 до 12 лет – по 100 мг в день до еды;
  • от 12 лет и старше – 200 мг.

Препарат принимают 1 раз в сутки. Продолжительность курса от 12 дней до двух недель.

Профилактика осложнений после операции:

  • дозировка аналогична указанной выше;
  • препарат разрешен с трех лет;
  • первая доза используется за два дня до запланированного события;
  • Повторное введение
  • происходит на вторые и пятые сутки после операции.

Важно соблюдать правильную дозировку таблеток Арбидола для взрослых: инструкция по применению содержит указание на возможную неэффективность состава при игнорировании рекомендаций производителя.Еще важнее дать детям правильную композицию.

Арбидол: терапия

При вирусном заболевании, протекающем без осложнений, Арбидол применяют по следующей схеме:

  • от трех лет до шести – в количестве 50 мг;
  • от шести до 12 лет – вдвое больше;
  • от 12 лет и старше – 200 мг.

Препарат принимают четыре раза в день в течение пяти дней подряд. Между приемами делайте шестичасовой перерыв.

Инструкция по применению таблеток Арбидол рекомендует применять состав при вирусном заболевании, сопровождающемся осложнениями, в той же дозировке – первые пять дней болезни, после чего терапию продолжают еще месяц, принимая разовую дозу один раз. семь дней.

Если установлен тяжелый респираторный синдром, Арбидол применяют пациентам от 12 лет и старше. Дважды в день принимайте по 200 мг препарата. Продолжительность курса 8-10 дней.

Инструкция по применению таблеток Арбидола содержит рекомендации по применению препарата в борьбе с хроническим бронхитом, вирусом герпеса.Медикамент рекомендован как элемент комплексного лечения, не применяется в качестве монотерапии. При дозировке, аналогичной описанной выше, курс формируется по следующим правилам:

  • таблетки принимают четыре раза в день;
  • между приемами сделать шестичасовые перерывы;
  • основное блюдо длится от пяти дней до полной недели;
  • вспомогательная программа длится еще месяц, средство применяют дважды в неделю разовыми дозами.

Ротавирус, спровоцировавший острое кишечное заболевание, лечится Арбидолом у детей от трех лет и старше.Дозировка аналогична указанной выше, таблетки применяют четыре раза в день, делая между приемами пищи шесть часов. Продолжительность программы – пять дней.

Возможно и невозможно

Основное противопоказание, указанное в инструкции по применению «Арбидола», – детский возраст. Средство не применяют для лечения и профилактики заболеваний у детей до трех лет. Кроме того, нельзя принимать препарат, если установлена ​​гиперчувствительность к какому-либо компоненту, используемому при его изготовлении.

К показаниям, указанным в инструкции по применению Арбидола, относятся детский грипп, ОРВИ, простудные заболевания, ОРВИ, а также аналогичные заболевания у взрослых. Можно использовать препарат как при самостоятельном заболевании, так и при наличии осложнений. «Арбидол» показан по:

  • вторичные состояния иммунодефицита;
  • операции по профилактике инфекционных осложнений;
  • необходимость нормализации работы иммунной системы, состояния иммунитета при хирургических вмешательствах;
  • острое кишечное инфекционное воспаление, спровоцированное ротавирусом;
  • хронический бронхит, герпес, склонный к рецидивам, пневмония.

В двух последних случаях Арбидол применяется как элемент комплексного подхода.

Особенности применения

В инструкции по применению «Арбидола» для взрослых и детей указано, что препарат может вызывать аллергическую реакцию организма. Это единственный официально известный побочный эффект препарата.

При правильном применении Арбидол способствует укреплению иммунной системы и повышению устойчивости организма к инфекционным агентам и вирусам. В аптеках препарат отпускается по рецепту врача.

Альтернатива

Чаще всего «Арбидол» принимают в форме таблеток, но это не всегда удобно. В частности, сироп Арбидол больше подходит для лечения маленьких детей (от двух лет и немного старше). Инструкция по применению данной формы аналогична описанной выше, отличительной особенностью является дозировка. В комплект лекарства входит ложка, благодаря которой можно точно дозировать порошок. Вещество разводят в воде и дают выпить пациенту.Этот формат был одобрен к использованию уже два года. Дозировка активного компонента для детей от двух лет до шести лет – 50 мг (10 мл раствора).

Приготовление суспензии Арбидола согласно инструкции по применению – достаточно простая задача. На бутылке есть специальная отметка, указывающая, сколько воды следует налить в емкость. В сопроводительной документации производитель отмечает, что перед следующим применением препарат встряхивают, чтобы жидкость стала однородной.Готовый «Арбидол» имеет приятный фруктовый вкус и аромат, поэтому не вызывает отторжения у детей, малыши не прихотливы. По заявлению производителя, «Арбидол» в виде суспензии стал чуть ли не самым применимым составом в педиатрической практике нашей страны для лечения гриппа, ОРВИ у детей разного возраста.

Интересная позиция

В период вынашивания ребенка «Арбидол» в любой форме выпуска противопоказан.Официальной информации о способности активного компонента влиять на плод нет.

При необходимости пройти курс лечения Арбидолом следует отказаться от кормления грудью. Нет точной информации о том, проникают ли компоненты состава в грудное молоко, невозможно предсказать, подействует ли медикамент на малыша. Для предотвращения негативных последствий малыша временно переводят на искусственное вскармливание.

Аналоги

По отзывам, инструкция по применению «Арбидола» проста и понятна, а сам препарат эффективен, вполне доступен (от 200 рублей за упаковку).Тем не менее, иногда возникает необходимость заменить его альтернативным средством. Прибегают к применению следующих препаратов:

  • Ферровир.
  • Энгистол.
  • «Протефлазид».

Известные препараты: «Детоксопирол», «Кагоцел», «Арменикум». Прежде чем сравнивать инструкцию по применению Арбидола и аналогов, самостоятельно выбирая замену, следует проконсультироваться с врачом. Это заменит состав на наиболее эффективный в конкретном случае.

Аналоги: Энгистол

Этот аналог «Арбидола» стоит немного дороже: в аптеках в среднем просят 380 руб. Препарат предназначен для лечения вялотекущих заболеваний в хронической форме. Производитель рекомендует использовать его при:

  • ринит;
  • слабых места;
  • лихорадка;
  • различных хронических патологии;
  • вирусов;
  • заражение крови.

Энгистол помогает при головных болях, простуде или гриппоподобных состояниях.Препарат относится к категории гомеопатических, выпускается в форме таблеток, предназначенных для рассасывания под языком.

Иногда не получается

Engistol не подходит для следующих групп лиц:

  • детей в возрасте до трех лет;
  • страдающих повышенной чувствительностью к компонентам препарата;
  • с рождения с лактазной недостаточностью.

Препарат не применять, если установлен синдром мальабсорбции или галактоземия.

Условия использования

«Энгистол» кладут под язык. Разовая дозировка – одна таблетка, кратность – трижды в сутки. Максимальная эффективность наблюдается при приеме лекарства за час до еды. Продолжительность программы от двух до трех недель. При необходимости курс можно повторить, но требуется согласование с врачом.

При обострении болезни «Энгистол» принимают по два часа по таблетке каждые 15 минут.

Правильное употребление продукта помогает стимулировать иммунную систему. Активные ингредиенты останавливают вирусную активность.

Из побочных эффектов следует отметить аллергическую реакцию.

Диагностика и терапия

Возможность применения «Энгистола» больным сахарным диабетом ограничена, так как каждая доза препарата содержит 0,025 ХЕ.

В начале применения состава есть вероятность обострения симптомов заболевания.При наблюдении такого эффекта применение прекращают и за помощью обращается к лечащему врачу.

По данным клинических исследований Энгистол не взаимодействует с другими лекарственными средствами. Использование гомеопатического состава не накладывает ограничений на возможность терапии другими лекарственными средствами.

Аналоги: «Кагоцел»

Кагоцел стимулирует иммунную систему и борется с вирусами. Препарат назван по названию действующего вещества – кагоотсела. Одна капсула содержит 12 мг этого соединения.«Кагоцел» производится российской фармацевтической компанией, выпускается в форме таблеток для приема внутрь. Каждая капсула кремового цвета. В упаковке – блистер с десятком таблеток и инструкцией по применению.

«Кагоцел» относится к категории противовирусных иммуностимуляторов. Под действием активных компонентов активировано:

  • активность защитных сил организма от вирусов;
  • производство интерферона.

Клинические исследования показали, что «Кагоцел» не обладает токсичными свойствами.Активные вещества не накапливаются в тканях организма, даже при длительном применении не наблюдается токсического действия. Наиболее действенным курсом покажет курс, начатый при появлении первых симптомов болезни.

Использование: все по инструкции

«Кагоцел» рекомендован для:

  • острые вирусные заболевания;
  • грипп
  • холодно
  • герпеса;
  • хламидийная инфекция.

Как элемент комплексной терапии «Кагоцел» применяют при бронхите, насморке.Средство не только лечит болезнь, но и предотвращает осложнения.

«Кагоцел» неэффективен, если проблема вызвана не инфекцией, а другими причинами. Для уточнения состояния рекомендуется обратиться к врачу, и только после этого приступить к применению лекарства.

Противопоказания

Кагоцел не используется:

  • при беременности;
  • при грудном вскармливании;
  • для лечения детей до трехлетнего возраста;
  • при повышенной чувствительности к компонентам препарата.

Нельзя применять «Кагоцел», если установлен синдром мальабсорбции, недостаток лактазы, непереносимость лактозы.

Особенности приема

«Кагоцел» предназначен для приема внутрь незадолго до еды. Таблетку запивают чистой водой (четверть стакана). Лекарство проглотить, не нарушая целостности мембраны. Оптимальный рейтинг:

  • трижды в день по паре таблеток в течение двух дней;
  • трижды в день по таблетке еще двое суток.

Общая продолжительность программы – четыре дня.

В качестве профилактического средства «Кагоцел» применяется по программе:

.
  • два раза в день по таблетке двое суток;
  • пятидневный перерыв;
  • повторения цикла.

Количество повторов уточняется на приеме у врача. Иногда достаточно одной недели, иногда месяца и больше.

При герпесе «Кагоцел» принимают пять дней подряд: трижды в день по две таблетки.При хламидиозе препарат применяется аналогичным образом.

Лечебная программа для детей до 6 лет:

  • два раза в день по таблетке два дня подряд;
  • по одной таблетке в день еще два дня.

С шестилетнего возраста первые два дня пациенту дают по таблетке трижды в день, следующие два дня – по таблетке два раза в день.

Схема профилактики для детей старше шести лет: два дня по таблетке, затем пятидневный перерыв и повторение цикла.Количество повторов необходимо уточнять у врача.

(PDF) Приготовление и оценка пероральной суспензии арбидола гидрохлорида с замаскированным вкусом

Коммерчески доступные продукты включают таблетки и

капсул. По оценкам, 50% населения имеют

проблем с проглатыванием таблеток и капсул, особенно

педиатров и пожилых людей [9]. Сухая подвеска

использовалась для решения проблемы. В дополнение к хорошей комплаентности пациента

, у сухой пенсии

есть много преимуществ, таких как безопасность, стабильность, удобство и легкость всасывания.

Без изменения его безопасности и эффективности, вкус лекарственного средства

нужно замаскировать, и методы

адаптируются для удовлетворения этой потребности, особенно для педиатрических пациентов и подростков. Эти

включают следующие: маскирование вкуса ароматизаторами, маскирование вкуса с помощью грануляции

, микрокапсулирование, ионообменные смолы, твердый метод диспергирования

, ингибитор горечи. Когда единый подход

для маскировки вкуса не очень успешен для сильно горьких наркотиков

, использование комбинации различных технологий маскировки вкуса

оказывается более эффективной стратегией [9].

Среди упомянутых стратегий мы выбрали комбинацию ароматизаторов с твердой дисперсией [10].

Твердая дисперсия была определена как дисперсия одного или более

активных ингредиентов в инертном носителе или матрице в твердом состоянии

, полученная методом плавления, экструзией из горячего расплава, растворителем.

Метод испарения

, распылительная сушка, осаждение сверхкритической жидкости

и т. Д. [11,12].

В нашем исследовании метод плавления был выбран из-за их

эффективного маскирования вкуса и простоты промышленного производства.Для приготовления твердой дисперсии ARB

использовали октадеканол в качестве носителя

, затем добавляли ароматизаторы, такие как сахароза, маннит, аспартам и

апельсиновый ароматизатор.

2. Материалы и методы

2.1. Материалы

Гидрохлорид арбидола был приобретен в Sichuan Baili

Pharmaceutical Co., Ltd. (Китай). Арбидол гидрохлорид ком-

таблетка была приобретена у Shiyao Group Pharma-

ceutical (Shijiazhuang) Co., Ltd. (Китай). Коммерческая капсула арбидола гидрохлорида

была приобретена у Shijiazhuang Siyao

Co., Ltd. (Китай). Ксантан, маннит, концентрация апельсинового аромата

и аспартам были закуплены у Beijing Fengli

Jingqiu Commerce and Trade Co., Ltd. (Китай). Натрий кар-

,

, боксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза,

были любезно предоставлены Anhui Sunhere Pharmaceutical Excipients

Co., Ltd. (Китай). Гуммиарабик, октадеканол, сахароза, лимонная кислота, полоксамер

188, моностеарат глицерина, додецилсульфонат натрия, пентансульфонат и дигидрофосфат аммония

были приобретены у Tianjin Bodi Chemical Co.Ltd.

(Китай). Краситель Sunset Yellow был приобретен в Shanghai

Institute Dye Co. (Китай). PEG6000 и фосфорная кислота

были закуплены у Tianjin Kermel Chemical Reagent Co., Ltd.

(Тяньцзинь, Китай). Метанол хроматографической чистоты

закуплен у Concord Technology Co., Ltd. (Тяньцзинь, Китай).

2.2. Методы

2.2.1. Приготовление твердых дисперсий

В нашей работе использовался традиционный метод плавления.Несколько типичных носителей

с низкой температурой плавления, включая PEG6000,

лимонную кислоту, октадеканол, полоксамер 188 и моно-стеарат глицерина

, оценивали с помощью органолептической оценки и исследования растворения

in vitro.

Различные носители нагревали при 70

C непосредственно до полного расплавления

, затем к носителям медленно добавляли смесь ARB и сахароза в соотношении

1: 2 при постоянном перемешивании.

После полного диспергирования расплавленная смесь затвердевала в ледяной бане

при интенсивном перемешивании до образования частиц.

После сушки при комнатной температуре в течение 2 часов конечную твердую дисперсию

измельчали, измельчали ​​и просеивали через 40

#

меш; для дальнейшего использования были выбраны частицы диаметром меньше указанного размера.

2.2.2. Органолептическая оценка [13]

Целью данного исследования было провести и оценить вкусовые качества

различных составов сухой дисперсии ARB.

Оценка вкуса производилась командой из 3 человек. Каждый доброволец

принимал дисперсию, эквивалентную 100 мг ARB, в рот

в течение 15 с, а затем сплевывал. Оценка вкуса между 1

,

и 5 была дана для оценки вкуса рецептуры. А именно,

были выставлены следующие баллы: 1 (неприятный, эквивалент

вкуса ARB), 2 (легкий вкус, вкус ARB остается удовлетворительным), 3

(среднее значение, вкус ARB остается в некоторой степени), 4 ( слегка вкусно,

ARB вкус немного остался), 5 (вкусно, без вкуса ARB).

2.2.3. Исследование растворения in vitro

Тест растворения in vitro изучали с использованием прибора для растворения ChP2010

Type2 (метод лопастей), и все тесты

проводили в трех повторностях. Температура среды растворения disso-

(объем очищенной воды 900 мл) составляла

, поддерживаемая при 37 ± 0,5

° C при перемешивании лопастью при 75 об / мин.

Определенное количество образцов, эквивалентное 100 мг ARB, было использовано во всех испытаниях на растворение.В заранее запланированное время через

интервалов (5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 мин) аликвоты образцов были извлечены и немедленно отфильтрованы (мембрана 0,45 мм, Millipore)

, а затем заменены равным объемом. без наркотиков

растворяющая жидкость. Образцы подходящим образом разбавляли пустой жидкостью для растворения

, и концентрация ARB составляла

, определенную с использованием УФ-спектрофотометра (Beijing Ray-

leigh Analytical Instrument Co.) при 257 нм.

2.2.4. Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии

Термический анализ октадеканола, сырого гидрохлорида арбидола,

порошкообразной сахарозы, физической смеси и твердой дисперсии

трех веществ проводили на DSC 1 (Metter

Toledo, Greifensee, Switzerland). Образцы по 2e5 мг были

Рис. 1e Химическая структура ARB.

азиатский журнал фармацевтических наук xxx (2014) 1e72

Цитируйте эту статью в прессе как: Wang L, et al., Приготовление и оценка пероральной суспензии арбидола hy-

дрохлорида с замаскированным вкусом, Азиатский журнал фармацевтических наук (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ajps.2014.07.001

Произошла ошибка Настройка пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Чувствительность к вирусам и клиническая эффективность противогриппозных препаратов в сезон гриппа 2010–2011 гг. В России

% PDF-1.7 % 1 0 объект > / Метаданные 2 0 R / Имена 3 0 R / OpenAction [4 0 R / FitH 910] / Контуры 5 0 R / PageLabels 6 0 руб. / PageLayout / SinglePage / PageMode / UseOutlines / Страницы 7 0 R / StructTreeRoot 8 0 R / Темы [9 0 R] / Тип / Каталог >> эндобдж 10 0 объект / В ловушке / Истина / doi (10.1016 / j.ijid.2016.01.001) / роботы (noindex) >> эндобдж 2 0 obj > ручей application / pdf10.1016 / j.ijid.2016.01.001

  • Чувствительность к вирусу и клиническая эффективность противогриппозных препаратов в сезон гриппа 2010–2011 гг. в России
  • И.А. Ленева
  • Е.И. Бурцева
  • S.B. Яцышина
  • I.T. Федякина
  • E.S. Кириллова
  • E.P. Селькова
  • Э.Осипова
  • В.В. Малеев
  • Умифеновир
  • Осельтамивир
  • Восприимчивость к противовирусным препаратам
  • Наблюдательное исследование
  • Грипп
  • Международный журнал инфекционных болезней, 43 (2016) 77-84. DOI: 10.1016 / j.ijid.2016.01.001
  • Международное общество инфекционных болезней
  • journal Международный журнал инфекционных заболеваний © 2016 Авторы, опубликованные Elsevier Ltd от имени Международного общества инфекционных болезней.Все права защищены.1201-971243Февраль 20162016-0277-84778410.1016 / j.ijid.2016.01.001 http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2016.01.0012010-04-23true10.1016/j.ijid.2016.01 .001
  • elsevier.com
  • sciencedirect.com
  • VoR6.510.1016 / j.ijid.2016.01.001noindex2010-04-23true
  • sciencedirect.com
  • elsevier.com
  • Elsevier2016-02-04T00: 10: 38 + 05: 302016-02-04T00: 10: 38 + 05: 30TrueAcrobat Distiller 9.0.0 (Windows) Trueuuid: 22b9c2e5-b36d-4ea1-ab84-ad5b16703228uuid: 6352a0ca-8b89- 9af3-4a05395ca64c
  • http: // creativecommons.org / licenses / by-NC-nd / 4.0 /
  • конечный поток эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 объект > эндобдж 5 0 объект > эндобдж 6 0 объект > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > >> эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > / Граница [0 0 0] / F 4 / Rect [505.871 604,913 562,564 629.801] / Подтип / Ссылка / Тип / Аннотация >> эндобдж 14 0 объект > / Граница [0 0 0] / F 4 / Rect [505.871 604.913 562.564 629.801] / Подтип / Ссылка / Тип / Аннотация >> эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > эндобдж 17 0 объект > эндобдж 18 0 объект > эндобдж 19 0 объект > эндобдж 20 0 объект > эндобдж 21 0 объект > эндобдж 22 0 объект > эндобдж 23 0 объект > эндобдж 24 0 объект > эндобдж 25 0 объект > эндобдж 26 0 объект > эндобдж 27 0 объект > эндобдж 28 0 объект > / Граница [0 0 0] / F 4 / Rect [216.453 750,217 403,143 756,623] / Подтип / Ссылка / Тип / Аннотация >> эндобдж 29 0 объект > / Граница [0 0 0] / F 4 / Rect [421,852 286,866 562,564 294,009] / Подтип / Ссылка / Тип / Аннотация >> эндобдж 30 0 объект > / Граница [0 0 0] / F 4 / Rect [522,198 277,285 558,028 284,485] / Подтип / Ссылка / Тип / Аннотация >> эндобдж 31 0 объект > / Граница [0 0 0] / F 4 / Rect [102,161 84,359 168,888 90,709] / Подтип / Ссылка / Тип / Аннотация >> эндобдж 32 0 объект > / Граница [0 0 0] / F 4 / Rect [282,898 723,175 334,035 731,112] / Подтип / Ссылка / Тип / Аннотация >> эндобдж 33 0 объект > / Граница [0 0 0] / F 4 / Rect [236.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *